close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Untersuchungen an 13-Dicarbonyl-Verbindungen 18. Mitt. 24-Diaryl-6-methyl-1234-tetrahydropyrimidin-5-carbon-sureester

код для вставкиСкачать
938
Gdrlitzer und BuJ3
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 938-949 (1981)
Untersuchungen an 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen,18. Mitt.')
2,4-Diaryl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsiureester
Klaus Gorlitzer*)+) und Dietrich BuB2)
Institut fiir Pharmazie der Freien UniversitBt Berlin, Konigin-Luise-Str. U4, loo0 Berlin 33
Eingegangen am 3. Februar 1981
Bei der Hanrzsch-Synthese werden neben den 1,4-Dihydropyridinen 1 die diastereomeren
1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine
2 und 3 erhalten. Die Titelverbindungen werden zu den Pynmidinen 7
oxidiert. Photolyse von Id liefert das Dimer 10. k,M und k,3d werden photochemisch zu den
Bisnitrosophenylpyrimidinen 11 umgesetzt. Unter reduktiven Bedingungen werden aus k die
Abbauprodukte 12 und l3 isoliert.
In addition to the 1,4-dihydropyridines 1,the diastereomeric 1,2,3,4-tetrahydropyrimidines2 and 3
are obtained by Hanfzsch synthesis. The title compounds are oxidized to yield the pyrimidines 7. The
dimer 10 is formed on photolysis of Id. Compounds k,M and k,3d are converted by irradiation to
the bis(nitrosopheny1)pyrimidines11. Under reductive conditions the degradation products U and W
are isolated.
1887 studierte Lepetit) aus dem Laboratorium von Hanfzsch ,,das Verhalten der drei Nitrobenzaldehyde gegen Acetessigather und Ammoniak". Leperit stellte fest, daR nur mit 2-Nitrobenzaldehyd
zwei Substanzen entstehen, und zwar beide in bemerkenswert besserer Ausbeute, wenn man
aquimolare Mengen von Acetessigstiureethylester und 2-Nitrobenzaldehyd mit iiberschussigem
Ammoniak reagieren labt. Fur die zuerst aus dem Reaktionsansatz kristallisierende Verbindung
wurden aufgrund der Analyse die Summenformeln C19HmN405oder CI9HzN4O5 diskutiert und die
wassentoffirmere Formel fur wahrscheinlicher gehalten. Aus der Mutterlauge wurde das normale
Hanrzsch-Produkt, 3,5-Diethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin(ld),
isoliert. Wir interessierten uns fiir diese Arbeit, wed der korrespondierende Dimethylester lc,
Nifedipin (Adalat8)4J), 1975 als Calciumantagonist zur Therapie koronarer Herzkrankheiten
eingefiihrt wurde.
Beim Nacharbeiten der von Leperit) angegebenen Vorschrift konnten wir jedoch durch
fraktionierte Kristallisation drei Substanzen isolieren. Zunachst kristallisierten zwei
Isomere der Summenformel &H2,$J4O6, danach Id. Demnach haben einerseits nvei
+ vorgetragen anliRlich der Tagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Regensburg,
25. 9. 1980.
s
o ~ - ~ ~ ~ / i oi 2 i. mi m
0 Verlsg Chcmie GmbH,Weinheim 1981
314181
939
1,3-Dicarbonylverbindungen
2-Nitrobenzaldehyd mit einem Acetessigsaureethylester und zwei Ammoniak, andererseits ein 2-Nitrobenzaldehyd mit zwei Acetessigsaureethylester und einem Ammoniak,
jeweils unter Eliminierung von drei Wasser reagiert. Aufgrund der spektroskopischen
Daten (s. Tab. 1) mu13 den Isomeren C&HmN,06 die Struktur diastereomerer 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine 2d und 3d zugeordnet werden.
Durch Erhitzen aquimolarer Mengen 2-Nitrobenzaldehyd und p-Aminocrotonsaureethylester ohne Liisungsmittel wird 3d zum Hauptprodukt. Zur gezielten Darstellung von
2e und 3c haben wir weitere Variationen der Hanrzsch-Synthese untersucht. So konnte
einerseits die Ausbeute an 3c auf 62 % d. Th. gesteigert werden, wenn 2-Nitrobenzaldehyd
und p-Aminocrotonsauremethylester (Hantzsch-Beyer-Variante6))im Verhaltnis 1 : 1.7
ohne Lijsungsmittel erhitzt wurden, andererseits wurde 2t zum Hauptprodukt, wenn man
eine ethanolische Losung von zwei 2-Nitrobenzaldehyd und einem Acetessigsauremethylester mit uberschussigem Ammoniak bei Raumtemp. stehenla0t.
Eine weitere Variante der Hantzsch-Synthese’), 2-Nitrobenzylidenacetessigestermit
2-Nitrobenzaldehyd in Ethanol unter Einleiten von Ammoniak umzusetzen, envies sich
als ungeeignet.
-*
i2.3.?
a
b
c
d
KMn061
MeCOMe
Eingehender untersucht ist die Reaktion von Benzaldehyd mit Acetessigsaureethylester
und Ammoniak. 1896 gibt Lachowicz”) fiir das Reaktionsprodukt die Konstitution 4 an.
1903 hielt Ruhemann9)das Umsetzungsprodukt von Benzylidenacetessigsaureethylester
mit Ammoniak zunachst fiir das Benzylidenaminoaceton 5, korrigierte dann 1904 die
Struktur zugunsten eines mutmaI3lichen Dimers, dem 2,3,4,5-Tetrahydropyrimidin6,
dessen Konstitution 1957von Asinger’) bestatigt wurde**. 1914 iibernahmen Asahina und
Kuroda“) unter Ignorierung der Arbeiten von Ruhemann die von Lachowicz angegebene
Struktur, formulierten aber fur das durch Oxidation dieser Verbindung mit KMnO, in
Aceton erhaltene Produkt die Pyrimidin-Struktur 7b. Die Lachowicz-Verbindung envies
** stereochemische Aspekte zur Struktur von 6 (3 Chiralitatszentren)werden nicht diskutiert.
940
Gorlitzer und Bup
Arch. Pharm.
sich jedoch ebenfalls als ein Gemisch der diastereomeren 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine
2b und 3b. 2b lieR sich durch wiederholte fraktionierte Kristallisation lediglich anreichern
('H-NMR-Daten s. Tab. l),3b wurde schlie13lich in geringer Menge rein erhalten. Die
klassische Trennung der Diastereomere 2d3a bereitete ahnliche Schwierigkeiten; die
Ausbeute an 3a konnte allerdings gegenuber 3b gesteigert werden. Die Zuordnung zu den
jeweiligen Diastereomeren erfolgte durch Vergleich mit den 'H-NMR-Spektren der
Z3-Gemische in [DJDMSO auf Zusatz von CF,COOD (s. Tab. 1).Beim Versuch, 2b und
3b sc an Kieselgel zu trennen, trat Hydrolyse auf und neben Benzaldehyd konnte als
Spaltprodukt ein Azomethin 8 isoliert werden, dessen Struktur sich ms beweisen laat.
Der Abbau im Massenspektrometer zeigt neben der Abspaltung der Acetyl-Gruppe (m/z 280 (58
%)), gefolgt von Ethanol-Eliminierung (m/z 234 (33 %)) ein Fragment der Massenzahl 194, das
zugleich den Basis-Peak darstellt. Dies Verhalten ist nur mit der angegebenen Struktur 8, d. h. der
hydrolytischen Spaltung zwischen N-1 und C-2 vereinbar.
Danach konnte unzersetztes 2b eluiert werden.
(2R.4R und ZS.451
IZR.45 und 2 S . W
-
MS: mlz 323 IM:)
m b 194
~BOSlSpQOkl
1
- MQCO'
mlr 234
--E1OH
mlz 280
Fmq
2 und 3 stellen damit Tautomere von 6 mit einer vinylogen Acyl-Aminal-Struktur
dar.
Dreiding-Modelle zeigen, daR bei den Verbindungen 2 die aromatischen Substituenten an C-2 und
C-4 jeweils die energiearmere aquatoriale Position einnehmen.
Aus 2 bzw. 3 wurden durch Dehydrierung mit KMnO, in Aceton die Pyrimidine 7
dargestellt (Abb. 3 Seite 641).
Von den 4-(2-Nitrophenyl)-l ,Cdihydropyridinen l c und Id ist bekannt"-Is', da13 sehr
leicht (schon bei Tageslicht!) eine intramolekulare photochemische Redoxreaktion
eintritt, die unter Eliminierung von Wasser zur Bildung der 4-(2-Nitrosophenyl)-pyrimi-
&-
2 1c.ld
941
I ,3-Dicarbonylverbindungen
314181
h
.v
- 2 H20
2 RO
Me
Me
OR
N
Me
RO
OR
2c. 2d
h.v
- 2 H20
___L
3c.3d
rn
92
0
10
9
RO
13
dine 9 fiihrt***.Im Gegensatz zum monomer erhaltenen, griin gefarbten 9e isolierten wir
jedoch das Photolyseprodukt von Id in kristalliner Form als gelbliches trans-Dimer lob,
wie die Festkorper-IR-Spektren beweisen (s. Tab. 1).
Die 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine2c, d und 3c, d sind wesentlich stabiler gegen Licht;
die photochemische Bisdehydratisierung unter Bildung der 2,4-Bis-(2-nitrosophenyl)-pyrimidine 11 gelingt erst durch langeres Bestrahlen der Chloroform-Losungen.
Aus 3c konnten unter reduktiven Bedingungen als Folgeprodukte einer primaren
Aminal-Spaltung, wahrscheinlich uber 2-Nitrobenzylidenacetessigsauremethylester,die
Chinolin-Derivate 12 und 1316)isoliert werden.
Expenmenteller Teil
Schmp.: Kofler-Heiztischmikroskop (unkorr.); Elernentaranalysen: Analytische Abteilung des
Instituts fur Pharmazie, FU Berlin; MS: CH-7A Varian MAT Bremen; 'H-NMR: Bruker WP-60 und
297; W :Beckman DK-1A und DB-G.
WH-270; IR: Perkin-Elmer-Spektralphotometer
6-MethyI-2,4-diphenyl-l,2,3,4-terrahydropyrimidin-5-carbonsiiuremeihylester
(2d3a)
0.1 mol Benzaldehyd, 0.05 mol Acetessigsauremethylester und 0.12 mol NH, (= 7.8 ml 25proz.
NH,-Ldsung) wurden in so vie1 Ethanol gelost, daB sich nach 2 h bei Raurntemp. kein 01 abschied.
Nach 24 h bei Raumtemp. wird auf Eis gegossen. Man dekantiert und bringt den Bligen Ruckstand
durch Anreiben mit EtOH zum Erstarren. Fraktionierte Kristallisation aus E t O H ergab zunachst das
Diastereomeren-Gemisch (Ausb.: 24.2 % d. Th.), dann dc reines 3n (Ausb.: 14.7 % d. Th.), und
danach la") (Ausb.: 37 % d. Th.).
*** zum Mechanismus der photochernischen Disproportionierung siehe Lit.'*.'')!
942
Gorlitzer und BUD
Arch. Pharm.
Tab. 1: Speknoskopische Daten der Verbindungen 1 bis l3
'H-NMR ([DaIDMSO); 6 (ppm)
IR (KBr); D (cm-1)
U V (MeOH);
hmax: nm (log E )
la
2.26 (s, 6H, C-CH3), 3.54 (s, 6H,
QCH3), 4.88 (s, lH, CHI, 7.15
(s, SH, aromat.), 8.80 (s, lH, NH)
1645 (C=C),
1690 (CO),
3330 (NH)
204 (4.23),
237 (4.26).
354 (3.82)
lb
1.12 (t. 6H, CH2-CH3, J = 71,
2.24 (s, 6H, C-CHj), 3.98 (q, 4H,
CH2, J = 7), 4.84 (s, lH, CH), 7.14
(s, SH, aromat.), 8.74 (s, lH, NH)
1650 (C=C),
1690 (CO),
3350 (NH)
204 (4.25).
237 (4.25),
355 (3.81)
lc
2.26 (s, 6H, C€H3), 3.46 (s, 6H,
OCH3), 5.50 (s, lH,CH), 7.3-7.8
(m, 4H, aromat.). 8.97 (s, IH, NH)
1350,1530 (NO?),
1620,1645 (C=C),
1680 (CO),
3330 (NH)
204 (4.35),
232 (4.29),
327 (3.74)
Id
1.06 (t. 6H, CH2-CH3, J = 7).
2.24.(~,6H, C€H3), 3.91 1 3.94
(q, q, 2H, 2H, CHI, J = 7),5.60
(s, lH, CH), 7.3-7.8 (m, 4H,
aromat.), 8.88 (s, lH, NH)
1350,1530 (NOz),
1610,1645 (C=C),
1680,1695 (CO).
3330 (NH)
206 (4.43),
236 (4.41),
328 (3.80)
hI
2.43 (s, 3H, C€H3), 3.21 (s, 3H,
O-CHj), 4.97 (s, lH, H-4), 5.11
(s, lH, H-2), 7.1-7.4 (m, 12H,
10H aromat. und 2H NH)
+ CFjCOOD:
2.41/2.47 (s. S, 3H, C-CH3),
3.2813.47 (s, S, 3H, O-CHj),
5.11/5.48 (s, s, H-4, H-2) (30).
5.62/5.71 (s, s, H-4, H-2) (2a),
7.3-7.8 (m, 10H, aromat.)
3a
4:l
2b/
3b
2c
203 (4.36),
287 (4.27)
9.71 (t, 3H, CH2-CH3, J = 71,
2.29 (s. 3H, C-CH3), 3.6713.68
(9,q, 2H, CH2-CH3. J = 7). 4.94
(s, lH, H-4), 5.10 (s, IH, H-2),
7.0-7.5 (m, 12H, 10H aromat.
und 2H NH)
+ CF3COOD:
0.71/0.98 (t, t, 3H, CH~-CHJ,J = 71,
2.4312.49 (s, S, 3H, CH3),
3.70/3.86 (q, q, 2H, CH2CH3, J = 71,
5.1715.47 (s, S, H-4, H-2) (3b).
5.65/5.74 (s, S, H-4, H-2) (2b),
7.3-7.8 (m, 10H. aromat.)
1590 (C=C),
1665 (CO),
3320 (NH)
204 (4.28),
286 (4.18)
2.48 (s, 3H, C-CHs), 3.34 (s, 3H,
OCH3), 3.80 (t, lH, H-3. J2,3 =
6.5, J3,4 = 6.51, 5.61 (d, lH,
K 4 , J3,4 = 6.5), 5.90 (dd, 1H.
H-2, J1,2 = 3.7, J2,3 6.5),
7.58 (d, lH, H-1, J1,2 = 3.7),
6.5-7.6 (m, 8H, aromat.)
1330,1525 (NOz),
1590 (C=C),
1620,1630 (CO),
3320 (NH)
202 (4.291,
277 (4.34),
943
1,3-Dicarbonylverbindungen
314181
Tab. 1: (Fortsetzung)
1H-NMR (lD61DMSO); 6 (ppm)
IR (KBr); 3 (cm-1)
UV (MeOH);
hmax: nm (log E )
2d
0.83 (t, 3H, CHz-CH3, J = 7),
2.46 (s, 3H, C-CHs), 3.80 (t, lH,
H-3, Jz, 3 = 7, J3,4 = 7), 3.81
(4,2H, CH2, J = 7), 5.58 (d, lH,
H-4, J3.4 = 7), 5.84 (dd, lH,
H-2, J1,2 = 3.7, J g 3 = 7),
7.58 (d, 1H, H-1, J 1.2 = 3.7).
6.5-7.6 (m, 8H, aromat.)
1325,1535 (NOz),
1595 (C=C),
1605 (CO),
3320 (NH)
203 (4.34),
278 (4.37)
3a
2.33 (s, 3H, C-CHs), 3.40 (s, 3H,
O-CHj), 4.50 (s, lH, H-4), 4.89
(s, lH, H-2). 7.14 (s, lH, H-1),
7.1-7.4 (m, 10H, aromat.),
2.95 (s, 1H, H-3)
+ CFjCOOD
5.10 (s, 1H. H-4), 5.47 (s, lH,
H-2)
1570 (C=C),
1650 (CO),
3290 (NH)
203 (4.36).
284 (4.35)
3b
1.08 (t, 3H, CHz-CH3, J = 7),
1590,1625 (C=C),
1660 (CO),
3325 (NH)
2.32 (s, 3H, C-CH3). 3.0 (s, lH, H-3),
3.89 (4, 2H. CHz, J = 7),4.55 (s, lH,
H-4), 4.88 (s, lH, H-2), 7.0-7.4
(m, lOH,aromat.), 7.13 (s, lH, H-1)
+ CF3COOD:
5.17 (s, lH, H-4). 5.47 (s, lH, H-2)
3c
2.37 (s, 3H, C-CHs), 3.27 (dd, lH,
H-3, Jz, 3 = 4.5, J3,4 = 12), 3.42
(s, 3H, O-CH3), 5.00 (d, lH, H-4,
J3,4 = 12). 5.62 (d, lH, H-2,
Jz, = 4.9, 7.1-7.9 (m, 9H, 8H
aromat. und H-I)
3d
0.95 (t. 3H, CHz-CH3, J = 7).
2.36 (s, 3H, C-CH3), 3.23 (dd, lH,
H-3, J2.3 = 5, J3,4 = 11). 3.88
(4,2H, CH2, J = 7), 5.02 (d, lH,
H-4, J3,4 = ll), 5.49 (d, lH, H-2,
Jz, = 51, 7.0-7.9 (m,9H, 8H
aromat. und H-1)
1340,1525 (NOz),
1585 (C=C),
1675 (CO),
3270,3290,
3400 (NH)
203 (4.441,
279 (4.37)
1345,1530 (NO*).
202 (4.30),
279 (4.13)
15 85 ( G C ) ,
1670 (CO),
3270,3290,
3410 (NH)
7a
2.62 (s, 3H, C-CH3), 3.73 (s, 3H,
QCH3), 7.4-7.9 (m, 8H, aromat.),
8.4-8.6 (m, 2H, aromat.)
1530 (C=C/C=N),
1725 (CO)
203 (4.53,
261 (4.51)
7b
1.07 (t, 3H, CHz-CH3, J = 7),
2.64 (s, 3H, C-CH:,), 4.23 (q, 2H,
CH2, J = 7), 7.4-7.9 (m, 8H,
aromat.), 8.4-8.6 (m. 2H,
aromat.)
1530 (C=C/C=N),
1725 (0)
203 (4.51),
260 (4.49)
944
Gorlitzer und BuP
Arch. Pharm.
Tab. 1: (Fortsetzung)
1H-NMR ((D6]DMSO); 6 (ppm)
IR (KBr); G (cm-1)
U V (MeOH);
Amax: nm (log 6 )
7c
2.67 (s, 3H, C-CHj),
3.62 ( s , 3H, O-CH3),
7.4-8.3 (m, 8H, aromat.)
1350, 1525 (NOz),
1610 (C=C/C=N),
1720 (CO)
204 (4.5 1),
23OS (4.4 l),
26OS (4.19)
7d
0.91 (t, 3H, CH2-CH3, J = 71,
2.67 (s, 3H, C-CH3), 4.07 (4, 2H,
CH2, J = 71, 7.4-8.3 (m, 8H.
aromat.)
1355,1530 (NOz),
1610 (C=C/C=N),
1720 (CO)
203 (4.54).
23OS (4.41).
26OS (4.27)
8
0.95 (t, 3H, CHz-CHj, J = 7),
2.01/2.22 (s, S, 3H, CH3),
4.04 (q, 2H. CH2CH3, J = 7).
4.43/4.48 (d, d, l H , CH, J = 11/
J = lo), 5.03/5.07 (d, d, l H ,
N-CH, J = 11/ J = lo), 7.1-7.8
(m, 10H, aromat.), 8.41 (s, 1H.
N=CH)
1640 (C=N),
1710 (CO,
Ester),
1740 (CO,
Keton)
gas
2.67 (s,
3.39 (s,
6.5-6.7
7.3-7.7
1490 (NO),
1555 (C=C),
1725 (CO)
203 (4.39,,
220 (4.271,
280 (3.96),
309 (3.80)
9b/
lob!
0.77 (t, 6H, CHz-CH3, J = 7),
2.66 (s, 6H, C-CH,),
3.86 (q, 4H, CH,, J = 7),
6.4-6.7 (m, IH, aromat.),
7.3-7.9 (m,3H, aromat.)
1270 (N=N-+O),
1555 (C=C),
1720 (CO)
203 (4.38).
222 (4.25),
278 (3.93),
310 (3.76)
11.
2.77/3.12 (s, s, 3H, C-CH3),
3.64/4.17 (s, S, 3H, OCH3),
7.2-8.5 (m, 8H, aromat.)
1525 (NO).
1620 (C=C/C=N),
1720 (CO)
227 (4.59).
281 (4.42),
331 (3.96)
llb
1.45 (t, 3H, CH2-CH3, J = 7),
2.76 (s, 3H, C-CHS),
4.65 (9. 2H, CH2, J = 7),
7.0-8.5 (m, 8H, aromat.)
1525 (NO),
1620 (C=C/C=N),
1710 (CO)
227 (4.60),
280 (4.33),
330 (3.97)
128
2.98 (s, 3H, C-CHJ),
4.00 (s, 3H, OCH3),
7.6-8.0 (m, 3H, aromat.),
8.26 (s, 1H, H-4),
8.8 (dd, 1H, H-8, J = 8,J = 2)
1620 (C=C/C=N),
1720 (CO),
1240 (N-0)
238 (4.51),
247 (4.51),
324 (3.78)
138
2.93 (s, 3H, C-CH3),
3.91 (s, 3H, OCH3),
7.2-8.1 (m,4H, aromat.),
8.67 (s, lH, H-4)
1590,1620
(C=C/C=N),
1720 (CO)
235 (4.65),
282 (3.73)
6H, C-CH3),
6H, GCH3).
(m, lH,aromat.),
(m, 3H, aromat.)
P Die Aufnahme des 'H-NMR-Spektrums erfolgte in CDCI,. s Schulter.
314181
1,3-Dicarbonylverbindungen
945
6-Methyl-2,4-diphenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsaureethylester
(2b13b)
Darstellunganalog2d3a mit Acetessigsaureethylester. 2b/3b (Ausb.: 41.1 76 d. Th.), lbt8’(Ausb.:25
% d. Th.).
2-(a-Benzylidenamino)-benzyl-acetessigsaureethylester (8)
0.2 g2b/3b wurden auf eine Kieselgel-Saule (10cm x 2 cm, 0.063-0.2 mm KorngrdRe) gegeben und mit
ToluoVEtOH (50 : 3) in 40 Fraktionen zu je 5 ml eluiert. Die Fraktionen 11-18 enthielten dc reines 8.
Farbloses 01, Ausb.: 40 % d. Th. C&121N03(323.4) Molmasse: 323 (ms).
(2R,4R und 2S,4S)-6-Methyl-2,4-bis-(2-nitrophenyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsauremethylester (k)
A. 0.1 mol 2-Nitrobenzaldehyd und 0.05 rnol Acetessigsauremethylester wurden in 70 ml EtOH
gelost, mit 7.8 ml25proz. NH3 versetzt und 24 h bei Raumtemp. unter LichtausschluIl aufbewahrt.
Man wascht mit heiaem Ethanol; 8.51 g 2c (EtOH). Durch Einengen der vereinigten Filtrate und
fraktionierte Kristallisation aus EtOH wurden weitere 2.3 g 2c und dann 0.5 g lc erhalten.
B. In eine Losung von 10 mmol 2-Nitrobenzylidenacetessigsauremethylester und 10 mmol
2-Nitrobenzaldehyd in 100 ml EtOH wurde 1 h NH, eingeleitet. Nach 24 h bei Raumtemp. wird
eingeengt, gekuhlt und abgesaugt. Ausb.: 4 % d. Th.
(2R,4Rund 2S,4S)-6-Methy1-2,4-bb-(2-nirrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsaureethylester (M)
AusO.1 mol2-Nitrobenzaldehyd, 0.1 mol Acetessigsaureethylester und 7.8 ml25proz. NH, wie bei k
beschrieben. Ausb. : 6 g M,2 g 3d und 3.3 g I d (EtOH).
(2R,4s und 2S, 4R)-6-Methyl-2,4-bis-(2-nitrophenyl)-I,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsauremethylester (3c)
0.1 mol 2-Nitrobenzaldehyd wurden rnit 0.17 mol 3-Aminocrotonsauremethylester 5 h auf 100”
erhitzt. Die gebildete Kristallmasse wird rnit 100 ml heiRem EtOH behandelt und abgesaugt (12.34 g).
Aus der Mutterlauge erhiilt man nach Einengen und fraktionierter Kristallisation aus EtOH 3.93 g
(13.2 % d. Th.) lc4.”.
(2R,4Sund 2S,4R)-6-Methy1-2,4-b~-(2-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsiiethylester (3d)
Aus 0.1 mol2-Nitrobenzaldehyd und 0.1 mol3-Aminocrotonsaureethylester wie bei k beschrieben;
6.7 g3d. Aus der Mutterlauge erhalt man durch fraktionierte Kristallisation aus EtOH weitere 1.3 g
3d, 1 g 2d und 1.5 g Id.
3-Carbomethoxy-2-methyl-chinolin-1-oxid
(12)
A. 2 mmol k,in EtOH gelost, werden mit 12 mmol Ammoniumchlorid und 12 mmol Zink versetzt
und 5 h bei Raumtemp. geriihrt. Dann wird 30 min unter RuckfluR erhitzt, filtriert. eingeengt. mit
Wasser versetzt und mit Chloroform ausgeschuttelt. Nach Trocknen uber Na2S04 wird das
Liisungsmittel i. Vak. abdestilliert, der Ruckstand mit EtOH angerieben und abgesaugt.
B. 2 mmol l3,in 10 ml Eisessig gelost, werden rnit 0.5 ml3@roz. H,O, versetzt und 5 h auf 7&W
erhitzt. Nach dem Abkuhlen wird auf Eis gegossen und abgesaugt.
Die IR-Spektren der nach A. und B. erhaltenen Produkte sind identisch.
946
Garlitzer und Bup
Arch. Pharm.
Ber.; Cef.
C
H
N
Substanz
Summenformel
(Mo1.-Masse Ber.)
M? (ms) e f .
Eigenschaften
Ausbeute
(56 6 Th.)
Schmp.O
(Liisungsmittel)
AAV
la
C17H19N04
(301.3)
301
farblose
Nadeln
(37.3)
19Sa)
(EtOH)
lb
C19H23N04
(329.4)
329
farblose
Kristalle
(25.4)
156-157b)
(EtOH/H20)
lc
C17H18N206
(346.3)
346
gelbe
Kristalle
(54)
17lC)
(EtOHIH20)
1
Id
C19H22N206
(374.4)
374
gelbe
Kristalle
(23)
125d)
(EtOH/HZO)
1
2c
farblose
Kristalle
(54.3)
181;190e)
(EtOH)
57.3;57.1
4.55;4.45
14.1; 13.9
hellgelbe
Kristalle
(29)
173-1749
(EtOH)
58.3;58.0
4.88;4.81
13.6;13.5
farblose
Kristalle
(15)
167
(EtOH/H20)
74.0;73.8
6.54;6.42
9.0; 9.0
farblose
Nadeln
(0.2)
hellgelbe
Kristalle
(62)
hellgelbe
Kristalle
(40)
120
(EtOH/HZO)
74.5;74.4
6.88;6.94
8.7; 8.7
210-211
(EtOH/H20)
57.3;57.3
4.55;4.68
14.1;14.0
195d
(EtOH/H20)
58.3;58.4
4.88;4.91
13.6;13.7
126
(EtOH)
2
75.0;74.8
5.30;5.10
9.2; 9.1
c19 Hl6N406
(398.4)
398
2d
C20HZON406
(412.4)
412
30
C19HZON202
(308.4)
308
3b
C2oHz2NzO2
(322.4)
3c
c19H 1S N 4 0 6
(398.4)
3d
C2OH20N406
(412.4)
41 2
7r
C19H16N202
(304.3)
304
farblose
Kristalle
(39.4)
314181
941
1,3-Dicarbonvlverbindunnen
~
~~~~~
Substanz
Summenformel
(Mol.-Masse Ber.)
M? (ms) Gef.
Eigenschaften
Ausbeute
(4% d. Th.)
Schmp.'
(Lasung m i t t el)
AAV
Ber.; Gef.
C
H
N
7b
CzoH1aN2 0
(31 8.4)
318
farblose
Nadeln
(72.7)
73h)
(EtOH)
2
75.5; 75.3
5.70; 5.57
8.8: 8.7
farblose
Kristalle
(24.7)
115
(EtOH)
2
57.9; 57.8
3.58; 3.28
14.2; 14.1
7d
C20H16N406
(408.4)
378 (M - NO)
farblose
Kristalle
(42.2)
102
(EtOH)
2
58.8; 58.9
3.95; 3.73
13.7; 13.7
9a
griine
Nadeln
(82.2)
92i)
(EtOH/HzO)
3
62.2; 62.2
4.91;4.93
8.5; 8.5
gelbliche
Kxistalle
(75)
68-70; 7ae)
(EtOH/H20)
3
64.0; 63.8
5.66; 5.60
7.9; 7.9
110
C19H14N404
(362.3)
362
rote
Nadeln
(26.5)
158
(EtOH)
4
63.0; 63.2
3.89; 3.82
15.7; 15.0
llb
CZO H16N404
(376.4)
376
rote
Nadeln
(25.5)
168
(EtOH)
4
63.8; 63.6
4.28; 4.04
14.9; 14.8
12
fast farblose
Kristalle
(9.2)
152-153
(LigrOin)
66.4; 66.4
5.10; 5.16
6.5; 6.5
2
7c
c19H14N406
(394.3)
364 (M - NO)
c17H16NZ0 5
(328.3)
328
10b
c38&ON4010
(712.8)
112
c12 H11 N03
(217.2)
217
13
Cl2HllN02
(201.2)
201
farblose
Nadeln
(9.4)
7 1j)
(EtOH/H20)
71.6; 71.1
5.51;5.36
7.0; 6.9
a Lit.'": Schmp. 197-198"; b Lit.? Schmp. 156-157"; c Lit.4"': Schmp.: 172-174"; d Lit.": Schmp.
119-120"; e Doppelschmp.; f vgl. Lit."): Schmp. 171" (ohne Angaben zur Struktur!); g vgl. Lit.":
Schmp. 189"; h Lit.'": Schmp. 76'; i Lit.? Schmp. 93"; j Lit.'? Schmp. 72".
948
Gorlitzer und BuJ
Arch. Pharm.
3-Carbomethoxy-2-methyl-chinolin
(W)
2 mmol k, in 10 ml EtOH suspendiert, werden mit 6 ml l0proz. HCI und 12 mmol Zink versetzt und
30 min unter RiickfluS erhitzt. Nach dem Abkiihlen wird mit verdiinnter NaOH neutralisiert und mit
Chloroform ausgeschiittelt. NachTrocknen iiber Na2S0,wird das Liisungsmittel i. Vak. abdestilliert,
der Ruckstand mit EtOH angerieben und abgesaugt. Das IR-Spektrum ist mit dem des nach Lit.’@
hergestellten Produktes identisch.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der 1,4-Dihydropyridine 1 ( A AV 1)
0.1 mol Benzaldehyd bzw. 2-Nitrobenzaldehyd, 0.2 mol Acetessigsauremethyl- bzw. -ethylester und
0.12 mol25proz. NH,, gelost in 30 ml EtOH, werden 5 h auf dem Wasserbad unter Riickflul3erhitzt.
Nach dem Abkuhlen wird der Ansatz auf Eis gegossen und abgesaugt. Das Rohprodukt wird
gegebenenfalls mit E t 2 0 gewaschen und aus den jeweils angegebenen Ldsungsmitteln umkristallisiert.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Pyrimidine 7 ( A AV 2)
15 mmol2 oder 3, in 220 ml Aceton p. a. gelost, werden anteilweise rnit KMnO, versetzt und solange
riickflieknd erhitzt (ca. 5 h), bis dc kein Ausgangsprodukt mehr nachgewiesen werden kann (ca. 60
mmol KMnO,). Man filtriert und destilliert das Aceton i. Vak. ab. DC auf Kieselgel GF 254;
Fliehittel: ToluoVEtOH (9 + 1) ( V N ) .
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Nitrosophenylpyridine 9 und 10 ( A A V 3)
1 mmol l c bzw. Id, in 100 ml Chloroform gelost, wird 2 h mit einer 300-Watt-Lampe, Osram
Concentra, aus 30 cm Entfernung bestrahlt. Die Losung farbt sich tief griin. Nach dern Abdestillieren
des Chloroforms wird der olige Ruckstand mit EtOH angerieben.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Bisnitrosophenylpyrimidine 11 ( A AV 4)
Jeweils 3 mmol k,2d, 3c oder M,in ca. 300 ml Chloroform gelost, werden 7 d bestrahlt. Die Liisung
farbt sich tief rot. Bestrahlung und Aufarbeitung erfolgte wie bei AAV 3 beschrieben.
Literatur
17. Mitt.: K. Gorlitzer und J. Weber, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 276 (1981).
Aus der geplanten Dissertation Dietrich BUD,FU Berlin.
R. Lepetit, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 20, 1338 (1887).
Bayer AG (Erf. F. Bossert und W. Vater), D.O.S. 1 670 827 (20. 3. 1967); C. A. 70, 96 641d
(1969); b F. Bossert und W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971).
5 W. Vater, G. Kroneberg, F. Hoffrneister, H. Kaller, K. Meng, A. Oberdorf, W. Puls, K.
SchloSmann und K. Stoepel, Arzneim. Forsch. 22, 1 (1972).
6 C. Beyer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24, 1662 (1891).
7 F. Asinger, M. Thiel und H. Baltz, Monatsh. Chem. 88, 464 (1957).
8 B. Lachowicz, Monatsh. Chem. 17, 347 (18%).
9 S. Ruhemann, J. Chem. SOC.83,374 (1903); S. Ruhemann und E. R. Watson, J. Chem. SOC.85,
456 (1904).
10 Y. Asahina und E. Kuroda, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 47, 1815 (1914).
11 L. E. Hinkel, E. E . Ayling und W. H. Morgan, J. Chem. Soc. 140, 1835 (1931).
1
2
3
4a
314181
1,3-Dicarbonylverbindungen
949
12 J. A. Berson und E. Brown, J. Am. Chem. SOC. 77, 447 (1955).
13 K. SchloRmann, Arzneim. Forsch. 22, 60 (1972).
14a Dissertation R. Klimek, FrankfurVMain, 1978; b K. Thoma und R. Klimek, Dtsch. Apoth. Ztg.
120, 1%7 (1980).
15 S. Ebel, H. Schiitz und A. Hornitschek, Arzneim. Forsch. 28, 2188 (1978).
16 A. Claus und J. Steinitz, Justus Liebigs Ann. Chem. 282, 107 (1894).
17 A. P. Phillips, J. Am. Chem. SOC. 71, 4003 (1949).
18 R. Schiff und J. Puliti, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 16, 1607 (1883).
[Ph 3721
Arch. Pharm. (Weinheim) 314,949-954 (1981)
Untersuchungen an 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen,19. Mitt.’)
1,4-Dihydropyridine und 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine,11.
Zur Reaktion mit salpetriger Saure
Klaus Gorlitzer*)+)und Dietrich BuI3’’
lnstitut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2/4, loo0 Berlin 33
Eingegangen am 3. Februar 1981
Bei der Behandlung der 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine2 und 3 mit salpetriger Saure entstehen unter
Ringaufspaltung die Nitrosamine 5 und 6. Aus W 3 a und 2b13b werden auch die 1,3-Bisnitrosotetrahydropyrimidine 7 isoliert.
1,3-Dicarbonyl Compounds, XIX: 1,cl-Dihydropyridinesand 1,2,3,4-Tetmhydropyrimidines11;
Reactions with Nitrous Add
On treatment of the 1,2,3,4-tetrahydropyfmidines
2 and 3 with nitrous acid, ring opening yields the
nitrosamines 5 and 6. From W3a and 2b/3b also the 1,3-dinitrosotetrahydropyrimidines7 are formed
and can be isolated.
Durch Hunrzsch-Synthese erhalt man ausgehend von 2-Nitrobenzaldehyd, Acetessigsauremethylester und Ammoniak des Coronartherapeuticum 3,5-Dimethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitropheny1)-1,Cdihydropyridin (lcp4),Nifedipin ( A d a l a a ) . Variation der Reaktionsbedingungen fuhrt
neben Nifedipin zu den 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidinen Zc und k,die zum Hauptprodukt werden
konnen”. Da k u n d k das pharmakophore Strukturelement von Nifedipin enthalten, erscheint deren
Priifung auf Wirksamkeit besonders interessant.
Die pharmakologische Priifung der 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine2c und 3c wird jedoch
dann sinnlos, wenn die Gefahr der Bildung moglichenveise carcinogener N-Nitrosamine
besteht, wie dies im vorliegenden Falle zu befiirchten ist.
+ Vorgetragen anlaRlich der Tagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Regensburg,
25. 9. 1980.
0365-6233/81/11114349S M.50R)
0 Vcrlag Chemie GmbH. Weinheim 1981
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
481 Кб
Теги
methyl, tetrahydropyrimidine, verbindungen, sureester, mitte, 1234, diary, carbon, untersuchungen, dicarbonyl
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа