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Zur Gehaltsbestimmung und ReinheitsprUfung von Chinin und seinen Salzen. Zugleich 9. Mitteilung Uber das Verhalten von Alkaloidsalzen an Aluminiumoxysulen

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294.'66.Bd.
1961,Nr. j
Zur Gehaltsbestiminung und Reinheitspriifung lion Chinin
315
i M e t h y l - ( N - n - p r o p y l - a c e t a m i d o m e t h y l ) - m a l o n s ~ u r e - d i a t h y l e s t e( rX I l I )
Aus 17,4 g Methyl-malonsiiure-diathylester, 2,3 g Natrium und 14,9 g XI1 wurden in der
vorbeschriebenen Weise 11,Og (38% d. Th.) X l I I als hellgelbes 01 erhalten, das bei
Torr/Luftbad 78-82" destillierte, in Ather und Alkohol loslich, in Wasser unloslirh
war. n6O 1,4515.
C1,H2,NOS (287,3)
Ber. : C 58,53
H 8,77
N 4,87
H 8,84
N 4,97
Gef.: C 58,21
2-Methyl-2-(N-iithyl-n-propyl-aminomethyl)-propandiol-l,3
(XIV)
Aus 14,4 g XI11 in 50 ml absol. Ather und 6,O g Lithiumalanat unter 150 ml Ather wurden wie vorstehend beschrieben 7,5 g (79% d. Th.) XIV als hellgelbes, in Ather und Athanol
losliches 61 erhalten, das bei 10P Torr/Luftbad 84-88" destillierte. nh0 1,4623.
C1,H,,NO, (189,3)
Ber.: C 63,44
H 12,25
N 7,40
Gef.: C 62,92
H 12,27
pu' 7,25
Methyl-(Pu'-isopropyl-acetamidomethyl)-malonsiiure-diathylester
(XVI)
Aus 17,4 g Methyl-malonsiiure-diiithylester, 2,3 g Natrium und 14,9 g XV wurden in der
vorbeschriebenen Weise 8,Og (28% d. Th.) XVI als gelbstichiges 01 erhalten, das bei
Torr/Luftbad 84-86" destillierte. nL5 1,4521.
C,,H,,NO, (287,3)
Ber. : C 58,53
H 8,77
N 4,87
Gef.: C 58,04
H 8,7O
N 4,71
Anschrift : Prof. Dr. H. Bohme, Marburg/Lahn, Marbacher Weg 6.
PROBLEME DES ARZNEIBUCHES
Zur Gehaltsbestimmung und Reinheitsprufung von Chinin
und seinen Salzen
Zugleich 9. Mitteilung iiber das Verhalten von Alkaloidsalzen an Aluminiumoxysaulenl)
Von H. Bohme, R. N e i d l e i n und E. T a u b e r
Aus dem Pharmazeutisch-chemischen Institut der Universitgt Marburg/Lahn
(Eingegangen am 10. Januar 1961)
Mit der Aufnahme von Chininbase, Chininhydrochlorid und Chininsulfat in ein
neues Deutsches Arzneibuch ist zu rechnen. Deshalb interessierte die Gehaltsbestimmung dieser Praparate, die im Falle der Base durch acidimetrische Titration
keine Schwierigkeiten erwarten lieI3. Bei den Salzen konnte man sich fur die in
Pharm. Dan. 1948 vorgeschriebene, auf Arbeiten von Reiiners und GottZieb2)
sowie von C. 0. Bjorliiig und I . Ehrleh.n3) zuriickgehende, chromatographische
Zerlegung an Aluminiumoxyd und anschlie5ende acidimetrische Titration entschei8 . Mitteilung: H . Bohme und H . Hocke, Arch. Pharmaz. 293, 342 (1960).
Yansk. Tidskr. Farmaci 17,54 (1943),sowie F . Reimers, K . R. Cottlieb und B. A . Christensen,
Quart. J. Pharmac. Pharmacol. 20, 99 (1947).
3, Svensk. farmac. Tidskr. 49, 125 (1945).
1)
L)
316
Bohrne, N e i d l e i n und T a u b e r
&&iv der
Phamzie
den, man konnte auch wie in Pharm. Intern. 7 bzw. Brit. 1958 die Base durch Zugabe von Alkalihydroxyd in Freiheit setzen, in Chloroform aufnehmen und nach
dessen iibdunsten gravimetrisch ermitteln.
Nach unseren Erfahrungen bei der Untersuchung von Chinidinsulfat4) sollten sich
fur die chromatographische Zerlegung der Chininsalze deren Losungen in AcetonWasser-Gemischen besonders dann gut eignen, wenn man die freigesetzte Base
durch Eindampfen des Eluats gravimetrisch bestimmen und damit anschliefiend
noch Reinheitspriifungen durchfiihren will. Chinir;bydrochlorid wird zwar auch in
iithanol. oder methanol. Losung an ,,basischem" Aluminiumoxyd quantitativ zerlegt, doch enthalt hier das Eluat auljerdem Natrium- und Chlorionen in aquivalenten Mengen5) ; ,,neutrales" Aluminiumoxyd zerlegt gleichfalls vollstandig, bei
wasserhaltigen Alkoholen sind aber wieder anorganische Ionen im Eluat nachzuweisen. Auch in 80proz. Aceton gibt Chininhydrochlorid aus dem gleichen Grunde
hohere TJerdunstungsriickstande, als beim Vorliegen reiner Base zu erwarten waren,
wiihrend mit 90proz. Aceton sowohl an ,,basischen ' wie am ,,neutralen" Aluminiumoxyd gute Werte erhalten werden (Tab. 1). Chininsulfat lost sich in hochproz. Aceton-Wasser-Bemischen relativ schlecht. uberfiihrt man es jedoch durch
Zugabe der berechneten Menge Schwefelsaure in das saure Salz6)), so kann
man ohne Schwierigkeiten rnit 8Op1oz. Aceton als Losungsmittel arbeiten und
erhiilt dann rnit ,,neutralem" Aluminiumoxyd gute Werte. Die Austauschkapazitat
des Aluminiumoxyds ist bei Salzen mehrbasischer Sauren sehr vie1 besser, worauf
a. a. 0. ausfuhrlich eingegangen wurde').
Nachdem somit die Bedingungen geklart waren, unter welchen eine Priifung der
beiden Chininsalze durch Zerlegung an Aluminiumoxyd-Saulen und gravimetrische
Bestimmung der freigesetzten Base moglich ist, interessierten die Reinheitsprufungen, die man anschlieIjend mit der Rase durchfiihren kann. Hier wire an erster
Stelle die Bestimmung des Schmelzpunktes zu nennen, der bei 175-176° liegt
(Eutektikum mit Benzanilid 142', mit Salophen 154"). Von Interesse ist weiter der
Gehalt an Hydrochinin, der in Phnrm. Dan. 1948 mittels der auf H . Thron und W .
DirscherP) zuruckgehenden Methode der Anlagerung von Quecksilber(11)-acetat an
die Vinylgruppe des Chinins bestimmt wird. Da dieses Verfahren umstandlich und
zeitraubend ist, sowie fur den Ungeubten verschiedeiie Fehlerquellen in sich birgt,
griffen wir auf das bei der Prufung von Chinidinsulfat bewahrte bromometrische
Verfahren zuriick4). Reines Chinin addiert unter den dort vorgeschlagenen Bedingungen bei Zimmertemperatur innerhalb weniger Minuten die berechnete Menge
4,
5,
H . Bohme und H . Hocke, Arch. Pharmaz. 292,467 (1959).
H . Bdhme und H. Lampe, Arch. Pharmaz. 284, 227 (1951).
B, Chinin enthalt 2 Stickstoffatome, ist also eine zweisaurige Base. Die ubliche Nonienklatur
hezeichnet jedoch die mit 1 Aquivalent entstehenden Salze als neutrab, z. B. Chininsulfat
(2 Chinin . H,SO,) und die mit 2 Aquivalenten entstehenden als sauce Salze, z. B. Chinin-hydrogen-sulfat (Chinin . H,SO,).
7, H . Bdhme und E . Tauber, J. Chromatog. 4, (1961) im Druck.
8, Liebigs Ann. Chem. 515. 254 (1935).
294.166.
Bd.
1961. Nr. 5
Zur Gehaltsbestimmung und Reinheitsprufung von Chinin
317
Brom. wahrend reines Hydrochinin kein Halogen verbraucht ; Gemische der beiden
reinen Blkaloide geben Werte, die den berechneten entsprechen (Tab. 2).
Die Reinheitsprufung der beiden Chininsalze ware nach diesen Befunden in der
Weise durchzufuhren, da13 man ihre Losung in 80proz. bzw. 90proz. Aceton uber
eine Saule von ,,neutralem" Aluminiumoxyd gibt und nach Eindampfen des
Eluats die freigesetzte Base wagt,, deren Reinheit anschlie13end durch Schmelzpunktsbestimmung und bromometrische Titration gepruft wird. Eine diesbezugliche Arbeitsvorschrift ist im Versuchsteil gegeben. Selbstverstandlich kann man
die Bestimmung auch maaanalytisch durchfuhren, was haufig insofern als einfacher
angesehen wird, als dabei das Eindampfen und die wiederholten Wagungen bis zum
konstanten Gewicht entfallen. Hierbei empfiehlt es sich, zwei getrennte Bestimmungen auszufiihren. Man zerlegt das Salz einmal in aceton. Losung a n Aluminiumoxyd
und titriert nach Verdunnen des Eluats rnit Wasser die Base acidimetrisch gegen
Tashiro-lndikator ; zur Ermittlung des Hydrochiningehaltes gibt man andererseits
zur methanol. Losung des Salzes uberschussige Bromlosung und titriert j odometrisch zuruck. Auch hierfur sind Arbeitsvorschriften im Versuchsteil angegeben.
Was schlieBlich die Reinheitspriifung der ins Arzneibuch aufzunehmende Chininbase selbst anbetrifft, so empfiehlt es sich, Gehaltsbestimmung und Prufung auf
Hydrochinin in der Weise zu vereinigen, daB man aliquote Teile einer methanol.
Losung einerseits zur acidimetrischen Titration und andererseits zur bromometrischen Bestimmung verwendet. Eine ilrbeitsvorschrift findet sich gleichfalls im
Versuchsteil.
Den Chemischen Fabriken C . F . Boehringer & Sohne, Mannheim-Waldhof und M . WoeZm,
Eschwege, sind wir fur die Forderung unserer Arbeiten durch Oberlassung von Priiparaten
zu groBem Dank verpflichtet.
Beschreibung der Versuche
Verhalten von Chininsalzen in dceton-Wasser- Gemischen a n Aluminiumoxydsaulen
Ausgangsmaterial fur die chromatographischen Versuche war eine aus Chininbase
(Chininumpurum, Boehringer, Mannheim) durch Uberfuhrung ins Sulfat, mehrfaches Umkristallisieren desselben aus Wasser, Zerlegen mit Ammoniak und Wiederholung der ganzen
Operation rnit anschlieBendem Trocknen uber P,O, bei 115"/10 Torr gewonnene reine Base.
Eutektikum rnit Benzanilid 142", mit
Schmp. 175" (Roth-Apparat), 176" (Metallbl~ck~)),
Salophen 154"'O).
60-100 mg Chininbase wurden mit der berechneten Menge 0,l n Salzsiiure oder 0,l n
Schwefelsaure zu Chininhydrochlorid oder Chininhydrogen-sulfatgelost, soviel Wasser und
Aceton zugegeben, daB eine Losung des gebildeten Salzes in 30 ml Losungsmittel vorlag,
zum Beschleunigen des Losungsvorganges gegebenenfalls schwach erwiirmt und auf eine
mit Losungsmittel eingeschliimmteSaule von 4,O g Aluminiumoxyd WoeZm ,,neutral" oder
,,basisch" gegeben. Es wurde rnit Losungsmittel gewasohen und einzelne Fraktionen aufgefangen, die zunachst auf dem Wasserbad zur Trockne eingedampft wurden; die Ruck9,
H . Bohme und H . P. Teltz, Dtsch. Apotheker-Ztg. 95, 153 (1955).
Nach L. und A . Kofler, Thermo-Mikro-Methoden,Verlag Chemie G . m. b. H., Weinheim/
10)
BergatraBe, 1954, liegt der Schmelzpunkt der Base bei 176O und die beiden Eutektika bei 142'
bzw. 155'.
m
0
c
0
g
0
W
m
0
Aluminiumoxyd Woelm
Einwaage mg Chinin
Salz
o
0
ml
I
nig Ruokstantl
1
ml0,l n HC1
I-
ml
mg Ruckstand
ml 0,l n HCl
I_
in1
3
z
fi
mg Ruckstand
1
w
ml0,l
11
HCI
I
ml
I
I
c.
y
O
o
l
!
mg Ruckstand
ml0,l n HCl
gg
",,,
-
gravimetrisch
2. c
O1,
a9
o
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volumetr.
294. 66. Bd.
196.1, ~ r5 .
Zur Gehaltsbesti,nit~ungund Reinhritspnifunq von Chinin
319
stitnde wurden gewogen, sodann in Methanol gelost und potentiometrisch mit 0 , l n Salzsaure titriert. Ergebnisse vgl. Tab. 1.
Bromometrische Bestimmung
50-100 mg hydrochininfreie Chininbase blieben in methanol. Losung mit 10,OO m l 0 , l n
Brom die angegebenen Zeiten bei Zimmertemperatur unter LichtausschluB stehen.
Dann wurden 10,O ml Methanol und 2,O ml 15proz. Kaliumjodidlosung zugefugt und das
ausgeschiedene Jod rnit Thiosulfat zurucktitriert. Die Differenz zwischen den bei Versuch
und gleichzeitig ausgefiihrtem Blindversuch verbrauchten Thiosulfatmengen entsprach der
Menge angelagerten Broms. Entsprechende Umsetzungen murden rnit Hydrochinin sowie
mit Gemischen beider Basen ausgefuhrt.
Tabelle 2
Einwaage
mg
C&%
Hydrochinin
I
50,O
50,2
50,2
93,3
81,4
87,4
65,8
71,5
-
47,3
49,3
Einwirkungszeit
Minuten
-
8
-
15
20
10
10
10
10
10
8
15
20
8
15
-
-
50,2
50,O
50,2
2,5
1,o
m l 0 , l n Na,S,O,
Differenz zum
Blindversuch
gefunden Chinin
yo d. Theorie
50,l
49,9
50,I
93,4
81,l
86,2
65,5
70,7
100
99
100
100
100
99
100
99
-
-
2,92
3,07
47,3
49,8
100
101
3,09
3,08
3,09
5,76
5,OO
5,32
4,04
4,36
.
-
Arbeitsvorschrift en
1. C h i n i n h y d r o c h l o r i d
A d s o r b e n s : Aluminiumoxyd Woelm ,,neutral", Aktivitatsstufe I.
+
L o s u n g s m i t t e l : 90,O ml Aceton
10,O ml dest. Wasser'l).
C h r o m a t o g r a p h i e r r o h r : Ein am unteren Ende mit einer G-3-Filterplatte versehenes
Rohr von etwa 2 cm Durchmesser und 20 cm Hohe. Die Filterplatte wird vor Aufgabe des
Aluminiumoxyds mit einer Filtrierpapierscheibe bedeckt.
Ausf i i h r u n g : 4,O g Aluminiumoxyd werden mit Hilfe der notwendigen Menge Losungsmittel in einem kleinen Becherglas aufgeschlammt und in das Chromatographierrohr ubergef uhrt .
0,10 g Substanz, genau gewogen, werden in einem kleinen Becherglas in 30,O ml Losungsmittel unter gelindem Erwarmen auf dem Wasserbad gelost und nach dem Abkiihlen auf
Zimmertemperatnr mit Hilfe eines Glasstabes auf die inzwischen abgetropfte Saule gebracht. Nach Eindringen der Losung in die Saule werden Becherglas, Glasstab und oberer
Teil des Chromatographierrohrs dreimal rnit je 10,O ml Losungsmittel nachgewaschen in
der Weise, daB die neue Waschflussigkeit immer erst dann auf die Saule gebracht wird,
wenn die vorhergehende Menge eingezogen ist. Ein Trockenwerden der Skule ist dabei zu
___
11) Acetoii ist gegebenenfalls durch Destillation oder adsorptive Filtration iiber Aluminiumoxyd zu reinigen. Vgl. C. Wohlleben, Angem. Chem. 67, 741 (1956).
hrirchiv der
Bohrne, N e i d l e i n und T a u b e r
320
Pharmazie
vermeiden. Das Eluat, wird in einem 250 ml-Erlenmeyerkolben aufgefangen, rnit 100 ml
Wasser, 0,30 ml Methylrotlosung und 0,lO ml Methylenblaulosung versetzt und rnit 0,l n
Salzsaure bis zum Farbumschlag nach Blauviolett titriert (Feinburette).
1 m l 0 , l n Salzsaure entspricht 0,03609 g C,,H,,ClN,O,.
1
Bevorzugt man die gravimetrische Bestimmung, so wird das Eluat in einem vorher bei
105" bis zur Gewichtskonstanz getrockneten Becherglas aufgefangen und anschliedend auf
dem Wasserbad vorsichtig zur Trockne eingedampft; es ist darauf zu achten, dal.3 keine
Substanz mit dem verdunstenden Losungsmittel a n der Wand des Becherglases emporsteigt, evtl. entfernt man die Losungsmitteldampfe durch Absaugen mit einer Wasserstrahlpumpe. Nach dem Vertreiben des Losungsmittels wird der Ruckstand bei 105" bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet.
0,03242 g Chininbase entsprechen 0,03609 g C,,H,,ClN,O,.
Zur Bestimmung des Gehalts an Hydrochininhydrochlorid kann man entweder von der
bei der gravimetrischen Bestimmung ausgewogenen Base ausgehen, die in 1,0 ml 1 n Salzcure und 10,O ml Methanol gelost wird, oder man lost 0,lO g Chininhydrochlorid, geiiau
gewogen, in einem 100 ml Jodzahlkolben in 1,0 ml 1n SalzsLure sowie 10,O ml Methanol.
Nach Zugabe von 10,OO ml 0,l n Brom 12) bleibt das Gemisch im gutverschlossenen
Kolben 10 Min. lang bei 20" im Dunkeln stehen, wobei gelegentlich leicht umgeschiittelt
wird. Danach werden schnell20,O ml Methanol zugefugt, wobei Stopfen und innere Wandung des Kolbens sorgfaltig abgespult werden. AnschlieBend wird mit 3,O ml 15proz.
Kaliumjodidlosung versetzt. Das ausgeschiedene J o d wird sofort mit 0,l n Natriumthiosulfat titriert (Feinburette), wobei gegen Ende der Titration 1,0 ml Starkelosung zugegeben wird.
Daneben wird ein Blindversuch pnter gleichen Bedingungen durchgefiihrt. Aus der
Differenz beider Bestimmungen ergibt sich der Verbrauch a n 0,l n Natriumthiosulfat.
Der Hydrochinidin-Gehalt errechnet sich nach der Formel:
yo Hydrochininhydrochlorid = 100 - verbrauchte ml Na,S20,
*
0,018045 * 100
g Einwaage
2. C h i n i n s u l f a t
Die Bestimmungen erfolgen analog wie beim Hydrochlorid, nur wird hier als Losungsmittel ein Gemisch von 80,O ml Aceton und 20,O ml dest. Wasser verwendet, in welchem
das Salz unter gelindem Erwarmen auf dem Wasserbad gelost wird.
1 m l 0 , l n Salzsaure entspricht 0,03735 g C,,H,,N,O,S.
0,03242 g Chininbase entsprechen 0,03735 g C,,H,,N,O,S.
Hydrochininsulfat
=
100 -
verbrauchte ml Na,S,O, .0,018675 . 100
g Einwaage
3. C h i n i n b a s e
0,40 g Chininbase werden genau gewogen und in Methanol zu 50,OO ml gelost.
a) 10,OO ml der methanol. Losung werden nach Zugabe von 25 ml Aceton und 80 ml
Wasser rnit 0,30ml Methylrotlosung und 0,lO ml Methylenblaulosung versetzt und mit
0,l n Salzsaure bis zum Farbumschlag nach Blauviolett titriert (Feinburette).
1 ml 0,l n Salzsaure entspricht 0,03242 g C,,H,4N,0,.
12) I n einem 100 ml MeIjkolben werden 10,O g Natriumbromid und 0,28 g Kaliumbromat in
30 ml Wasser gelost. Man fiigt 1,0 ml konz. Salzsiiure zu und fiillt nach gutem Durchmischen
mit reinem Methanol bis zur Marke auf.
294.166.
Bd.
1961,m. 5
Buchbesprechungen
32 1
bf 10,OO ml der methanol. Losung werden i n einem 100 ml-Jodzahlkolben rnit 1,0 ml 1n
Salzsaure und 10,OO ml 0,l n Brom versetzt. Das gutverschlossene GefaS wird
10 Min. lang bei 20" im Dunkeln stehengelassen, wobei gelegentlicb leicht umgeschiittelt
wird. Danach werden schnell20,O ml Methanol zugefiigt, wobei Stopfen und innere Wandung des Kolbens sorgfdtig abgespult werden. AnschlieBend wird rnit 3,O ml 15proz.
Kaliumjodidlosung versetzt. Das ausgeschiedene J o d wird sofort mit 0,l n Natriumthiosulfat titriert, wobei gegen Ende der Titration 1 ml Stiirkelosung zugegeben wird.
Daneben wird ein Blindversuch unter gleichen Bedingungen durchgefuhrt. Aus der
Differenz beider Bestimmungen ergibt sich der Verbrauch an 0,l n Natriumthiosulfat.
Der Hydrochiningehalt errechnet sich nach der Formel:
yo Hydroohinin = 100 -
verbrauchte ml Na,S,O, . 0,01621 . 100
g Einwaage
Anschrift : Prof. Dr. H. Bohme, Marburg/Lahn. Marbacher Weg 6.
BUCHB€SPR€CHUNG€N
Biospthese und Stoffwechselwirkungeu der Schilddriisenhormone. Von G. Hillmunn.
Monographie der Reihe ,,Biochemie und Klinik", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1961.
VIII, 133 Seiten, 3 Abb., Gr. 8", Preis DM 26,50 (kartoniert).
Mit den Monographien ,,Biochemie und Klinik" verfolgen die Herausgeber G. WeitzelTiibingen und N . Zollner-Miinchen, das Ziel, den Chemiker zu einem besseren Verstandnis
klinischer Probleme zu fuhren und den Kliniker eingehender mit biochemischen Fragestellungen vertraut zu machen. G. HilZmann erfiillt rnit der vorliegenden Schrift fur das
Gebiet der Schilddrusenhormone voll die der Monographienreihe gestellte Aufgabe. Das
Buch ist in vier Abschnitte gegliedert, in denen Biosynthese und Stoffwechsel der jodierten
Aminosauren, Stoffwechselwirkungen der Schilddriisenhormone in vivo und in vitro und
- in sehr kurzer Form - chemische, radiochemische und biologische Bestimmungsverfahren beschrieben werden. Der pharmazeutische Leser mu13 den Wunsch aussprechen,
daB in eventuellen nachsten Auflagen die Bestimmungsmethoden eine ausfiihrlichere Behandlung erfahren. Auch vertragt das kurze Sachverzeichnis eine Erweiterung. Die beriicksichtigte Literatur ist dagegen umfangreich; es werden fast 600 Originalarbeitcn zitiert.
Das Buch eignet sich zum systematischen Studium des Gesamtgebietes, weniger zur
H. Auterhoff
Orientierung uber Einzelfragen.
Neuere Methoden der praparativeu organischeu Chemie, Band 111. Hrrausgegeben von
WilheZm Foerst. Verlag Chemie, GmbH, WeinheirnlBergstralSe - 1961. 326 Seiten, 4 Abbildungen, 67 Tabellen, kart. DM 14,50. Geb. DM 18,-.
Der vorliegende Band enthtilt 11 etwa gleich umfangreiche, zusammenfassende Darstellungen aus dem Gebiet der praparativen organischen Chemie, wie sie in den Jahren 1958
bis 1960 in der Zeitschrift ,,Angewandte Chemie" veroffentlicht w-orden sind. Die Artikel
sind auf den neuesten Stand gebracht worden und die Literatur wurde bis Anfang 1960
beriicksichtigt.
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