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Zur Aminomethylierung acylierter Carbazole 3. Mitt.Uber Carbazolderivate

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536
H a n n i g und S c h o b e s s
Archiv der
Pharmazie
l,l-Dimethyl-N-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(VI)
In eine Losung von Methyllithium in abs. Ather wurden 3 g fein gepul&rtes und gut
getrocknetes Imoniumjodid V in kleinen Anteilen eingetragen, das sich spontan umsetzte.
Nach der iiblichen Aufarbeitung wurde durch Einleiten von HC1 in die iitherjsche Losung
der Base VI-Hydrochlorid gewonnen und aus Methanol/Ather umkristallisibrt. Schmp.
204-205". (Lit.a) Schmp. 210"). Ausbeute 1,4g (67% d. Th.).
Umsetzung von l,l-Dimethyl-N-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ( V I ) mit Hg(11)-acetat
0,5 g VI-Hydrochlorid wurden in 20 ml lproz. Essigsiiure gelost, mit einer Liisung von
3,5g Hg(I1)-acetat (6 dquiv.) in 20 ml lproz. Essigsiiure versetzt und 75 Min. auf dem
Wasserbad erhitzt. Nach 30 Min. trat schwache Gelbfiirbung ein, nach 48 Min. geringe
A bscheidung von Hg(1)-acetat.Nach der iiblichen Aufarbeitung wurde die Hauptmenge
der Ausgangssubstanz als Hydrochlorid zuriickgewonnen. Das UV-Spektrum der Dehydrierungslosung hatte entfernte dhnlichkeit mit einem 3,4-Dihydroisochinoliniumspektrum, ein definiertes Dehydrierungsprodukt konnte jedoch nicht gefal3t werden.
Anschrift : Priv.-Doz. Dr. J. Enabe, Braunschwelg, Pockelsstr. 4.
2262. E. H a n n i g und B. Schobess
Zur Aminomethylierung acylierter Carbazole
3. Mitt.: ,,%r
Carbamlderivate"
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitiit Halle/Saale
(Eingegangen am 3. April 1963)
Auf dem Gebiet der Arzneimittelsynthese hat das Carbazol im Vergleich zu
anderen trizyklischen Ringsystemen iihnlicher Art bisher wenig Bedeutung erlangt,.
Wahrend zahlreiche Phenothiazinderivate beispielsweise als psychotrop wirksame
Substanzen, als Antihistaminioa usw. aus dem modernen Arzneischatz nicht mehr
wegzudenken sind und durch konstitutionelle Veranderung des Grundgeriistes auch
ahnlich wirksame Azaphenothiazine, Thioxanthene, Dibenzoazepine und Dibenzocycloheptadiene Eingang in die Therapie fanden, blieb analogen Carbazolderivaten
eine wirkungsvolle Anwendung bisher versagt. Von Heneckal) wird die Ansicht
vertreten, da13 derwirkungsunterschied analoger Phenothiazin- und Carbazolderivate
eine Erklarung im Aufbau des mittleren Ringes beider Systeme finden kann. Wiihrend dieser Ring beim Phenothiazin uber 8 n-Elektronen verfiigt, besitzt er im
Falle des Carbazols durch Vorhandensein von nur 6 n-Elektronen aromatischen
Charakter.
Phenothiazin
l)
H . Heltecka, Dtach. Apoth. Ztg. 100, 714 (1960).
Carbazol
296. Bd.
1963, Nr. 8
Zur Antinomethylierung acylierter Carbazole
537
Bei der Mehrzahl der bisher pharmakologisch ausgewerteten Carbazolderivate ist auch
eine Reihe unenviinschter Nebenwirkungen, insbesondere lokaler Reizerscheinungen, zu
vcrzeichnen gewesen, die eine arzneiliche Verwendung zumeist nicht zulief3. Das
9-Diathylaminoiithylcarbazola),das einen geringen lokalaniisthetischen Wirkungsgrad aufweist, ist als erstes Glied einer in spiiteren Jahren synthetisierten Reihe von teas kernsubstituierten 9-Aminoalkylcarbazolenamusehen, die als Analoga der auSerordentlich
wirksamen Phenothiazinderivate entwickelt wurderF1s), aber ein von deren Wirkungsdas
spektrum abweichendes Bild zeigten. Im Gegensatz zum 9-fl-Piperidinoathylcarbazo1,
sich abgesehen von einer geringen spasmolytischenWirksamkeit pharmakologisch als weitgehend indifferent erwies, besitzt das 9-(N-Methyl-piperidyl-(2')-methyl)-carbazoluberraschendenveise starke sympathicomimetische Eigenschaften, verstiirkt den analgetischen
Effekt des Morphins und verhiilt sioh gegenuber dem analogen Phenothiazinderivat zum
Teil antagonistisohla). Des weiteren regten auch die spasmolytischen Eigenschaften der
N-Dialkylaminoacylphenothiazinezu iihnlichen Studien in der Carbazolreihe an1*). Die
entsprechenden synthetisierten Carbazolderivate zeigten zwar nicht die envarteten spasmolytischen und Antihistamin-Wirkungen, erwiesen sich aber als lokalaniisthetisch wirkSam wie Hach und Protiva16) feststellten. Im Falle des 9-Diiithylaminoacetylcarbazols
wurde sogar eine das Xylocain@um 70% iibertreffende oberfliichenaniisthetischeWirkung
gefunden. Auch bei einigen N-substituierten Aminoalkylestern der Carbazol-9-carbonsiiure
ist eine mit relativ geringer Toxizitiit verbundene gute lokalaniisthetische Wirksamkeit
beobachtet wordenle). Der mit dem Namen ,,Carbacain" belegte Carbazol-9-carbonsllurediiithylaminoiithylester vermochte sich aber auf Grund seiner lokalen Reizwirkung nicht
durchzusetzen. Auch in den Aminoalkylestern der isomeren Carbazol-1,2-bzw. 3-Carbonsiiuren liegen an sich wirkungsvolle Aniisthetica vor, die aber infolge ihrer Nebenwirkungen
ebenfalls nicht in der Praxis verwendbar sind17).
Im Hinblick auf das bisher Gesagte und in Anbetracht der Tatsache, da13 gerade
#3-Aminoketone z. B. vom Typ des Falicains @ mit ihren lokalanasthetischen, spasmolytischen und blutdrucksenkenden Eigenschaften ein breites Wirkungsspektrum
besitzen, wurde der Versuch unternommen, verschiedenartig substituierte #3-Aminoketone der Carbazolreihe darzustellen, um Zusammenhange von Konstitution und
Wirkung studieren zu konnen. Diese Ketobasen sind mittels Mannich-Kondensation
aus acylierten Carbazolen, iiber deren geeignete Darstellung wir an anderer Stellel*)
berichteten, unter bestimmten Bedingungen erhiiltlich.
0. Eisleb, Ber. dtsch. chem. Ges. 74, 1433 (1941).
A. P. 2687441; C. 1955, 5605.
*) A. P. 2528939; The Upjohn Company.
6 , J . H. Burckhalter, V. C . Stephens und L. A . R. Hull, J. Amer. pharm. Ass. sci. Ed. 39, 271
(1950).
6, N. P. 79529; C. 1953, 4738.
7, D. A. S.1083824; Chem. Fabr. Promonta.
') D. P. (DDR) 17390; K1. 12 p, K d Z A*-G.
@) J . Schmitt, M . Suquet und R . Pallard, Bull. SOC. chim. France 1957, 1470.
lo)F. P. 1167510, SOC. d. Usines Chimiques Rhone-Poulenr.
11) F. P. 1186832, Etablissements Clin-Byla.
12) 0.Nieschulz, J . Hoffmann und K . Popendiker, Arzneimittel-Forsch.9, 219 (1959).
l a )K. S h h und M . Thiel, Arzneimittel-Forsch. 11, 508 (1961).
14) R. Duhlbom, Aota chem. Scand. 6,309 (1952).
16) V . Huch und M. Protiva, Collect. czechoslov. chem. Commun. 18, 684 (1953).
la) P . K . Knoefel, J. Pharmacol. exp. Therap. 47, 69 (1933).
17) R . R, Burlner und a. Lehmnn, J. Amer. chem. SOC.
62,527 (1940).
l*) E . Hannig und B . Schobess, Pharmaz. im Druck; 2. Mitt.: ,,tfber Carbazolderivate".
2,
s,
538
H a n n i g und B c h o b e s s
archiv der
Pharmazie
Mit 2-Acetylderivaten des Carbazols, deren NH-Gruppe durch Alkylierung geschiitzt ist, gelingt bei Verwendung von Formalin und freiem Amin die MannichReaktion nicht. In Analogie hierzu bemerkte Kasper19) bei ahnlichen Versuchsbedingungen das Ausbleiben der Aminonlethylierung des 2-Acetylphenothiazins,
wahrend ihm wie auch anderen Autoren20) die Reaktion gelang, wenn das betreffende Amin als Hydrochlorid zur Anwendung kam. Ebenfalls durch Einsatz
von Aminhydrochloriden sind einige Mannichbasen des 2- bzw. 3-Acetyl-9-methylcarbazols erhaltlich gewesen2I)22). Wir setzten nun verschiedene cyclische sekundare Amine, die sich bei p-Aminoketonen anderer Stoffklassen als wirkungsverstarkend erwiesen h ~ i t t e n 24),
~ ~ in
) Form ihrer Hydrochloride rnit N-alkylierten
2-Acetylcarbazolen und Paraformaldehyd um. Hierbei erwies es sich als zweckmiiaig, rnit doppeltmolaren Mengen Aldehyd wie auch rnit geringem OberschuB
an Amin zu arbeiten. Wahrend beziiglich der Verschiedenheit des N-Alkylrestes
kaum Unterschiede in den Ausbeuten auftraten, konnte eine Abhangigkeit dieser
Werte von der Art der eingesetzten Aminkomponente festgestellt werden. Aus den
erhaltenen p-Aminoketonhydrochloriden war die Darstellung der freien Basen nur
unter teilweiser Zersetzung moglich. Von Interesse war auch das Verhalten von
Acylcarbazolen rnit freier NH-Gruppe unter den Bedingungen der a-Aminoalkylierungs-Reaktion. Da es sich bei diesen Carbazolderiva.ten sowohl um CH- als auch
NH-acide Reaktionspartner handelt, ist fur den Ausgang der Kondensation die
Moglichkeit einer Aminomethylierung in 2- oder 9-Stellung bzw. in beiden Positionen gleichzeitig gegeben. Es konnte festgestellt werden, da13 bei Verwendung von
Aminhydrochloriden im schwach sauren Medium jedoch nur das acide Wasserstoffatom d'er Acetylgruppe die Mannich-Reaktion eingeht und auch das 2-Propionylcarbazol analog in iiblicher Weise reagiert. Dementsprechend zeigten die IR-Spektren *) der erhaltenen Verbindungen neben den bekannten Geriistschwingungen
eine durch Absorption der unsubstituierten NH-Gruppe in 9-Stellung bedingte
intensive Bande bei 3380 cm-l. Beim Carbazol selbst gelingt die 9-Aminomethylierung auch nur unterverwendungfreien Amins bzw. dessen Methyl~lverbindung~~)~~).
Mannich-Reaktionen mit Diacetylderivaten heterozyklischer Systeme sind unseres
Wissens bislang in der Literatur nicht beschrieben. Prdft und Mitarb.27)28) berichteten erstmalig uber auf dem Gebiet diacetylierter Aromaten durchgefiihrte
Versuche z. B. zur Aminomethylierung des p-Diacetylbenzols, wobei in Abhangig*) Fur die Anfertigung der IR-Spektren danken wir Herrn Dr. W . Kimmer, VEB Chemische
Werke Buna-Schkopau.
10) F . Kmper, Dies. TH. Chemie Leuna-Merseburg, 19GO.
20) A . Burger und J. B . Cleinents, J. org. Chemistry 19, 1113 (1954).
11) L. Ruberg und L. S~mzZl,J. Amer. chem. SOC.
60, 1591 (1938).
22) L. Ruberg und L. Stnull, J. Amer. chem. SOC.
63, 736 (1941).
23) E. Profft, Die Falicaine, Verlag Technik, Berlin 1954.
24) E. Pi-off&Chem. Techn. 10, 302 (1958).
25) J. R. FeZdmun und 8.C . Wagner, J. org. Chemistry 7, 31 (1942).
2 6 ) H. Helllnann und J. Loschmnnn, Chem. Ber. 87, lGS4 (1984).
27) E. Profft, Wiss. Ztschr. T. H. Chem. Leuna-Merseburg 1, 99 (1958/69).
2R) E. Profft und D . Hoffmeister, Wisa. Ztschr. T. H. Chem. Leuna-Merseburg 3,27 1(19GO/G1).
296. Bd.
1463, Nr.8
539
Zur Antinomethylierung ac ylierter Carbazole
keit von den Mengenverhaltnissen der Ausgangsprodukte drei strukturell verschiedene Hetobasen erhalten wurden. Wir priiften daher am Beispiel des 3,6-Diacetylcarbazols auf analoge Kondensationsmoglichkeiten diacetylierter Carbazole. Dabei
zeigte sich, da13 selbst bei Anwendung extremer Mengenverhaltnisse der Reaktionspartner nur eine Acetylguppe des Diketons mit Paraformaldehyd und Aminhydrochlorid reagiert. Die infrarotspektroskopische Untersuchung bestatigte den Reaktionsverlauf der Mannich-Kondensation. Wahrend N-Alkyl-2-acetylcarbazole wie
schon erwahnt sich mit Bormaldehyd und freiem Amin nicht, kondensieren lassen,
verlauft die Reaktion mit N-unsubstituiertem 2-Acetylcarbazol unter diesen Bedingungen erfolgreich. Allerdings werden hierbei nicht p-Aminoketone gehildet,
sondern die an der aciden NH-Gruppe stattfindende Aminomethylierung fuhrt zu
2-Acetyl-9-aminomethylcarbazolen.
Selbst bei Anwendung eines fiinffachen Aminiiberschusses war unter sonst unveranderten Reaktionsbedingungen erwartungsgemaB kein doppelt aminomethyliertes Derivat darstellbar. Die erhaltenen NMannichbasen lieBen sich nicht in ihre Hydrochloride iiberfiihren. Sie sind in wallriger Suspension sowohl beim Erhitzen als auch schon beim langeren Stehenlassen
bei Raumtemperatur unter Ruckbildung des 2-AcetyIcarbazols zersetzlich. Bei entsprechenden Versuchen der Aminomethylierung des 3,6-Diacetylcarbazols wurde
ein analoger Reaktionsverlauf gefunden. Die Umsetzung mit Formalin und freien
Aminen ergab 3,6-Diacetyl-9-aminomethylcarbazole,
derenEigenschciften im wesentlichen denen der N-Mannichbasen des 2-Acetylcarbazols gleichen. Die IR-Spektren
bewiesen durch das Fehlen einer NH-Valenzschwingung im Bereich von 3300 bis
3400 cm-l die erfolgte 9-Aminomethylierung.
Da einige der dargestellten Mannichbasen, insbesondere die b-Aminoketonhydrochloride, die als heterocyclische Analoga der Balicaine aufzufassen sind, gute ober-
10
20
30
40
50
min
60
70
80
90
Abb. 1
Falic&.@ (0,1%)
_ _ - 2-b-Piperidinopropionylcarbazol-HC1(O,lyo)
2- ,!LMorpholinopropionylcarbazol-HCl (O,lyo)
2-[,9-(4'-Methylpiperidino)-propionyl]-carbazol-HC1 (O,lyo)
_........... 2-[/3-(4'-dthylpiperidino)-propionyl]-carbazol-HCl
(0,1%)
-._._..._
540
Archiv der
Pharmazie
A a n n i g und B c h o b e s s
fliichenaniisthetische Wirksamkeit im orientierenden Zungentest erkennen lieflen,
wurden sie zuniichst nur auf diese Eigenschaft tierexperimentell gepriift. Die Versuche wurden an der Kaninchencornea nach der Regnierschen Methode in der AUSfiihrungsform des Summationsreizes29) durchgefuhrt, wobei die Reizfrequenz 100
Reize/SO Sekunden betrug. AlsVergleichssubstanz diente Palicain@,da es als Prototyp lokalaniisthesierender B-Aminoketone aneusehen ist. Bei Betrachtung der graphischen Darstellungen eines Teiles der von uns ermittelten Versuchsergebnisse
10
20
30
-
40
rnin
50
60
70
80
Abb. 2
Falicaina (O,lyo)
--- 2-(/l-Piperidino-a-methylpropionyl)-carbazol-HCl
(O,lyo)
min
-
Abb. 3
(O,lyo)
--- 2-(/l-Piperidinopropionyl)-9-methylcarbazol-HCl
(O,lyo)
-._._ 2 4 ~-Morpholinopropionyl)-9-methylcarbaz0l-HCl
(O,lyo)
_ _ FalicainB
~
Abb. 1-3.
29)
n = Anzahl der
Reie e m Auslosen des Cornealreflexes
1,.Ther, Pharmakol. Methoden, Wiss. Verlagsgesellsch. Stuttgart 1949, S. 432.
296. Bd.
Zur Avtinomethy1ierwn.g acylierter Carbazole
1963, Nr. 8
54 1
(Abb. 1-3) ist zu erkennen, da13 der Ersatz des Phenylrestes der Falicaine durch
das trizyklische System des Carbazols keine prinxipielle Wirkungsminderung zw
Folge hat. Die getesteten p-Ketobasen lassen besonders im Blickwinkel ihrer Aminkomponente gewisse Beziehungen zwischen Konstitution und oberflachenanasthetischer Wirkung sichtbar werden.
Graduelle Wirkungsunterschiede zeigen sich ebenfalls bei den in a-Stellung der
Seitenkette wie auch am Ringstickstoff des Carbazolsystems alkylierten Verbindungen. Urn Aussagen iiber die evtl. praktische Brauchbarkeit dieser Carbazolderivate machen zu konnen, sind weitere umfangreichere pharmakologische Prufungen erforderlich.
Beschreiiung der Versuche
Darstellung N-substituierter 2 - ( fl-Aminopropionyl)-9-alkylcarbazolhydrochloride
In einem 100 ml Rundkolben wurden 0,022 Mol Aminhydrochlorid und 0,02 Mol Paraformaldehyd durch 15 Min. Erhitzen in 50 ml Isoamylalkohol in Msung gebracht. AnschlieBend wurden der heiBen Losung 0,02 Mol N-Alkyl-2-acetylcarbazol
zugesetzt. Nach
1 Std. Kochen unter RuckfluB wurden nochmals 0,02 Mol Paraformaldehyd hinzugegeben.
Im AnschluB an weitere 2 Std. Erhitzungszeit kristallisierten beim Abkiihlen des Reaktionsgemisches die fi-Aminoketonhydrochloridebereits in recht reiner Form aus. Sie wurden
aus hithanol umkristallisiert.
Aminrest
Mo1.-Gew
PiperidinoMorpholinoPyrrolidino4-&hylpiperidinoPiperidinoMorpholinoPyrrolidino4-&hylpiperidino-
356,9
358,9
342,9
385,O
370,9
372,9
356,9
399,O
1
221" (Zers.)
225" (Zers.)
224-226' (Zers.)
219" (Zers.)
160"
41
52
44
30
42
7,28
7,55
7,51
7,85
7,02
7,40
7,26
7,50
7,80
6,90
Daretellung N-substituierter 2-(fl-Aminopropionyl)-carbazol-hydrochloride
Analog vorstehender Vorschrift wurden 0,022 Mol Aminhydrochlorid mit insgesamt
0,04 Mol Paraformaldehydund 0,02 Mol 2-Acetylcarbazol zur Reaktion gebrecht. Die Um-
krietallisation der erhaltenen Rohprodukte erfolgte jedoch au8 Dichloriithan. I m Falle des
2-Propionylcarbazols wurde ebenso bei der Umsetzung verfahren.
R1
H
H
H
H
CH,
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Pharmazie
H a n n i g und B c h o b e s s
542
1
Aminrest
Mo1.-Gew.
Schmp.
PiperidinoMorpholino4-Methylpiperidino4-.&thylpiperidino
Piperidino-
342,Q
344,9
356,Q
370,Q
356,Q
19&199'(Zers.)
189-19l0(Zers.)
204' (Zers.)
197' (Zers.)
189-190'
1
%
Ausbeute
1
38
47
27
25
21
&-
01
/O
Ber.:
I
8,17
8,12
7,85
7,55
7,86
Gef.:
7,87
8,07
7,60
7,42
7,76
D a r s t e l l u n g N - s u b s t i t u i e r t e r 3-(,8-Aminopropionyl)-6-acetylcarbazolhydrochloride
0,022 Mol Aminhydrochlorid wurden mit 0,02 Mol Paraformaldehyd in 40 ml Isoamylalkohol durch kurzes Erhitzen gelost, mit 0,02 Mol3,6-Diacetylcarbazol versetzt und 1 Std.
unter RiickfluS gekocht. Nach dieser Zeit erfolgte die Zugabe von nochmals 0,02 Mol
Paraformaldehyd. Wahrend weiterem 2stdg. Erhitzen der Losung unter RiickfluB t r a t eine
sich allmhhliche verstarkende Ausfallung ein. Die so erhaltenen rohen Hydrochloride der
Mannichbasen liel3en sich auf dem vielfach ublichen Weg iiber die in diesem Falle unbestandigen freien Basen durch unverziigliche Ausfallnng mittels HC1 enthaltenden Athers
rein gewinnen.
Aminrest
PiperidinoMorpholino4-Methylpiperidino4-khylpiperidino-
IYol.-Cew.
,
I
1
Schmp.
233-235'
384,Q
%:
230-231'
::
234-236'
413,O
207-210'
(Zers.)
(Zers.)
(Zers.)
(Zers.)
1
I
%
Ausbeute
61
43
1
Ber.:
Sb N
7,28
7,24
7,02
6,78
I
Gef.:
7,27
6,87
6,98
6,70
D a r s t e l l u n g N - s u b s t i t u i e r t e r 2-Acetyl-9-aminomethylcarbazole
I n einem 100 ml-Rundkolben wurden 0,011 Mol Amin mit 50 ml absol. Athanol vermischt und mit 1ml 35proz. Formaldehydlosung (0,Ol Mol) versetzt. Nach Zugabe von
0,Ol Mol 2-Acetylcarbazol wurde das Reaktionsgemisch etwa 5 Min. kraftig geschiittelt,
wobei sich die Losung dunkelbraun verfarbte. Sie wurde daraufhin noch 4-6
Std. unter
RiickfluS gekocht. Beim Abkiihlen - teilweise erst nach ltingerer Aufbewahrung im Kuhlschrank - schieden sich die N-Mannichbasen zum Teil in kristalliner Form ab. Die Rohprodukte enthielten aber stets noch unumgesetztes 2-Acetylcarbazol. Athano1 erwies sich
296.
Bd.
Zur Aminomethylierwng acylierter Carbazole
1963, Nr.8
543
hier fur eine Reinigung als ungeeignet. Durch Extraktion der Rohprodukte mit lauwarmem
Schwefelkohlenstoff konnten jedoch die Mannichbasen im Gegensatz zum schwerloslichen
2-Acetylcarbazol in Losung gebracht werden. Nach Verdunsten des Losungsmittels wurden
sie aus Cyclohexan umkristallisiert.
Aminr est
Mo1.-Gew.
PiperidinoMorpholinoPyrrolidino4-Methylpiperidino-
I
1
306,4
308,4
292,4
320,4
Schmp.
116-117'
123-124'
114"
124"
AueTeute
42
38
27
1
Ber.:
%N
I
8,96
9,20
9,37
9900
9,58
~
Gef.:
8,74
D a r s t e 1 1u n g N s u b s t i t u t i e r t e r 3 , 6 - D i a c e t y 1- 9 - a m i n om e t h yl c a r b a z 01e
Analog der Darstellung der N-Mannichbasen des 2-Acetylcarbazols wurde 0,Ol Mol 3,6Diacetylcarbazol mit 0,011 Mol des jeweiligen Amins und 0,Ol Mol Formaldehyd umgesetzt. Die aminomethylierten Diacetylcarbazole kristallisierten nach dem Abkiihlen der
Reaktionslosung bereits in recht reiner Form aus. Ihre Umkristallisation erfolgte aus
Methylcyclohexan .
~
PiperidinoMorpholinoPyrrolidino-
348,5
350,4
334,4
%
Schmp.
Auabeute
175'
200"
169'
159"
56
____
Ansehrift: Prof. Dr. E. Hamijg, Halle (Saale), Mlihlweg 52.
51
Ber.:
1
8,04
7,73
%N
1
Gef.:
1
7,82
7,93
881
7 79
I
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