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Zur Reaktion von 24-Dioxo-3-azabicyclo331nonan mit metallorganischen Reagenzien 2. Mitt. Zyklisierung und Reduktion von 3-Diphenyl-hydroxymethyl-cyclohexancarbonsure-N-methylamid

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308175
2,4-Dioxo-3-azabicyclo-(3#3,l)nonan
925
D. %hill*) und W. Schneider
Zur Reaktion von 2,4-Dioxo-3-azabicyclo(3,3,l)nonanmit metallorganischen
Reagemien, 2. Mitt.
Zyklisierung uiid Reduktion von 3-(Diphenyl-hydroxymethy1)cyclohexaiicarbonsiiure-N-methylamid
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Freiburg i. Br.
(Eingegangen am 20. Dezember 1974)
Der Versuch, das durch Grignardierung eines Bicyclo-(3,3,l>nonanderivatsentstandene
6-Hydroxyamid 1 unter Wasserabspaltung zu zyklisieren, fuhrt zum Olefinamid 2 bzw. zum
Lacton 3. Das korrespondierende Lactam wird nieht erhalten. Lithiumalanatreduktion des zu
1 fuhrenden Grignardkomplexes vor der Hydrolyse ergibt das Amin 7. Ausgehend von 7 wird
iiber 10, das als Produkt einer anomal verlaufenden Lackurf- Wdluch-Reaktion erhalten wird,
das Bicyclo(4,3,l)decan 12 synthetisiert.
The Reaction of 2,4-Diox~3-azabicyclo(3,3,l)nonanewith (hganometallic Reagents, 2:
Cyclization and Reduction of 3-(Diphenyl-hydroxymethyl)cyclohexanecarboxylic Acid-Nmethylamide
The attempt to eyclize the 6-hydroxyamide 1, obtained by Grignard reaction of a bicyelo(3,3,l)nonane derivative with phenylmagnesium bromide, affords the olefine amide 2 or the
lactone 3. T h e corresponding laetam is not obtained. LiAlH4-reduction of the Grignard
complex leading to lbefore hydrolyzing the mixture yields the amine 7. Starting from 7 the
bicyclo(4,3,l)decane 12 is synthesized via 10, which results from an anomalously proceeding
Leuckart-Wulluch -reaction.
Uber die in der ersten Mitt.') geschilderten Ergebnisse hinaus sollten die dort abgeleiteten Strukturen durch chemische Folgereaktionen bewiesen werden. Da unter
den hergestellten Verbindungen 1') insofern besonders interessant war, a l s in 1
eine Moglichkeit der Rezyklisierung gegeben schien, wurden die nachfolgenden Versuche mit 1 durchgefuhrt.
Sowohl die Veresterung als auch die Veratherung der tertiaren Hydroxylgruppe in 1
scheiterte. Besseren Erfolg versprach ein Austausch des tertiaren Hydroxyls gegen Halogen,
weil die Halogenierung tertiarer Alkohole gegeniiber primaren und sekundLen erleichtert
sein sollte (vgl. dazu die Lucus-Reaktion') mit Zinkehlorid/Salzsaure).
Doch auch diesen Versuchen - 8 verschiedene Methoden - war kein Erfolg beschieden.
Neben 1, das immer mehr oder weniger stark uberwog, wurden bei diesen Versuchen das O l e
fmamid 2 und das Lacton 3 gefunden. Da beide Verbindungen auf anderem Weg rationeller
*
Teil der Dissertation D. Schill, Freiburg 1973.
1 D. Schill u. W. Schneider, Arch. Pharmaz. 308, 916 (1975).
2 H. Lucas, J . Amer. chem. SOC.52, 802 (1930).
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Sch ill u nd Sch neider
Arch. Pharmaz.
und miiheloser zu erhalten waren, wurde in keinem Fall der Versuch unternommen, die
Gemische aufzutrennen.
Bei der Behandlung von 1 unter Bedingungen, die zur Eliminierung von Wasser
fuhren, sind theoretisch vier Produkte formulierbar:
A ( = 2) Olefinamid
13 [ m i n o a t h e r
C: L a c t a m
Nach Ergebnissen an vergleichbaren V e ~ b i n d u n g e n ~ist
’ ~neben
)
drei Primarprodukten A, B
und C auch mit dem Lacton 3 (zur Darstellung von 3 aus der korrespondierenden Carbonsiure
siehe I)) zu rechnen, das aus B durch Hydrolyse entsteht. Ferner ist bei Erhitzen von B unter
Saurekatalyse als Konkurrenzreaktion zur Hydrolyse cine Umlagerung des Iminoathers in das
Lactam beobach te t worden4).
Nach mehreren vergeblichen Ansiitzen unter verschiedenen Bedingungen, wie sie
von fZauser3)und Bailey4) angewandt worden waren, gliickte es, durch Erhitzen von
1 in a) einer 20proz. Losung von Polyphosphorsaure in wasserfreier Essigsaure oder
b) in besserer Ausbeute in Trifluoressigdure eine Verbindung zu erhalten, die sich
mit dern Lacton 3 als identisch erwies. Offensichtlich war also intermediar der
Iminoather B entstanden, der jedoch wegen seiner ausgepragten Hydrolyseempfindlichkeit abweichend von 4, allein durch die Aufarbeitung in waBrigem Milieu in das
Lacton 3 uberging.
Die nachfolgenden Versuche zielten auf den Nachweis der instabilen Zwischenstufe B. Hierzu wurde nach dem Erhitzenvon 1 in Trifluoressigsaure die Saure weitgehend abdestilliert, der Ansatz in Dioxan aufgenommen und Chlorwasserstoff eingeleitet. Diesern Versuch lag die merlegungzugrunde, dai3 die saurekatalysierte Umlagerung
von B in das Lactam C, die wegen der schnellen Hydrolyse nicht in Erscheinung treten konnte, eventuell in wasserfreiern Milieu zu erreichen sein r n d t e . Wie aus der
im IR- und H-NMR-Spektrum deutlich zu erkennenden NH-Gruppierung zu schlie3 C. Mao, J. Barnish u. C. Hauser, J. Heterocycl. Chem. 6, 83, 475 (1969).
4 D. Bailey u. C. de Grazia, J. org. Chemistry 35,4088,4093 (1970).
308l85
927
2,4-Dioxo-3-azabicyclo-(3,3,l)nonan
Ben war, hatte diese Behandlung des Iminoathers jedoch nicht zurn Lactam, sondern
zum Olefinamid 2 gefhrt.
Ein Beweis fur die Struktur von A (= 2) ist in der Verseifung zu sehen, die unter
Udagerung der aus 2 intermediir gebildeten Olefincarbonsiiure wiederum das Lacton 3 lieferte. Das Lactam C hatte hier eine Aminosaure ergeben miissen.
Unter drastischen Bedingungen (Erhitzen in Xylol zum RuckfluA unter Zusatz
von Toluolsulfonshre) wurde schlieBlich die direkte Bildung von 2 aus 1 erreicht.
Der nach Kochen von 1 mit Trifluoressigsaure resultierende Ansatz wurde ferner
nach Abdestillieren der Trifluoressigsaure mit Lithiurnalanat in THF reduziert, wobei das auch an anderer Stelle erhaltene Amin 6 (s. unten) anfiel.
6
6-Hydrobromid kristallisiert mit einem halben Mol Kristd-Isopropanol. - Bislang ohne E r f d g
blieben verschiedene Versuche, 6 zum Lactam C zu oxidieren. Eine Oxidation rnit Chromtrioxid, wie sie von Sternbach') in der Benzodiazcpinreihc vorgenommen wurde, lieferte neben
etwas Ausgangssubstanz zu etwa 7 0 % Benzophenon.
Auch durch Umsetzung von 3 mit Methylamin bzw. Anilin im Autoklaven gelang
es nicht, das Lactam C bzw. sein Phenylanaloges zu synthetisieren. Neben dem Olefmarnid 2 (mit Methylamin) ging hieraus mit Anilin 3-Diphenylmethylen-cyclohexancarbonsiiure-N-phenylamid (4) hervor.
(37- q,@-q
E m zwanglose Erklarung fur die Umsetzung von 1 mit saurcn Dehydratisierungsreagenzien
bietet die nachstehende Reaktionsfolge:
I
TF
L
('0011
-- 1 120
NHCI1,
ONCH,
H
HNCH,
0
0
Ein detaillierter Vorschlag, der die Bildung siimtlicher Produkte zu erklaren vcrsucht, kann der
Arbeit von Bailey4) entnommen werden. Welche Umstinde im vorliegenden Fall zur ausschlieb
lichen Bildung von A (= 2) bzw. des Lactons 3 gefuhrt haben, ist derzeit noch nicht ersichtlich.
Schwierig gestaltete sich die Reduktion von 1 zum Amin mit Lithiumalanat, die
weder in Xther noch in THF moglich war, sondern erst in Diathylenglykoldimethylather (Diglyrne, Sdp. 160") erfolgte. Der Ringschlufi von 5 zum bizyklischen Amin
6 wurde in 30proz. Schwefelsiiure erreicht6). (Mit Thionylchlorid/Acetanhydrid,
das zur Darstellung von 11 verwendet wurde, fuhrte die Reaktion nur zur N-Acylierung neben einer groAeren Menge Ausgangssubstanz)
5 R. Freyer u. L. Sternbach, J. org. Chemistry 30, 1308 (1965).
6 R. Ludt u. C. Hauser, J. org. Chemistry 36, 1607 (1971).
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Sch ill u nd Sch neider
Arch. Pharrnaz.
5
6
Reduziert man den zu 1 f ~ r e n d e nGrignardkomplex vor der Hydrolyse mit Lithiumalanat, so ist eine nukleophile Substitution des OMgBr-Restes durch Hydrid
zu erwarten'''). Wird dabei das offenkettige Amin 7 erhalten, so ist dies als ein zusatzlicher Beweis dafur zu betrachten, daf3 schon der zu 1 fuhrende Grignardkomplex
als MonozyMus vorliegt (vgl. I ) ) und die erforderliche Ringoffnung nicht erst wahrend der Hydrolyse erfolgt. Das Experiment bestatigte diese Erwartungen:
Vorsichtige Alkyliemng - zur Vermeidung der Quaternierung - ergab 8.
Einen uberraschenden Ausgang nahm die Leuckart- Wallach-Reaktion von 7.
9
11
7 0. Cervinka u. L. Hub,Tetrahedron Letters (London) 1964, 463.
8 J. Hoyer. Dissertation, Freiburg 1969.
308175
2,4-Dioxo-3-azabicyclo-(3.3,
I ) nonan
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Ein Ansatz fur die Leuckart- Wallach-Reaktion mit 1 g 7 wurde mit dem vermeintlich inerten Losungsmittel Dioxan verdunnt. (Dioxan hat senselben Sdp. wie Ameisensaure). Dabei fie1 in hoher
Ausbeute cine Substanz an, die cine intensive Absorption im OH/NH-Bereich des IR-Spektrums
aufwies. Der Elementaranalyse war zu entnehmen, daD die neue Verbindung um ein Mol Formaldehyd reicher war als 7. Eine N-Hydroxymethylierung wiirde unter Saureeinwirkung zu einer
Methylenimmoniumverbindung fuhren, die bei der Aufarbeitung in w d r i g e m Milieu riicklaufig
hydrolysieren mufite. Sowohl nach Elementaranalyse als auch nach dem IR-Spektrum bleibt
als cinzige Erklarung, die mit den Befunden vertraglich ist, cine sauer katalysierte Aldoladdition
des Formaldehyds an die Diphenylmethanpartialstruktur in 7 als CH-acider Methylenkompm
ncnte unter Bildung von 10. Die Annahme, dal3 die Aldoladdition an 7 nur schneller als die
Leuckarf- Wallach-Reaktion von 7 abliefe, erwies sich a l s falsch, denn cine Verdreifachung der
Formaldehydmenge - bei sonst identischen Bedingungen - fuhrte nicht zu I I, sondern wiederum zu 10 in derselben Ausbeute wie beim vorangegangenen Versuch. Erst nachdem das Dioxan
durch die gleiche Menge Ameisensiure ersetzt worden war, entstand das Leuckart- Wallach-Pre
dukt 9.
Eine mogliche, wenn auch nicht in jeder Hinsicht befriedigende Erklarung der obigen Ergebnisse ist darin zu suchen, d d die Ameisensaure durch Protonierung des Dioxans verbraucht
wurde und damit fur die Bildung des fur die Leuckart- Wdlach-Reaktion postulierten zyklischen
Komplexes keine undissoziierte Ameisensaure mehr zur Verfugung stand.
Die Zyklisierung von 10 zum Bicyclo(4,3,l)decan 12 gliickte mit Thionylchlorid
in Acetanhydrid').
12
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danken wir fur die Bereitstellung von Geraten, dem
Fonds der Chemischen Industrie fur die stete Unterstutzung und Forderung unserer Arbeit.
Beschreibung der Versuche
H-NMR-Spektren: Varian T 60; IR-Spektren: Perkin Elmer 125; Schmp.. Kofler-Heiztischmikroskop (unkorr.).
2-0xo-4,4-diphenyl-3-oxabicyclo(3.3,l)nonan
(3)
a) Aus I mit Polyphosphorsaure/Essigsaure
Zu der Losung von 3 g I (= 9.3 mMol) in absol. Essigsiure gibt man portionsweisc die Suspension
von 13.5 g Polyphosphorsiure in absol. Essigsaure. Bcim Aufheizen wird der Ansatz homogen.
Nachdem dcr Ansatz 6 Std. zum Ruckfluf!, erhitzt worden ist, werden zunichst 100 g Eis, dann
300 ml Wasscr zugesetzt. Der ausfallende Niederschlag wird zur Reinigung in verd. Schwefel9 J . Grdudums, H. Muckter u. E. Frankus, (Chemie Criinenthal GmbH) Brit. 1.185273, Ref.
C. A. 72,Nr. 132546 (1970).
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Schill u nd Schneider
Arch. Pharrnaz.
saure aufgenommen. Beim Ausschutteln mit Ather farbt sich die w d r i g e Phase hellrot, die athcrische gelb. Nach Trocknen dcs Atherauszugs und Abziehen des Athers verbleibt ein schmierigcr
Ruckstand. Urnkristallisieren siehe I ) . Ausb. 4 1 %.
b) Aus 1 mit Trifluoressigdure
5 g 1 (15,s mMol) werden in 44 g(0,386 Mol) Trifluorcssigsaure gelost und uber Nacht zurn Ruckflu6 erhitzt. Nach dem Abkuhlen auf Raumtemp. wird die Saure rnit 50 rnl Wasscr vcrdunnt und
unter Eiskuhlung und Ruhren mit festem K2C03 neutralisiert. Die schwach alkalischc Losung
wird mit Ather ausgcschuttelt. Die Btherische Losung wird mit Na2S04 getrocknet und dcr
Ather abdestilliert. Ausb. 58 %.
c)
Aus 2 durch alkalische Verseifung
Ein Cemisch von 0,2 g 2 (0,656 mMol), 2 g KOH (35,8 mMol), 3,s ml Wasser und 7 g 1,2-Propylenglykol wird 100 Std. bei einer Olbadtemp. von 100' gehalten. Nach Zusatz von 20 ml Wasser wird mit konz. Salzsiiure neutralisiert. Zur Entfernung dcs Propylcnglykols wird der Ansatz
cingeengt. Dann wird mit etwa 10 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit 30 ml Ather ausgeschuttelt. Nach Trocknen ubcr Na2S04 wird der Ather abdestilliert. Ausb. 47 %; Schmp. 147';
Vmax (KBr) 1695/cm (Lacton), 695/crn (Phenyl), CmHzoOz (292,4); Bcr.: C 82,16 H 6.89;
Gef.. a) C 82,24; H 7,03; b) C 82,Ol; H 6,94; c) C 81,95; H 6 3 8 .
3-Dimerhylmethylen-cyclohexancarbon~ure-N-methylamid
(2)
a) Aus 1 mit Trifluoressigsiure und Dioxan/HCl
Die Darstellung stimmt mit der fur 3 unter b) angegebenen Vorschrift uberein. Anstclle der Ncutralisation mit KzCO3 tritt jedoch ein moglichst weitgehendes Abdestillicren der Trifluoressigd u r e . Dann wird mit etwa 30 ml absol. Dioxan aufgcnommen und bis zur Sattigung ein kraftigcr Chlorwasserstoffstrom durch die Losung geleitet (etwa 1/4 Std). Die Losung bleibt uber
Nacht stchen. Dann wird zur Entfernung des Chlorwasserstoffuberschusses der Ansatz weitgchend
eingeengt. Der stark verfarbte Ruckstand wird mit etwa 20 ml Methanol aufgenommen und nach
Zusatz von etwa 1 g Aktivkohle kurz aufgekocht. Nach Filtrieren und Abzichen des Methanols
wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausb. 38 %.
b) Aus 1 und p-Toluolsulfonsaure in Xylol
3 g 1 (9,3 mMol) und 3 g p-Toluolsulfonsaure (17,4 mMol) wcrden jeweils getrennt in Xylol
gclost. Danach werden die Losungen zusammengegossen. Das Gemisch wird 1 2 Std. am Wasserabscheider erhitzt. Die abgekuhlte gelbbraune Losung wird dreimal rnit 200 ml gcsattigter
NaHCO3-Losung und zweimal rnit 200 rnl Wasser ausgeschuttelt. Die Xylolphase wird mit
Na2S04 getrocknet und anschlieBcnd das Losungsmittel abdestilliert. Der Ruckstand wird aus
20 ml Xylol umkristallisiert. Ausb. 65 %.
c) Aus 3und Methylamin
0.6 g 3 (2,05 mMol) und 4 , s g 33proz. wal3rige Methylaminlosung (48 rnMol) werdcn irn Reagensglasautoklavcn 8 Std. im 6lbad auf 270' erhitzt. Nach dem Abkiihlen wird das Reaktionsgemisch mit Aceton hcrausgelost, das Losungsrnittel abgezogen und dcr Ruckstand aus 6 ml
Acetonitril umkristallisiert. Ausb. 6 4 %; Schmp. 152- 154'; vmax (KBr) 1635/cm (Amid) und
1657/crn (C=C-Bindung) C21 HZ3O4 (305,4); Ber.: C 82,59 H 7 5 9 N 4,59;Gef.: a) C 82,71
H 7,64 N 4,68; b) C 82,71 H 1,12 N 4,68; c) C 82,46 H 7,SO N 4,70.
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2,4-Dioxo-3-azabicyclo-(3,3,
I)nonan
93 1
3-Diphenylmethylen-cyclohexancarbonsiiure-N-phenylamid
(4)
0.8 g 3 (2,75 mMol) werden im Reagenzglasautoklavcn mit 2 g Anilin (21,6 mMol) auf
250-275' crhitzt. Die braunschwarze, zahe Masse, die nach dem Abkuhlen erhaltcn wird, wird
in etwa 100 ml Aceton gelost und nach Zusatz von 1 g Aktivkohle aufgekocht. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wird das Aceton abgezogen. Die noch wenig Anilin enthaltende, allmahlich kristallin werdende Substanz wird aus 4 ml Acetonitril umkristallisiert. Ausb. 4 0 3 %;
Schmp. 174-175'; vmax (KBr) 1657/cm (Amid I) und 699/cm (Phenyl); C 2 6 H z N O ( 3 6 7 3 )
Ber.:C84,97H6,86N3,82,Gef.:C84,78H6,80N3,83.
l-Methylaminomethyl-3-(diphenyl-hydroxymethyl)-cyclohexan
(5)
Zu 1 0 g (0,03 Mol) 1 in 6 0 ml absol. Diglyme werden 6,4 g LiAIH4 (0,168 Mol) in 6 0 ml absol.
Diglyme zugetropft. Der Ansatz wird uber Nacht erhitzt (Badtemp. zunachst 3 Std. 160'. dann
110'). Nach Abkuhlcn auf Raumtemp. wird der LiAIH4-liberschul) mit 50 g Eis zersetzt. Der
Hydroxidniederschlag wird mit konz. HC1 wieder aufgelost. Die Losung wird bis auf etwa 30 ml
cingeengt, dann mit 50 ml Wasser versetzt und das Aminhydrochlorid mit CHCl3 ausgeschiittelt.
Der Chloroformextrakt wird mit Na2SO4 gctrocknet, das CHC13 abgezogen. Der Ruckstand, der
neben Aminhydrochlorid noch wenig Diglyme enthalt, wird mit konz. Natronlauge alkalisiert
und mit Ather ausgeschuttelt. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wird der Ather abdestillicrt. 5
verbleibt dabei als 61. Ausb. 6 8 % (Rohprodukt).
5-Hydrobromid (aus lsopropanol)
Schmp. 218--221°; vmax (KBr) 698/cm (Phenyl); CzlH2,NO. HBr (390,4); Ber.: C 64,61
H 7,23 N 3 5 9 ; Gef.: C 64,48 H 7,21 N 3,63.
3-Methyl-3-oza-4.4-diphenyl-bicyclo(3,3.1)nonan
(6)
a) Aus 1 durch Kochen mit CF3COOH und anschlie5ende LiAlH4-Reduktion
20 g I werden in ca. 200 ml CF3COOH gelost und 1 4 Std. unter Riickflul) gekocht. Nach Abdestillieren der CF3COOH, zum SchluD i. Vak. und 100' Badtemp., wird der verbleibende Ruckstand in 100 ml absol. THF gelost und unter Ruhren und Eiskiihlung zu einer Suspension von
5 g LiAIH4 in 150 ml THF getropft. Beim anschlietknden Erhitzen (14 Std.) farbt sich der Ansatz blutrot. Uberschiissiges Hydrid wird durch Eiswasser hydrolysiert, dann wird mit 4 0 ~ 1 0 2 .
HzSO4 angesiiuert und mit Chloroform ausgeschuttelt. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne
eingedampft, anschliefiend mit 40 ml Wasser aufgenommen, mit NaOH alkalisiert und die Base
viermal mit Ather ausgeschiittelt. Nach Trocknen des athcrischen Extraktes mit Na2S04 und
anschlieficndem Abdestillieren des Athers verbleiben 16,8 g Rohbase. Ausb. 93 % (Rohprodukt).
b) Aus 5 mit 30prOZ. HzSO4
1 , l g 5 (Rohbase) werden in 30 ml 30prOZ. H2S04 gelost und 14 Std. bei 100' gehalten (Badtemp.). Nach dem Abkiihlcn werden durch zweimaliges Ausschutteln mit Ather extrahierbare
Verunreinigungen entfernt. Nach dem Alkalisieren mit l0proz. NaOH wird mit Ather extrahiert.
Nach Trocknen der atherischen Extrakte uber Na2S04 und Abdcstillieren des Athers fallt 1 g
Rohbase an.
Ausb. 96 76 (Rohbase).
Hydrobromid: Schmp. 195-197' (lsopropanol), Oxalat: Schmp. 164- 165' (Isopropanol).
Vmax. (Hydrobromid in KBr) 700/cm (Phenyl); Oxalat: Czl HzsN ' (COOH)2 (381,45).
9 32
Schill u n d Schneider
Arch. Pharmaz.
Ber.: C 72,41 H 7,13 N 3,68. Gef. a ) C 72,36 H 7,29 N 3,64. Hydrobromid * 1/2 Isopropanol
HBr
Ber.: C 67,15 H 7,51 N 3,48 Br 19,86; Gef.: a) C 67,96 H 7.47
C ~ ~ . ~ H S N. O
~ ,(402,4).
~
N 3,61 Br 20,05; b) C 67,39 H 7,56 N 3 3 0 Br 20,04.
I-Methylaminomethyl-3-diphenylmethyl-cyclohexan
(7)
Zur Darstellung von 7 aus 10 N Methylhexahydroisophthalimid') (0,06 Mol) wird zunachst
wie bei der Darstellung von I pj verfahren. Anstatt den abgekiihlten Ansatz zu hydrolysieren,
wird jedoch hier eine Suspension von 4 g LiAIH4 (10.3 mMol) in 100 ml THF zugetropft. (Bei
der Berechnung der erforderlichen LiAlH4-Menge ist auch der UberschuD an Phenylgrignard zu
beriicksichtigen, der unter diesen Bedingungen zu Benzol reduziert wird). Der Ansatz wird 15
Std. zum Ruckflu6 erhitzt. Die Zersetzung des Hydriduberschusses erfolgt mit 50 g Eis unter Ruhren und Kuhlen mit einer Kaltemischung. Der entstandene Niederschlag wird durch tropfenweise
Zugabe von 40proz. H2SO4 wieder aufgelost. Das THF wird abgezogen, die saure w d r i g e Phase
rnit CHC13 ausgeschuttelt, der Chloroformextrakt mit Na2S04 getrocknet und das Chloroform
anschliefiend abgezogen.
Das fest anfallende Aminsulfat wird in 20 ml Wasser aufgenommen und nach dem Alkalisicren die Base mit CHC13 ausgeschuttelt. Die organische Phase wird mit Na2S04 getrocknet; anschlieaend wird das Chloroform abdestilliert. Es bleibt cine hochviskose basische Flussigkeit zuriick, die bei 155" (0,8 Tom) destilliert. Ausb. 62,5 %.
Hydrobromid: (aus Isopropanol) Schmp. 251--252";umax. (KBr) 702/cm (Phenyl);
C2lH27N ' HBr (374,35);Ber.: C 67,38 H 7,54 N 3,75; Gef.: C 67,17 H 7,43 N 3,68.
1-(N-Methyl-N-athybminomethyl)-3-diphenylmethylcyclohexan
(8)
1 g 7 (34,2 mMol) wird in 15 ml wasserfreiem Aceton gelost; der Losung werden 4 g K2CO3
zugesetzt. Nach Zutropfen von'0,58 g Xthyljodid (33 mMol) in 15 ml Aceton wird 3 Std. zum
RuckfluB erhitzt. Das KzCO? wird abfiltriert, das Aceton abdestilliert. Nach der Tosylierung
mit Tosylchlorid/Natronlauge**) wird mit verd. HCI angesauert und N-tosyliertes Ausgangsamin
sowie Toluolsulfonsiure rnit Ather extrahiert. Durch erneutes Alkalisieren und Ausschutteln
mit Ather Id3t sich das Amin 8 abtrennen.
Beim Ausschutteln mit Ather fallen nur etwa 0,3 g Base an, die jedoch relativ rein sind. Die
anschlieaende Extraktion mit CHC13 ergibt weitere 0,6 g stark verfkbte Base 8. Ausb. 73 %
(Rohprodukt).
Hydrobromid: (aus Isopropanol) Schmp. 204-205"; umax. (KBr) 702/cm (Phenyl);
C23H31N ' HBr (402,4); Ber.. C 68,64 H 8,Ol N 3,48;Gef.: C 68,51 H 7,92 N 3 3 7 .
1-(N,
N-Dimethylaminomethyl)-3-diphenylmethylcyclohexan
(9)
Eine Mischung aus 1 g 7 (3,42 mMol), 0,335 g 35proz. Formaldehydlosung (3,75 mMol) und
20 ml98proz. Ameisensaure (0,527 Mol) wird 12 Std. zum R u c k f l d erhitzt. Nach dem Abkuhlen wird die Ameisensaure weitgehend abdestilliert. Die mit 10 ml Wasser aufgenommene Mischung wird zur Entfernung sauer ausschuttelbarer Verunreinigungen mit Ather extrahiert. Nach
dem Alkalisieren mit 20proz. Natronlauge wird abermals mit Ather ausgeschuttelt. Der alkalische
Atherauszug wird mit Na2 so4 getrocknet, dcr Ather anschlieaend abdestilliert. Es hinterbleibt
ein schmieriger Ruckstand. Ausb. 6 4 5 % (Rohprodukt).
Hydrobromid: (aus Isopropanol) Schmp. 226-227O; umax (KBr) 704/cm und 699/cm (Phenyl);
C22HmN. HBr (388.4); Ber.: C 68,03 H 7,78 N 3,61; Gef.: C 68,lO H 7.74 N 3 3 4 .
**
Organikum, 5. Aufl., S. 539, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaftcn, Berlin 1965.
308175
Nico tinderivote
933
I-Methylaminomethyl3-(2'-hydroxyI ',I '-diphenyl-athyl) cyclohexan (1 0 )
Eine Mischung aus 1 g 7 (3,42 mMol), 0,31 ml 35prO.Z. Formaldehydlosung (3,75 mMol),
0,65 ml Ameisendure (17,l mMol) und 3 0 ml Dioxan wird 12 Std. zum RuckfluD erhitzt.
Nach Abdestillieren des Dioxans wird mit etwa 1 0 ml Wasser aufgenommen, alkalisiert und
die Base mit Ather ausgeschiittelt. Nach Trocknen des athcrischen Extraktes und Abziehen des
Athers erhalt man ein zwar schmieriges aber sauberes Produkt. Ausb. 9 2 % (Rohprodukt); Sdp.
175-178'(0,15 TOIT).
Hydrobromid: (aus Isopropanol) Schmp. 228-231'; Vmax. (KBr) 3410/cm (OH), 709/cm
(Phenyl) C 2 2 H s N O . HBr (404,4); Ber.: C 65.34 H 7.48 N 3,47; Cef.: C 65,23 H 7 3 4 N 3,43.
3-Methyl-5,S-diphenyl-3-azabicycl0(4,3,
IJdecan (1 2 )
1,3 g 10 (4,02 mMol) werden in 20 ml Acetanhydrid unter leichtem Envarmen gelost und mit
2 g (16,8 mMol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird iiber Nacht bei einer Badtemp. von 80' gehalten. Anschliefiend werden Thionylchlorid und Acetanhydrid mit Eis hydrolysiert, zum Schlufi unter leichtem Erwarmen. Die Essigdure wird weitgehend entfernt. Der mit
verd. HCl aufgenommene Riickstand wird zur Reinigung mit Ather ausgeschiittelt, wobei farbende
Bestandteile gro5enteils in die Atherphase iibergehen. Nach dem Alkalisieren wird mit CHCl3
extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wird das CHC13 abdestilliert und der olige Riickstand als Hydrobromid charakterisiert. Ausb. 4 1 % (Rohprodukt).
Hydrobromid: (aus Isopropanol) Schmp. 233-235'; Vmax. (KBr) 703/cm und 698/cm (Phenyl)
C22H2,N . HBr (386,4); Ber.: C 68,38 H 7,30 N 3,63; Gef.: C 68,25 H 7,25 N 3,65.
Anschrift: Prof. Dr. W. Schneider, 78 Freiburg, Hermann-Herder-Str. 9
[Ph 5301
L. Langhammer
Binare Sy steme enantiomerer Nico tinderivate
lnstitut f i r F'harmakognosie und Phytochcmie der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 27. Dezcmber 1974)
Die Mikrothermoanalysc von zwei Paaren enantiomerer Nicotin-Derivate zeigte, dai3 die (*)
Verbindungen als racemische Mischkristalle auftreten, denen verschiedene Typen von Schmelzdiagrammcn zugrunde liegen. Das eine Enantiomerenpaar zeigt eine gleichlaufende Iso-tetra
morphie vom Typ 11 Roozeboom, das andere binare System hingegen eine gleichlaufende Ism
trimorphie vom Typ I11 Roozeboom.
Binary Systems of Enantiomeric Nicotine Derivatives
The microthermal analysis of two enantiomcric pairs of nicotine-derivatives has proved the (*)compounds to he raccmic solid solutions. One of these pairs represents an iSO-tCtrdmOrphy
corresponding with the Roozeboom typc 11. thc othcr composition diagram an iso-trimorphy
corresponding with the Roozeboom type Ill.
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