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Zur Pharmakokinetik von Nicomorphin bei der Ratte HPLC-Trennung und off-line Radioaktivittsbestimmung von Metaboliten.

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38
39
40
41
Lindner, Raab und Schaupp
Arch. Pharm.
S. Hunig, H . Lehmann und G. Grimmer, Justus Liebigs Ann. Chem. 579, 77 (1953).
B. Brauner, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 12, 1874 (1879).
E. Biilmann. Justus Liebigs Ann. Chem. 339, 351 (1905).
E. Cherbuliez, A. Buchs, J . Marszalek und J. Rabinowitz, Helv. Chim. Acta 48, 1414 (1965).
[Ph 2841
Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 328-337 (1981)
Zur Pharmakokinetik von Nicornorphin bei der Ratte
HPLC-Trennung und off-line Radioaktivitatsbestimmung
von Metaboliten * *
Wolfgang Lindner*, Margit Raab und Karin Schaupp
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Graz, Universitatsplatz 1, A 8010Graz,
Osterreich
Eingegangen am 20. Juni 1980
Es wird der Metabolismus von Nicomorphin (Morphin-3,6-dinicotinat, MDN) im Blut und Hirn von
Ratten untersucht. Im Hirn und im Blut sind vonviegend die Hydrolyseprodukte von MDN, das
Morphin-6-nicotinat (MMN) sowie freies Morphin (M) nachzuweisen. Sie stellen somit die
eigentlichen Wirkformen des Nicomorphins dar.
Fur Vollblut und Gesamthirn erreicht man nach Applikation von I4C markiertem MDN mittels der
analytischen Kombinationsmethode von Extraktion aus der biologischen Matrix und anschlief3ende
HPLC-Auftrennung sowie Fraktionssammlung der identifizierten MDN, MMN und M Peakvolumina und deren quantitative off-line Radioaktivitatsmessung Nachweisgrenzen von 1 ppb.
Pharmacokinetics uf Nicumorphine in Rats
HPLC Separation and Off-Line Scintillation Counting of Metabolites
The metabolism and the pharmacokinetics of ‘‘C-Nicomorphine (morphine 3.6-dinicotinate, MDN)
were studied in female rats. Following i.v. administration MDN rapidly crosses the blood-brain
barrier and is hydrolysed mainly t o morphine 6-nicotinate (MMN), which is the main pharmacologically effective form of MDN. Morphine 6-nicotinate is deacylated to free morphine (M) which is
another pharmacologically active metabolite of MDN. By HPLC separation of the blood and brain
extracts, collection of the fractions containing MDN, MMN and M and off-line scintillation counting
of these fractions we were able to achieve detection limits of one ppb for MDN, MMN and M.
Klinische ArbeiteniA4’
berichten uber das wesentlich gunstigere pharmakologische Wirkungsspektrum des starken. zentral wirkenden Analgeticums Nicomorphin (Morphin-3.6-dinicotinat. MDN)”
* * In Verehrung Herrn Prof. Dr. Gusrav Zigeuner zum 60.Geburtstag gewidmet.
0366233/811T34OM326 S O2.50/0
0 Vcrlq Chemic. GmbH. Weinhcim 1981
314181
Pharmakokinetik von Nicomorphin
329
gegeniiber freiem Morphin (M); so wurde nach jahrelanger klinischer Anwendung von MDN bisher
noch kein Fall einer psychischen Abhangigkeit bekannt.
Nicomorphin ist dem Heroin (Abb. 1) chemisch eng venvandt, beide sind Morphin-3.6-diester.
jedoch mit bemerkenswert unterschiedlichem pharmakologischem Spektrum an Nebenwirkungen.
So wirkt MDN kaum lahmend auf das Atmungszentrum, es kommt zu keiner Euphorisierung und die
Suchtkapaiitat ist entscheidend vermindert6’.
Morphin ( M ) : R1 = R 2 = H
Nicomorph in
R1 R2,
Morohin- 3.6- dinicotinat
R’ 0
rn
0‘:’
Morphin- 6-nicotinat :
(MMN)
R1.H
Heroin :
(MDA)
R1 = R2 = C H 3 - C r 0
Abb. 1: Formelschema von Nicomorphin und Heroin.
Wie pharmakokinetische Untcrsuchungen an Heroin (MDA) zeigten. kommt es in vivo sehr rasch
zur Deacylierung der phenolischen Gruppe, und das entstehende Morphin-6-monoacetat (MMA)
muR als der eigentlich wirksame Metabolit des MDA angeschen werden. Als Folgeschritt tritt auch
Deacylierung der weniger reaktiven alkoholischen Gruppe untrr Bildung von freiem Morphin ein,
welches als weiterer pharmakologisch aktiver Metabolit des MDA arizusprechen ist7-“”. Nach diesen
Ergebnissen kann man annehmen, daR das Gesamtwirkungsspektrum der Morphin-3,h-diester als
eine Kombination der Einzelwirkungsspektren der unveranderten Wirkstoffe, deren aktiver
Metabolite, sowie gegebenenfalls eine Interaktion zwischen diesen und der durch in vivo Hydrolyse
entstehenden freien Carbonsawen darstellt.
Zur Klarung dieser komplexen Fragestellung dienen vergleichende tierexperimentelle
Untersuchungen zwischen M , MDA und MDN hinsichtlich ihrer analgetischen Starke,
Suchtkapazitat und Abhangigkeitserzeugung”’, sowie pharmakokinetische Studien.
Letztere stellen den Inhalt d e r vorliegenden Arbeit dar, wobei die Blut- und Hirnspiegelkurven von MDN und dessen aktiver Metabolite Morphin-6-nicotinat (MMN) und
freiem Morphin ( M ) nach verschiedenen Applikationsformen erfaat werden.
Z u r quantitativen Bestimmung d e r einzelnen Substanzen diente eine off-line Radioaktivitatsmessung, welche d e n Einsatz von I4Cmarkiertem Wirkstoff ( M D N ) voraussetzt,
nachdem d e r Serumextrakt vorher hochdruck-fliissigkeitschromatographischin einzelne
identifizierte Peakfraktionen aufgetrennt und gesammelt wurde. D e r Einsatz i4C-markierten Morphins war angezeigt, d a fur die zu erwartende Konzentration von einigen
ng/ml Blut bzw. g Gesamthirn die Nachweisempfindlichkeit auf rein chromatographischem Wege und UV Detektion nicht ausreicht.
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Lindner, Raab und Schaupp
Arch. Pharm.
1. Material und Methoden
1.1. Apparatives: HPLC Analysen: Hewlett-Packard lOlOB Gerat (BRD) mit Hewlett-Packard
1036A Fixwellenlangendetektor L = 254 nm (U.S.A.); Trennsaulen: mit Nucleosil C,, bzw.
LiChrosorb RP 18 l O p n selbstgepackte Saulen (200 x 4,6mm I.D.), sowie Schleifenventile der
Firmen Volco. Modell N60 (U.S.A.) und Rheodyne. Modell 905-41 (U.S.A.); Radioakfivifiifshesfimmungen: Beckman Scintillation counter, Modell L CS 230 (U.S.A.).
1.2. Tiermaterial:Weibliche, weiRe Spraque Dawley Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 200
bis 250 g .
1.3. Chemikalien: Losungsmittel: p.a. Qualitat der Firma Merck. ohne weitere Reinigungeingesetzt.
N" CH,Morphin (M'), das wir fur die spater beschriebene Synthese der markierten Wirkstoffe
benotigten. wurde von G. Kollenz nach Andersen und Woods"' aus Normorphin hergestellt.
(6 1 mCi/mmol): RadiocheParaf~rm-'~C-aIdehyd
(0,312 mCi/mg), sowie Carb~xyl-'~C-Nicotinsaure
mica1 Centre Amersham (England). Der mit Wasser mischbare Scintillationscocktail Aquasol@
stammte von NEF (England). Nicomorphin, Normorphin, Morphin-6-nicotinat sowie Nicotinsaureanhydrid stellte uns die Firma Lannacher Heilmittelwerke (Osterreich) zur Verfiigung.
1.3.1. Synthese von:
a) N"CH3- Morphin-3,6-dinicotinat (M'D N )
Wir modifizierten die von Pongratz und Zirm beschriebene Methodel." und fiihrten die Veresterung
statt in eutektischer Schmelze in Losung durch. N"CH3-Morphin-Base (M') (190mg) mit der spez.
Akt. von 3 mCi/mol und 760 mg frisch umkristallisiertes Nicotinsaureanhydrid sowie eine
Spatelspitze4-Dimethylaminopyridinwerden in 3 mi absol. Dioxan 2 h unter RiickfluB erhitzt. Zu der
abgekiihlten Losung werden unter Eiskiihlung und starkem Riihren Wasser und danach 4rnl verd.
Ammoniak bis zu pH 8.0 zugetropft. Die Nicotinsaure geht in Losung und das M*DN mit der spcz.
Akt. von 3,0mCi/mmol fallt langsam kristallin aus. Ausb. 240mg = 7 2 % d.Th.
(MDN')
b) Morphin-3,6-(Carbo~yl'~C)-dinicofinat
110 mg Carboxy1"C-Nicotinsaure mit einer spez. Akt. von 5.59mCi/mmol werden mit 115 rng frisch
gefallter, getrockneter Morphin-Base in 0,s mi absol. frisch destilliertem Pyridin suspendiert. Unter
Eiskiihlungund starkem Riihren werden 60 pI POC13langsam zugetropft, so daR die Temp. nicht iiber
21"steigt. Die Reaktion wird fur 18h bei Raumtemp. weitergefiihrt, danach 1 mi H,O zugefiigt und
nachfolgend die Flussigkeit i.Vak. bei 25" abdestilliert. Der Riickstand wird in 2ml H,O
aufgenommen und mit NH, konz. auf pH 7.2 bis 7.5 gebracht. wonach langsam MDN' mit einer spcz.
Akt. von 8.15mCi/mmol farhlos kristallin ausfallt. Ausb. 120mg = 5 2 % d.Th.
1.3. Exrrakrion aus hiologischem Material
Die nachfolgend beschriebene Extraktions- und HPLC-Bestimmungsmethode erbrachte fur Nicomorphin und dessen aktive Metabolite MMN und M Nachweisgrenzen im unteren Nanogrammbereich und erlaubte dadurch relativ geringe Dosierungsmengen an Wirkstoff pro kg Korpergewicht
(G).
Folgende Wirkstoffmengen und Applikationsarten kamen zur Anwendung:
Applikationsart
Dosis/kg
intravenos (i.v.)
1.80 mg MDN' bzw. M'DNlkg
(vena femoralis)
4 mg M D N ' A C ~
intraperitonral (i.p.)
peroral (p.0.)
4 mg MDN'lkg
Wegen betrachtlicher schon im physiologischen pH-Bereich bestehender Hydrolyseinslabilitat der
Morphin-3.6-diester erfolgte eine sofortige Extraktion des Vollblutes nach der Blutentnahme. Zu
diesem Zweck wurden die Tiere dekapitiert und ausgeblutet; die Schadel wurden in fliissigem
Stickstoff tiefgefroren.
Pharmakokinetik von Nicomorphin
314181
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Als Extraktionsmittel envies sich Chloroform: Isoamylol/9 : 1 (,,E")
als optimal und erbrachte ca.
90 % Recovery fur die drei Wirksubstanzen (MDN, MMN und M) aus Vollblut und Hirnhomogenisat
bei einem pH von 8,O.
Wir erreichten diesen hohen Recovery fur Wirkstoffkonzentrationen im unteren ppb Bereich, indem
wir die biologischen Proben vor der Extraktion mit ,,kalten Schleppern" (,.M" = je 10 pg von MDN,
MMN und M in Sop1 MeOH) versetzten und dadurch mit Wirkstoffen anreicherten.
Die radioaktiv markierten Wirkstoffe verteilen sich gut im ,,Schlepper" und lassen sich somit durch
Extraktion fast quantitativ von der biologischen Matrix abtrennen. Zudem erlaubt diese Verfahrensweise eine leichte ldentifizierung des HPLC-Chromatogrammes, da die MDN, MMN und M
Peaks nicht durch Interferenzen von mitextrahierten Stoffen uberdeckt werden (Fig. 2). Die Eluate
der einzelnen Peaks wurden getrennt in Scintillationsgefaben gesammelt und nach Zugabe eines
Scintillationscocktails (Aquasol) extern deren Aktivitat bestimmt. Zur Eichung dieses Aufarbeitungs- und quantitativen Bestimmungsverfahrens setzten wir der biologischen Probel'C markiertes
Diphenylamin (DPA) als Inn. Stand. (0.42mg I4C-DPA mit einer Akt. von 6474dpm) N . Der
Quotient der Zahlausbeuten des DPA Standards vor Zugabe zur Probe und nach der Extraktion
DPA
MDN
i
i
I----t---c--t---ct--t
*-0
2
L
6
8
10
I2
I&
16
18
20
rnin
Abb. 2: HPLC-Trennung von MDN Metaboliten eines Vollblutextraktes von Ratten.
Saule: 200 x 4.6 mm I.D. gepackt mit LiChrosorb RP 18 dp 10pm;
Detektion: )i = 254 nm, Mobile Phase: Methanol-Acetonitril-0.OlM Puffer pH 8,0/450400480; F =
l,Oml/min. T = RT,
Injektionsvolumen: 100 pl, Peakbezeichnung: M Morphin, MMN Morphin-6-nicotinat, MDN
Nicornorphin, DPA Diphenylamin.
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Lindner, Raab und Schaupp
Arch. Pharm.
sowie HPLC-Trennung ergibt den Korrekturfaktor (= Gesamtaufarbeitungsverlust) mit dem die
Zahlausbeuten von MDN, MMN und M multipliziert werden mussen.
1.4.1. Extraktion aus Vollblut
Das Blur der dekapitierten Tiere wird in einem heparinisierten Glas gesamrnelt. Man gibt 2 ml Blut +
2ml Puffer pH 8,0 (1115mol. Sorenson), 8ml ,,E", Sop1 ,,M"und 1OOpl ,,DPA" in ein
verschlieflbares IS ml Zentrifugenglas. schuttelt 5 min kraftig mit der Hand, was bessere Resultate als
,.Vortexmixing" bringt und zentrifugiert bei 0" und 12000rpm. Ca. 6 m l der unteren organischen
Phase lassen sich abziehen und werden i.Vak. bei 15 torr und Raumtemp. eingeengt.
1.4.2. Exrraktion aus Gesamthirn
Das Schockfrieren der Rattenschadel verursacht Aufspringen der Schadeldecke und ermoglicht
damit ein einfaches Herausschalen des GroR- und Kleinhirns in halbaufgetautem Zustand. Das
und ,,DPA" versetzt und
Gesamthirn wirdgewogen, mit 3 ml Puffer pH 8,Osowie den Losungen ,,MA'
mit einem Ultraschallstab homogenisicrt. Zum Homogenisat kommen 8ml ..E" und nun wird wie
beim Blut weitergearbeitet.
2. Ergebnisse
Wie in vitro Versuche andeuteten, ist die Acylgruppe am C-3 des Morphinmolekuls relativ
rasch abspaltbar, wahrend die am alkoholischen OH(C-6) gebundene Acylgruppe etwa
urn den Faktor 10 langsamer hydr~lysiert'~'.
In vivo scheinen die geschwindigkeitsbestimmenden Faktoren weitgehend von spezifischen Esterasen abzuhangen'J-'5'.
Die Bioverfiigbarkeit und der Metabolismus des Nicomorphin im Blut bzw. Hirn und
das pharmakokinetische Verhalten der Abbauprodukte wird am besten in Form der
Blut-Hirnspiegelkurven wiedergegeben. Abb. 3 und Abb. 4 zeigen den Konzentrationsverlauf der Verbindungen MDN, MMN und M im Blut bzw. Hirn nach i.v. Applikation
von Nicomorphin (M'DN). U m diese Ergebnisse auf eine breitere Basis zu stellen. wurde
in einer zweiten Versuchsreihe Spraque Dawley Ratten eines anderen Stammes (Stalles)
ebenfalls i.v. in die vena femoralis Nicomorphin (MDN') appliziert und der pharmakokinetischeverlauf von MDN und MMN erfal3t und in Abb. 5 dargestellt. Da bei MDN*die
Nicotinsaure 'C markiert ist, erreichten wir fur das freie Morphin nicht die erforderliche
Nachweisgrenze von einigen ng/ml und muBten somit dessen Bestimmung mittelsder oben
beschriebenen Versuchsanordnung unterlassen.
Der etwas unterschiedliche Verlauf der MDN und MMN Kurven in Abb. 5 gegenuber
denen in Abb. 3 und 4 ist wahrscheinlich auf das verschiedene Tiermaterial zuruckzufiihren; der generelle Trend ist jedoch signifikant zu erkennen. Weitere Hinweise uber in vivo
Desacylierung von MDN zu MMN sowie deren Transportgeschwindigkeit ins Hirn geben
i.p. sowie p.0. Applikationen von MDN. Die experimentellen Ergebnisse sind in den
Abb. 6 und 7 zusammengefal3t.
3. Diskussion
Die Interpretation der i.v. Kurven (Abb. 3 , 4 und 5 ) macht deutlich, daB MDN auBerst
rasch die Blut-Him Schranke uberwindet und somit an den Wirkungsort gelangt. Die
korrespondierenden Blutspiegelkurvenwerte sind sehr gering und betragen nach 30 min
Wirkungszeit nur etwa 10ng/ml.
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333
Pharmakokinerik von Nicomorphin
314181
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Abb.3: Blutspiegelkurven von MDN und dessen Metaboliten MMN und M nach i.v. Applikationen
von I .8mg M'DNlkg KG.
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120
IPh285.41
Abb. 4: Zu Abb. 3 korrespondicrende Hirnspiegelkurven von M D N und dessen Metaboliten MMN
und M.
Eine Erklarung fur diese niederen MDN Werte muB neben dem raschen Transport in
das Hirn auch in einer sehr raschen Desacylierung der phenolischen OH-Gruppe gesehen
werden, da ein sehr betrachtlicher MMN-Blutspiegel aufgebaut wird. Ob die Hydrolyse
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Arch. Pharm.
Lindner, Raab und SchauDD
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Abb.5: Blut- bzw. Hirnspiegelkurven von MDN und MMN nach i.v. Applikation von I,Xmg
MDN'lkg.
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Abb. 6 MMN Blutspiegelkurven in Abhangigkeit der Applikationsart von MDN.
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Pharmakokinetik von Nicomorphin
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1.8 m g MDN/kg
L,Omg MDNlkg
4,Omg MDNlkg
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Abb. 7: Zu Abb. 6 korrespondierende Hirnspiegelkurven in Abhangigkeit der Applikationsart von
MDN.
am C-3 im Him stattfindet, oder o b es vielmehr durch die hohe Lipophilie des MDN
vorerst wieder zu dessen sehr raschen Abtransport aus dem Hirn kommt, dort mit hoher
Geschwindigkeit rasch desacyliert und in der Folge das in hoher Konzentration
entstehende MMN wieder rucktransportiert wird, kann mit diesem Experiment nicht
eindeutig geklart werden. Die Depression im MMN-Hirnspiegel und dem daraus
resultierenden zweiten Maximum deutet aber doch mit einiger Wahrscheinlichkeit auf
letztere Moglichkeit hin. Bezugnehmend auf das Postulat, daR Morphinabkommlinge zur
Entfaltung ihrer analgetischen Potenz die freie phenolische OH-Gruppe am C-3 aufweisen
mussen, kommt diesem geschwindigkeitsbestimmenden und damit moglicherweise auch
wirkungsbeeinflussenden Transportmechanismus von MDN und in der Folge von MMN
grol3e Bedeutung zu. Durch die geringe Lipophilie des MMN gegenuber MDN wird MMN
sicherlich langsamer die Blut-Hirn Schranke in beiden Richtungen uberwinden.
MDN darf man aufgrund dieser Versuchsreihen und den neuesten Ergebnissen
bezuglich der Wirksamkeit von MMN”’ als die Transportform des eigentlichen
Wirkstoffes MMN ansehen. O b der aktive Metabolit, freies Morphin, welches durch
Hydrolyse der 3- und 6-Position des MDN entsteht, im Blut oder Hirn gebildet wird, kann
mit diesem Experiment ebenfalls nicht eindeutig geklart werden. Aufgrund des niedrigen
M Hirnspiegels gegenuber dem korrespondierenden Blutspiegel sowie der Tatsache, daR
M wegen seiner hohen Polaritat nur langsam die Blut-Hirnschranke in beiden Richtungen
uberwindet, d a d man die bevorzugte Bildung von M im Blut annehmen. MDN sowie
MMN kann man somit kaum als die eigentl. Transportform von freiem Morphin zum
Wirkungsort (Hirn) ansprechen. Der M-Hirnspiegel ist wesentlich niedriger und flacher
als bei etwa vergleichbarer i.v. Applikation von freiem MI6’.
In Abb. 6 wurden die MMN-Blutspiegelkurven nach i.v., i.p. und p.0. Applikation von
MDN ubereinander aufgetragen. Aus dieser Graphik erkennt man deutlich den hohen
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Lindncr. Raah und Schaupp
Arch. Pharm.
MMN Spiegel nach i.p. Applikation. Die zugehbrigen MDN Blutspiegelwerte sind
praktisch vernachlassigbar niedrig, woraus zu schlieaen ist, daB im Peritoneum bzw. am
Transportweg aus diesem ins Blut eine sehr hohe Hydrolyseaktivitat fur phenolische
Acylgruppe besteht.
Auch bei p.0. Darreichung wird nicht sofort samtliches MDN zu freiem M desacyliert;
es baut sich, verzogert gegenuber i.v. und i.p., ebenso ein MMN Spiegel im Blut auf.
dessen Konzentrationsverlauf nach 30 min Wirkdauer durchaus dem von i.v. und i.p.
entspricht .
Wie nicht anders zu erwarten, ist nach der p.0. Darreichung der MDN-Blutspiegel
ebenfalls auRerst niedrig. Die den Blutspiegelkurven korrespondierenden MMN-Hirnspiegelwerte (Abb. 6 und 7) zeigen zum Teil iiberraschende Ergebnisse. Es fallt auf, da13
sich nach i.p. Applikation ein sehr hoher MMN Hirnspiegel aufbaut. Beriicksichtigt man
die unterschiedlichen Dosierungen zwischen i.p. und i.v., so darf man annehmen, daB
praktisch gleich hohe Maximalwerte erreicht werden, was die Vergleichbarkeit der i.p.
und i.v. Applikation im Tierexperiment bestatigt.
Welche Kolle die durch Desacylierung von MDN stets frei werdende Nicotinsaure in
den einzelnen Resorptions- bzw. Transportmechanismen und der Bioverfugbarkeit von
MMN und M spielt, bleibt vorlaufig ungeklart und wird Gegenstand weiterer Untersuchungen sein miissen.
Die klinischen Ergebnissel-" bringen jedenfalls deutlich zum Ausdruck. dal3 der
Nicotinsaure eine entscheidende Bedeutung zukommt, da das Wirkungsspektrum von
Nicomorphin gegeniiber Morphin wesentlich verbessert ist. Diesbeziigliche tierexperimentelle Versuchsreihen zur quantitativen Feststellung der Suchtkapazitat und Erzeugung physischer Abhangigkeit von MDN. bestatigen die Beobachtungen der Klinik
vollinhaltlichh~"~.
Zusammenfassend kann gesagt werden, daR MDN im Blut auRerst rasch zu MMN
verseift wird. das den pharmakologisch hauptsachlich wirksamen Metaboliten des MDN
darstellt. MMN metabolisiert in der Folge weiter zu freiem M, dessen Bioverfiigbarkeit im
Hirn aufgrund der wesentlich geringeren Lipophilie als MMN sehr gering bleibt und
geradezu zuriickgedrangt scheint durch hohe MMN-Blutspiegelwerte. Der Morphin-Transport ins Hirn verlauft somit langsamer als wenn nur Morphin im Blut
vorhanden ware, wobei diese Interpretationsvereinfachung voraussetzt, da13 unsere
experimentellen Werte mit denen der Literatur"' verglichen werden diirfen. Inwieweit der
aktive Hauptmetabolit von MDN, das MMN. aufgrund dessen veranderten chemischen
Struktur gegenuber M oder in der Folge einer moglichen Drug-Interaction mit der in vivo
frei werdenden Nicotinsaure fur das wesentlich verbesserte Wirkungsspektrum gegeniiber
freiem M verantwortlich zeichnet, sol1 durch weitere Untersuchungen geklart werden,
wobei auch MMN als Wirkstoff auf Analgesie und Bioverfugbarkeit getestet wird.
Fur die groRzugige Unterstutzung dieser Arbeit durch den Forschungsforderungsfonds der Kammer
der gewerhlichen Wirtschaft sowie der Lannacher Heilrnittelwerke sei an dieser Stelle gedankt. Herrn
Doz.Dr. Kollcriz (Univ. Graz) sind wir fur seine Unterstutzung bei der Synthese der Radiopharmaka
dankbar. Im besonderen MaR sind wir Herrn Dr. TiUian fur die Durchfuhrung des tierexperimentellen Teiles dieser Arbeit zu Dank verpflichtet.
Isatin- Thiophen- und -Pyrrol-lndophenin
31 4/81
337
Litentur
1 S. Skursky. Wien. Med. Wochenschr. 32, 678 (1957).
A. Briem. Wien. Med. Wochenschr. 108, 652 (1958).
H . Moser. Wien. Med. Wochenschr. 113. 296 (1963).
2
3
4
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G . Wiedermann und F. Muhar, Wien, Z. Inn. Med. Ihre Grenzgeb. 4. 135 (1959).
K.L. Zirm und A. Pongratz. Arzneim. Forsch. 9. 511 (1959).
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7 E.L. Way, J.W. Kemp. J.M. Young und D. Grasetti, J. Pharmacol. Exp. Ther. 129. 144
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12 K. Andersen und L.A. Woods, J. Org. Chem. 24. 274 (1959).
13 W. Lindner und H.J. Semmelrock, in Vorbereitung.
14 C.I. Wright, 1. Pharmakol. Exp. Ther. 71, 164 (1941).
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16 B. Dahlstrom. L. Paalzow, G. Segre und A. Argen, J. Pharmacokinet. Biopharm. 6. 41.
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17 W. Lindner und M. Raab, in Vorbereitung.
[Ph 2851
Arch. Pharm. (Weinheim) 314, 337-342 (1981)
NeueUntersuchungenzurKonstitutionvonIsatin-Thiophen-Indophenin
und Isatin-Fyrrol-Indophenin
Ulf Pindur'
lnstitut fur Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universitat Marburg, Marbacher Weg 6,
3550 MarburglLahn
Eingegangen am 23. Juni 1980
Die bisher noch nicht befriedigend geklarten Konstitutionen von Isatin-thiophen- und Isatin-pyrrol-indophenin (1und 2) wurden massenspektrometrisch und NMR-spektroskopisch ermittelt. Die
NMR-Daten lassen erkennen, daB bei der Synthese 1 und 2 als Gemische geometnscher Isomere
anfallen.
New lnventigations of the Constitutions of Isatin-thiophene-indophenineand
Isatin-pyrrole-indophenine
The as yet not completely emplored constitutions of isatin-thiophene- and isatin-pyrrole-indophenine
(1 and 2) were reinvestigated by mass-spectrometry and NMR-spectroscopy. Synthetically 1 and 2
were generated as mixtures of geometric isomers.
* Neue Anschrift: Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat, Am Hubland,
8700 Wurzburg
03654233/8l/04044337 f 02.50/0
0 Verlag Chcmic. GmbH. Weinhcim 1981
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