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Untersuchungen zur tumorhemmenden und antimikrobiellen Wirkung acylierter N-Halbacetale Aminale und Aminomethylester der Dithiocarbamidsure. 18. Mitt.ber Cytostatica

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lbmorhemmende und antirnikrobiellc Wkung
30.5172
427
H.Schdnenberger und P.Lippert
Untersuchungen zur tumorhemmenden und antimikrobiellenWirkung
acylierter N-Halbacetale, Aminale und Ammomethylester der
Dithiocarbamidsiiure*)
18. Mitt.: Ubez Cytostatical)
Institut fir Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitit MUnchen
(Eingegangen am 9. Juni 1971)
Acylierte N-Halbaetale, Aminale und DithiocarbamidsWe-acyl-aminomethylester
wurden vergleichend auf ihre tumorhemmenden (YOSHIDA-Sarkom der Ratte) und antimikrobiellen Eigenschaften untersucht. Die Tumorhemmung betrug zwischen 25 und 66 %,war jedoch zeitlich begrenzt. Die vergleichende Testung liiDt keine gesteigerte Wirkung der Dithiocarbamidsaure-acylaminomethylester gegenuber den entsprechenden Halbacetalen und Aminalen erkennen.
Gegenliber grampositiven und gramnegativen Bakterien sind alle Verbindungen praktisch unwirksam. Ihre Wirkung gegenUber Pilzen steigt in der Reihenfolge N-Halbacetal <Aminal <Ester,
ist im Vergleich zu den isosteren PAminoketonen und Dithiourethanen jedoch gering.
Studies on the cardnostatic and Antimicrobial Activity of Acylated N-HemiacetPls, Aminah and
Aminomethyl Eeters of Wthiocarbamic Acid
The comparative carcinostatic (YOSHIDA-sarcoma of rats) and antimicrobial properties of acylated
Khemiacetals, aminals and acyl-aminomethylestersof dithiocarbamic acid have been studied. The
inhibition of YOSHlDA-sarcoma was found to be between 25 and 66 %. The inhibitory effect however
was transitory. The comparative study showed no increased carcinostatic activity of the acyl-aminomethyl esters of dithiocarbamic acid as compared to the correspondinghemiacetals and aminals.
All compounds are practically ineffective against grampositive and gramnegative bacteria.
Their effect toward fungi increases in the order N-hemiacetal <aminal <ester. Compared with the
isostericPaminoketones and dithiourethanes the fungistatic activity is low.
Uber die tumorhemmenden Eigenschaften acylierter N-Halbacetale und Aminale liegen
bereits Untersuchungen vor. Weitzel und Mitarb.2) berichteten eingehend iiber die Wir-
kung dieser Substanzklassen am Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus und am WalkerCarcinosatkom der Ratte. Die carcinostatischen Eigenschaften wurden mit der Amidomethylierung biologisch wichtiger Substrate (HY) erkliirt. Dieser Vorgang steht in
Analogie zur Acylathylierung nucleophiler Substrate durch isostere P-Aminoketone:
~
Auszug aus der Dissertation P. Lippert, Universitiit MUnchen 1970.
1 17. Mitt.: H.Schbnenberger, D. Adam, G. Alonso und A. Adam, Arch. Pharmaz.
305, 300 (1972).
2 C. Weitzel et al., Hoppe Seyler’s Z.physioL Cheh 334. I (1963), 336; 107 (1964).
+)
428
Schbneberger und Lippert
Arch. Pharmaz.
sie wurde als Ursache fiir die antimikrobiellen und tumorhemmenden Eigenschaften
erkannt3I4).
R-CO-Z-CH2-X + HY + R-CO-Z-CHZ-Y+ HX
Amidomethylierung durch: N-Halbacetale [Z = NH, X = OH],
Aminale
[Z = NH, X =N(R)z 1,
Dithiocarbamidsaure-acyl-aminomethylester
[Z = NH, X = S(CS)N(R),]
Acylathylierung durch:
PAminoketone [Z = CH2, X = N(Rh]
Dithiourethane [Z = CH2, X = S(CS)N(R),]
Ein gleichartiges reaktives Verhalten wie bei Aminalen und damit tumorhemmende
Eigenschaften sind fiir Dithiocarbamidsaure-acyl-aminomethylesteranzunehmen*) .
Sie sind Isstere der Dithiourethane, die sich durch ausgeprllgte antimikrobielle Wirkungen auszei~hnen~).
Uber die tumorhemmenden Eigenschaften von Dithiocarbamidsiiure-acyl-aminomethylester liegen unseres Wissens keine Testdaten vor. Dagegen erschienen ausfiihrliche Arbeiten6)') iiber die Synthese dieser Verbindungsklasse. Angaben zur Reaktion
mit nucleophilen Substraten unter physiologischen Bedingungen fehlen.
Das Ziel unserer Untersuchungen war eine vergleichende Priifung acylierter NHalbacetale, Aminale und Acyl-amino-methylesterder Dithiocarbamidsaure auf tumorhemmende und antimikrobielle Eigenschaften. Dabei wurde folgenden Fragen Beachn beim Wirkungsvorgangfreigesetzten Dithiocarbamidsiiuren
tung geschenkt: 1) f ~ e die
zu einer Verbesserung dieser Eigenschaften, 2) bleibt die fungistatische Wirkung der
Dithiourethane beim Austausch der CH2Gruppe durch NH erhalten?
Die Darstellung der acylierten N-Halbacetale erfolgte nach 8, und 9, durch Reaktion
der entsprechenden Carbonsaureamide mit w iiBriger Formaldehydlosung.Das N-Hydroxymethyl-acetamid wurde durch Schmelzen von Acetamid und Paraformaldehyd
hergestellt'O). Die Synthese der acylierten Aminale erfolgte durch Erhitzen von Amid,
wurFormaldehydlosung und Amin ll). Dithiocarbamidsiiure-acyl-aminomethylester
3 H. Schonenberger, T. Bastug und D. Adam, Anneimittel-Forsch. 19, 1082 (1969)
4 H. Schonenberger und T. Bastug, Arzneimittel-Forsch. 21, 68 (1971).
5 H. Schonenberger und P. Lippert, Pharmazie .i Dr.
*) Siehe dazu auch6)
6 N. Kreutzkamp und H. Y.Oei. Dtsch. Apotheker-Ztg. 104, 1387 (1964). Arch. Pharmaz.
299, 906 (1966).
7 H. Y.Oei, Dissertation, Universitat Hamburg 1966.
8 F.Sachs, Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 3230 (1898).
9 A. Einhorn, Liebigs Ann. Chem. 343, 207 (1905).
10 H. Bohme et al., Chem. Ber. 92, 1599 (1959).
11 H. H e h a n n und G. Haas, Chem. Ber. 90, 50 (1957).
R-OH
R N(CHj)z
R = SCSN(CH3)z
I
12000
1200
85
in
mg/kg
Tierzahl
Lebensdauer
**)
*)
1v
v
Nr.
5
4
4
5
4
4
5
4
4
24
29
21
20
19
19
120
230
1
1
20
52
10
8
8
8
8
59
17
51
51
Le bensdauer
16
-
hbensverlangerung
Versuch Kontrolle Versuch Kontrolle in %
Tierzahl
Hemmung unter 25 % = 0 (Fehlergrenze)
= Zubereitungsform: WL= wi5rige Losung; o S = olige Suspension
R=SCS-N(CzHs)z
R N(CZH5)Z
verteilt
auf Tage
Gesamtdosis
C~HS-CONH-CHZ-R in
mg/kg
Verbindung
L&ensverlangerung
verteilt Versuch Kontrolle Versuch Kontrolle in
auf Tage
Gesam tdosis
Tabelle 2 Riifung der Derivate des Benzamids am soliden YOSHIDA-Sarkom der Ratte
111
II
H3CC@NHCHz-R
Verbindung
Nr.
-
Tabelle 1: Priifung der Derivate des Acetamids am soliden YOSHIDA-Sarkom der Ratte
DLdl)
9000
860
60
Ratte
mg/k
0s
WL
WL
**)
-*)
-*I
240
460
OS
WL
Tumor- DLdl)
**)
wachs- m d k g
tumshemmung
Ratte
in %
66
36
25
Tumorwachstumshemmuin%
R=S-CS-N
X
*)
*+)
R=S-CS-N
XI1
775
350
1125
4
5
4
5
5
4
4
aufTage
verteilt
5
5
5
6
8
4
4
5
5
5
6
8
4
4
21
20
20
28
25
21
18
20
18
20
19
19
LebenSdauer
17
-
11
40
32
10
Lebensvalbingerung
Versuch Kontrolle Versuch Kontrolle in %
TienaN
Hemmung unter 25 % = 0 (Fehlergrenze);nach L. Bindl, unveroffentlichte Versuche
= Zubereitungsform:WL= wiiDrige Losung; OS = ohge Suspension
u
N-CH,
n
N-CH,
W
R=N
XI
n
n
0
v
n
0
v
575
R=N
IX
VIII
875
205
405
R = OH
R=N(CH&
R = S-CS-N(CH&
w/kg
in
VI
VII
N-CH,-R
H, C- CO'
Gesamtdosis
Nr'
I
H2C-C0,
Verbindung
TabelJe 3: Riifung der Derivate des Succinimids am soliden YOSHIDA-Sarkom der Ratte
27
25
45
31
38
33
-*I
500
230
950
600
700
150
350
0s
WL
OS
WL
OS
WL
WL
Tumor- DLS(1)
**)
wachs- mdh3
tumS
hemmung
Ratte
in%
P
0
w
R=s-CS-N~O
XVI
+)
**)
75
1375
40
1300
3900
60
4
5
4
5
5
4
5
6
5
6
8
5
5
6
5
6
8
5
= Zubereitungsform: WL= warige Losung; 6s = ohge Suspension
L.Bindl, unveroffentlichte Versuche
U
N-CH,
n
R=S-CS-N
xvI11
N-CH,
n
W
R=N
XVII
U
R = Nn
0
xv
u
R=OH
R = S-CS-N(CH&
XIV
XI11
20
36
17
28
20
-
20
20
20
20
18
Tab& 4: Priifung der Derivate des Nicotinamids am soliden YOSHIDA-Sarkomder Ratte
-
-
80
-
40
11
35
43
36
22
45*)
41
65
1450
45
1400
3100
30
OS
WL
0s
wL
OS
WL
R=OH
R = S-CS-N(CH&
RwieIX
RwieX
R wie XI
RwieXII
XIX
XX
XXI
Mit tlere
Lebensdauer
5
6
5
6
8
5
L. Bindl, unveroffentlichte Versuche
8
5
6
5
6
5
= Zubereitungsform: WL = warige Losung; OS = Olige Suspension
5
4
5
5
5
5
22
29
21
38
21
20
20
20
20
30
5
45
5
90
-
-
45')
41
30
43
45
35
1750
30
1750
25
1200
45
~
0s
WL
OS
WL
OS
WL
DLd1)
mg/kg
+*)
tumshemmung
Ratte
in %
Lebens- Tumorverlinwachs-
gerung
verteilt
Versuch Kontrolle Versuch Kontrolle in 76
auf Tage
Tierzahl
+)
2250
40
1500
47
1125
70
in
mg/kg
Gesamtdosis
*)
XXIV
XXII
XXlIl
N>~-NH-CH,-R
0
Nr.
Verbindung
TabeUe 5: Priifung der Derivate des Isonicotinamids am soliden YOSHIDA-Sarkom der Ratte
305f 72
Tumwhemmende und antimikmbielle Wirkung
433
den durch Umsetzung acylierter Aminale mit Schwefelkohlenstoff oder aus N-Chlormethyl-carbonsaureamidenund den Natriumsalzen der Dithiocarbamidsauren hergeStelltb)').
Tumorhemmende Eigenschaften
Die vergleichende Priifung auf tumorhemmende Wirkung der acylierten N-Halbacetale,
Aminale und Dithiocarbamidsliureacyl-aminomethylesterwurde am YOSHIDASarkom der Ratte durchgefiiht (Methodik siehe 5)). Als Kriterium fiir die Wirksamkeit
der untersuchten Verbindungen diente die Hemmung des Tumonvachstums und die
Lebensdauer der Tiere. Verbindungen, die eine Hemmung unter 25 % aufwiesen, wurden auf Grund der Fehlergrenze als unwirksam betrachtet. Mit Ausnahme der BenzamidDerivate (IV und V), des N-Hydroxymethyl-succinimids(VI) und N-Morpholinomethyl-nicotin-amids(XV) kam es durch alle ubrigen Substanzen zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums. Das A u s m l der proz. Hemmung betrug mischen 25 und
66 %,war jedoch zeitlich begrenzt. Nach Absetzen der Therapie begann der Tumor
m der Regel wieder zu wachsen und erreichte zuletzt die G r o k der Kontrolltumoren.
Die ausgepriigten Hemmeffekte, die Weitzel und Mitarb.2) durch acylierte N-Halbacetale und Aminale am Ehrlich-AscitesCarcinom der Maw erzielten, wobei es durch
einige Verbindungen zur volligen Hemmung des Tumonvachstums kam, konnten wir
bei unserer Versuchsanordnung nicht beobachten. Dieser Befund steht in Einklang
mit den Ergebnissen, die Weitzel und Mitarb.2) am Walker-Carcinosarkomder Ratte
erhielten. Die unterschiedlichen Wirkungen erkliren sich durch die Art der Verabreichung - intratumorale Applikation im Falle des Ehrlich-AscitesCarcinom,tumorferne Appiikation beim YOSHIDASarkom.
Vergleicht man die tumorhemmenden Eigenschaften der Dithiocarbamidsiiureacyl-aminomethylester mit denen der entsprechenden Halbacetale und Aminale, so
l a t sich keine gesteigerte Wirkung feststellen. Die Kombination der beiden Wirkprinzipien - Amidomethylierung und Freisetzung aktiver Dithiocarbamidsaure - f h t
zu keiner verstiirkten Wirkung.
Antimikrobielle Edpenschaften
Alle untersuchten Verbindungen sind gegen Bakterien unwirksam; sie zeigen jedoch
in Abhiingigkeit von ihrer Struktur unterschiedliche fungistatische Eigenschaften
(Tab. 6). Die angegebene relative fungistatische b m . bakteriostatische Wirkung bezieht sich auf Formaldehyd = 1.
Unter den acylierten NHalbacetalen weist das SuccinimidDerivat (VI) die
stirksten fungistatischen Eigenschaften auf. Die Halbacetale von Nicotinamid (XIII)
und Isonicotmamid (MX) zeigen eine schwache Wirkung, wiihrend die des Acetamids
(I)
und Benzamids (XXV) wirkungslos sind.
Diem Ergebnis steht in Einklang mit der Stabilitat dieser Verbindungen, die von
Weitzel und Mitarb.2) an Hand der Formaldehydabspaltung untersucht wurde. Sie
434
Schbnenbergcr und Lippnt
Arch. Pharmaz.
Tabelle 6: Antimiiobielle Wirkung acylierter N-Halbacetale, Aminale und Dithiocarbamidsiiureacyl-aminomethylester
Verbdg. Rel. fung.
Nr.
Wirkung
Rel. bakt.
Wirkung
Verbdg. Rel. fung.
Nr.
Wirkung
I
Il
III
0,Ol
0,04
0,38
0.08
XV
XVI
XVII
XVIII
XIX
0,05
0,16
4,89
0,39
0,91
0,73
0,24
1,86
0,78
0,96
0,51
Iv
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XI1
0,07
0,14
0,04
0,09
0,69
0,04
0.16
0,05
0,lO
0,38
0,85
MI1
0,33
1,58
XIV
XX
XXI
XXII
XXIII
XXIV
XXV
XXVI
XXVlI
XXVIII
0.93
0,42
0,83
0,37
0,36
1,68
0,62
0,48
1,11
0,62
0,07
0,85
4.09
0,36
Rel. bakt.
Wirkung
0,37
0,09
0,14
0,06
0,13
0,38
0,06
0,lO
0,29
0,15
0,Ol
0,19
0,32
0,ll
Die in den Tab. 1 - 5 nicht aufgeffihrten Verbindungen XXV - XXVIII besitzen folgende Struktur:
eg-NH-CH2-R
U
.
XXV: R = O H XXVI: R=N(CH,& HC1 XXVII: R=S-CS-N(CHS&
3,
XXVIII: N'
C-NH-CH~-N(CHS)~
stellten beim N-Hydroxy-methyl-succmimid
(VI) eine starke, bei den Nicotinamidund IsonicotinamidDerivaten (XIU und X I X ) eine sehr schwache und beim N-Hydroxymethyl-benzamid (XXV) keine Formaldehydabspaltung fest . Die ebenfalls von Weitzel und Mitarb.') untersuchte Reaktionsfihigkeit der acylierten Halbacetale gegenuber Cystein und Glutathion ergab analoge Zusammenhiinge zwischen Reaktivitat und
twnorhemmender Wirkung. Die aktivste Verbindung N-Hydroxymethyl-succinimid
(VI) setzt sich mit Cystein und Glutathion um,die praktisch unwirksamen Verbindungen (XIII, XIX und X X V ) reagieren nicht.
Die Aminale weisen in der Regel gegenuber den entsprechenden Halbacetalen eine
geringe Wirkungssteigerung auf. Ganz allgemein sind jedoch die fungistatischen Eigenschaften der untersuchten Aminale wenig ausgeprigt. Nur in zwei F a e n (XV und
XXIII) wird die Aktivitat des Formaldehyds erreicht. Angaben zur Stabilitat liegen
nur uber die Succinimid- und BenzamidDerivate vor2). Em Zusammenhang zwischen
Stabilitat und Wirkung ist nicht erkennbar. Die instabilen Aminale des Succinimids unterscheiden sich in ihrer Wirkung nicht wesentlich von den stabilen Aminalen des Benzamids.
weisen in allen FiilDie N,.N-DimethyldithiocarbamidsHure-acyl-aminomethylester
len eme beachtliche Steigerung der fungistatischen Wirkung gegenuber den entsprechen-
305172
i’brnorhernmsnde und antimiktvbielle Wirkung
435
den Halbacetalen und Aminalen a d . Dithiocarbamidsau~eacyl-aminomethylester
mit
Morpholin- bzw. Piperazm-Ringen in der Dithiocarbaminatgruppe zeigen im Vergleich zu
ihren Aminalen mit Ausnahme von X und XI eine leichte Wirkungsabnahme.
Dieses unterschiedliche Verhalten der Ester steht in Einklang mit der Feststellung,
d& der N,N-Dimethyldithiocarbamidsaureunter den Homologen die stiirkste fungistatische Wirkung z u k o m t 5 ) . Der Vergleich Iiquimolarer Mengen Dithiocarbamidsaureacyl-aminomethylester mit ihren entsprechenden Dithiocarbamidsauren zeigt, da8
die Verbindungen VIII, XIV, XVI, XVIII, XX, XXII und XXIV die Aktivitat der latenten Sauren erreichen*), wiihrend 111, x,XI, XXVII und V wirksamer sind. Dieses
Ergebnis kann mit einem kombinierten Wirkungsvorgang - Amidomethylierung biologischer Substrate unter Freisetzung aktiver Dithiocarbamidsiiure - gedeutet werden. Es ist aber auch moglich, da6 Dithiocarbamidsauremyl-aminomethylesteraufgrund ihrer Lipoidloslichkeit besser durch die Zehembran permeieren und 90 zu
einer hoheren Dithiocarbamidsiiure-Konzentrationam Wirkort f h e n .
Im Vergleich zu ihren isosteren Dithiourethanen sind Dithiocarbamidsaure-acylaminomethylester nur wenig wirksam (Tab. 7). Diese Wirkungsabnahme steht nicht
im Zusammenhang mit der Stabilitat der Acyl-aminomethylester unter physiologischen Bedingungen (Tab. 9). Obwohl das Ausm& der Spaltung im Vergleich zu den
Dithiourethanen groDer ist, sind die fungistatischen Eigenschaften der Dithiocarbamidsaure-acyl-aminomethylester geringer.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Verband der Chemischen Industrie
der Chemischen Industrie - danken wir fur die Forderung unserer Untersuchungen.
- Fonds
Beschnibung der Vereuche
uber die Synthese der Verbindungen I, IV, V, VI, IX, XIII, XV, XVII. XIX, XXV, XXVI und
XXVIII, die in der Literatur beschriebm sind, siehe Dissertation, P. Lippert, Universitat Munchen
1970.
N-Dimethybminomethylscetamid (II)
17,8 g (0,2 Mol) N-Hydroxymethyl-acetamidwerden mit 24,7 g (0,22 Mol) 40 proz. Dimethylaminlosung versetzt und 1 Std. auf dem Wasserbad erhitzt. Das Wasser wird abgezogen und die verbleibende gelbbraunliche Fliissigkeit i. Vak. destilliert, Sdp.al 78 - 80’. Das farblose Produkt erstarrt
beim Anreiben, Schmp. 24 - 26’. Ausbeute: 17,3 g (74,4 % d. Th.).
CSHUN~O(116,2)
Ber.: C51,68
H10.41
N24,ll
Gef.: C50,91
H10,21
N 23.88
N-Dimethybminomethy Csucdnimid (WI)
22,s g (0,2 Mol) 40 proz. Dimethylaminlosung, 17,O g (0,2 Mol) 35 proz. Formaldehydlosung und
19.8 g (0,2 Mol) Succinimid werden zusammengegeben und bis zur AuflGsung des Succinimids ge*) Zur fungistatischen Wirkung der DithiocarbamidsGiuresiehe5).
DMF/MeOH
Losungsmittel:
Microsporum canis (HK/312)
16
Mcrosporum gypseum (PI)
125
Microsporum gypseum (HK/CBS Bodin) 125
Trichophyton rubrum (HK/1604f
62
Trichophyton schonlcinii (HK/ll24)
62
Trichophyton mentagrophytcs (PI)
500
Epidermophyton floccosum (P1/5601) 125
Sporotrichum schenkii (PI)
125
Candida albicans (E/8379-64)
62
Nocardia asteroides (E)
125
Streptomyces (E)
250
Staphylococcus aureus (E/Test)
62
Enterococcus (E/6666-65)
31
Bacillus subtilis (E)
62
Roteus providenciae (E)
1000
8
8
-CH,
-NH
-N(CH,)z
R':
111
RZ:
R3:
Microsporum audouini (HK/l328)
Microsporum distortum George (HK)
Teststamme
Verbindung Nr.
<
<
<
<
8
16
500
8
2
2
2
16
8
16
16
16
2
62
62
62
62
DMF/MeOH
-CH3
-CH2
-N(CH,)2
16
16
62
125
62
125
62
62
250
125
62
62
125
125
125
62
>loo0
DMF/MeOH
-NH
-N(CH&
-C6H5
XXVII
<
<
250
250
250
250
62
125
4
4
31
4
2
16
16
250
62
4
8
250
>lo00
500
500
>1000
500
500
4
4
125
125
125
125
DMSO/MeOH
-NH
-N(CzH5)2
-C6H5
v
2
2
4
4
DMSO/MeOH
-CH2
-N(CH3)2
-C6H5
R' --CO -R -CH 2 -S --CS-R
500
1000
> 1000
>1000
> 1000
>
31
62
16
16
62
31
31
62
31
125
125
1000
DMSO/MeOH
-CH2
-N(C~HS)~
-C6H5
TabeUe 7: Grenzkonzentrationen der Dithiocarbamidsiiure-acyl-aminomethylesterim Vergleich zu ihren isosteren Dithiourethanen fur
totale Wachstumshemmung in I.cg/ml gegen Pike und Bakterien
III
4,89
0,38
Relative fungistatische Wirkung
Relative bakteriostatische Wirkung
Pseudomonas aeruginosa (E/7250-65)>1000
Salmonella typhimurium (E)
1000
Klebsieb pneumoniae (E/14310-66) 1000
Shigella flexneri (E/733-55 D/O Bus.)
125
Escherichia coli haemol. (E)
500
Verbindung Nr.
Fortsetzung der Tabelle 7
4,09
0,32
1.8
>loo0
>loo0
250
125
250
29,6
lo00
250
250
31
125
XXVII
4J
50,s
62
125
>1000
250
>1000
R' -CO-R2 -CH2-S-CS-R3
0,07
0,91
>loo0
>loo0
250
>lo00
>1000
V
0,07
5,62
>lo00
1000
1000
250
>lo00
438
Sahdncnkrgerund tippcn
Arch.
phannaz.
Tabelle 8: Absorptionsmaxima der Dithiocarbamidsiiurercyl-aminomethylester
in Chloroform
111
Maxima nm (A)
VIII
x
XI1
XIV
XVI
XVIII
v
272,s 277.5 2825 2823 272,s 282,O 280.0 278,7
Mittl. mol. Extinktionskoeffizient') E Liter
-(bei 20')
moL cm
10057 10046 11810 11940 12798 13320 13522 12621
Ige
4.00 4.00 4.07 4.08 4.11 4.12 4.13 4.10
Tabelle 9: Zerfall der Dithiocarbamiddure-acyl-aminomethylesterunter physiologischen
Bedingungen (37', pH 7,4)
111
VIII
x
XI1
XIV
XVI
XVIII
v
Spaltung in % nach 4 Std.
24
23
13
36
15
11
44
11
Spaltung in % nach 12 Std.
29
35
15
57
18
18
58
16
Spaltung in % nach 24 Std.
41
54
25
79
32
26
91
20
Relative fungistatische Wirkung
4,9
1,9
0,9
0.8
1,6
0,4
0,4
0,9
riihrt; Das Wasser wird i. Vak. abgezogen und das zuriickbleibende farblose 61 i. Vak. destilliert,
Sdp.Q, 90 - 92'. Das Destillat erstarrt nach 1 Std. Schmp. 39 - 41'. Ausbeute: 19,2 g (61,s %
d. Th.).
C7H12N202
(156.2)
Ber.: C53.83
H7,74
N 17.94
Gef.: C53.35
H7,40
N 17.84
N-MorpholinomthyCisonicloHnamid (XXI)
45,6 g (0,3 Mol) N-Hydroxymethyl-isonimtinamidwerden mit 26,l g (0.3 Mol) Morpholin versetzt und unter Riihren 1 Std. auf 100 - 110' erhitzt. Das Reaktionswasser wird nach Benzolzugabe i. Vak. abgezogen. Nach dem Erkalten wird das Rodukt durch Anreiben kristallin. Farblose
Kristalle, Schmp. 120 - 122' (;6thanol/Ather). Ausbeute: 41.0 g (61,7 % d. Th.).
C12HlaN40 ( 2 3 4 3
Ber.: C59.70
H 6,83
N 18,99
Gef.: C59,90
H 6,48
N 18,99
N-[
(4-Methy l-l -piperazinylJ-methyl )isoniw rinrrmid (XXIII)
Aus 30,4 g (0,2 Mol) N-Hydroxymethyl-isonimtiymid und 20,O g (0,2 Mol) N-Methylpiperazm
analog XXI. Farblose Kristak, Schmp. 114 - 115 (Essigsaureathylester) Ausbeute: 31.4 g (67,3 I
d. Th.).
C12H18N40
(2343
Ber.: C61,Sl
H7,74
N 23,91
Gef.: C61,19
H7,63
N 23,78
30.5172
l b m w h e m m e n d e und antimikmbielle Wirkung
439
N-[(4Methykl-piperazbty~-methyl~succinimid
(XI)
1 9 3 g (0,2 Mol) Succinimid, 17,Og ( 0 2 Mol) 35 proz. Formaldehydlosung und 20,Og (0,2 Mol)
N-Methylpiperinin werden unter Kilhlung zusammengegeben. Durch Umriihren erstarrt die F l i i ~
sigkeit breiartig. Nach 2 - 3ttigigem Trocknen im Vakuumexsiccator kristallisiert das Produkt
durch. Farbbse Kristalle. Schmp. 140 142' (Xthanol). Ausbeute: 34.8 g (82,4 95 d. n.)
CioHi7N30z (2113)
Ber.: C56,85
H 8,11
N 19,89
Gef.: C57.10
H7,62
H 19,74
-
N,N-DimthyMithiocvkamids&e-[(acetamido)-methyl]ester(III)
11.6 g (0,l Mol) N-Dimethylaminomethyl-acetamidwerden in 30 ml Dioxan m der Wiirme geltist
und tropfenweke mit 22.8 g (0.3 Moll ( 3 2 versetzt. Nach 6 Std. Erhitzen unter RiickfluD wird
Dioxan und uberschiissigesCS2 i. Vak. abgezogen. Das zuliickbleibende 61erstam nach dem An&
ben und wird am RiickfluB mit PEtrokther ausgekocht. Der Ruckstand umkristallisiert. Farblose,
feine Nadeln, Schmp. 122 - 124 (Xthanol). Ausbeute: 6,8 g (35,4 95 d. Th.).
C ~ H I ~ N Z O S(Z1 9 2 3
Ber.: N 1457 S 33.35
Gef.: N 14,29 S 33.37
N,N-~mcthyMithioaarbrrm2dJ&crc-[(Juccin (VIII)
Zu einer Suspension von 14.7 g (0.1 Mol) NQllormethyl-succinimid in 100 ml trockenem Ather
gibt man 18,8 g (0,l Mol) Na-N,N-Dimethyldithiocarbaminat2 3 H2O. Die Mischung wird 6 Std.
unter RUhren am RUckflu5 erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag mit Benzol heil3
ausgezogen und die Benzollosung bis ZUI einsetztenden Kristanisation eingeengt. Farblose Kristalle,
Schmp. 129 130' (Benzol). Ausbeute: 17,3 g (74,6 Id. Th.).
(2323
Ber.: N 12.06
S27,60
CBHI~N~OZSZ
Cef.: N 11.95
S 28.10
-
Morpholin-4-c~bodithionsd;ure-[(succinoyl-omino)-methyl]-ester
(X)
Aus 14,7 g (0,l Mol) NChlormethyl-succinimid und 18,s g 60,' Mol) Na-Morpholino-N-carbodithionat analog VIII. Farblose Kristalle, Schmp. 15 3 - 155 (Benzol). Ausbeute: 17.5 g
(63,8 % d. Th.).
ci&i4"o$z (274,4)
Ber.: N 10,22
S23,34
Gef.: N 10,69
S 23JO
4-Methy Cpipcrazin-l-awbodithwnsdure-[(sucdnoyl~mim)-methyl]
-ester (XII)
14,7 g (0.1 Mol) NChlormethyl-sucdnimid und 19,8 g (0,l Mol) Na-4-Methyl-piperazin-lcarbodithionat werden in einem Gemisch von 100 ml Ather und 50 ml Dioxan suspendiert. Die
Mischung wird 5 Std. unter RUhren am Ruckflu5 erhitzt. Nach Erkalten der Losung wird das ausgefallene NaCl abfiltriert, das Lasungmittel abdestilliert, der Ruckstand umkristallisiert. Farblose
Kristalle, Schmp. 113 - 115' (Athanol). Ausbeute: 16,8 g (58.5 % d. Th.).
C ~ ~ H ~ ~ N ~(287,4)
OZSZ
Ber.: N 14,62
S22.31
Gef.: N 14,46
S 2230
N,N-Dimethyl-dithioabamidsdwe-[(nioothoyl-amino)
-methyl]-ester (XIV)
17,9 g (0,l Mol) N-Dimethylaminomethyl-nicotinamid
werden in 50 ml Dioxan he& geliist. Unter
RUhren gibt man 22,8 g (0,3 Mol) CSz tropfenweise zu. Das Gemisch wird 4 Std. am RlickfluB erhitzt. Nach Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, whcht mit Ather und kristallisiert aus
Benzol /khan01 um. Farblose Kristalle, Schmp. 144 - 146' (Benzol/Athanol). Ausbeute: 16,9 g
(66,4 % d. Th.).
440
CioH 13N30S1 (255 A)
Schdnenbergw und Lippert
Arch. Pharmaz
Ber.: N 16,46
Cef.: N 16,86
S 25.11
S 24,95
M~phohn-4-cr~bodithions8urc-[(nicro~noykrmino)-rmthyl]
-ester (X VI)
Aus 11,l g (0,OS Mol) N-Morpholino2ethyl-nicotinamidund 11,4g (OJ5 Mol) CS2 analog XIV.
Farblose Kristalle, Schmp. 170 - 173 (Chloroform). Ausbeute: 6.3 g (42,4% d. Th.).
C ~ ~ H ~ ~ N J O(297,4)
~SZ
Ber.: N 14,13
S21.56
Gef.: N 14.46
S 21,54
QMethyCpipsaZin-1 -aa6odrrhionrdhuc[(ni~t~oyl-4mfno)-methyl~
-ester (X V I . )
Aus 11,7 g (0,OS Mol) N-[(4-Methyl-l-piperazinyl)-met~yl]-nicotinamidund 11,4 g (0.15 Mol)
CS2 analog XIV. Farblose Kristalle, Schmp. 130 - 132 (Chloroform/dither). Ausbeute: 7.0 g
(45,2% d. Th.).
C&l&OSz
(310.2)
Ber.: N 18.05
S 20,66
Gef.: N 1790
S 20,61
N ~ - D i ~ t h y l d i t h i o c r P ~ ~ s ~ e - ~ ( ~ n i c r o ~ y eater
kr~~
(XX)
)-methyl~
Aus 17,9 g (0.1 Mol) N-Dimethylaminomethyl-iso~icotinam~
und 22,8g (0.3 Mol) CS2
analog XIV. Farblose Kristalle. Schmp. 151 - 153 (Benzol/dithanol). Ausbeute: 16.3 g
(63,9 % d. Th.).
CloH1fl30S2 (255,4)
Ber.: N 16,46
S 25,11
Cef.: N 16,68
S 25,18
M o r p h o l l n - + a a b o d i t h i o n ~ ~ e - [ ( ~ n i ~ t i n o y ~-ester
~ ~ ) -(XXII)
~thyl]
Aus 11.1 g (0,OS Mol) N-Morpholinomethyl-isonicotinamidund 19,O g (0,25 Mol) CS2 analog
XIV. Farblose Kristalle, Schmp. 152 - 154' (Xthanol/Xther). Ausbeute: 5,4g (36,s% d. Th.).
C I ~ H I S N ~ O ~(297,4)
SZ
Ber.: N 14,13
S21J6
Gef.: N 14,35
S21,91
+MethyCpipcnnin-l-anbodithionJburc-[ (Lwniwttnoyhrmino)-methyl]
ester (XXIV)
Eine Lijsung von 11,7 g (0.05 Mol) N-[(4-Methyl-l-piperazinyl>methyl]-isonicotinamid in 20 ml
Dioxan wird unter Riihren in der Hitze mit 19,Og (0.25 Mol) CS2 tropfenweise versetzt. Unter
RtidfluO wird 6 Std. erhitzt. Aus dem erkalteten Reaktion emisch wird das Produkt durch Zu5
gabe von dither gefdlt. Farblose Nadeln, Schmp. 126 - 128 (dithanol). Ausbeute: 6,4g
(41,3% d. Th.).
C I ~ H I ~ N ~ O(3102)
SZ
Ber.: N 18,05
S 20,66
Gef.: N 17,94
S 19,99
.
N ~ - - M m e t h y l - d i t h b c a r & m ~ ~ ~ [ ( b e n z o y l r r m i n o ) --ester
m e ~ y(X
l ]VII)
Aus 6,2g (0,037Mol) NChlormethyl-bemamid und 6,9g (0,045Mol) Na-N,N-Dimethyl-dithiocarbarninat. 1/2 H2O analog VIII. Farblose Kristalle, Schmp. 119 - 120° (Xthanol). Ausbeute: 6,8g
(72,4% d. Th.).
Ber.: N 11,Ol
S 25,21
CiiH 14N2OSz (254,4)
Gef.: N 10,87
S 25,62
m f i n g a u f antimikrobielle Wirhng
Methodik der Testung siehe '). Die verwendeten Teststfimme sind aus Tab. 7 ersichtlich. Die relative fungistatische bzw. bakteriostatische Wirkung bezogen auf Formaldehyd = 1 berechnet sich
aus der Summe der reziproken minimalen Hemmkonzentrationen (Pilze bzw. Bakterien) nach
12 H.Schonenberger und P. Lippert, Pharmazie 25,742 (1970).
305172
lkmorhemmende und antimahobielle Wirkung
441
n 1
i=l Ci
z -
Relative fungktatische, bzw.
bakteriolaatische Wirlcung
=-
z“ -1
i=l ai
ci = minimale Hemmkonzentmtion der Testsubstanz in ch(ovd
% = minimale Hemmkonzentration von Formaldehyd in @ol/ml
n = Zahl der getesteten Keime.
B/dwurde jeweils die Zahl2000 /@ml eingesetzt.
Flir die Hemmkonzentration 1000 C
>
Spektmphotomettische Bestimmung der Dithiocarbarnidsdumacyl-umimmethylesta
Die untersuchten Verbindungen zeigen im Bereich von 272 - 283 nm ausgeprwe Absorptiow
banden, die mit den molaren Extinktionskoeffizienten in Tab. 8 zusammengefdt sind. Bei den
genannten W e l l e m e n sind die Anforderungen des BOUCER-LAMBERT-BEERSCHEN
Gesetzes im Extinktionsbereich von 0,3 - 0,9 unillt. Zur Bestimmung der Eichgeraden wurden jeweils
Stammlasungenaus 0,25 mM Substanz in 50 ml Chloroform bereitet und daraus VerdUnnungsreihen hergestellt. Geriit: Beckman DK 2.
JWfing der M t h ~ ~ & ~ d ~ l ~ ~ ~ m ~
aufhStabilitdt
y l e s t e r
0,25 mM der feinst gepulverten S$stanz wurden in 25 ml Phosphatpuffer SORENSEN pH 7,4
(lOmM/l) suspendiert und bei 37 im SchUttelthermostateninkubiert. Nach bestimmten Zeiten
wurde dea jeweilige Ansatz vietmal mit je 12,s ml Chloroform ausgeschattelt, die Chloroformphasen durch ein Rundfilter in ein MeBkalbchen Wrtriert und mit Chloroform zu 50 ml e r g b t . Von
diesu Lasung ausgehend wurden Verdiinnungsreihenhergestellt und sofort vermessen. In der Regel
W e n wir die Messung in einem Konzentrationsbereich von 0,OS mMol/l Ausgangsverbindung
durch. Die Ennittlung der Substanzmenge erfolgte an Hand der Eichkwen und durch Berechnung
nach folgender Formel: c = E / € . d.
Erliiuterungen zur Methodik
a) Die Spaltung der Dithiocarbamidsiiureacyl-aminomethylester erfolgte auf Grund ihrer weitge
henden Wasserunlaslichkeitin einem heterogenen System. Dies ist bei der Aussage, die wir iiber
den ZerhU machen ktinnen, zu beriicksichtigen.
b) Es wurde experimentell bestiitigt, daD die AusschUttelung der Dithiocarbamidsiiurecyl-mimmethylester in Chloroform quantitativ erfolgt.
c) Wir Uberprilffen, ob freigesetzte Dithiocarbamidsiiure in starenden Mengen in die Chloroformphase geschUttelt wird und somit die Hahe der Maxima verfdscht.Dies ist in Konzentrationsbereichen, bei denen die Messung erfolgt, nicht der Fall.
d) Durch Zerfall der Dithiocarbamidsiiurein wiiBriger Lasung entsteht CS2: Maxima bei 312,s
und 317,s nm (Chloroform). Eine Beeinfluswq durch eventuell ausgeschiitteltenCS2 ist somit
ebenfalls ausgeschlossen.
Anshrift: Prof. Dr. H. Schbenberger, 8 Miinchen, Sophienstr. 10
681
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