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Wissenschaftlicher Teil. Physikalisch-chemische Eigenschaften und lokalansthetische Wirkungber relative Lipoidlslichkeit Oberflchenspannung und Kolloidflockung von Aminothern der p-Oxybenzoesureester

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189
Wissenschaf tlicher Teil.
800. C.Rohmann und A. Koch:
Physikalisch-chemische Eigenschaften und lokalanasthetische
Wirkung :
Uber relative Lipoidloslichkeit, Oberflachenspannung
nnd Kolloidflockung von Aminoathern der p-Oxybenzoesaureester.
(Mitteilung aus der Anstalt fur Pharm<azie un'd Lebensmittelchemie
der Universitat Jena.)
Eingegangen am 15. Januar 1938.
Da es naheliegend ist, den Vorgang der Narkose mit dem der
Lokalanasthesie modellmafiig in Vergleich zu setzen, erscheint eine
Ausdehnung der entwickelten Narkosetheorien auf den lokalanasthetischen Effekt von besonderem Interesse. Von den zahlreichen zur Erklarung des narkotischen Vorgangs herangezogenen
Deutungsversuchen wurden einige wenige in experimenteller Uberpriifung zur Lokalanasthesie in Beziehung gesetzt. Insbesondere
erschien e s hier von Interesse, die Eigenschaften, wie sie in den
Theorien uber Lipoidloslichkeit, Oberflachenspannung und Kolloidflockung zum Ausdruck kommen, naher zu untersuchen. Auf die
aufierordentlich umfangreiche Literatur uber das Gebiet der Narkose sol1 hier nicht naher eingegangen werden. Es sei lediglich
kurz auf die verwendeten Hand- und Lehrbucher hingewiesenl).
Bei den Versuchen, die Lipoidloslichkeit bestimmter Verbindungen modellmafiig zu erfassen, ist von den einzelnen Autoren
von Fall zu Fall die Austauschphase zu Wasser verschieden gewahlt
worden. K, H. M e y e r und H e m m i 2, empfehlen Oleinalkohol. Das
1) Hans W i n t e r s t e i n , Die Narkose. - R. H o b e r , Physikalische
Chemie der Zelle und ,der Gewebe. - Hans K i 1 1 i a n , Narkose zu operativen
Zwecken. - L i c h t w i t z - L i e s e g a n g - S p i r 0 , Med. Kolloitdlehre. Ferdinand H e r i: i k , Oberflachenspannung in der Biologie und Medizin. Rudolf D e g k w i t z , Lipoide und Ionen. - H. B e c h h 0 1 d , Die Kolloide
in B i o l g i e und Medizin. - Heinrich B r a u n , Die ortliche Betaubung. H e s s e - L e n d 1 e - S c h o e n , Allgemeinnarkose und iirtliche Betaubung. F r a n k e 1, Arzneimittelsynthese. - I. H o u b e n , Fortschritte der Heilstoffchemie. - F o u r n e a u - T e n n e n b a u m , Heilmittel der organischen
Chemie un'd ihre Herstellung. - S 1 o t t a , GrundriB der modernen Arzneistoffsynthese. - T h o m s IV, S. 880, 901. - Medizin und Chemie, Bd. 1 bis 3.
- P o u l s s o n , Lehrbuch der Pharmakologie u. a. m. - Vgl. auch die
Originaldissertation.
2) Kurt H. M e y e r und H. H e m m i , Biochem. Ztschr. 277, 39 (1935).
Archiv und Berichte 1938
13
1
~ _ _ _ _ _
Kors
Per
1
I1
I11
IV
R
I
CHS
C,H,
C8H7n
ClH9n
V
C8H7i
VI
C4H9i
VII
C,HS
VIII *)R{CH&N(CzH&
Gesamte
zuges.
Bi",""
01
Base
in
c)l
Base
g
%
0.5024
0.5304
0.5584
0.5864
0.5584
0.5864
0.5544
0.5024
0.1318
0.2008
0.2816
0.3848
0.2957
0.3742
0.5073
0.1718
Teilungs- Wirkungskoeffizient
t)l/Wasser
!::En%
26.23
37.86
50.43
65.62
52.95
63.81
91.5
34.2 *
*) Aminicrter Ester mit stickstoffreier Athergruppe.
In der nachsten Tabelle sind die nach der gleichen Methode
ermittelten Ergebnisse fur die Vergleichskorper aufgefuhrt.
T a t b e l l e 11.
Novokain . . . .
Tutokain . . . .
Kokain . . . . .
Pantokain . . . .
'r
Gesamte
zuges.
Base
Ve rbindung
. . . I
. . .
. . .
. . .I
i
0.4723
0.5004
0.6064
0.5284
Base
01
g
I
II
Teilungskoeffizient
t)l/Wasser
in
O1
%
~~
0.0743
0.0572
0.1597
0.2062
I
II
15.73
11.43
26.34
39.02
I
II
~
Wirkungs-
t:sz:%
~~
0.186
0.129
0.357
0.640
I
II
4.00
050
0.04
3) Hier ist vorausgesetzt, daR die Wasserstoffionenkonzentration wahrend
des Ausschiittelns konstant bleibt. DaR diese Konstanz von Wichtigkeit ist,
zeigt die wahrend der Korrektur erschienene interessante Arbeit von
J. E i s e n b r a n d und H. P i c h e r , Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch Pharmaz.
Ges. 276, 1 (1938). Ob und in welchem Umfange sich derartige Einflusse
aber bei der Ubertragung der modellmaRig erzielten Ergebnisse auf den Tierversuch auswirken, durfte bei den einzelnen Verbindungen und Korperklassen
verschieden sein, da ja schon bei Auswahl einer anderen Austauschphase
andere Werte resultieren.
191
p-Oxybenzoesaureester, Eigenschaften und Wirkung
In der Spalte 6 der Tabelle I ist der Teilungskoeffizient t)l/Wasser
angefuhrt, wahrend die Spalte 7 die eben noch wirkende anasthetische
Grenzkonzentration angibt, die an der Froschpfote festgestellt
wurde4). Wie die Tabelle zeigt, geht in der Reihe der normalen 'Homologen die anasthetische Wirkung mit dem ermittelten Teilungskoeffizienten ziemlich in gleicher Richtung. Der Methylkorper zeigt
als Anfangsglied der Reihe noch eine recht starke Wasserverwandtschaft. Auffallig ist der starke Wirkungsanstieg des Butylkorpers
bci einem kaum verdoppelten relativen Teilungskoeffizienten gegeniiber dem Propylester. In der homologen Reihe der i-Derivate nimmt
die Wirksamkeit ebenfalls analog dem Teilungsverhaltnis zu.
Entgegen dem fur manche Korperklassen giiltigen Gesetz der
verzweigten Ketten findet bei der i-Propylverbindung analog der Erthohung der relativen Lipoidloslichkeit auch ein Wirkungsanstieg
gegeniiber dem n-Propylkorper statt. Diese Wirkungssteigerung kann
vielleicht damit erklart werden, dal3 der i-Propylester als einziger der
Reihe neben der Verzweigung noch eine sekundare alkoholische
Gruppe tragt5). Der i-Butylkorpcr zeigt bei stark angeniiherter Lipoidloslichkeit die gleiche Wirksamkeit wie der Normalkorper. Diese
Ubereinstimmung ist hier besonders befriedigend.
Der Allylester ist trotz seines von keinem Korper ubertroffenen
groBen Teilungskoeffizienten nur sehr schwach wirksam. Vielleicht
spielt hier die bei anderen Korperklassen bei Anwesenheit einer
Allylgruppe beobachtete stark erhohte Abbau- bzw. Umbaufahigkeit
eine Rolles). Der Methylather'), d. h. die Umkehrung vom Korper I,
der an der Estergruppe aminiert und an der phenolischen Gruppe
stickstoffrei verathert ist, kann etwa hinsichtlich seines Teilungskoeffizienten, nicht aber in bezug auf die Wirkung mit dem Athylester verglichen werden. Wird der vorgenannte Methylather mit dem
ihm isomeren Methylester zum Vergleich herangezogen, so steigt mit
der Erhohung der Teilungskoeffizienten auch die anasthetische Wirksamkeit.
W e nn auch bei den hergestellten Verbindungen ein offenbarer
Zusammenhang zwischen dem relativen Teilungskoeffizienten und
der lokalanasthetischen Wirkung besonders in den homologen Reihen
4) Die letzteren Untersuchungen wurden im pharmakologischen Institut
der Universitat Tiibingen ausgefiihrt, dessen Direktor, Herr Prof. Dr. H a f f n e r , uns die Resultate in liebenswiirdiger Weise zur Verfiigung stellte, wofiir
wir ihm bestens danken.
6) Vgl. aber auch die Umkehrung der Verhiiltnisse bei den Stickstoffestern, C. R o h m a n n und B. S c h e u r l e , Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch.
Pharmaz. Ges. 274, 110 (1936).
6 ) Bei den herangezogenen Vergleichen zwischen Lipoidloslichkeit und
Wirkungsintensitat ist aber zu beriicksichtigen, daR bei den Untersuchungen
von C. R o h m a n n und B. S c h e u r 1 e (Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch. Pharmaz.
Ges. 274, 236 [1936]) Xther als nichtwasserige Phase verwendet wurde.
7) Die
Darstellung wurde nach schon beschriebener Methode (vgl.
C. R o h m a n n und B. S c h e u r l e , Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch. Pharmaz.
Ges. 274, 110 [1936]) vorgenommen, da e r nicht in geniigender Menge vorla
Die Uberpriifung der Eigenschaften schien aus besonderen Griinden nochmafs
wiinschenswert.
.
13'
C. R o h m a n n und A. K o c h
192
klar erkennbar ist, so scheint kein Zusammenhang zwischen den
unter sich chemisch nahe verwandten Verbindungen Novokain,
Tutokain und Pantokain zu bestehen, wenn man den ermittelten
relativen Teilungskoeffizienten mit der Wirksamkeit vergleicht. Novokain zeigt zwar bei den erwahnten Korpern relativ gute
Lipoidloslichkeit, seine Wirkung ist aber gegenuber den anderen
Verbindungen die schwachste. Die Erhohung des Tcilungskoeffizienten von Tutokain zum Pantokain geht der anasthetischen
Wirkuiigssteigerung dieser beiden Korper parallel. Ziehen wir K,okain
zum Vergleich heran, so kann ein pewisser KiickschluB aus seiner
Uiloslichkeit zu der von Pantokain gezogen werdcn.
Ein Vcrgleich der Teilungsverhaltnisse der vier Vergleichskorper
mit der entwickeltcn Korperklasse und deren anasthetischer Wirksamkeit zeigt kaum eine Ubercinstimmung. Etwa gleiche TeiIungskoeffizienten zeigen g r o h Wirkunffsunterschicde. In diesem Falle
schcinen also andere Eigenschaf ten starker hervorzutreten.
Abschlienend ergibt sich, daf3 zwar innerhalb der neu hergestellten
Vcrbindungsreihe insbesondere in den homologen Reihen Beziehungen
zwischen Lipoidloslichkeit und lokalanasthetischer Wirkung hervortreten, da13 aber beim Vergleich mit anders gebauten gleich wirkenden Korpern derart starkc Differenzen auftreten, da13 die Lipoidloslichkeit als Grun'dbeziehung fur die Wirkungsauslosung nur begrenzt
auszuwerten ist. Es war daher naheliegend, auch die Flockungsstarke
der Verbindungen in kolloiden Systemen im Zusammenhang mit der
lokalanasthetischen Wirkung naher zu uberpriifen. Die nachfolgende
Tabelle gibt uber die bei der Albumoseflockung gefundenen Ergebnisse Auskunft. Neben den an der Froschpfote festgestellten Wirkungskonzentrationen sind die Grenzflockungskonzentrationen in
Molaritaten und in Prozenten aufgefuhrt.
T a b e l l e 111.
R
I Grenzflockungskonzentration Wirkungskonzentration
I
in Molaritaten I in Prozenten
0 04
0.03
0.015
0.0075
0.02
0.0 1
0.03
0.035
1.15
0.90
0.47
0.25
0.63
0.33
0.94
0.92
in Prozenten
> 10
6 -10
7.5-10
0.25
2.5- 7.5
0.25
> 10
6
*) Aminicrtcr Ester mit stickstoffreier Athergruppe.
In der nachsten Tabelle sind die fur die Vergleichskorper ermittelten Werte bei der Albumoseflockung angegcben.
193
p-Oxybenzoesaureester, Eigenschaften und Wirkung
T a b e l l e IV.
Verbindung
Novokain.
Kokain
.
Pantokain .
.
... I
. . . .I
. . . .I
Grenzflockungskonzentration
in Molaritaten in Prozenten
I
0.035
0.035
0.015
1
1
0.95
1.19
0.45
1
Wirkun skonzentration
insrozenten
4.00
0.50
0.04
Wie die Tabelle I11 zeigt, nehmen die Grenzflockungskonzentrationen gleichsinnig mit der Wirksamkeit ab. Das tritt basonders
in den homologen Reihen dcr Normal- und Isokorper hervor. Die
wirksamste Verbindung, der Butylkorper, besitzt auch die niedrigste
Flockungskonzentration; der gleich wirksame i-Butylkorper steht
ihm im Flockungswert sehr nahe. Bemerkenswcrt ist, daR der
starker wirksame i-Propylkorper eine grol3ere Grenzflockungskonzentration gegeniiber dem n-Propylkorper aufweist. Der viel
weniger wirksame Allylester flockt etwn in gleicher Konzentration
wie der Athylkorper die Albumose. Zu den n- und i-Propylverbindungen sind vom Allylester aus keine Beziehunqen vorhanden. Der
Liminierter Ester mit stickstoffreier Athergruppe (Methylrest) zeigt bei
gleicher prozentualer und fast gleicher Grenzflockungskonzentration
in Molaritaten groi3e Ahnlichkeit mit dem Athylester; hinsichtlich
der lokalanasthetischen Wirkung scheint der aminierte Ester dem
Athylkorper etwas iiberlegen zu sein. Wird hierbei noch der Allylester mit etwa gleichem Flockungswert zum Vergleich herangezogen,
so sind die vorerwahnten Korper deutlich wirksamer als letzterer.
Die Vergleichskorper Novokain und Kokain weisen bei verschiedener
Wirksamkeit etwa die gleiche Flockungskonzentration auf. Bei dcm
viel wirksameren Pantokain macht sich die Wirkungssteigerung durch
ein sehr starkes Absinken des Flockungswertes gleichsinnig bemerkbars). Werdcn diese Korper, die untereinan-der so wenig Ubereinstimmung zeigen, hinsichtlich ihres Flockungswertes mit den hergestellten Korpern in Verbindung gebracht, so kann keine Parallelitat
mit der Wirkungskonzentration festgestellt werden. Auf Grund
dieser Ergebnisse kann also nur bei den chemisch sehr nahestehenden hergestellten Verbindungen und insbesondere i n den homologen
Reihen eine deutliche qualitative Ubereinstimmung zwischen Grenzflockungskonzentration und Wirkung festgestellt werden.
Neben dem Vergleich der Lipoidloslichkeit und Kolloidflockung
wurde der EinfluR der Oberflachenaktivitat im Zusammenhang mit
der Wirkungsstarke iiberpriift. Hier ware daran zu denken, daI3
oberflachenaktive Stoffe in ihrer Neigung, sich an Grenzflachen
anzureichern, eine Dehydratation und damit Entstabilisierung des
Albumosesols mai3gebend beeinflussen konnen.
Die folgende Tabelle fiihrt die mit dem T r a u b e schen Stalagmometer gemessenen relativen Oberflachenspannungen der hergestellten
8 ) Vgl. auch die gute Obereinstimmung mit den friiher an efiihrten
Werten bei ,den gleichen Verbindungen bei C. R o h m a n n un,d B. S c e u r 1 e,
Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. 274, 236 (1936).
f
C. R o h m a n n und A. K o c h
194
Korper neben den Wirkungskonzentrationen auf. wobei weiterhin
s = spez. Gewioht der Losung und z = Tropfenzahl des Stalagmometers bedeuten.
T a b e l l e V.
Z
1.001
1.002
1.001
1.001
1.002
1.001
1.003
1.002
Relative Oberflachenspannung
35.1
37.8
44.7
49.0
40.9
55.3
45.9
34.95
0.967
0.898
0.759
0.693
0.831
0.614
0.741
0.972
Wirkungskonzentration
%
=-
10
6 -10
7.5-10
0.25
2.5- 7.5
0.25
> 10
6
*) Aminicrtcr Ester rnit stickrtoffreier Athergruppe.
In der nachsten Tabelle sind die relativen Oberflachenspannungen
neben den Wirkungswerten fur die Vergleichskorper aufgefuhrt.
T a b e l l e VI.
Verbindung
Novokain. .
Tutokain
.
Kokain . . .
Pantokain. .
. ..
. . .
...
...
Is
1.002
1.002
1.004
1.002
z
36.9
37.2
37.4
52.1
Relative Oberfliichenspannung
0.922
0.914
0.91 1
0.653
Wirkungskonzentration
x
4.00
-
0.50
0.04
p-Oxybenzoesaureester, Eigenschaften und Wirkung
195
Die Allylverbindung ist bei etwa gleicher Wirksamkeit wie der
Methylester vie1 oberflachenaktiver als dieser. Die bei Anwesenheit
von Doppelbindungen beobachtete Herabsetzung der Oberflachenspannunga) ist also auoh bei dem hergestellten hochmolekularen
Allylkorper vorhanden. Der Allylester weist gegenuber der n-Propylverbindung eine niedrigere Oberflachenspannung auf, dennoch zeigt
aber der n-Propylester eine starkere Wirkung. Der aminierte Ester
mit stickstoffreier Athergruppe besitzt im Vergleich mit seinem
isomeren Methylester trotz etwas geringerer Oberflachenaktivitat
dennoch eine bessere Wirksamkeit.
In der Reihe der Vergleichskorper ist mit dem Anstieg der Oberflachenaktivitat auch ein Wirkungsanstieg festzustellen. Sehr deutlich zeigt sich beim Pantokain eine sprunghafte Erhohung der Oberflachenaktivitat, die im Zusammenhang rnit der aufierordentlich
starken Wirkungssteigerung steht.
Der Versuch eines Vergleichs der Oberflachenspannung und der
Wirkung scheint demnach nur in den beiden homologen Reihen erlaubt zu sein. Je hoher die Oberflachenaktivitat bei den Homologen
ist, um so mehr wachst die anasthetische Wirkung an. AuBerhalb
dieser Reihen ist festzustellen. daB zwischen beiden Verschiedenheiten vorhanden sind, die lediglich eine nur angenaherte Auswertung
gestatten.
D a es weiterhin von orientierendem Interesse war, die ungefahre
Lage der Wasserstoffionenkonzentration der Losungen festzustellen,
wurden die Verbindungen in 0.05-n-Losungen im Hellige-Komparator gemessen. Die pa-Messungen ergaben den ublicherweise zu erwartenden Gang, der besonders durch die Alkylreste in der Karboxylgruppe beeinflui3t wurde.
Zur besseren Ubersicht sind in der nachfolgenden Tabelle die
nach den verschiedenen Untersuchungsmethoden erhaltenen Ergebnisse unter Einbeziehung der eben noch wirksamen Konzentration
der Verbindungen (Spalte 5) zusammengestellt.
T a b e l l e VII.
R
i
CHa
CZHS
CsH1n
C,H9n
C3Hli
C,Hgi
C3HS
*)RcH~cH~N(c~H&
,
GrenzRelative
Teilungsflockungs- Oberfliichenkoeffizient konzen tration spannung
0.356
0.609
1.017
1.909
1.125
1.765
10.765
0.520
:
:
:
E
i
x
I
I
0.04
0.03
0.015
0.0075
0.02
0.01
0.03
0.035
Wirkungs-
0.967
0.898
0.759
0.693
0.831
0.614
0.741
0.972
> 10
6 -10
7.5-10
0.25
2.5- 7.5
0.25
> 10
'6
3 Aminierter Ester mit stickstoffreier Athergruppe.
9) Siehe H. F r e u n d 1 i c h , Kapillarchemie, Bd. I, S. 82 (1930).
C. R o h m a n n und A. K o c h
196
Die nachste Tabelle bringt die Ergebnisse, die nach denselben
Methoden fur die Vergleichskorper gefunden wurden.
T .B b e 1 1 e VIII.
Verbindung
Grenzflockungs-
Tei'ungs-
I
koeffizient ikonzentrationlI
Novokain. . . . .
Tutokain . . . .
Kokain . . . . . .
Pantokain. . . . .
0.186
0.129
0.357
0.640
1
I
0.035
8:8:
0.015
1
I
Oberflachenspannung
0.922
0.911
0.911
0.653
Wirkungskonzentration
I %
4.00
-
0.50
0.04
p-Oxybenzoesaureester, Eigenschaften und Wirkung
197
Neben der Auswahl geeigneter Versuchsmengen Ul/Wasser war
auch die Zeit festzulegen, in der sich das Gleichgewicht der Verteilung zwischen oliger und wasseriger Phase einstellt. Verschiedene
Versuche uber 1 bis 4 Stunden Schuttelzeit mit den erwahnten
Korpern zeigten, d a8 nach 2 Stunden sich das Gleichgewicht eingestellt hatte, wie aus nachfolgender Tabelle ersichtlich ist.
T a b e l l e IX.
1 Stunde
2 Stunden
3 Stunden
4 Stunden
0.3303
0.3303
0.3303
0.3303
0.0462
0.0482
0.0478
0.0480
10) Pharmac. Journ.
132, 635 (1934). Dort ist auch die genaae Vorschrift gegeben. Siehe auch Pharnaz. Zentralha1,le 75, 755, 779 (1934).
198
p-Oxybenzoesaureester, Eigenschaften und Wirkung
Schiitteln des anderen Versuchsansatzes auf d e r Schiittelmaschine
bei Zimmertemperatur wurde die emulsionsartige Mischung in den
Scheidetrichter gebracht, wo sie sich rasch trennte. Genau nach
1 Stunde wurde die wasserige Phase abgetrennt und 2mal je 50 ccm
zur Bestimmung abpipettiert, die mit 60 ccm Petrolather (DAB. VI)
nach Zusatz von 10 ccm 10%iger Natriumkarbonatlosung ausgeschiittelt wurden. Die wasserige Schicht wurde zweimal bei dem
einen, dreimal bei dem anderen Versuchsansatz mit je 20 ccm Petrolather nachbehandelt. Die Novokainbase wurde insgesamt mit 200 ccm
Petrolather in einer Unterteilung von 60 ccm und 7x20 ccm aus der
wasserigen Phase herausgeschuttelt. Die vereinigten Petrolatherausschuttelungen wurden im tarierten Wageglaschen auf dem Wasserbade verdampft, d er Kickstand 1 Stunde bei 105O im Trockenschrank
gelassen (Erkaltenlassen im PzOa-Vakuumexsikkator). Aus dem
Mittelwerte der angestellten Versuche wurde berechnet, wieviel
Prozent der Base aus 160 ccm wasseriger Losung in 32 ccm 0 1 geschuttelt wurde. Der Teilungskoeffizient gibt das Verhaltnis d e r gelosten Prozente in 01 m denen in Wasser an.
B e st i m m u n g d e r G r e n z f l o c k u n g s k o n z e nt r a tion.
Die Bestimmung ider Kolloidflockung wurde nach schon beschriebener Weise durohgefiihrtl').
B e s t i m m u n g d e r r e 1 a t i v e n 0 b e r f l a c h e n s p a n n u n g.
Die Bestimmungen der relativen Oberflachenspannung der hergestellten Lokalanasthetika wurden in 0.05-n-Losungen nach der von
T r a u b e angegebenen Methode ausgefuhrt. Die Berechnung geschah nach folgender Formel
a =
ZW
zx
*
s,
wobci zw die AusfluBzahl fur Wasser, zx die der unbekannten Losung
und s das spezifische Gewicht der letzteren bedeuten. Da s spedfische
Gewicht der 0.05-n-Losung wurde mit dem Pyknometer bei 20° bestimmt. Nach Eichung des Stalagmometers fur Wasser wurden die
0.05-n-Lijsungen der Salze gemesscn. Die Bestimmungen wurden bei
20° ausgefiihrt.
11) Vgl. C. R o h m a n n und B. S c h e u r l e , I, c.
Die Auflosung der
Alibumose geschah so, da8 auf 99 ccm Phosphatpuffergemisch vom PH 5.91 g
Albumose aufgestreut w(urde. Auf diese Art erfolgte schnell'e un,d restlose
Lkumg. Die Losung wurde sofort weiterverbraucht, so 'daO keine Akerung
eintreten konnte.
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