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Untersuchungen an 13-Thiazinen 38. Mitt.Iminiumkohlensurederivat-Salze 2. Mitt.Synthese N-substituierter 2-Chlor-56-dihydro-4H-13-thiazinium-salze und deren Reaktionen mit primren Aminoverbindungen

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199
Untersuchungen an 1,3,-Thiazinen,38. Mitt. 'I; Iminiumkohlendurederivat-Salze, 2. Mitt.')
Synthese N-substituierter 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazinium-saIze und
deren Reaktionen mit primaren Aminoverbindungen
Wolfgang Hanefeld' und Brigitte Borho3'
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universitat Marburg,
Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg
Eingegangen am 10. August 1987
Nach einer kurzen Ubersicht uber Synthesen und Reaktionen von Iminiumthiokohlensaureesterchlorid-Salzenwerden Reaktionen von Tetrahydro-1,3-thiazin-2-thionen
9 mit Thionylchlorid oder Phosgen zu 2-Chlor5,6-dihydro-4H- 1,3-thiazinium-chloriden 10 besclirieben, die in stabilere,
gut charakterisierbare Tetrafluoroborate 13 bzw. Hexafluorophosphate
12 uberfuhrt werden. Die in situ erzeugten Chloriminium-chloride 10 reagieren mit primaren Aminoverbindungen wie aliphatischen und aromatischen Aminen, Carbonamiden, Sulfonamiden, Diphenylphosphinsaureamid, Cyanamid oder N-substituierten Harnstoffen zu N,N'-disubstitu17-24.
ierten 2-Iminotetrahydro-l,3-thiazinderivaten
Am Stickstoff vollstandig substituierte Verbindungen des Typs 1bzw. 2
werden in der aktuellsten Zusammenfassung uber diese Stof€klasse4) als
Orthothiokohlensaureamid-dihalogenid-ester1 bzw. in der Salzstruktur 2
als Halogen-organothiomethylen-ammonium-halogenidebezeichnet.
Diese Stoffklasse, die im Falle von Halogen gleich Chlor vorzugsweise
in der ionischen Form 2 formuliert wird, Ialjt sich nach4)nach folgenden
Methoden darstellen:
1. Durch Umsetzung von Phosgeniminiumsalzen mit Thiolen. Dieses
Verfahren ist in der Anwendungsbreite sehr beschrankt, da auf Thiophenol eingegren~t~).
2. Durch Alkylierung von 2-Chlorthiazol bzw. methylierten oder benzobzw. naphtokondensierten 2-Chlorthiazolen mittels Triethyloxoniumtetrafluoroborat wurden relativ stabile quasiaromatische Salze des
Typs 3 erhalten6. '), deren Stabilitat immerhin eine C harakterisierung
durch Schmp. und Chloranalyse ermoglichte.
3. Durch Behandeln von acyclischen (4) bzw. cyclischen Dithiourethanen (6) mit Phosgen, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid,
hauptsachlich Phosgen*,9).
Die bei (8) als Mercaptoformamidchloride bezeichneten Verbindungen
5 bzw. 7 fielen iiberwiegend kristallin an. Ihre salzartige Struktur wurde
von einer IR-Bande bei 6 p abgeleitet, eine weitere analytische Charakterisierung war wegen der groljen Hygroskopizitat dieser Verbindungen nicht
moglich gewesen. Als weiterer Strukturbeweis wurde die leicht erfolgende
Hydrolyse zu den gut charakterisierbaren Thiolurethanen 8 herangezogen.
Wir haben das unter 3. genannte Verfahren bereits rnit gutem Erfolg zur
Uberfiihrung von Tetrahydro- 1,3-thiazin-2-thionen 9 in kristalline cyclische Iminiumthiokohlensaureester-chlorid-chloride10 mittels Thionylchlorid eingesetzt und 10 durch IR-Daten und Elementaranalysen charakterisieren konnenlO,I]). Durch leicht erfolgende Hydrolyse hatten sich aus
10 die cyclischen Thiolurethane 11 gewinnen lassen.
Wahrend alle bisher genannten Chlor-iminiumchloride
wegen ihrer geringen Stabilitat spektroskopisch nicht vollstandig charakterisiert werden konnten, gelang uns jetzt erstmals die Darstellung von fur spektroskopische UntersuchunArch. Phurm. (Weinheim) 321,199-204 (1988)
Synthesis ofN-Substituted2-Chloro-5,6-dihydro-4H-1,3-thiaziniumSalts
and Their Reactions with Primary Amino Compounds
After a short review of synthesis and reactions of halogeno(organothio)methaniminiumsalts, the reactions of tetrahydro- 1,3-thiazine-2-thiones 9
with thionyl chloride or phosgene to yield 2-chloro-5,6-dihydro-4H-1,3thiazinium chlorides 10 are described. Compounds 10 can be converted to
the more stable tetrafluoroborates 13 and hexafluorophosphates 12, which
can be conveniently characterized. Chloroiminium chlorides 10 generated
in situ, react with primary amino compounds such as aliphatic or aromatic
amines, carboxamides, sulfonamides, diphenylphosphinamide, cyanamide
or N-substituted ureas to yield the N,N'-disubstituted 2-iminotetrahydro1,3-thiazines 17-24.
?ZH5
2
1
3
S
R1\
R2/
II
N-C-S-R3
Cl
R1\@N=C /
SOCLp
R2/
4
H2C-N-CH3
I
I
H2C,S/C=S
6
5
COC12
- COS
~
5
C P
S-R3
0
II
H2C-N-CH3
I
H2CS
,C
,C
-l
C P
7
0
R'\ N-C-S-R3
II
+ H20
R2'
9
\
B
11
10
gen ausreichend stabilen Derivaten. Hierzu wurden die
Chloriminiumchloride 10, aus 9 mit Phosgen frisch hergestellt, sofort mit Ammoniumhexafluorophosphat oder Natriumtetrafluoroborat in die Salze 12 bzw. 13 iiberfiihrt:
0 VCH Verlugsgesellschujl mbH, 0 - 6 9 4 0 Weinheim. I988
036.7-6233l88lO404-0199
S 02.5010
200
Hanefeld und Borho
H2
NH4PF6
10
>
R-N
/c\
0
1
1
CI-C\
-
FH2
PFF
C
, H2
S
12 (R = CH,: 12a: R = CH
,C
, H:,
12b)
H2
NaSF,
C,H,CH,-N
+
/c\
0 I1
CL-C,
FH2
BFF
Reaktionen von Iminiumthiokohlensaureesterchlorid-Salzen
mit Nucleophilen
/CH2
S
13
Spektroskopische Eigenschaften von 12 und 13
IR-Daten: Bisherige Angaben iiber Chloriminiumchloride
des Typs 5 fiihren eine Bande bei 6 p (ca. 1670 cm-I) als Beweis fur die Salzstruktur an8), wobei sicher Bezug auf die
C=N-Doppelbindung genommen wurde. Nach eigenen Untersuchungen an 10 (10a: R = i-C3H7); lob: R = C6H5;1Oc:
R = C6H,CH2) wurde eine Bande zwischen 1570 und 1580
cm-' fur die Chloriminium-C=N-Doppelbindung vorgeschlagen, zumal diese auch bei 10a als rein aliphatisch substituierter Verbindung auftrat und damit eine Verwechslung mit
der Aromatenabsorption, wie sie in 10b und 1Oc bei fast gleicher Wellenzahl auftritt, nicht moglich war lo! Die IR-Spektren von 12 und 13 bestatigen diese Befunde: Die starke Bande von 12a bei 1610 cm-'kann wegen Abwesenheit aromatischer Substituenten nur von der C=N-Doppelbindung stammen. 12b und 13 zeigen je zwei eng benachbarte Banden bei
1590 und 1580 cm-' bzw. 1580 und 1570 cm-', die auf die
C=N-Struktur bei gleichzeitiger Anwesenheit eines Phenylrestes hinweisen. Die bei" zitierte Bandenlage bei 1670 cm-'
erscheint uns zu stark abweichend und 1al3t die Vermutung
aufkommen, dal3 bei der IR-Messung nicht mehr die Chloriminiumchloride 5 vorlagen, sondern bereits durch die sehr
leicht erfolgende Hydrolyse schon an der Luft gebildete
Thiolurethane 8, deren Carbonylbande in dem gefundenen
Bereich zu erwarten ist.
'H-NMR-Daten: Uber die 'H-NMR-Daten der Salze 12
und 13 lafit sich keine Zuordnung zur Salzstruktur durchfuhren, da z. B. die chemischen Verschiebungen aller Protonen
von 12b bis auf die erste Dezimalstelle genau den Werten des
3-Benzyl-tetrahydro- 1,3-thiazin-2-0ns 1 la entsprechen.
13C-NMR-Daten: Von besonderem Interesse ist hier die
chemische Verschiebung des C,, da hierfiir bisher keinerlei
Angaben fur vergleichbare Strukturen existierten. Bei 12b
wurde in CDCl, rnit 6 = 164.35 ppm ein Wert gefunden, der
nahe bei dem der C,-Carbonylgruppe des zu Vergleichszwecken erstmalig vermessenen 1 la liegt: I3C-NMR
(CDCI,) von lla: 6 (ppm) = 165.14 (s; C=O), 136.43,
128.50, 127.84, 127.41 (C,H,), 51.94, 47.76 (2t;
CHZNCHZ), 29.33 (t; CHZS), 23.78 (t; CHJ.
Bei der Umsetzung der am Stickstoff unsubstituierten Verbindung 9a mit Thionylchlorid und nachfolgender Behandlung rnit Ammoniumhexafluoroborat wurde nicht das erwartete Chloriminiumhexafluorophosphat 14, sondern eine dimerisierte Verbindung 15 isoliert :
9a
14
Die Bildung von 15 kann als nucleophiler Angriff von
noch nicht umgesetztem 9a am C-2 des Primarproduktes 14
gedeutet werden. Im IR-Spektrum stiitzen Banden der NH'Gruppe bei 3260 und 3200 cm-' sowie eine C=N-Bande bei
1615 cm-' die Struktur 15, im 'H-NMR-Spektrum kommt
das acide NH-Proton bei 9.4 ppm zur Resonanz.
A) Mit Sauerstoff-Nucleophilen: Uber die leicht erfolgende
Hydrolyse zu Thiolurethanen wurde oben bereits berichtet. Alkohole waren mit den quasiaromatischen Salzen
des Typs 3 in Iminium-thiokohlensaure-0,s-diester-Salze iiberfuhrt worden, diese allerdings nur als in situ bei
-78 "C erzeugte Zwischenstufen postuliert worden, die
rnit Alkalimetallhalogeniden zu Alkylhalogeniden und 3Ethyl-benzthiazolin-2-on gespalten wurden
Bei eigenen Versuchen der Umsetzung des Benzyl-substituierten 2-Chlorothiaziniumchlorids 10b rnit Ethanol in
Gegenwart von Ammoniumhexafluorophosphat konnten wir nun rnit 16 einen kristallin isolierbaren Vertreter
der Iminiumthiokohlensaure-0,s-diester-halogenideerhalten und durch IR- und 'H-NMR-Spektren charakterisieren.
2
H
1 Ob
16
pFC?
Weitere Versuche mit der Methylverbindung 10a bzw.
der Ethylverbindung 10d und Ethanol lieferten unter gleichen Bedingungen ebensowenig ein isolierbares Salz des
Typs 16 wie die Verwendung von Methanol, Isopropanol
oder t-Butanol als Alkoholkomponente.
B) Mit Stickstoff-Nucleophilen: In situ erzeugte Salze vom
Typ 5 reagierten rnit prim. aromatischen Aminen oder
Tosylamid zu Isothioharnstoffen? In erweiterter Form
wurde diese Herstellungsmethode fur Isothioharnstoffe
aus Mercaptoformamidchloriden und aliphatischeri sowie aromatischen prim. Aminen in einer Offenlegungsschrift bean~prucht'~).
Wir hatten die aus 9 in situ erzeugten Salze 10 mit Ammoniak, araliphatischen und aromatischen Aminen in die
cyclischen Isothioharnstoffe uberfuhren konnen und
erstmalig auch als prim. Aminoverbindungen Hydrazin,
Benzhydrazid und Semicarbazid umsetzen konnen lo).
Wie die in folgendem Schema aufgefiihrten Beispiele zeigen, lal3t sich dieses Reaktionsprinzip auf andere prim.
Aminoverbindungen ausweiten, wobei neben den Bis-isothioharnstoff-strukturen 18 und 19 auch Acyl- (20), Sulfonyl- (21), Phosphinyl- (22), Cyano- (23) und Carbamoyl-isothioharnstoffe (24) neuartiger Struktur gebildet
15
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,199-204 (1988)
20 1
1,3-Thiazine
wurden, die fur pharmakologische Untersuchungen vorgesehen sind.
Umsetzungsversuche mit weiteren prim. Aminoverbindungen wie Phenethylamin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin,Hydroxylamin, Thioacetamid, Guanidinhydrochlorid/Na-
triummethylat oder Dicyandiamid lieferten keine kristallin
isolierbaren Isothioharnstoffderivate.
u b e r Umsetzungen von 10 und ahnlichen cyclischen
Chloriminiumsalzen mit Kohlenstoff-Nucleophilen werden
wir in Kurze berichten.
17a: R = CH3
17b: R = C6H5CH2
R-N+'~H~
01
I
cLo
18
Cl-C,
/CH2
S
10a: R = CH3
lob: R = C6HsCH2
1Oc: R = C6H5
R~-SO~-NH~
Et3N
>
0
c6H5:
>
Et3N
R1-S02-N=C,
I
I
C
, Hp
5
R1 = C2H5
210: R = CH,
2 l b : R = C6H5CH2 R1 = C2H5
2 1 ~R
: = C6H5
R' = C3H,
21d: R = CH3
R1 = 4-CH3-C,jH4
210: R = C6H5CH2 R1 = 4-CHS-CSH4
21f: R = CSH5
R' = 4-CH,-C,H,
H2
C6H5CH2-~/c\~H2
F-NH,
'6"5
2\ C H ~
R-N/
C6H51P-N=C,
C6H5'II
C
, H2
5
22
0
NsC-NHz
Et3N
z2
R-N'
>
NEC-N=C,
\CH~
I
I
C
, H2
5
23a: R = CH3
23b: R = C6H5CH2
23c: R = C6H5
0
II
C~H~CHZ-NH-C-NHZ
Et3N
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,199-204 (1988)
>
0 R-N
II
C,H,CHZ-NH-C-N=C\
c/,
I
H2
7H2
yCH2
5
24a: R = CH,
24b: R = C6H5CH2
202
Hanefeld und Borho
C 40.9 H4.7 N 3.7 Gef. C 40.5 H4.6 N 3.5. - 1R: 1600 cm-1
(%=C <,: C,H,). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.3 (m; C,H,), 4.8
( s ; C,H,CJ,),
4.5 (4; OCH,), 3.7 (t; NCH,), 3.3 (t; SCH,), 2.2 (m;CH,),
1.5 (t; CH,).
Experimenteller Teil
Benutzte Gerate14);Tetrahydro- 1,3-thiazin-2-thione 9ls,
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der 2-Chlor-5,6-dihydro-4
H-I ,33-Methyl-2-(4-tolylimino)-tetrahydro-l
Jthiazin (17a)
thiaziniumchloride 10
Methode A: 0.01 rnol Tetrahydro-1,3-thiazin-2-thion
9 werden rnit 7.0 g
Thionylchlorid 30 min auf 70 OC erwarmt, uberschussiges Thionylchlorid
wird i.Vac. entfernt, der Ruckstand mit Ether digeriert und die Etherphase
dekantiert. Der gelbliche, amorphe Ruckstand von 10 wird sofort weiter
umgesetzt.
Methode 9: 0.01 mol9 werden in 20 ml Toluol suspendiert, mit 8 ml einer
20proz. Phosgen-Toluollosung versetzt und 30 min bei 20 OC geruhrt.
Nach Einengen i.Vac. bleibt 10 als farblose, amorphe Masse zuruck.
2-Chlor-3-methyl-5,6-dihydro-4
H-l,3-thiaziniurn-hexafluorophosphat
(124
Die in situ erzeugte 3-Methylverbindung 1Oa (0.01 rnol Ansatz) wird in
50 ml Dichlormethan gelost und mit einer gesattigten wal3rigen Losung
von 1.65 g (0.01 rnol) Ammoniumhexafluorophosphat 3 h heftig
geruhrt. Nach Trocknen der Dichlorrnethanphase wird diese eingeengt.
Schmp. 191 OC (Dichlormethan/Ethylacetat), Ausb. 73 % d.Th. C,H,ClNS.PF, (295.5) Ber. C 20.3 H 3.1 CI 12.0 N 4.7 Gef. C 20.1
H 3.0 C1 12.8 N 4.6. - IR: 1610 cm-I ('N=C .)::
- 'H-NMR (DMSOd,): 6 (ppm) = 3.4 (t; NCH,), 3.1 (t; SCH,), 3.0 (s; CH,), 2.0 (m;CH,).
Zur Losung von frisch erzeugtem 1Oa (0.01 rnol Ansatz) in 20 ml Dioxan
wird eine Losung von 3.2 g (0.03 mol) 4-Toluidin in 70 ml Dioxan getropft. Nach 2 h Erhitzen wird eingeengt, mit 0.03 rnol NaOH in 50 rnl
Wasser versetzt und mit 50 ml Chloroform ausgeschuttelt. Mit Ether hellgelbe Kristalle, Schmp. 9OoC (Methanol), Ausb. 14 % d. Th. C,,HI6N,S (220.2) Ber. C 65.5 H 7.3 N 12.7 S 14.6 Gef. C 65.2 H 7.2
N 12.7 S 15.2. - IR: 1580cm-l (C=N, C,H,). - 'H-NMR (CDCI,):
6 (ppm) = 7.2-6.6 (2d; C,H,), 3.4 (t; NCH,), 3.1 (sj NCH,), 2.85 (t;
SCH,), 2.3-2.0 (m; CH,, s; CH,). - MS(70 eV, 60 T ) : m/z = 220 (100;
M+'), 146 (5 1).
3-Benzyl-2-(4-tolylimino)-tetrahydro-I
Jthiazin (17b)
Aus lob wie vorstehend beschrieben. Braunliches 01, Ausb. 55 % d. Th. CI8H,,N,S (296.4) Ber. C 72.9 H 6.8 N 9.4 S 10.8 Gef. C 72.1 H 6.6
N 9.1 S 10.8. - IR: 1570 cm-I (C=N). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
7.2 ( s ; C,H,), 7.0-6.5 (2d; C,H,), 4.8 ( s ; CH,), 3.3 (ti NCH,), 2.8 (t;
SCH,), 2.3-1.8 (m;CH,, s; CH,). - MS(70 eV, 60 "C): m/z = 296 (0.1;
M+.), 106 (100).
3-Benzyl-2-chlor-5,6-dihydro-4H-l,3-thiazinium-hexafluorophosphat
( W
Wie vorstehend aus 0.01 mol 10a und 2.2 g (0.02 mol) p-Phenylendiamin.
Wie vorstehend aus lob. Schmp. 115 OC. Ausb. 81 % d. Th. - Braune Festsubstanz, Schmp. 203 OC, Ausb. 33 % d. Th. - C,,H,,N,S,
C,,HI3CINS~PF,(371.5) Ber. C 35.6 H 3.5 Gef. C 36.2 H 3.6. - IR: 1590, (334.5) Ber. C 57.4 H 6.6 N 16.7 S 19.2 Gef. C 56.2 H 6.3 N 15.7 S 19.7.
1580 cm-1 ('N=C <",'). - 'H-NMR (CDCI,): 6(ppm) = 7.2 (s; - IR: 1560 cm-1 (C=N). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 6.6 (s; C,H,),
C,H,), 4.5 (s; C,H,CH,), 3.35 (t; NCH,), 3.1 (t; SCH,), 2.1 (m;CH,). - 3.3 (t; 2 NCH,), 2.9 (t; 2 SCH,), 3.1 (s; 2 CH,), 2.3-2.0 (m; 2 CH,). I3C-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = 164.35 (s; C,), 137.25, 128.2, 127.8, MS(70 eV, 190 OC): m/z = 334 (100; M+.), 232 (27), 219 (20).
123.6 (C,H,), 51.75, 48.20 (2t; CH,NCH,), 29.2 (t; SCH,), 23.9 (t;
N,N'-Bis(3-methyl-tetrahydro-l,3-thiazin-2-yliden)-ethylendiamin
(19)
CH,).
Wie vorstehend aus 0.02 mol 10a und 1.8 g (0.03 mol) Ethylendiamin.
2-Chlor-3-benzyl-5.6-dihydro-4H-l,3-thiazinium-tetrafluoroborat
(13)
Farblose Kristalle (Toluol), Schmp. 175 "C, Ausb. 14 % d. Th. 0.01 mol in situ erzeugtes 10b werden in 100 ml Dichlormethan rnit 1.08 g C,,H,,N,S, (286.5) Ber. C 50.4 H 7.7 N 19.6 S 22.4 Gef. C 50.6 H 7.5
(0.01 mol) Natriumtetrafluoroborat in 30 ml Wasser 30 min heftig ge- N 19.6 S 22.1. - IR: 1570 cm-I (C=N). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
ruhrt, der Niederschlag wird abfiltriert. Farblose Kristalle, Schmp. 3.4 (s; 2 CH,), 3.2 (t; 2 NCH,), 2.9 (t; 2 SCH,, 2 NCH,), 2.0 (m;2 CH,).
128 OC, Ausb. 61 % d. Th. - C,,H,,NCIS.BF, (31 3.6) Ber. C 42.1 H 4.2 - MS(70 eV, 90 'C): m/z = 286 (0.7; M+.), 143 (100).
N 4.5 Gef. C 42.1 H 4.2 N 4.7. - IR: 1580, 1570 cm-1 ('N=C
(20a)
C,H,). - 'H-NMR (DMSO-d,): 6(ppm) = 7.4 (s; C,H,), 4.7 (s; 2-(3,5-Dimethoxybenzoylimino)-3-methyl-tetrahydro-l,3-thiarin
C,H,CXI,), 3.4 (t; NCH,), 3.2 (t; SCH,), 2.1 (m;CH,).
Aus 10a (0.02 rnol Ansatz) wird rnit 5.4 ml Triethylamin und 3.62 g (0.02
mol) 3,5-Dimethoxybenzamid in 100 ml Dichlormethan 3 h zum Sieden
2-(2- Thioxo-tetrahydro-l,3-thiazin-3-yl)-5,6-dihydro-4H-l,3
thiazierhitzt, rnit 100 ml Wasser ausgeschiittelt, die org. Phase eingeengt, mit
nium-hexafluorophosphat(15)
Benzol geschuttelt und von darin unloslichem, nicht umgesetzten Dime2.7 g (0.02 mol) Tetrahydro-l,3-thiazin-2-thion9a und 10 g (0.05 rnol) thoxybenzamid abfiltriert. Das Filtrat gibt nach Einengen mit Ethanol
farblose Nadeln, Schmp. 118 OC, Ausb. 19 % d. Th. - C,,HI,N,O,S
Thionylchlorid werden 45 min erhitzt, eingeengt, rnit Ether digeriert, der
Ruckstand wird in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 3.3 g (294.4) Ber. C 57.1 H 6.2 N 9.5 S 10.9 Gef. C 57.2 H 6.0 N 9.1 S 10.9. IR: 1580, 1530 (C=O, C=N). - 'H-NMR (CDCl,): 6 (ppm) = 7.45,7.4,
(0.02 mol) Ammoniumhexafluorophosphat in 30 ml Wasser 30 min heftig
6.6 (3s; C,H,), 3.85 (s; 2 CH,O), 3.5 (t; NCH,), 3.4 (s; NCH,), 3.0 (t;
geruhrt. Gelbliche, amorphe Substanz (aus Acetonitril), Schmp. 123 "C,
SCH,), 2.25 (m;CH,).
Ausb. 32 %. - C8H,,N,S,.PF, (378.4) Ber. C 25.5 H 2.9 N 7.4 Gef.
C 25.5 H 3.2 N 7.3. - IR: 3260,3200 (NH+), 1615 cm-I (@N=C.):
,S-thiazin(20h)
'H-NMR (DMSO-d,): 6 (ppm) = 9.4 (s; NH), 3.7 (t; NCH,), 3.4-2.9 (m; 3-Benzyl-2-(3,5-dimethoxybenzoylimino)-tetrah.vdro-1
NCH,, 2 SCH,), 2.25-1.75 (m;2 CH,).
Wie vorstehend beschrieben aus lob. Das Rohprodukt wird uber eine
Saule (Kieselgel 60, 45 cm x 3.5 cm) gegeben, mit Dichlormethan nicht
3-Benzyl-2-ethoxy-5,6-dihydro-4H-l,3-thiazinium-hexafluorophosphat umgesetztes lob eluiert, danach 28b. Farblose Kristalle, Schmp. 110 "C
(16)
(Ethanol), Ausb. 29 % d. Th. - C,,H,,N,O,S (370.5) Ber. C 64.8 H 6.0
In situ erzeugtes 10b (0.01 rnol Ansatz) werden in 20 ml Ethanol gelost
N 7.6 S 8.7 Gef. C 64.6 H 5.8 N 7.6 S 8.9. - IR: 1580, 1515 cm-l (C=O,
und mit 1.65 g (0.0 1 rnol) Ammoniumhexafluorophosphat in 20 ml Etha- C=N konjugiert). - 'H-NMR (CDCI,): 6(ppm) = 7.4 (s; C,H,, 2H
nol 2 h bei 20 OC geruhrt. Farblose Plattchen, Schmp. 107 OC (DichlorC,H,), 6.6 (t; 1H C,H,), 5.15 (s; C,H,C&,),
3.8 (s; 2 CH,O), 3.5 (t;
methadpetrolether), Ausb. 53 % d. Th. - C,,H,,NOS.PF, (381.3) Ber. NCH,), 3.0 (t; SCH,), 2.2 (m;CH,). - l3C-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
<":,
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,199-204 (1 988)
203
1,3-Thiazine
173.47 (s; C=O), 165.85 (s, C=N), 160.05 (C3, C,-Benzoyl), 139.65,
3-Phenyl-2-(4-tosylimino)-tetrahydro-l,3-thiazin
(210
Wie vorstehend aus 1Oc nach 8 h Erhitzen und SC. Farblose Kristalle,
1580, 1500 (C=O, C=N konjugiert). - IH-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.4
(s; C,H,), 7.1-7.0 (2s; 2H C,H,), 6.6 (t; 1H C6H3),3.9 (t; NCH,), 3.65 (s;
2 CH,O), 3.15 (t; SCH,), 2.4 (m; CH,).
A llgemeine Vorschrgtfur 2-Sulfonylimino-tetrahydro-l,3-thiuzine
(21)
0.02 mol nach Methode B frisch dargestelltes 10und 0.02 mol des Sulfonamids werden in 100 ml Dichlormethan gelost und 2.0 g (0.02 mol) Triethylamin zugetropft. Nach 5 h Erhitzen wird mit 100 ml Wasser ausgeschuttelt, die org. Phase eingeengt und der Ruckstand wie beschrieben
umkristallisiert.
2-Ethylsulfonylimino-3-methyl-tetrahydro-l,3-thiazin
(2Ia)
Nach Reinigung des oligen Rohprodukts uber eine Kieselgelsaule (45 cm
x 3.5 cm, Dichlormethan als Eluens, Extraktion der am Start sitzenden
Substanz mit Methanol) farblose Kristalle Schmp. 92 OC (Ethanol), Ausb.
21 % d. Th. - C,H,,N,O,S, (222.3)Ber. C 37.8 H 6.3 N 12.6 S 28.8 Gef.
C 37:7 H 6.24 N 12.3 S 28.8. - IR: 1540 (C=N), 1385, 1120 cm-I (SO,).
- IH-NMR (CDCI,): S(ppm) = 3.4 (t; NCH,), 3.2-2.8 (s; CH,N, t;
SCH,, q; SO,CH,), 2.2 (m; CH,), 1.3 (t; CH,). - MS(70 eV, 90 'C): m/z
= 222 (5; M+'), 129 (88), 102 (100).
3-Benzyl-2-ethylsu~onylimino-tetrahydro-I
,3-thiazin(21b)
Farblose Kristalle, Schmp. 117 'C, Ausb. 34 % d. Th. - C,,H,,N,O,S,
(298.4) Ber. C 52.3 H 6.1 N 9.4 S 21.5 Gef. C 52.3 H 6.0 N 9.3 S 21.5. IR: 1520 (C=N), 1350,1110 cm-I (SO,). - IH-NMR (CDCI,): 6 (ppm)=
7.3 (s; C,H,), 4.8 (s; C,H,CH,), 3.45 (t; NCH,), 3.15 (t; SCH,), 3.05 (4;
CH,SO,), 2.2 (m; CH,), 1.35 (t; CH,). - MS (70 eV, 140 'C): m/z = 298
(0.1; M+'), 205 (100; M+'-C,H,SO,), 178 (58), 91 (94).
3-Phenyl-2-propylsuyonylimino-tetrahydro-I
,J-thiuzin(2Ic)
Farblose Kristalle, Schmp. 123OC, Ausb. 14 % d. Th. - C,,H,,N,O,S,
(298.4)Ber.C 52.3 H 6.1 N 9.4S21.5 Gef.C 52.3 H6.0N9.1 S21.6.IR: 1590 (C,H,), 1500 (C=N), 1350, 112Ocm-I (SO,). - 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 7.3 (m;C,H,), 3.8 (t; NCH,), 3.2 (t; SCH,), 2.8 (t;
CH,SO,), 2.4 (m;CH, (Thiazin), 1.6 (m;CH, (Propyl)), 0.8 (t; CH,). MS(70 eV, 1lOOC): m/z = 298 (2.5; M+*),191 (100; M+' - C,H,SO;),
163 (33).
3~Methyl-2-(4-tosylimino)-tetrahydro-I,3-thiazin
(2Id)
Farblose Kristalle, Schmp. 133 OC, Ausb. 29 % d. Th. - C,,H,,N,O,S,
(284.4) Ber. C 50.7 H 5.7 N 9.8 S 22.5 Gef. C 50.7 H 5.6 N 9.4 S 22.5. IR: 1590 (C,H,), 1540 (C=N), 1340, 1 1 4 0 ~ m -(SO,).
~
- 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 7.8, 7.2 (2d; C,H,), 3.45 (t; NCH,), 3.2 (s; NCH,),
2.95 (t; SCH,), 2.4 (s; CH,), 2.15 (m;CH,). - MS (70 eV, 150 OC): m/z =
284 (6; M+.), 155 (9; Tosyl), 129 (92; M+'-Tosyl.), 102 (100).
1Ob (aus 0.01 mol Ansatz in situ erzeugt), 2.2 g (0.01 mol) Diphenylphosphinsaureamid und 1.0 g (0.0 1 mol) Triethylamin werden in 30 ml Dichlormethan 3 h erhitzt. Nach Ausschutteln mit Wasser wird die org.
Phase eingeengt und in Dichlormethan uber eine Kieselgelsaule gegeben.
Durch Methanolextraktion farblose Kristalle, Schmp. 180- 184 "C (Benzol), Ausb. 10 % d. Th. - C,,H,,N,OPS (406.5) Ber. C 68.0 H 5.7 N 6.9
Gef. C 67.8 H 5.7 N 6.7. - IR: 1580, 1560 (3 C,H,), 1530 cm-I (C=N). 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.8-7.2 (m;3 C,H,), 4.95 (s; C,H,CH,),
3.35 (t; NCH,), 2.9 (t; SCH,), 2.0 ( (m; CH,). - I3C-NMR (CDCI,):
6(ppm) = 160.83 (s; C=N), 139.28, 136.48, 134.02, 131.39, 131.02,
130.27, 130.15, 128.56, 127.95, 127.44 (3 C,H,), 54.58 (t; C,H,CH,),
48.32 (t; NCH,), 28.85 (SCH,), 23.22 (t; CH,). - MS(70 eV. 190 "C): m/
z = 406 (90; M+.), 260 (46), 205 (18; M+. - Diphenylphosphinyl'), 201
(89; Diphenylphosphinyl'), 9 1 (100).
2-Cyanimino-3-methyl-tetrahydro-IJthiazin (23a)
0.03 mol 10a und 1.26 g (0.03 mol) Cyanamid werden in 100 ml Dioxan
mit 6.0 (0.06 mol) Triethylamin tropfenweise versetzt, 3 h bei 20 "C geruhrt, eingeengt und mit Dichlormethan/Wasser ausgeschuttelt. Der
Ruckstand der org. Phase wird aus Ethanol umkristallisiert. Farblose,
pulvrige Substanz, Schmp. 94 OC, Ausb. 11 % d. Th. - C,H,N,S (155.2)
Ber. C 46.4 H 5.8 N 27.1 S 20.7 Gef. C 46.4 H 5.8 N 26.6 S 20.7. - IR:
2170 (C=N), 1555 cm-' (C=N). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 3.5 (t;
NCH,), 3.2 (t; SCH,), 3.2 (s; CH,), 2.3 (m;CH,).
3-Benzyl-2-cyanimino-tetrahydro-1
,J-thiazin(23b)
Wie vorstehend aus 10b nach Reinigung uber Kieselgelsaule. Farblose
Kristalle, Schmp. 110 "C, Ausb. 16 % d. Th. - C,,H,,N,S (23 1.3) Ber.
C 63.3 H 5.7 N 18.7 S 13.9 Gef. C 63.2 H 5.6 N 18.0 S 13.8. - IR: 2160
(C=N), 1540 cm-' (C=N). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.3 (s; C,H,),
4.8 (s; C,H,C_H,), 3.35 (t; NCH,), 3.05 (t; SCH,), 2.1 (m; CH,). - "CNMR (CDCI,): 6(ppm) = 166.94 (s; C=N), 134.75, 128.64, 127.89,
127.79 (C,H,), 115.76 (s; CEN), 54.70 (t; C,H,CH,), 47.72 (t; NCH,),
28.02 (t; SCH,), 22.76 (t; CH,).
2-Cyanimino-3-phenyl-tetrahydro-I
Jthiazin (23c)
Wie vorstehend aus 1Oc. Farblose Kristalle, Schmp. 135 OC, Ausb. 9 %
d.Th.-C1,H1,N,S(217.3)Ber.C60.8H5.1N 19.3s 14.8Gef.C60.6
H 5.1 N 19.5 S 14.8. - IR: 2160(C=N), 1590 (C,H,), 1525 cm-' (C=N).
- 'H-NMR (CDCI,): G(ppm) = 7.3 (m;C,H,), 3.8 (t; NCH,), 3.3 (t;
SCH,), 2.35 (m; CH,).
2-Benzylcarbamoylimino-3-methyl-tetrahydro-l,S-thiazin(24a)
Aus 0.02 mol 10a und 3.0 g (0.02 mol) N-Benzylharnstoff geman vorstehendem Verfahren. Farblose, pulvrige Substanz, Schmp. 120- 128 "C
Farblose Kristalle, Schmp. 168 'C, Ausb. 7 % d. Th. - C18H20N20ZS2 (Zers.), Ausb. 11 % d. Th. - C,,Hl,N,OS (263.4) Ber. C 59.3 H 6.5
N 16.0 S 12.2 Gef. C 58.8 H 6.3 N 15.7 S 11.9. - IR: 3310 (NH), 1605
(360.5)Ber.C60.0H5.6N7.8S 17.8Gef.C59.9H5.6N7.4S 17.7.(C=O), 1545 cm-I (C=N). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm)= 7.3 (s; C,H,),
IR: 1590(C,H,, C,H,), 1520(C=N), 1350,1140 cm-1(SO,).-'H-NMR
5.3 (breit; NH), 4.4 (d; CH,NH), 3.4 (t; NCH,), 3.15 (s; CH,), 2.95 (t;
(CDCI,): 6 (ppm) = 7.8, 7.2 (2d; C,H,), 7.3 (s; C,H,), 4.8 (s; C,H,CH,),
SCH,), 2.3 (m;CH,). - MS(70 eV, 120 "C): m/z = 263 (45; M+'), 157
3.4 (t; NCH,), 3.0 (t; SCH,), 2.4 (s; CH,), 2.1 (m; CH,). - MS (70 eV,
(loo), 133 (56), 130 (58), 91 (81).
140 OC): m/z = 360 (0.1; M+'), 205 (loo), 178 (33), 91 (76).
3-Benzyl-2-(4-tosylimino)-tetrahydro-l,3-thiazin
(2le)
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,199-204 (1988)
204
Hanefeld und Borho
3-8enzy~-2-benzy~carbamoy~imtno-ie~r~~y~ru-l
j-thiazln f24b)
Wie vomtehend aus lob. Farblose Kriretalle, Schmp. 130 OC, Ausb. 18 %
d.Th.-C,,H,,NjOS(339.5)Ber.C67.2H6.2N 12.4S9.5Gef.C67.2
H6.t N 1 2 . 4 S 9 . 5 , - I R : 3 2 9 0 1 N H ) E 6 0 0 ( G ~ ) ,1530cm-'(C=N).'H-NMR (CDCY: & (ppm) = 7.3 (s; C@HJ, 5.3 (breit, NH), 4.8 (s;
tJ6kf3C€-%z),4.4 (d; CH,NH), 3.35 ft; NCHJ, 2.95 (t; SCHJ, 2.1 (m;
M B (CDClJ: 6(ppm) = i62.17 (s; C = O),139.50 (s;
C=N), 136.87, 128.42, 128.25, 127.56, 127.22, 126.81 (2 C,H,), 54.95,
44.30 (2t; 2 C,H,CH,), 47.66 (t; CH,N), 27.27 (t; SCHJ, 23.49
(t; CH,,). MS(70eV, 130°C): m/z = 339 (6; M+-), 206 (31; M+. C&CH,WCO), 133 (28; C,H,CH,NCO).
-
Liimtur
I 37. Mitt.: W. HaneFeld nnd H.-J. Staude, Arch. Pharm. (Weinheim)
320,74 (1987).
2 1. Mitt.: W. Hanefeld, Pharm. Ztg. 130, 1656 (1985).
3 Teil der gepfanten Dissertation B. Borho, Marburg.
4 A. Marhold in Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Bd. E 4, S. 670; Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York 1983.
5 H. G. Viehe und Z. Janousek, Angew. Chemie 85, 837 (1973);
P. George, Memoire de Licence, Louvain 1972.
6 H. Balli und F. Kersting, Liebigs Ann. Chem. 647, I (1961).
7 H. Balli und R. Low, Helv. Chim. Acta 50, 155 (1976).
8 H. Eilingsfeld und L. Mobius, Chem. Ber. 98, 1293 (1965).
9 Badische Anilin- und Soda-Fabrik (Erf. H. Eilingsfeld und L. Mobius),
Belg. Pat. 660941; 1.7.65; C. A. 64,3364 (1966).
10 W. Hanefeld und E. Bercin, Arch. Pharm. (Weinheim)318,60(1985).
11 W. Hanefeld, Pharm. Ztg. 130, 148/48 (1985).
12 K. Hojo und T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1976, 619.
13 Badische Anilin- und Sodafabrik AG (Erf. H. Eilingsfeld und L. Mobius), Dtsch. Offenleg. 1545629, 7. 8. 69.
14 W. Hanefeld und E. Bercin, Liebigs Ann. Chem. 1985, 58.
1.5 W. Hanefeld, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 409 (1977).
16 W. Hanefeld und E. Bercin, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 413
(1981).
[PH 3771
Arch. Pharm. (Weinheim) 321,199-204 (1988)
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