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Zur Antitumorwirkung von cis-Dichloro-bis-╨Ю┬▒-aminosureesterplatin-Komplexen.

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854
Wappes, Schonenberger, Bissinger und Beck
Arch. Pharm.
manchmal mit Sektoren breiterer Stengel oder gebogener ,,Wedel"; manchmal sind auch
breifflachige ,,wolkige" Kristallplatten in Regenbogenfarben beobachtbar. Aus dem Gleichgewicht
wachsen mehr oder weniger breite Balken, die sich oftmals zu Prismen verbreitern. Im
Kontaktpraparat wachsen beim Abkuhlen der Schmelze die Kristalle aus dem 2-Isopentyl-5-methoxy-l,4-naphthochinon-bereichin gleicher kristallographischerRichtung als ein und dieselbe Phase
durch die Kontaktzone hindurch weiter in die Schmelze des 2-Isobutyl-5-methoxy-1,4-naphthochinons hinein.
Literatur
1 G. Wurm, U. Geres und H. Schmidt, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 861 (1981).
2 G. Wurm und J. Baumann, Arzneim. Forsch. 31, 1673 (1981).
3 L. Kofler und A. Kofler, Thermomikromethoden, Universitatsverlag Wagner, Innsbruck 1954.
4 Dissertation M. Ensemeyer, Fu Berlin 1980.
5 M. Ensemeyer und L. Langhammer, Planta Med. 46,254 (1982).
6 M. Kuhnert-Brandstatter, Thermomicroscopy in the Analysis of Pharmaceuticals. International
Series of Monographs in Analytical Chemistry, Vol. 45,Pergamon Press, Oxford 1971.
[Ph 6641
Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 854-862 (1983)
Zur Antitumorwirkung von
cis-Dichloro-bis-(a-aminosaureester)platin-Komplexen* * )
Beate Wappes, Helmut Schonenberger*
Institut fiir Pharmazie, Lehrstuhl fiir Pharmazeutische Chemie I1 der Universitat Regensburg,
UniversitatsstraBe31, D-8400Regensburg
Herbert Bissinger und Wolfgang Beck
Institut fiir Anorganische Chemie der Universitat Miinchen, MeiserstraSe 1, D-8000 Miinchen2
Eingegangen am 28. September 1982
crk-PtC12(AS)2-Komplexe(AS = Aminosaure oder -ester) wurden an der MDA-MB 231-Mammatumorzellinie und an einer aus ADJPC6-Plasmacytom gewonnenen Zellsuspension getestet. Eine
ausgepragte Hemmwirkung auf den [3H]-Thymidin-Einbauwurde bei den Estern 4 und 5 beobachtet ,
wahrend die freien Sauren unwirksam waren. Im Gegensatz zu den in vitro-Befunden fiihrte 5 am
ADJPC6 der Balb/C Maus in vivo zu keiner Beeinflussung des Tumorwachstums.
**) Fur die Forderung der Untersuchungen danken wir der Wilhelm Sander-Stiftungund dem Fonds
der Chemischen Industrie.
03654233/83/101(M854 $ 02.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1983
316183
855
ch-Dichloro-bh-(a-aminosaureester)platinKomplexe
On the Antitamor Activity of &Dicblombis-(a-amino acid ester)platinum Complexes
cis-PtCl,(AS), complexes (AS = amino acid or ester) were tested using the mammary tumor cell line
MDA-MB 231 and a cell suspension of the ADJPC6 plasmacytoma. Only the esters 4 and 5 inhibited
the incorporation of [3H]-thymidinewhereas the free acids were ineffective. In contrast to the results
of the in vitro assays, 5 did not influence tumor growth of the ADJPC6 plasmacytoma in vivo.
In Fortfiihrung unserer Arbeiten14) uber antitumorale cis-Dichloro-bis(oligopeptidester)platin(I1)-Komplexeuntersuchten wir die Moglichkeit einer Wirkungsverbesserungdurch Venvendung
verschiedener natiirlich oder nicht natiirlich vorkommender Aminosauren (AS) und deren Ester als
Liganden. Die Darstellung dieser Verbindungen haben wir vor kurzem beschneben%.Verschiedene
AS-Platin-Komplexe wurden in Hinblick auf ihre Antitumowirkung untersucht. Es sind sowohl
N-koordinierte Komplexe von Glycin, Alanin, Phenylglycin, Methionin und Ethionin als auch
N-0-koordinierte Komplexe von Glycin und Alanin erwiihntblO).Sie zeigen, soweit getestet,
entweder keine oder nur eine schwache Antitumorwirkung. Eine sehr gute, mit Cisplatin
vergleichbare Wirkung an der Leukamie L 1210 der Maus besitzen Verbindungen mit 2a-C-ver(Formelschema 1). Dieser
kniipften Glycinmolekiilen (1,2-Diaminobernsteinsaure)als Ligand11s12).
Verbindungstyp kann auch als Denvat des hochaktiven ~is-PtCl,(en)'~)aufgefat werden. Es lag
daher nahe, weitere AS und AS-Ester als Liganden in Platinkomplexen einzusetzen.
R = H, CH,, Na, K
Die in dieser Arbeit untersuchten Verbindungen2-15 leiten sich von Cisplatin (1),dem
heute bekanntesten, in der Klinik vielfaltig eingesetzten Platinkoordinationskomplex
durch Ersatz der beiden NH3-Ligandendurch AS oder AS-Ester ab. (Formelschema 2).
Verb.
Nr .
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Ligand AS
Abgangs- Pt(II)/Pt(IV)
WP P e x
NH3
GlyOH
GlyOEt
GlyO-n-Bu
GlyO-t-BU
D-AlaOEt
L-AlaOEt
L-LeuOEt
cLeuOH
cLeuOEt
GlycLeuOEt
c1
c1
C1
C1
C1
C1
C1,
C1
C1
C1
C1
I1
I1
I1
I1
I1
I1
I1
I1
I1
I1
I1
Verb.
Nr .
Ligand AS
Abgangs- Pt(II)/Pt(IV)
WPPe x
12
13
GlycLeuOEt
Cyclopentylamin
2X=mal
C1
fI
14
15
GlyOEt
GlyGlyOEt
c1
c1
IV
IV
Vergleiohssubstanzen:
16
17
Cycloleucin
CycloleucinOEt x HCl
11
856
Wappes, Schonenberger, Bissinger und Beck
Arch. Pharm.
Die Verwendung von AS als Camerligand ist von groBem Interesse, da nach Christensen
u. Mitarb.14*15)
AS und unter diesen besonders Glycin von Tumorzellen in erhohtem MaDe
aufgenommen werden. Dadurch sollte, wie schon am Beispiel von ~is-PtC1,(GlyGlyOEt)~
gezeigt wurde16), eine Anreicherung in Tumorzellen und damit eine selektive Wirkung
erreicht werden.
Als in vitro-Testmodelle wurden die MDA-MB 231-Mammatumorzellinie und eine aus
dem ADJPC6-Plasmacytom der BalblC Maus gewonnene Zellsuspension verwendet. Als
Hauptangriffsort der Platinkoordinationskomplexewerden die DNA und hier besonders
die G-C-reichen Abschnitte diskutiert"). Neben der Reduzierung der Zellzahl im
Vergleich zur Kontrolle bietet sich deshalb als Wirkparameter zur Messung der
Antitumoraktivitat die Hemmung des [3H]-Thymidin-Einbaus an.
Bei der Testung des cis-Dichloro-bis(glycin)platin(II)-Komplexes (2) an der MDA-MB
231-Mammatumorzellinieund am ADJ/F'C6-Plasmacytom der Balb/C Maus in vitro stellte
sich, entgegen der erwarteten Carrierfunktion von Glycin, 2 als unwirksam heraus. Neben
2 setzten wir auch verschiedene Ester von 2 zur Testung ein. Bereits im Falle des
Ethylesters 3 war eine leichte Hemmung des [3H]-Thymidin-Einbausfeststellbar. Diese
Wirkung wird durch Einfiihren einer n-Butyl(4)- und t-Butyl (5)-Gruppe als Esterkomponente weiter verstarkt (IC,,-Werte 4: 6.5 x
mom; 5: 7.2 x 10-6moYl fiir die
mom und 5: 5.1 X
MDA-Zellinie bzw. 4: 9.1 X
mom fiir die ADJ/PC6-Zellsuspension). Aufgrund der vorliegenden in vitro-Ergebnisse wurden 5 und als Negativkontrolle 2 in vivo am ADJPC6-Plasmacytom getestet. Keine der beiden Substanzen zeigte in
den Dosierungen 3 x 8mg/kg, 3 x 12mg/kg und 3 x 16mg/kg 2 bzw. 3 x 10mg/kg,
3 x 15 mg/kg und 3 x 20 mgkg 5 eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums.
Dieser Befund deckt sich mit dem Fehlen einer Beeinflussung der Zellproliferation durch
2 und 5. Zur Klarung der Frage, ob der im Vergleich zur Kontrolle stark verminderte
[3H]-Thymidin-Einbaubei 4 und 5 auf eine Wechselbeziehung mit DNA zuriickzufiihren
ist, wurde mittels UV-Differenzspektroskopieeine in vitro-Untersuchung der Interaktion
mit Kalbsthymus-DNA durchgefiihrt. Wie bereits beschneben"), wird unter Einwirkung
von antitumoralen Platinkomplexen die DNA-Sekundarstruktur gestort. Ursache ist
vermutlich eine Behinderung der Interbasen-Jc-Wechselwirkung (,,base stacking").
Inagaki u. Mitarb. 12,19) schlagen als MeRparameter den Quotienten AA27dAA295
vor; er
betragt bei aktiven Verbindungen wie Cisplatin (1) ca. 2. Das Inkrement AA,o wird
hierbei als Indiz fiir Veranderungen in der DNA-Sekundarstruktur angesehen, da das
gemessene Absorptionsmaximum bei 272 nm nur bei Einwirkung von Platinkomplexen
auf DNA, nicht aber bei Wechselwirkung mit Nukleosiden auftritt.
Wie aus Abb. 1zu ersehen ist, zeigen weder die Glycinverbindung2 noch deren Ester 3,
4 und 5 das fur wirksame Platinverbindungen charakteristische Differenzspektrum. Die
Hemmung des [3H]-Thymidin-Einbausdurch 4 und 5 ist somit nicht auf eine Wechselwirkung der Substanzen mit DNA zuriickzufiihren. Denkbar ist, daB 4 und 5 den
Transport von [3H]-Thymidin in die Zelle durch Interaktion mit SH-Gruppen2rZ0)
von
Carriermolekulenhemmen. Daraus wurde, wie im Versuch festgestellt, ein verminderter
[3H]-Thymidin-Einbau, aber keine Hemmung der Zellzahl resultieren. Im Falle von
cis-PtC1, (GlyGlyOEt,) konnte allerdings ein derartiger Eingriff in den Prakursor-Transport nicht nachgewiesen werden'). Um mogliche Artefakte auszuschalten, die bei der
316183
cis- Dichloro-bis-(a-arninosaureester)platinKomplexe
857
004
0 03
0 02
0 01
0
-0 01
-0 02
Abb. 1: UV-Differenzspektren verschiedener Platin-DNA-Systeme(r = 0.4) in 0.0 1 M-NaC104
- . . , - . . Cisplatin
(1)
CiS-PtClz (G1yOH)z
(2)
- - - - - - - cis-PtClz (Gly0Et)z
(3)
. . . . . . cis-PtC12 (ClyO-n-Bu)z (4)
- . - . - . cis-PtClz (GlyO-t-Bu)z (5)
.
.. . . . ..
.
[3H]-Thymidin-Einbaumethode
auftreten konnen'l), wurde in allen Fallen eine Messung
der Zellzahl als Zweitbestimmung durchgefiihrt und Cisplatin (1) als positive Kontrolle
verwendet .
Um in vivo wirksame Substanzen zu erhalten, wurden weiterhin L- und D-Maninethylester und L-Leucinethylesterals Liganden eingesetzt. Von diesen Komplexen 6,7,8 zeigte
nur 8 eine deutliche Hemmung von Wachstum und [3H]-Thymidin-Einbau bei der
MDA-MB 231-Zellinie. In einer Konzentration von 1x lO-'molil wird die Zellzahl im
Vergleich zur Kontrolle urn 45,2% erniedrigt. Da 8 im Vergleich zu Cisplatin im in
vitro-Versuch erheblich schlechter abschneidet, wurde auf eine in vivo-Testungverzichtet.
6 und 7 bewirken im Gegensatz zu 8 nur im Falle des [3H]-Thymidin-Einbauexperiments
eine sehr geringe, aber signifikante Hemmung.
Da cis-Dichloro-bis(cyclopentylamino)platin(II) als antitumorwirksam beschrieben
istusu), lag es nahe, 1-Aminocyclopentancarbonsaure(Cycloleucin) als Ligand einzusetZen. Von Connorsu. Mitarb.") wird diese unnaturliche AS als wirksames Antitumormittel
beschrieben. Weder cis-PtCl,(cLeu), (9),noch der ebenfalls getestete Ethylester 10zeigen
an der MDA-Zellinie eine Wirkung. Zu bemerken ist, daB auch die Liganden cLeu (16)
858
Wappes, Schonenberger, Bissinger und Beck
Arch. Pharm.
Tab. 1: Hemmung des [3H]-Thymidin-Einbaus in die saureunlosliche Fraktion und Hemmung der
Zellproliferation von MDA-MB 231 Mammatumorzellen
Verb. Konzentration
% Hemmung
Verb. Konzentration
% Hemmung
M
[3H]-Thymidin- Zellzahl
M
[JHI-Thymidin- Zellzahl
Einbau
Einbau
1x10-5
5 x 10-6
1 x 10-6
29.9
20.2
6.6
-
1x104
5 x 10-6
2 x 10-6
1x 10-6
5 x 10-7
72.5
32.7
18.4
14.6
12.3
-
6
1x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
18.4
8.9
6.1
7.6
8.2
6.7
8
1x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
36.6
4 .O
2.o
10
1x104
5 x 10-6
2 x 10-6
12
1x104
5 x 10-6
2 x 10-6
14
16
2
4
3
1x10-5
5 x 10-6
1 x 10-6
33.0
29.5
19.6
-
5
1x104
5 x 10-6
2 x 10-6
1x 10-6
s x 10-7
70.2
30.8
20.8
14.5
14.1
-
7
1x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
20.7
10.8
2.3
45.2
12.8
5.8
9
1x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
-
-
9.4
9.3
2 .o
15.0
11.0
8.2
11
1x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
16.8
-
6.9
-
6 .O
5.5
13
-
5.2
1.7
-
1x104
5 x 10-6
2 x 10-6
1 x 10-6
5 x 10-7
2 x 10-7
83.7
80.3
53.3
21.8
13.4
12.7
69.3
60.2
34.2
2 .o
-
1x104
5 x 10-6
2 x 10-6
28.3
14.8
9.8
14.9
7.1
2.4
is
1x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
32.0
26.1
8.6
25.5
18.3
9-0
1 x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
4.8
3.O
0.2
15.9
14.0
6 .O
17
1x10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
10.4
6.2
3.2
20.6
12.9
10.2
-
-
-
8 .I
6.7
7.8
316183
859
cis-Dichloro-bis-(a-arninosdureester)platin-Kornplexe
Tab. 2: Hernrnung des f%]-Thyrnidin-Einbaus in die sciureunlosliche Fraktion von ADJlPC6-Plasmacytornzellen in vitro
Verb.
2
4
Konzentration M
% Hemmung
I x 10-5
-
5 x 10-6
1 x 10-6
-
1 x 10-5
53.1
44.1
5 x 10-6
1 x 10-6
ICso 9.1 x 10-6
I .6
Verb.
Konzentration M
3
1 x 10-5
5 x 10-6
1 x 10-6
28.2
18.6
1 x 10-5
5 x 10-6
2 x 10-6
1 x 10-6
68.3
56.2
38.5
19.7
5
% Hemmung
34.4
ICS0 5.1 x 10-6
und cLeuOEt (17)an unserem Testmodell sowohl beziiglich [3H]-Thymidin-Einbauals
auch Zellzahlhemmung keinen Effekt zeigen. Als aktiv envies sich der als positive
Kontrolle eingesetzte Pt(I1)-Komplex des Cyclopentylamins (l3)mit einer IC, fiir den
[3H]-Thymidin-Einbauvon 1.9 X 10-6mol/l(Cisplatin IC,, :6.5 x lO-'rnol/l).
Neben der 1-Aminocyclopentancarbonsaurewird auch das Dipeptid mit Glycin als
antitumoraktiv beschrieben=). Beziiglich seiner Wirkungsstarke ist es mit Cycloleucin
vergleichbar. Als Platin-Komplex zeigt das Peptid weder mit Chlorid als Abgangsgruppe X 11noch mit Malonat 12,wodurch eine wesentlich bessere Wasserloslichkeiterreicht
wird, eine deutliche Minderungvon [3H]-Thymidin-Einbauund Zellwachstum bei unserer
Mammatumorzellinie.
Neben dem weitaus grokren Anteil an Pt(I1)-Komplexen unter den aktiven Cytostatica, gibt es
Es handelt sich hier im
auch eine Reihe sehr wirksamer Verbindungen des Pt(IV)-TypsZ19z*269m).
Gegensatz zu den quadratisch planaren Pt(I1)-Komplexenum oktaedrische Verbindungen (Formelschema 2). Auch f i r sie wird die DNA als Hauptwirkort angesehen. Als Wirkungsursache wird bei
vierwertigen Platinkomplexen ein Strangbruch in der Zucker-Phosphat-Kette, bei zweiwertigen
Platinkomplexen ,,cross-link"- und ,,micro-loop"-Bildung an der DNA diskutiert26'.
Wir untersuchtenim Rahmen dieser Arbeit Platin(IV)-Komplexe,bei denen GlyOEt 14
und das Dipeptid GlyGlyOEt 15 als Ligand verwendet wurden. Es waren weder bezuglich
[3H]-Thymidin-Einbaunoch Zellzahl Hemmeffekte feststellbar.
Aufgrund der durchgefiihrten Arbeiten sind Aminosauren und ihre Ester als Liganden
wesentlich weniger fiir antitumoral wirksame Platinkomplexegeeignet als die in friiheren
Arbeiten14) beschriebenen Oligopeptide.
Experhenteller Teil
I . Hernrnung der DNA-Synthese und des Zellwachstum der honnonunabhangigen rnenschlichen
Marnrnaturnorzellinie MDA-MB 231
Die Versuchsanordnung entspricht der von Lippman, Monaco und Bo1anB)fiir die MCF-7 Zellinie
beschriebenen. Im folgenden eine kune Zusammenfassung der Methodik: Die Zellen werden in
McCoy 5a Medium (Boehringer, Mannheim) n i t einem Zusatz von 5 % ,,newborn calf serum"
860
Wappes, Schonenberger, Bissinger und Beck
Arch. Pharm.
(Gibco) und Gentamycin (40pgA) (Sigma) als Monolayer geziichtet und fur die Versuche in &well
Linbro-GefaRe ausgesat. Nach 2 d wird das Medium gewechselt und die Substanzen werden als
1000-fach konzentrierte Stammlosung einpipettiert (Ldsungsmittelendkonz. 0.1 %). Die Inkubationszeit betragt 2d. 2 h vor Ende des Experiments wird 1(rCi [3H]-Thymidin(NEN) zugefiigt, die
Zellen werden anschlieRend mit Trypsin 0.05 % - EDTA 0.02 % abgelost und gewaschen. Eine
Halfte wird zur Bestimmung der Zellzahlim Coulter Counter venvendet. Die andere Hilfte wird nach
AufschluR durch Ultraschall (Branson Sonicator) mit 10-proz. Trichloressigsaure behandelt. Der
Niederschlag wird uber 0.45 p Membranfilter abgesaugt und die eingebaute Radioaktivitat nach
Zusatz von 10ml Toluol-Szintillator im Beckman Szintillationszahler (Beckman LS 8ooO) gemessen.
2, Hemmung der DNA-Synthese des ADJIPC6-Plasmacytoms der BalblC Maus in vitro
Fur die Herstellung der Zellsuspension aus soliden Tumoren werden Gewebestucke steril
entnommen und in einer Reibschale mit einem Pistill vorsichtig zerdriickt. Der erhaltene Tumorbrei
wird mit ,,MinimalEssential Medium Eagle" (Flow) mit einem Zusatz von 5 % ,,newborn calf serum"
und 0.5 % Pluronic F (Serva) verdiinnt und durch sterile Gaze filtriert. Die Zellsuspension wird
anschlieaend in 2nd Aliquots in Reagenzglaser pipettiert und die Substanzen werden als 1000-fach
konzentrierte Stammlosung zugefiigt (Liisungsmittelendkonz. 0.1 %). Nach 3 h Inkubation im
Schuttelwasserbad bei 37" wird 1p Ci [3H]-Thymidinzugefiigt. 2 h spater wird die Inkubation mit
eiskalter PBS gestoppt. Die Zellen werden 2mal gewaschen, mit Ultraschall zerstort und mit 10-proz.
Trichloressigsaure behandelt. Der Niederschlag wird anschlieknd uber 0.45 p Membranfilter
abgesaugt und die eingebaute Radioaktivitat im Szintillationszahler gemessen (Beckman LS
8000).
3. Prufung am ADJIPC6-PIasmacytom der BaIblC Maus in vivo
Fur die Untersuchungen am ADJIPC6-Plasmacytom werden 17 k 2 g schwere weibliche Balb/C
Mause im Alter von 6-7 Wochen (Zentralinstitut fiir Versuchstiere, Hannover) verwendet. Ca. 10d
alte Tumore werden steril entnommen, in PBS suspendiert und durch subkutane Applikation von
5 x lo6 Zellen in die Leistengegend transplantiert. Die Substanzen werden am l., 2. und 3. Tag nach
Tumortransplantation (Tag 0) ip als olige Suspension verabreicht. Das Tumorgewicht wird auf
ubliche Weise durch Kalibermessung ermittelt.
4. UV-differenzspektroskopische Untersuchung der cis- PtX2(AS)z-DNA-Wechselbeziehung
Die Messungen wurden wie friiher beschrieben d~rchgefiihrt~).
5. Darstellung der getesteten Verbindungen
Die Komplexe 1 und W wurden nach bekannten Methoden dargestellt'). Die Synthese des
Glycinkomplexes2 wurde von Volshtein et al.29*10),
die der a-Aminosaureester- und Peptidesterkomplexe 3-5,7,8,10-U wurde erst kiirzlich von Beck et aL5)beschrieben. Die Darstellung von 6 mit
D-Alaninethylestererfolgte analog der mit L-Alaninethylester7 unter Venvendung von D-Alanin.
Ausb. 62 %, Schmp. 110-125". - IR (KBr): 3210,3180,3115 (vNH), 1749, 1742 (vCO), 1576,1564
(6NHz), 324,314 cm-' (vE'tC1). C,&I2,CI2Nz0,Pt (500.3) Ber. C24.0H4.44N 5.6 Gef. C24.9 H 4.28
N 5.6.
Darstellung von 9: Man mischt 0.90 g (2.0 mmol) cis-Bis(Cycl~leucinato)platin(II)~) mit 5 ml konz.
Salzsaure und kocht 15min auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten frittet man den gelben
Niederschlag ab, wascht nveimal mit 3ml kalter 2N-HCI und trocknet i. Hochvak. Ausb. 0.56g
(53 %), Zers. 190-195". - IR (KBr): 3270,3260,3205,3135(vNH), 1695 (vCO), 1579,1554 (6NHz),
316183
cis-Dichloro-bis-(a-aminosaureester)platinKomplexe
861
334, 323cm-’ (vPtC1). Cl2HZCI2N2O4Pt(524.4) Ber. C 27.5 H 4.24 N 5.3 Gef. C 27.4 H 4.19 N
5.3.
Darstellung von 14: Man erwarmt eine Lasung von 0.24g (0.5mmol) 3 in 30ml absol. CHzC12
mm leichten Sieden. Dann leitet man langsam ca. 30min trockenes Chlor durch, wobei sich ein
tiefgelber Niederschlag bildet. Dieser wird mehrere Tage i. Hochvak. getrocknet. Ausb. 0,23g
(84 %), Zen. 184-193’. - IR (KBr): 3298, 3188, 3145, 3078 (vNH), 1723 (vCO), 1538 (6NH2),
378, 344, 337, 326cm-’ (vPtC1). ~HlsCI4N2O4Pt(543,2) Ber. C 17.7 H 3.35 N 5.2 Pt 35.9 Gef.
C 17.9 H 3.61 N 5.1 Pt 35.9.
Darstellung von 15: Man suspendiert 0.29g (0.5mmol) cis-PtCI,(GlyGlyOEt)~)in 30 ml absol.
Ethanol und verfahrt dann, wie ftir 14beschrieben. Das Ethanol wird i. Hochvak. abgezogen und der
Ruckstand mit 20ml absol. Ether verriihrt, bis ein tiefgelbes Pulver entsteht. Dieses wird mit lOml
absol. Ether gewaschen und mehrere Tage i. Hochvak. getrocknet. Ausb. 0,26 g (78 %), Zen. 120”.IR(KBr): 3348,3172 (vNH), 1730(vCO,Ester), 1668(vCO,AmidI), 1538(SNH,AmidII),333cm-’
(vPtCI). CI2H,CI4N4O,jPt (657.3) Ber. C 21.9 H 3.69 N 8.5 Gef. C 22.2 H 3.87 N 8.1. Die
Vergleichssubstanz 17 wurde aus Cycloleucin (Fa. Sigma) nach Schon et al.” dargestellt.
Literator
1 W. Beck, B. Purucker, M. Girnth-Weller, H. Schonenberger, H. Seidenberger und G.
Ruckdeschel, Z. Naturforsch., TeilB 31, 832 (1976).
2 H.Seidenberger, G. Kranzfelder, B. Wappes, H. Schonenberger, W. Beck, M. Girnth-Weller
und G. Ruckdeschel, Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 955 (1981).
3 H. Seidenberger,H. Schonenberger, W. Beck, M. Girnth-Weller, F. Lux und R. Zeisler, Arch.
Pharm. (Weinheim) 316, 170 (1983).
4 H. Seidenberger, B. Wappes, H. Schonenberger, W. Beck, M.Girnth-Weller und G. Ruckdeschel, Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 121 (1983).
5 W. Beck, H. Bissinger, M. Girnth-Weller,B. Purucker, G. Thiel, H.Zippel, H. Seidenberger,B.
Wappes und H. Schonenberger, Chem. Ber. 115,2256 (1982).
6 M.F. Mogilevkina, E.P. Sidorik, E.V. Gruntenko, O.A. Sidorik, L.M. Korchevaya, L.F.
Maltseva und V. P. Nikolin, Onkologiya (Kiev) 14,40 (1979); C.A. 93, 142672 (1980).
7 S. Mylonas, A. Valavanidis, V. Voukouvalidisund M. Polyssiou, Inorg. Cbim. Acta 55, 125
(1981).
8 F.K.V. Leh und W. Wolf, J. Pharm. Sci. 65,315 (1976).
9 A. W. Prestayko, S. T. Crooke und S.K. Carter, Cisplatin, Current Status and New
Developments, S.171, Academic Press, New York 1980.
10 P.C. Hydes und D.M. Watkins, Belg. 875739; C.A. 92, 99598 (1980).
11 Ch. Yoshikumi,T. Fujii, K. Saito, M. Fujii und K. Niimura, EP 81302288.6 (22.05.81); C.A. 96,
174393 (1982).
12 K. Inagaki, Y. Kidani, K. Suzuki und T.Tashiro, Chem. Phann. Bull. 28,2286 (1980).
13 H. Sigel, Metal Ions in Biological Systems, Vol. 11, Chapter 1, Marcel Dekker Inc., New York
1980.
14 H.N. Christensen und M.E. Henderson, Cancer Res. 12,229 (1952).
15 H.N. Christensen und T.R. Rigs, J. Bid. Chem. 194, 57 (1952).
16 R. Zeisler, F. Lux,H. Seidenberger, H. Schanenbergerund W. Beck, Studieson the Distribution
of Platinum in Tumour-bearing Rats after the Administration of Platinum Coordination
Complexes Used in Cancer Chemotherapy,in: Nuclear ActivationTechniquesin the Life Sciences
1978, S. 467,International Atomic Energy Agency, Vienna 1979.
862
Mayer, Stober und Wiegrebe
Arch. Pharm.
17 L.A. Zwelling und K.W. Kohn, Cancer Treat. Rep. 63, 1439 (1979).
18 S . Mong, Ch.H. Huang, A.W. Prestayko und S.T. Crooke, Cancer Res. 40, 3313 (1980).
19 K.Inagaki und Y. Kidani, Inorg. Chim. Acta 46,35 (1980).
20 A. W. Prestayko, S.T. Crooke und S.K. Carter, Cisplatin, Current Status and New Developments,
S. 285, Academic Press, New York 1980.
21 H.R. Maurer, Cell Tissue Kinet. 24, 111 (1981).
22 R. Wilkinson, P.J. Cox, M. Jones und K.R.Harrap, Biochimie 60,851 (1978).
23 A. W. Prestayko, S.T. Crooke und S.K. Carter, Cisplatin, Current Status and New Developments,
S. 149, 171,227, Academic Press, New York 1980.
24 T.A. Connors, L.A. Elson, A. Haddow und W.C.J. Ross, Biochem. Phannacol. 5, 108
(1960).
25 J.M. Pascoe und J.J. Roberts, Biochem. Pharmacol. 23, 1359 (1974).
26 A. W. Prestayko, S.T. Crookeund S.K.Carter, Cisplatin, Current Status and New Developments,
S.149, 171, 183,213, Academic Press, New York 1980.
27 P.C. Hydes and D.M. Watkins, Belg. 875738; C.A. 92, 47225 (1980).
28 M.E. Lippman, M.E. Monaco und G. Bolan, Cancer Res. 37, 1901 (1977).
29 L.M. Volshtein und 1.0. Volodina, Russ. J. Inorg. Chem. 5, 1948 (1960); C.A. 55, 11168
(1961).
30 H.F. Schott, J.B. Larkin, L.B. Rockland und M.S. Dunn, J. Org. Chem. 12, 490 (1947).
[Ph 6651
Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 862-866 (1983)
Elektronenstof3induzierter Verlust der Substituenten an C-5 und C-8 bei
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen,3. Mitt.')
Synthese C-8-substituierter
5-Ethoxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline
Klaus K. Mayer, Georg Stober und Wolfgang Wiegrebe*)**)***)
Naturwiss. Fakultiit IV - Chemie und Pharmazie der Universitat Regensburg, Postfach 397,
D 8400 Regensburg
Eingegangen am 29. September 1982
Die Darstellung der Titelverbindungen wird beschrieben.
Electron-ImpactIndnced Loss of C-S/C-8 Substitnents in the Molecular Ions of
1,2,3,4-Tetrat1ydroipoqpinolines,
HI:The Synthesis of C-8 Substituted
5-Ethoxy-6methoxy-l,2,3,4-tetrshydroisoq~olines
The synthesis of the title compounds is described.
**)
***)
Aus der Dissertation G. Stiiber, Regensburg 1981.
Herm Prof. Dr. Rudolf Schmirz zum 65. Geburtstag freundlich gewidmet.
0365-6233/83/1010-0&2 $ 02.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1983
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