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Zur Reaktion von Arzneistoffen mit Kieselsureoberflchen in unpolarem Milieu.

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46
Rupprecht und Kindl
Arch. Pharmaz.
H. Rupprecht und C. Kindl
Zur Reaktion von Arzneistoffen mit Kieselsiiureoberflachen
in unpolarem Milieu
Aus der Pharmazeutisch-technologischenAbteilung a m lnstitut fur Pharmazie und Lebensmittet
chemic der Universitat Miinchen
(Eingegangen am 3. Mai 1974).
Die Bindung von Codein und Benzocain an die Oberfliche von Kieseldure erfolgt im unpolaren
Milieu (CC4) iiber Wasserstoffbriicken. IR-spektroskopische Untersuchungen der Arzneistoffsorbate zeigen, dafi Codeinmolekiile bei einer bestimmten Position zur Grenzflache zwei Wasserstoffbriicken zur Oberflache betatigen konnen. Als Partner fur die Wasserstoffbriickenbildung mit den
Silanolgruppen der Kieselsaure dienen der Piperidin-Stickstoff und die alkoholische OHGruppe
des Arzneistoffes. Spektrale Veranderungen im Bereich der CH-Schwingungen lassen sich damit
in Einklang bringen. Bei Benzocain erfolgt die H-Briickenbindung uber die p n m L e Aminogruppe.
Platzbedarf an der Grenzflache und Sorbatspektren lassen darauf schlieDen, daD die Molekule
flach auf der Oberflache aufliegen. Die aus der Langmuir-Beziehung abgeleiteten Werte fur die
freie Enthalpie bestatigen diesen Sorptionsrnechanismus.
Reaction of Drugs with Silica Surfaces in Non Polar Solvents
Infrared spectra were recorded of codeine and benzocaine adsorbed o n t o colloidal silica Aerosil
from C C 4 solution. Codeine is fixed by hydrogen bonds between silanol groups o n the silica
surface and theOH-group and the N of the piperidine ring in the organic molecule. The resulting
position o f t h e codeine on the surface is confirmed by changes in theC-H-vibration and deformation
bands of the drug in the adsorbed state. Hydrogen bonding between benzocaine and the silica
surface is caused by the amino groups as proton-donators and the silica surface OH-groups as
acceptors. Calculation of the free enthalpy of adsorption from the Langmuir isotherms yielded
further evidence o n hydrogen bonding of these drugs.
1. Einleitung
Sorbate von Arzneistoffen an Kieselsauren groBer spezifischer Oberflache konnen
im Bereich der Arzneiformung zur verzogerten Wirkstoffabgabe' ) oder zur Beschleunigung des Losevorgangs bei schwer loslichen Arzneistoffen eingesetzt werden' *3).
Voraussetzung fur die Herstellung solcher Sorbate ist ein ausreichendes Reaktionsvermogen der Wirkstoffe mit der Kieselsaureoberflache, welches in withigem Milieu haufig
nicht gegeben ist4). Als Alternative bietet sich die Sorption aus unpolaren organischen
1 H. Rupprecht und M.J. Biersack; Pharmaz. Ind., 36,260 (1974).
2 H. Rupprecht, M.J. Biersack und G. Kindl; Kolloid Z. u. Z. Polyrnere, im Druck.
3 H. Rupprecht, G. Kindl und M.J. Blersack; Pharmazie, 29, 207 (1974).
4 H. Rupprecht und C. Kindl; Pharmazie 29, 350 (1974).
308 f 75
Reakrion von Arzneistoffen mit Aerosil
47
Flussigkeiten (CC14) an, wobei in Tetrachlorkohlenstoff auch anionische Wirkstoffe,
z.B. Natriumdioctylsulfosuccinat, fixiert werden'). Dabei bilden sich zwischen Silanolgruppen der Kieselsaureoberflache und funktionellen Gruppen im Arzneistoffmolekiil Wasserstoffbriicken aus, welche die Bindung an die Grenzflache bewirken6).
An Arzneistoffniodellen aus verschiedenen Verbindungsklassen - Codein und Benzocain - sol1 uberpriift werden, welche funktionellen Gruppen bzw. sonstige Voraussetzungen zu einer Bindung an die Kieselsaureoberflache in unpolarem Milieu beit ragen.
2. Ergebnisse
2.1 Sorptionsverhalten
2.1. I Sorptionsisothermen
Das quantitative Sorptionsverhalten von Codein und Benzocain an der Oberflache
hydrophiler Kieselsauren (Aerosil 200) geht aus dem Verlauf der Sorptionsisothermen
hervor (Abb. 1). Codein zeichnet sich durch einen steilen Isothermenanstieg aus, der
auf eine intensive Bindung an die Grenzflache schlieBen lafit. Ini Sattigungsgleichgewicht werden 550 pmol Arzneistoff von 1 g Kieselsaure gebunden. Danach wiirden
nur etwa 70 "/o *) der insgesamt vorhandenen Silanolgruppen an der Grenzflachenreaktion mit dem Codein beteiligt sein.
Bei Benzocain verlauft die Sorptionsisotherme flacher und erreicht im untersuchten
Konzentrationsbereich noch nicht das Sattigungsgleichgewicht. Aus der LangmuirBeziehung, welcher der beschriebene Isothermenast folgt (Abb. l), lafit sich jedoch
die bei Sattigung maximal sorbierte Arzneistoffmenge abschatzen: Sie zeigt mit 555
pmol/g etwa den gleichen Wert wie bei Codein.
2. 1.2 Freie Enthalpie der Adsorption
Bei Giiltigkeit der Langmuir-Beziehung ist eine Berechnung der freien Enthalpie der
Adsorption unter folgenden Voraussetzungen moglich' 9 9 ):
a. Die Adsorption ist reversibel.
b. Die adsorbierten Molekule zeigen keine gegenseitige Wechselwirkung.
c. Die an der Oberflache des Sorbens vorhandenen Sorptionsstellen sind alle gleichwertig.
*
Die untersuchte Charge hat einen Gehalt von 800 pmol Silanolgruppcn pro g Kieselsaure')
5
6
7
8
9
H. Rupprecht, J . Pharmac. Sci. 6 1 , 700 (1972).
H.kupprecht, Arch. Pharmaz. 305, 149 (1972).
pers. Mitteilung der Fa. DEGUSSA, Frankfurt a. M..
D.J. Crisp, J. Colloid Sci. 11, 356 (1956).
A.H. Herz und J.O. Helling, J . Colloid Interface Sci. 22. 391 (1966).
48
Arch. Pharmaz.
Rupprecht und Kindl
0
0
-
//-----A/
"
'
A
80
12.0
16.0
Gleichgewichlskonz [ r n r n ~ I I I l
40
IPh(mn
20.0
Abb. 1: Sorptionsverhaltenvon Codein und Benzocain an der Oberflache hydrophiler kolloidaler
Kieselsaure
y :Langmuir-Beziehung
Ordinate x m
o---O Codein
A-A
Codein; Langmuir-Beziehung
Benzocain
Benzocain; Langmuir-Beziehung
Diese idealen Voraussetzungen werden im giinstigsten Fall annahernd nur bei der
Adsorption von Gasen an Festkorper efillt. Bei Sorptionsvorgiingen an der Grenzflache fliissig-fest ist wegen der Konkurrenz zwischen Lijsungsmittel und gelostem
Stoff urn die Sorptionsstellen die Berechnung der Sorptionsenergien - ausgehend von
der Langmuir-Beziehung - problematisch''). Die berechneten Werte erlauben deshalb lediglich eine Abschatzung der energetischen Verhiiltnisse.
2.1.2.1 Ableitung (Berechnung der Sorptionsenergie)
Die Berechnung der freien Adsorptionsenthalpie kann nach Qisp*) bzw. Hen und
Helling') vorgenommen werden. Sie geht aus von der Beziehung fiir die freie Enthalpie
bei gegebener Temperatur:
I
CS
A G = -RT In C
10 D.H. Everett, ,,Colloid Sci." Vol 1, London 1973 p. 49.
3081 7.5
Reaktion von Arzneistoffen mit Aerosil
49
und dem Adsorptionskoeffizienten K (111) aus der Langmuir-Beziehung (11):
R = Gaskonstante (1,987 *ad)
T = Temperatur ( O K )
c = Konzentration des Arzneistoffes in der uberstehenden Losung (mmol/l)
c, = Menge des Arzneistoffes im adsorbierten Zustand (mmol/g)
c,,
= Menge des Arzneistoffes bei Sattigungssorption (mmol/g)
1
K = Adsorptionskoeffizient ( mmol )
6 = Belegungsgrad
Zur Verknupfung von Oberflachenkonzentration cs und Losungskonzentration c in
Gleichung I wird eine Dicke der Sorptionsschicht 7 von 5 A eingefiihd).
Das Verhaltnis zwischen der Oberflachenkonzentration c, bei einem bestimmten
Sorptionsgleichgewicht c und der Konzentration des Arzneistoffes in der gedttigten
Sorptionsschicht csm , der Bedeckungsgrad B (11) kann auch durch den Platzbedarf
der Molekiile beim Gleichgewicht c (A) bzw. durch den Platzbedarf eines Molekds
in der gesattigten Sorptionsschicht (Ao) ausgedriickt werden.
Dann folgt fur 8 Gleichung IV:
und fur c, Gleichung V:
50
Arch. Pharmaz.
Rupprecht und Kind1
Nach Einsetzen von 111, IV und V in I folgt fur die freie Enthalpie Gleichung VI:
VI AG
=
K
-RT In A0
Nach Umrechnung auf molare GroBen - unter Berikksichtigung der gewahlten Dimensionen - folgt fur die freie Enthalpie der Adsorption bei 293°K Gleichung VII:
Die berechneten Enthalpiewerte finden sich in Tabelle 1.
2.1.2.2 Diskussion
Aus der Gegenuberstellung der Sorptionswerte geht hervor (Tab. I), da5 sowohl Codein
als auch Benzocain im Sattigungsgleichgewicht Sorptionsschichten an der Kieselsaureoberflache aufbauen, in der die Arzneistoffmolekiile bei einem durchschnittlichen
dicht gepackt sind. Die freie Enthalpie der GrenzflachenPlatzbedarf von 72
reaktion bei Benzocain mit -4 Kcal/mol deutet auf starke van der Waals - bzw. Wasserstoffbruckenbindungen hin. Bei Codein liegt der aus der Langmuir-Beziehung abgeleitete Wert der freien Enthalpie mit 6,3 Kcal/mol deutlich hoher. Hierbei ist zu beriicksichtigen, da5 im steilen Anstieg der Isotherme, d.h. bei niedrigen Restkonzentrationen, eine Abweichung von der Langmuir-Geraden auftritt, die auf stirkere
Bindung in diesem Konzentrationsbereich schliefkn la5t.
Weiteren AufschluB uber Natur und AusmaB der Wechselwirkungen zwischen
Oberflache und Arzneistoffmolekiilen ergeben sich aus IR-spektroskopischen Untersuchungen.
Tab. 1: Sorptionswerte von Arzneistoffen an Kieseldure in Tetrachlorkohlenstoff
Verbindung
Codein
Benzocain
0,s
0,56
A’)
0
KZ)
A G
(bl’l/Molekiil)
(l/mmol)
(KcaVmol)
72,O
71,s
23
0,26
4 9 3
-490
1) Die Berechnung von A, erfolgt aus der Steigung der Lanfmuir-lsotherme unter Beriicksichtigung der spezifischen Oberlache der Kieselsiure von 234 m /g. ( 9 )
2) Mittelwert aus mindestens 5 Sorptionsgleichgewichten
51
Reaktion von Arzneistoffen mit Aerosil
308J 75
2.2 IR-spektroskopische Untersuchungen
Veranderungen in den Spektren der Arzneistoffsorbate im Vergleich zu den Spektren
der Ausgangssubstanzen - jeweils in Tetrachlorkohlenstoff - erlauben Ruckschlusse
auf die an den Wechselwirkungen beteiligten funktionellen Grup n sowohl des Sorbens Kieselsaure als auch der adsorbierten Arzneistoffmolekule 11p".
2.2.1 Codein
In Abb. 2 sind die Spektren des Adsorbens Kieselsaure im getemperten Zustand*)
sowie von Codeinbase in Tetrachlorkohlenstoff dem Spektrum des im Adsorptionsgleichgewicht vorhandenen Sorbates gegenubergestellt. Eine Zuordnung der Absorptionsbanden geht aus Tab. 2 hervor.
100
%0
80
60
40
at
7n
Y
'
4000
I
3600
3200 cm-' 2800
20
I
1600
1500
!
1LOO cm-'
1300
ph430.2r u b]
Abb. 2a+b: IR-Spcktren von Adsorbaten des Codeins an Kieselsaure (Aerosil 200) in Tetrachlorkohlenstoff
Sorbat
- - - - Codein-Losung
.. . . . . . . . . . . . . . . Aerosil 200 (getempert)
% D = Durchlassigkeit in %
--
- - -
.
* Aerosil 200 5 Std. bei 500' getempert.
1 1 M.L. Hair, ,,Infrared Spectroscopy in Surface Chemistry", M. Dekker, New York 1967.
52
Rupprecht und Kindl
Arch. Pharmaz.
Tab. 2: 1R-Absorptionsbanden von Codein, Kieselsaure und Codein-Kieselsauresorbatcn in
Tetrachlorkohlenstoff
Wellenzahl (cm-1)
3700
v (OH) freie Silanolgruppen der Kieselsaure
v(0H)
Codein
Maximum der Wasserstoffbriickenbande
3580
3350
3040
3010
Zuordnung
I
V
(C-H)
aromat. bzw. olefin.
2960
2940
2915
2850
2800
1600
(12)
(13,lS)
(1~14)
(13)
(13,15,16)
v (C-H)
(C-H)
v (C=C)
V
1458
1443
1385
1376
1345
von 0-CH3
von N-CH3
(15,16)
(15,16,21)
(13,15,16)
(13,15,16,17)
Bei einem Vergleich der Spektren der Ausgangssubstanzen mit dem Sorbatspektrum ist das
Sorptionsgleichgewicht zugrunde zu legen: Unter den gewahlten Bedingungen sind von den im
Ansatz insgesamt vorhandenen 200 p o l Codein 194 p o l an 0,s g Kieselsaurc gebunden und
6&
./ no1 in der Dispersionsfliissigkeit Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) gelost.
2.2.1.1 3700 cm-I bis 3100 cm-l
Im Spektrum des Codein-Kieselsauresorbates fallt gegeniiber den Spektren der Ausgangssubstamen
eine breite Bande mit Maximum bei 3350 cm-l auf, die auf Wasserstoffbriickenbindungen im Sorbat
schliefkn l d t . Dagegen sind die Banden der freien Silanolgruppen an der Kieseldureobcrflache
bei 3700 cm-' und jene der Hydroxylgruppe am Codein bei 3580 cm-' im Spektrum des Sorbates
nur noch schwach ausgeprigt.
2.2.1.2 3050 cm-l - 2750 cm-1
Nach Adsorption des Arzneistoffes verringern sich - bezogen auf die gleiche Menge gelosten
welche der LichtabArzneistoff - die Intensitaten der Banden bei 3040 cm-l und 3010 an-*,
sorption von C-H-Schwingungen an aromatischen sowie ungesittigten Kohlenstoffcn zuzuordnen
308175
53
Reaktion von Anneistoffen mit Aerosil
Tab. 3: IR-Absorptionsbanden von Benzocain, Kieselsiure und Benzocain-Kieselsiiuresorbaten
in Tetrachlorkohlenstoff
Wellenzahl (cm-1)
Zuordnung
3700
3500
3410
3396
3370
1
1
V (OH)
freie Silanolgruppen der getemperten
Kieselsaure
(12)
V (NH)
primkes Amin (gekoppelt)
(13)
v (NH)
iiber Wasserstoffbriicken verkniipft
(13)
3050
2990
2966
2942
2910
V(CH3) und V (CH2)
1736
1710
V (C=O) monomer, aromat. Ester
V (C=O) dimer,
1690
1680
?
1628
1620
6 (NH)
2.T. Gcriistschwingungen des
aromat. Ringes iiberlagert
(13,161
~
sind. Zwischen 3000 cm-1 und 2700 cm-1- im Bereich von symmetrischen und asymmetrischen
C-H-Valenzschwinyngen an CH2und CH3Gruppen - zeichnen sich ebenfalls deutliche Verhderungen des Sorbatspektrums gegeniiber dem Spektrum des reinen Sorptivs:
Wahrend sich die lntensitaten der beiden scharfen Banden bei 2940 cm-’ und 2920 cm-l, die
fur CH2 - bzw. CHs-Gruppen typisch sind, vermindern, tritt im Sorbat bei 2960 cm-l eine Absorptionsbande hervor. die im Spektrum des gelosten Arzneistoffes nur als schwache Schulter
angedeutet ist und asymmctrischen Valenzschwingungen an CH3-Gruppen zugeordnet Wird13).
Die Bande bei 2850 cm-l verliert durch den Adsorptionsvorgang an die Oberflache kaum an
Intensitat; dagegen nimmt die Lichtabsorption bei 2800 cm-1 nach Bindung des Codeins an die
Kieselsaure stark ab. Hierbei handelt es sich wahrscheinlich um CH-Schwingungen der NCH3Gruppe am C ~ d ei n ’ ~ ’‘I
’.
12 T.E. White, Proc. Anniv. Techn. Conf. SPI, Reinforced Plastics Div. 20th Chicago 1965, 3-B/15
(1965).
13 H, Volkmann, ,,Handbuch der Infrarotspektroskopie” Verlag Chemie, Weinheim 1972.
54
Rupprecht und Kindl
Arch. Pharmaz.
-
2.2.1.3 1650 cm-1 1500 cm-l
In diesem Wellenlhgenbereich findet sich nur eine deutlich ausgepragte Absorptionsbande be1
1640 cm-1, die im Sorbatspektrum geringfugig an Intensitat verliert und von CC-Schwingungen
ungesattigter Cruppen verursacht wird. (Die flir den aromatlschen Ring im Codein typirchen Banden151 konnen in Tetrachlorkohlenstoffdispersionen nicht beobachtet werden, da hier das Dispersionsmittel eine starke Eigenabsorption aufweist.*)
.
2.2.1.4 1500 cm-’
- 1300 cm-l
Zwischen 1500 und 1300 cm-l mden sich die Absorptionen der Deformationsschwingungen
von C-H- und O - H - G r ~ p p e n ’ ~ ’ ’Eine
~ ~ . einwandfreie Identifizierung der Banden ist hierbei erschwert, da sich die Zuordnungsbereiche zum Teil iiberschneiden. Hinzu kommt, dal3 die merklich
einsetzende Eigenabsorption der Kieselsiure be1 Wellenliingen < 1500 cm-1 die Banden der Anneistoffes in zunehmendem AusmaD iiberlagern. Man kann jedoch erkennen, dal) durch die Wechselwirkung des Arzneistoffes mit der Kieselsaureoberflache die Banden von 1385 cm-1 bis 1375 cm-1
stirker als jene bei 1450 cm-1 bzw. 1445 cm-lgeschwacht werden.
2.2.1.5 Diskussion
Fur die Bindung des Codeins an die Kieselsiureoberflache sind vor allem Wasserstoffbriicken verantwortlich zu machen, wie die starke Wasserstoffbriickenbande des Sorbatspektrums mit Maximum bei 3350 cm-1 zeigt. Dabei stehen am Codein zwei
funktionelle Gruppen - die OH-Gruppe am Cyclohexen-Ring und der tertiare Stickstoff des Piperidinringes - zur Wasserstoffbriickenbildung zur Verfugung. Das Verschwinden der Absorptionsbande bei 3580 cm-1 nach Adsorption des Codeins deutet
darauf hin, daB die Hydroxylgruppe ,,aktiv” als Protonendonator zur Wasserstoffbriickenbindung beitragt”), wobei als Akzeptoren an der Kieselsaureoberflache der
,die durch das
Sauerstoff der Silanolgruppen, sowie ,,gespannte” Silo~anbriicken’~)
Tempern entstehen, in Frage kommen. Die drastische Abnahme der Lichtabsorption
freier Silanolgruppen bei 3700 cm-1 nach Wechselwirkung mit Codein zeigt anderer-
**
*
14
15
16
17
18
19
Die Bande bei 3580 cm-1 verschwindet vollig, wenn das Sorbatspektrum mit dem Spektrum
des freien Arzneistoffes im Sorptionsgleichgewichtkompensiert wird. Die schwache Absorp
tionsbande bei 3700 cm-1 im Sorbatsspektrum ist auf die im vorliegenden Adsorptionsgleichgewicht vorhandenen freien Silanolgruppen an der Kieselsaureoberflache zuriickzufuhren.
Eine Kompensation im Vergleichsstrahl des Phoiometers ist wegen des hohen Energieverlustes
nicht moglich!
M.R. Basila, Appl. Spectroscop. Rev. 1, 289 (1968).
,,Documentation of Molecular Spectroscopy” Verlag Chemie Weinheim 1967, Kat. Nr. 1603.
D.H. Williams und J. Fleming ,,Spektroskopische Methoden in der organischen Chemie”, C.
Thieme Verlag, Stuttgart 1971.
M. Hasegawa und M.J.D. Low; J. Colloid Interface Sci 30, 378 (1969).
H. Jeziorowski, H. Knozinger, W. Meye und H.D. Miiller; J.C.S. Trans. Faraday SOC.I 69,
1744 (1973).
E. Borello, A. Zecchina und C. Morterra; J. Phys. Chem. 71, 2938 (1967).
3081 75
Reaktion yon Arzneistoffen mit Aerosil
55
seits, daB auch die Silanolgruppen aktiv, d.h. als Protonendonatoren Wasserstoffbrucken bilden. Als Partner fur die Bindung dient vermutlich der Stickstoff im Piperidinring des Codeins. Ein Codeinmolekiil kann nach diesen Befunden uber zwei
Wasserstoffbriicken mit der Oberflache der Kieselsauren reagieren. Hierzu ist eine
Anordnung der Arzneistoffmolekiile an der Grenzflache Voraussetzung, wie sie auf
Grund rontgenographischer Schichtabstandsmessungen bei quellfahigen Schichtsilikaten diskutiert wird (Abb. 3a)ZO).
Eine Bindung uber zwei Wasserstoffbriicken ist vor allem bei niedrigen Belegungsgraden, d.h. im Steilanstieg der Sorptionsisotherme (Abb. 1) anzunehmen und erklart
die Abweichung von der Langmuir-Beziehung bei niederen Gleichgewichtskonzentrationen (2.1.2.2).
Die Veranderungen der Spektren im Bereich der CH-Valenz und Deformationsschwingungen unterstutzen diese Annahme. So fdlt auf, dal3 die Lichtabsorption von
CH-Schwingungen jener funktionellen Gruppen besonders stark an Intensitat verlieren,
welche bei der angenommenen Position des Codeins zur Kieselsaureoberflache unmittelbar mit dem Sorbens in Kontakt stehen. Dies trifft insbesondere fur die CH3-Gruppe
am Piperidin-Stickstoff (2800 cm-1 ), aber such f i CH2 - und CH-Gruppen am
Piperidin - und am Cyclohexenring zu (Abb. 2).
Das Hervortreten der Bande bei 2960 cm-1 sowie die unveranderte Lichtabsorption
bei 2850 cm-* lassen allerdings vermuten, daB die fur sie verantwortlichen funktionellen Gruppen nicht unmittelbar vom Sorptionsvorgang in ihrer Lichtabsorption beeinfluat werden. Hierfur kommt vor allem die Methylgruppe des Methylathers am aromatischen Ring in Frage. (Abb. 3). Die Verkinderungen im Bereich der 0-H- und C-HDeformationsschwingungen bestatigen diese Annahme.
2.2.2 Benzocain
Bei Benzocain ist die Betrachtung der Absorptionsspektren im Bereich der OH-Schwingungen und der NH-Schwingungen zwischen 4000 und 3000 cm-1, sowie der CHValenz-Schwingungen unterhalb 3000 cm-1 und der Carbonylbanden bei 1700 cm-'
bis 1600 cm-1 von interesse (Abb. 4).
Die Zuordnung der Absorptionsbanden geht aus Tab. 3 hervor.
2.2.2.1 3800 cm-1 - 3200 cm'l
Im Spektrum des Benzocain-Kieselsauresorbatestritt gegenuber den Spektren der Ausgangssubstanzen eine breite Bande im Bereich der Wasserstoffbrucken auf. Auffalhg ist hierbei ein
deutlich ousgepragtes Maximum bei 3370 cm-1. Die durch NH-Schwingungen verursachten Absorptionsbanden bei 3500 cm-1 und 3410 cm-1 zeigen im Spektrum des Sorbates nur eine geringe
Extinktion, welche auf die noch im Adsorptionsgleichgewicht vorhandene freie Menge an Arznei20 H. Rupprecht, F. Stanislaus und G . Lagaly; Kolloid Z.U.Z. Polymere, i. Druck.
56
Rupprecht und Kindl
Arch. Pharmaz.
al Codein
bl Benzocain
Abb. 3: Anlagerung von Arzneistoffen an
Kieselsaureoberflachen in Tetrachlorkohlenstoff (schematische Darstellung)
stoff zuriickzufuhren ist. (84/&no1 adsorbiertem Benzocain an 0,5 g Kieselsaure stehen 16 Ian01
gelostes Benzocain - in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff - gegenuber).
Nach Kompensation mit dem Spektrum des im Adsorptionsgleichgewicht vorhandenen freien
Arzneistoffes ist diese Bande nicht mehr nachzuweisen (Abb. 4). Nach Kompensation zeigt die
Wasserstoffbriickenbande neben dem Maximum bei 3370 cm-* noch ein zweites bei 3396 cm-',,
welches im nicht kompensierten Spektrum des Sorbates von der starken Absorption der konjugierten NH-Schwingung bei 3410 cm-1 iiberdeckt wird. Die Intensitat der Silanolbande be1 3700
cm-1 wird nach Adsorption des Benzocains nicht vcrindert.
2.2.2.2 3200 cm-1 - 2800 cm-I
Lage und Intensitat der Absorptionsbanden im Bereich der CH3- und CH2-Valenzschwingungen
k d e r n sich durch die Wechselwirkung des Arzneistoffes mit der Kieselsaureoberflache kaum. Die
von Valenzschwingungen der Protonen am aromatischen Ring hervorgerufene Bande bei 3050 cm-'
ist im Spektrum des Sorbates - nach Kompensation mit dem Spektrum des freien Arzneistoffes nicht mehr nachzuweisen.
2.2.2.3 1800 cm-1 - 1600 cm-l
Bei 1710 cm-1 findet sich eine starke ausgepragte Bande, die Carbonylschwingungen zuzuordnen
ist und durch die Bindung des Arzneistoffes erheblich an Intensitat verliert, wie das Kompensationsspektrum deutlich macht (Abb. 4). Auch die schwache Absorption bei 1736 cm-1, welche wahrscheinlich von monomeren Carbonylgruppen stammt"), tritt im Sorbatsspektrum nicht mehr
auf. Gegenuber dem Spektrum des gelosten Benzocains und der Kieselsaure finden sich im Sorbatspektrum zwei neue Banden bei 1690 cm-1 und 1680 cm-1.
30817s
57
Reaktion von Anneistoffen mit Aerosil
100
100
%0
%0
80
80
60
60
LO
LO
20
6
I00
3600
3200
cm-’ 2800
20
ieoo
1700 cm-’
l600
Abb. 4 a+b: IR-Spektren von Sorbaten des Benzocains an Kieselsaure (Aerosil 200) in CC4Dispersionen
Sorbatspektrum
- - - - - - - - - Benzocain-Losung
. . . . . . . . . .. .. . . . Aerosil200 (getempert)
_._._._._.-..-. .-.._..-..-. .-
Sorbatspektrum, kompensiert gegen Kieselsaure
Sorbatspektrum, kompenskrt gegen Benzocain
Die von Geriistschwiygen des aromatischen Ringes iiberlagerten NH-Deformationsschwingungen bei 1630 cm-1 l3 werden in ihrer Lichtabsorption durch die Bindung des Arzneistoffes
deutlich geschwacht. (siehe Kompensationsspekfrum in Abb. 4).
2.2.2.4 Diskussion
Auch im Falle des Benzocains diirfte die Bindung an die Grenzflache der Kieseldure
vorwiegend uber Wasserstoffbriicken erfolgen, wobei Silanolgmppen der Oberflache
als Akzeptoren dienen, wahrend die NH-Cruppen - auf Gmnd ihrer grofieren Aziditat20923)- als Donatoren fungieren. Das Auftreten zweier Maxima im Bereich der
21 S. Olejnik, A.M. Posuer und J.P. Quirk; J. Colloid Interface Sci. 37,536(1971).
22 A.N.M. Martin ,,Physical Pharmacy”, Lea a. Febiger, Philadelphia 1962.
23 H.Noller, B. Magerbock und G. Zundl; Surface Sci. 33, 82 (1972).
58
Rupprecht und Kindl
Arch. Pharmaz.
Wasserstoffbriicken ist dabei fur die Wasserstoffbriickenbindung an NHGruppen
charakteristi~ch’~).
Die spektralen Verhderungen im Bereich der Carbonylschwingungen Intensitatsverluste bzw. Auftauchen neuer Absorptionsbanden bei 1690 und 1689 cm-’ - zeigen,
da5 auch diese funktionellen Gruppen vom Bindungsgeschehen beeinflu5t werden. Die
Schwachung der NH-Deformationsschwingungen bei 1620 cm-1 weist schliefilich auf
die aktive Beteiligung der Aminogruppe am Bindungsvorgang hin.
Aus dem IR-spektroskopischen Verhalten der Sorbate unter Beriicksichtigung des
Platzbedarfs in den gedttigten Sorptionsschichten (Tab. 1) ist zu vermuten, daf$ die
Benzocainmolekiile flach auf der Oberflache der Kieselsiiure aufliegen, wie es in
Abb. 3b schematisch dargestellt ist.
-
Beschreibung der Vemche
3.1 Substanzen:
Kieselsiiure: Aerosil 200, Fa. DEGUSSA Frankfurt a. M. spezif. Oberflache: 234 mZ/g(NZ-Adsorption an ausgeheizten Proben: 120’ - 10 Std. 10-3 Torr, Auswertung nach BET)
Codein: Fa. E. MERCK Darmstadt
Benzocain: DAB 7, F g E . MERCK Darmstadt
Tetrachlorkohlenstoff: ,,Uvasol”qualitat E.MERCK Darmstadt
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3.2.
Die Adsorptionsuntersuchungen und die Erstellung der IR-Spektren wurden nach friiher beschriebenen Methoden durchgefuhrt (5,6).
Frau Professor Dr. E. Ullmann und Herrn Professor Dr. H. Knozinger, Miinchen, danken wir
fh wertvolle Diskussionsbeitrage. Der Fa. DEGUSSA, Frankfurt a. Main, oowie der Deutschen
Forschungsgemeinschaft gilt unser Dank fh Unterstiitzung und Forderung dieser Arbeit.
24 H.R. Christen ,,Grundlagen der organischen Chemie”, VerIag Sauerliinder Aarau
Diestenveg-Salle, Frankfurt/M. 1970.
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Anschrift der Verfasser: Dr. Herbert Rupprecht und Apotheker Gerd Kindl, 8 Miinchen
2, Sophienstr. 10
[Ph 4301
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