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Das Coniin und seine Synthese.

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ARCHIV DER PHARMACIE,
24. Band, 16. Heft.
A. Originalmittheilungen.
Das Coniin und seine Synthese.
Von Dr. C. Stoehr in Kid.
Die cliemische Forschung hat sich in den letzten Decennien
vorzugsweise init cler Chemie der sogenannten aromatischen Verbinclungen beschaftigt , mit den Benzolclerivaten. Fussend auf der gliicklichen Theorie K e k u 16 ' s wiirden fur die Wissenschaft wie die
Iridustrie glHnzende Resultate erzielt. Erst iu neiierer uncl neuester
Zeit gcwinnen die Untersuchungen immer mehr an Ausdehnung,
welche jene grosse Klasse organischer Basen zum Gegenstand haben,
die man als Alkalo'ide zu bezeichnen pflegt. Gleichsam fur ein
Ciiarakteristicum derselben hat man bislang oft die doch jedenfalls
nur einstweilige Unmaglichkeit ihrer kunstlichen Erzeugung gelten
lassen, wie dies ja noch vor nicht vie1 langer als einem halben
Jahrhundert fur sammtliche organische Ktirper cler Fall gewesen.
Urn an den synthetischen Aufbau so complicirter chemischer Indivicluen, wie dies die Pflanzenbasen sind, mit Aussicht auf Erfolg
herantreten zu kannen, bedurfte es erst umhssender, orientirender
Vorarbeiten. Jene einschrankende Auffassung musste indess schon
mit den kunstlich erzeugten Trope'inen Ladenburg's hinfiillig werden,
und der Au ffassung der Alkalo'ide als Pyridin- resp. Chinolinderivate liefert die rastlose Forschung unserer Zeit immer mehr Stiitzpunkte. Mit unanfechtbarer Gewissheit sind zur Zeit allerdings erst
einige wenigst complicirte Pflanzenbasen als Derivate des Pyridins
festgestellt. Der kunstliche Aufbau gelang erst beim Piperidin, das
durch Reduction mittelst metdlischem Natrium in alkoholischer Lasung quantitativ aus Pyridin entsteht und in jiingster Zeit auch mit
allergrtisster Wahrscheinlichkeit beim Coniin - beide Male den Bemiihungen L a d e n b u r g ' s.l
1) Ber. d. deutschen chem. Ges. XVII, S. 156 u. 388; Ber. XIX, S. 439.
Arch.d. Pharm. XXIV. Uds. 16. Heft.
45
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C. Stoehr, Das Coniin und seine Synthese.
Als chemisches Individuum , d s Tr6ger der Eigenschaften des
Fleckschierlings, Conium lnaculatum L., einer in Deutschland weit
rerbreiteten Umbellifere, tritt das nach ihrer Mutterpflanze benannte
Alkalo'id etwa seit 60 Jahren in der Litteratur auf. Die Wirkungen
des Schierlings, sowohl als Gift wie als therapeutisches Mittel, kennt
man seit den altesten Zeiten. Eine wissenschaftliche Untersuchung
clatirt erst vom Beginn dieses Jahrhunderts. S c h r a d e r , DGbereiner,
B r a n d e s , P e s c h i e r machten damit den Anfang, wendeten indess ihr
Hauptaugenmerk auf die Aschenbestandtheile der Pflanze und des
Extractes. Peschier erhielt durch Behandeln des Extractes mit
Bittererde 1/2 Gran. eines ,,alkalischen Stoffes (', den er ,,Coniin "
nannte. A. L. Giesek e , 2 der gewijhnlich als der erste bezeichnet zii
werden pflegt, welcher die Base isolirt, wurde zu seiner Untersuchung : ,,Ueber das wirlrsame Princip des Schierlings'' veranhsst
durch eine Preisaufgabe der philosophischen FacultZit Halle vom
Jahre 1824. Seine ,,narkotische SubstanzLLaber war nur ein sehr
unreines Sulfat des Colliin. Dieses selbst und in relativ reinem Zustande als olige Flussigkeit zu isoliren, sowie als Pflanzenbase zu
charalrterisiren gelang erst Ph. L. G e i g e r 3 im Jahre 1831.
Da es nicht bei der Destillation der Pflanzentheile mit Wasser
allein ubergeht, sondern erst auf Zusatz von Aetzkali oder Aetzkalk,
so ist es im pflanzlichen Organismnus wohl an eine Saure gebunden.
P e s c h i e r (s. oben) that schon einer Schierlingssaure Erwahnung,
ohne dieselbe irgend naher zu charakterisireu. In neuester Zeit hat
A. W. Hofmann * in den zur Coniindarstellung verwendeten Laugen
KaEeesaure, C9H804, nachgewiesen und wlre also dies die Saure,
als deren Salz die Base im Schierling vorhanden. Am reichlichsten
von allen Pflanzentheilen enthalten es die nicht gaiiz reifen Fruchte,
in denen es neben Methylconiin und Conydrin (Conhydrin),
C S H l 7 N O (?), sich findet. In andern Pflanzen wurde es bisher
noch nicht mit Bestimmtheit nachgewiesen. Cicutin , aus Cicuta
virosa L. uiid Cynapin, aus Aethusa cynapium L. sind vielleicht
damit identisch.
I) Trommsdorff's neues Journal Bd. Q.
2) Archiv des Apothekervereins Bd. 20, S. 97.
3) Archiv des Apothekervereins Bd. 39, S. 230 und Magazin f. Pharmacie
Bd. 35, S. 72 und 259.
4) Ber. d. deutschen chem. Ges. XVU, S. 1922.
C. Stoehr, Das Couiiu und seine Synthese.
GO1
Die Darstellungsweise ist im Grossen und Ganzen die von
G e i g e r schon gegebene, aber dieses so gewonnene und in den Handel
gelangende Coniin ist nichts weniger als eine chemisch reine und
einheitliche Substanz. Neutralisirt man namlich mit Salzsaure bis
zur sauren Reaction, so schwimmt auf der nunmehrigen Liisung des
Clilorhydrats eine wenn auch geringe Menge eines leichten Oeles
von stark aromatischem , an Terpene erinnernden Geruch, also wohl
ein Kohlenwasserstoff. Durch Kochen oder Extrahiren mit Aether
oder beides nach einander kann derselbe entfernt werden. Scheidet
man nun wieder die Base ab mittelst Kali, trocknet iiber festem
Eali und unterwirft das so gereinigte Produkt einer sorgfidtigen und
mehrmaligen fractionirten Destillation, so erhalt man stets und nach
jeder einzelnen Destillation in den hiichstsiedenden Antheilen eine
nicht unbetrachtliche, in blatterigen Krystallen sich abscheidende
Menge von Conydrin , wie ich vielfach zu beobachten Gelegenheit
hatte. Ton beigemengtem Methylconiin trennt man das C o G n am
besten mit Hulfe der Nitrosoverbindung. Man versetzt die schwefelsaure Liisung mit etwas mehr als der berechneten Menge von Natriumnitrit , erwarmt auf dem Wasserbade bis die Fliissigkeit Mar
und die gebildete, in heissem Wasser noch schwerer als in kaltem
liisliche Nitrosoverbindung (das Azoconydrin Wertheim's) als gelbrothes Oel obenauf schwimmt. Dieses kann abgehoben oder mit
Aether aufgenommen werden. Durch einen langsamen Strom trocknen , gasfiirmigen Chlorwasserstoff wird das Coniin hieraus als Chlorhydrat regenerirt und mittelst Kali die reine Base gewonnen. Diese
Reinigungsmethode nimmt nicht sehr vie1 Zeit in Anspruch, verursacht auch keine bedeutenden Verluste an Material.
Seiner chemischen Zusammensetzung nach gehijrt das Coniin
zu den wenigen sauerstofffreien Alkaloiden, die wir kennen. L i e big,' der es zaerst der Elementaranalyse unterwarf, gab seine
Zusammensetzung als C H14NO, also sauerstoff haltig und hatte
der beriihmte Forscher demnach jedenfalls stark wasserhaltige Base
in Handen. Etwa ein Decennium nach der Darstellung von Geiger
und der Analyse von Liebig unternahm O r t i g o sa a eine neue analytische Untersuchung und legte nach deren Ergebniss dem Coniin
die Formel C8H16N bei, also frei von Saueratoff und der auch
1) Magazin fiir Pharmacie Bd. 36, S. 161.
2) Annal. d. Chem. Bd. 42, S. 313.
45 '*
GY2
C. Stoehr, Das Coniin und seine Synthese.
heute als richtig erkaiinteii s e l r nahe stehend. Er faiid einen Kohlenstoffgehalt von 74,9 Proc. und 75,4 Proc., der ganz gut aucli
mit der jetsigen Formel iibereinstimmt, die ja 75,5 Proc. verlangt.
Aber er sowie alle die vor oder nach ihm das Coniin der Elementaranalyse unterwarfen , faiiden zu geringen Wasserstoffgehalt. Die Ursaehe hierfur ist jedenfalls darin zu suchen, dass das Coniin wie
verwandte Basen kleine Qnantitaten Wasser sehr fest zuruckllilt
und der Wasserstoffgehalt des Wassers eiii geringerer ist als der
des Coniins. War dann noch etwas Methylconiin beigemengt , so
konnte leicht ein mit der heutigeii Formulirung so gut iibereinstimmender Clehalt an Kohlenstoff gefunden werden. Ein mit Methylconiin jedeiifalls vermengtes Priiparat benutzte B l y t h zur Analyse ;
er stellte die Formel Cs) €I1' N (nach heutiger Schreibweise) auf,
war indess der erste, welcher einen anniihernd richtigen Siedepunkt
der Base bestimmte. Wahrend der Entdecker Geiger diesen zu 150
angiebt, Christison zu 188 O, Ortigosa gar zu 212 C., was in Anbetracht seiner Analyse zu verwuiiderii, findet Blyth 168 O- 171 C.
Ebenso war er der erste, der bei der Oxydation Buttersaure constatirte, die Grun zw e i g spgter als Normalbuttersaure erkannte.
Die Bildung von Buttersiiure, die j a durch ihren Geruch so sehr
charakterisirt, kaiin schon beobaclitet werden , wenn man die wasserige Losung des Sulfates oder Clilorliydrates mit uberscliussiger
Sgure s t a r k eindarnpft. Fur die Constitution des Alkalo'ids war
daniit aber nichts gegeben, wenngleich , wie wir spater selien
worden, diese Thatsache Veranlassung wurde zu einem ersten Anlauf zur Synthese.
Den ersten Anhaltungspunkt beziiglich der Constitution, das
Coniin als secundares Aniin aufzufassen, gab A. W. Hofmann2 Anfang der fuiifziger Jahrc. Er fand, dass gleich dem Leucolin (Chinolin) auch das Nicotin und Coniin krgstallisirbare Produkte liefern
bei ihrer Vereinigung mit Jodathyl. v. P l a n t a und Keku1h3 nahmen die Untersuchung der Jodalkylverbindungen auf und erwiesen
das von Hofinann nur aiideutungsweise gegebene, wie auch sie Buttersaure bei der Oxydation constatirten.
1) Annal. d. Chem. Bd. 70, S. 73.
2) Annal. d. Chem. Bd. 79, S. 31.
3) Annal. d. Chem. Bd. 89, S. 129.
C. Stoehr, Das Coniin und seino Synthcso.
693
Kurz zuvor hatte G e r h a r d t l fiir das Coniin die Forinel CsH15N
aufgestellt die auch in den Liebig'schen Jahresberichten Anerkennung fand und bis vor wenigen Jahren Geltung behielt. So nahe
diese Formulirungen auch der Wirklichkeit kamen, so trugen sie
docli ein Haupttheil dazu bei , die richtige Auffassnng der Constitution des Coniins zu veraligern. Die AufklErung seiner chemischen
Natur begann erst im laufenden Jahrzehnt , naclidem der nijthige
Einbliclr in die Chemie der Pyridinderivate gewonnen war. Auf
Grund der Gerhardt'schen Formel und anf dem Wege rein theoretischer Speculation erklbte der leider so friih verstorbene russische
Chemiker A. W i s c h n e g r a d s k y das Coniin fur ein sechsfach hydrirtes Allylpyridin, gab ihm also die Constitutionsformel C5H9(CSH5)NH.
Wischnegradsky, dessen Verdienst es j a auch bleibt , zuerst die Beziehungen der hydrirten Pyridin - und Chinolinbasen zu den Alkalo'iden erkannt zu haben, war also der erste, welcher die Constitution
des Coniins richtig erkannt hatte, wenn auch nicht auf experimentellen Grundlagen; denn ohne Zweifel wiirde er die Base als Propylverbindung aufgefasst haben, hatte ihm die richtige Formel zu
Gebote gestanden. Mit dieser seiner Auffassung stand indess die
zuerst von Blyth beobachtete Bildung von Buttersaure allein bei der
Oxydation nicht gut im Einklang. Zur Bestltigung seiner Ansicht
unternahm daher Wischnegradsky selbst Oxydationsversuche, die ihm
auch, neben Fettsaure, eine stickstoff haltige S h e lieferten , welche
durch Destillation mit Kalk tinter Abspaltung von Eohlensliure in
Pyridin uberging. Auf Grund dieses Verhaltens betrachtete er dieselbe a h ,,Monocarbopyridinsaure" und es ware nur interessant zu
wissen, wie er diese Oxydation ausgefuhrt. Denn so glatt der
Uebergang aus der Pyridinreihe in die Piperidinreihe sich durch
Reduction mit Natrium in alkoholischer Lijsung vollzieht , ist der
umgekehrte Vorgang wie hier, die Ueberfiihrung der hydrirten Basen
in die Pyridinreihe zur Zeit nur in sehr beschranktem Maasse
mijglich.
Bald nach Bekanntgabe dieser Ansichten Wischnegradsky's wurde
endlich vor wenigen Jahren durch Hof m a n n die Zusammensetzung
des Coniins richtig ermittelt durch Analyse des Chlorhydrates und
,
1) Compt. rend. 1849, S. 373.
2) Ber. d. deutschen chom. Ges. XIII, S. 2316.
3) Ber. d. deutschen chem. Ges. XIV, S. 705.
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C. Stoehr, Das Coniin und seine Synthese.
Bromhydrates und in der Formel CsHITN ausgedriickt. Schon diese
Formel weist darauf hin, dass das Coniin wohl das hijhere Homologc
des Piperidins ist, deren allgemeine Formel ja C" HenNH, das Coniin
also zum Piperidin etwa in derselben Beziehung steht wie das Cumol
zum Benzol.
Auf Grund dieser Anschauung hat Ladenburg es versucht, das
Coniin synthetisch darzustellen. Friiher waren hierzu schon eintnal
Versuche ausgegangen von Schiff fur welche das Auftreten von
Buttersaure bei der Oxydation bestimmend war. Seine aus Dibutyraldin erhaltene , ,,Paraconiin" benannte Base, konnte als tertikre
Base schon unmaglich mit dem Coniin identisch sein und die berichtigende Formelanderung des letztern hebt selbst die Miigliclikeit einer
Isomerie auf - sie steht zu d e n AlkaloId des Schierlings in keinerlei
Beziehung, verdient also auch nicht dieseii Namen.
Wollte man mit Aussiclit auf Erfolg an die Synthese des Coniins gehen unter Zugrundelegung der von Wischuegradsky gegebenen Auffassung, so war zuerst ein Weg zu finden, die hijheren Homologen des Pyridins zu gewinnen, eine Aufgabe, an die Ladenburg
schon herangetreten war gelegeiitlich seiner Versuche zum Auf bau
des Tropins. Aehnlich wie Hofmann zu den haheren Homologen
des Anilins gelangt war, suchte Ladenburg sein Ziel zu erreichen
durch Einwirkung von Alkyljodiden auf Pyridin hei sehr hoher Temperatur oder was dasselbe, durch Erliitzen der Jodalkyladditionsprodukte auf circa 290- 300 O. In der Anilinreihe hat der durch
Hofinann eingefiihrte Process bekanntlich umfassende technische Anwendung gefunden und auch in der Pyridinreihe bewahrt er sich
leidlich ; ein besserer wenigstens ist zur Zeit noch nicht gefunden.
Wollte man eine Gleichung aufstellen fiir den sich vollziehenden
Process, so ware sie:
C5H5N C3k17J = C5H4( C j H 7 ) N . H J
+
jodwasserstu~s~saures
Propylpyridin.
Aber so glatt vokieht sich der Vorgang nicht. Es entsteht
nicht allein ziemlich vie1 Kohle, sondern es wird auch Pyridin regenerirt und es bilden sich neben Ammoniak auch Eohlenwasserstoffe
etwa nach der Gleichung:
6C5H5N 6 C " H 7 J = NH4J C 6 H 5 . C 3 H 7 C3H8
+
+
PropylllollLol
+ Propan
+ 3C5H4(C3H7)N.HJ+ 2 C 5 H 5 N . H J + 2C.
1) Ber. d. deutschen chem. Ges. JII, S. 946 und V, S. 43.
C. Stoehr, Das Coniin und soino Synthcsc.
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Ausserdem entstehen stets zwei Isomere neben einander, analog
wie in der Benzolreihe, deren vbllige Trennung grosse Schwierigkeiten bereitet. So gute und vollkommene Apparate die Grossindustrie
auch besitzt fiir fractionirte Destillation, z. B. fiir Theer- und Alkoholdestillation , fur kleinere Quantifaten im Laboratoriumsgebrauch sind
die verschiedenen Methoden nicht sonderlich brauchbar. Am besten
und praktischsten sind wohl noch die Kolben mit angeblasenen Kugelaufsatzen und kann damit nach 12 - 15 maligem sorgfiltigen Durchfractioniren zwar keine vijllige, aber doch eine annahernde Trennung
erzielt werden.
Um also zum Coniin zu gelangen, murde sowohl Normalpropyljodid (Ladenburg), sowie Isopropyljodid (Ladenburg und Schrader)
mit Pyridin auf ca. 290 O erhitzt. In beiden FSillen Bonnten ails
dem Reactionsprodukt ilurch fortgesetzte fractionirte Destillation , vollstindiger mit Hiilfe der Platindoppelsalze , zwei Basen isolirt werden,
von denen die niedriger siedende sich als zur a - (ortho) Reihe
gehijrig erwies, die hijher siedende als zur y - (para) Reihe.
Inzwischen war es auch A. W. H o f ma n n ' gelungen, durch
Wasserstoffentziehung aus Clem Coniin eine bei 166 -168 siedende
Base zu gewinnen, die sich als propylirtes Pyriciin erwies, obgleich
eigentlich das Gegentheil beabsichtigt war, eine Reduction zu Octylamin, C8H19N, welches naturlich nur mijglich unter Sprengung des
hypothetischen Pyridinringes. Beim Destilliren des chlorwasserstoffsauren Salzes nHmlich mit Zinkstaub wurde nicht allein kein Wasserstoff zur Reduction verbraucht, sondern es entwickelte sich, wie ein
quantitativer Versuch ergab , mehr Wasserstoff als in der Chlorwasserstoffsaure cles Chlorhyclrates vorhanden , der also nothgedrungen aus
dem Coniin stammen musste. Hofmann bezeichnete die so erhaltene,
Fluorescenz zeigende Base ds Conyrin. Die Analyse der freien
Base wie des Platindoppelsalzes lassen dieselbe d s Propylpyridin
erscheinen , entstnnden nach der Gleichung :
CsH17N = CSH1'N
BII.
Es ist dies eine merkwurdige Erscheinung , dass Wasserstofy
entzogen wird imter Bedingungen , unter welclien man sonst gewohnt
ist Reduction statenden zii sehen. Dass H etwa 11 des Coniins
81s Molekul entfiihrt, wie es bei Sauerstoff in ahnlichen Fillen angenommen wird, ist hier nicht stichhclltig, da bei Anwendung von
+
1) Ber. d. deutsohen chem. Ges. XVII, S. 825.
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C. Stoehr, Das Coniin uod seine Synthese.
Clilorzink an Stelle des Zinkstaubes dieselbe Wirkung erzielt wird.
Der Verlauf des Processes bleibt also zunachst zweifelhaft.
Einen weiteren Abbau des Conyrins erreichte Hofmann dnrch
Oxydation mittelst Ealiumpermanganat. So entstand die durch ihren
Schmelzpunkt 134 und besonders dilrch das charakteristische Eupfersalz gekennzeichnete Weidel’sche Picolinsaure oder a - (ortho) Pyridincarbonsaure, als welche sie nach den Versuchen von S k r a u p
und C obenzl iiber das a- und /I-Naphtochinon aufzufasscn ist.
Das Coniin war also nach diesem Oxydationsergcbniss als a Derivot
des Pyridins zu betrachten und zwar als hexahydrirtes a Propglpyridin. Es gelang auch Hofmann, aus dem Conyrin das Coniin zii
regeneriren durch Reduction mittelst concentrirter Jodwasserstoffsaure.
Wahrend dessen war von Ladenburg eine Methode gefunden
worden, die Basen der Pyridinreihe quantitativ in die der Pipelidinreihe iiberzufiihren. Beim Pyridin selbst hatte es Kiinigs schon zuvor
versucht , wenn auch mit weniger gfinstigein Erfolg ; doch gebiihrt
ihm das Verdienst, den Zusammenhang richtig erkannt zii haben.
Ladenburg hatte inelir Gliick, indem er die Rcduction mit metallischem Natrium und absolutem Alkohol ausfuhrte, eine Methode, die
schon Wischnegradsky (Ber. XIII) zur Reduction seines - Aethylpyridin angewandt. Unter bestimmten Bedingungen d. h. bei Wasserbadtemperatur verlauft der Reductionsprocess quantitativ. Diese Hydrirungsmethode fand nun auch Anwendung auf die in obiger Weise
von Ladenburg erhaltenen Homologen des Pyridins. Nach den Resultaten der Untersuchungen Hofmann’s musste die der a - Reihe
angehiirige Propylbase oder aber die Isopropylbase das Coniin darstellen. Die erhaltenen hexahydrirten Basen zeigten nun zwar mit
dem Coniin griisste Aehnlichkeit in chemischer wie physiologischer
Hinsicht , aber identisch damit war merkwfirdigerweise keine der
beiden, ebenso wenig als die y-Basen. Wie sollte dies erklart werden? Das nachstliegende war, dass bei der hohen Temperatur, die
angewandt wurde, um die Substitution im Pyridin herbeizufiihren,
eine Umlagerung des Normalpropyls zu der Isopropylgruppe stattgefunden, wie dies ja auch in der Benzolreihe bei der Friedel-Craftsschen Reaction beobachtet wnrde. Der Versuch bestatigte dies. Zahlreiche Derivate der beiden Basen , deren Schmelzpunkte gleich , sowie
krystallographische Messungen der Platindoppelsalze und Jodcadmium-
-
1) Wiener Monatshefte 1884, S. 436.
C. Stoehr, Das Coniin und seine Synthese.
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doppelsalxe erwiesen ihre Identitiit. Die schHn krystallisircndcn Jodcadmiumdoppelsalze sclieinen besonders charakteristisch fiir die a-Derivate der Piperidinreihe. Um nun diese Umlagerung zu vermeiden,
versuchte es Ladenburg mit Clem Pyridinallyljodid, wobei sich aber
ergab, dass der auftretende Jodwasserstoff reducirend wirkt und nicht
Allylpyridin entsteht, sondern die gleiche Is0 - Propylbase. Es war
also nicht allein Reduction eingetreten, sondern auch dieselbe Umlagerung zur Isopropylgruppe und eine Synthese auf diesem Wege
daher nicht zu erreichen.
Durch dieses Missgeschick liess sich Ladenburg indessen nicht
abschrecken. Eine neiie Perspective rnit Aussicht auf giinstigen
Erfolg er6ffnete sich ihm in der Anwendung der Condensationsversiiche, die Jacobsen nnd Reimer zuerst ausgefiihrt, rnit a-Methylchinolin (Chinaldin) und Benzaldehyd unter Zuliiilfenahme von Chlorzink a19 Wasser entziehendes Mittel. v. Miller und Spady liaben
in jiingstcr Zeit diese Reaction ausgedehnt auf gechlorten Aldehyd,
auf Chloral. Wenn nun a - Metliylpyridin (Picolin) in gleicher Weise
sich rnit gcwblinlichcm Aldehyd linter Wnsseraustritt condensirte , so
musste auf diesem Wege eine Synthese des Coniins sich bewerkstelligen lassen. Ladenburg fiihrte also diesen Tersuch aus und
fand, dass dieser Condeiisationsprocess in der That stattfindet, allerdings erst bei holier Temperatur (250°), doch die Ausbeute lisst
sehr zu wiinschen iibrig. Es wurde so eine in Wasser schwer 16sliche Base erhalten, dem Conyrin Hofmann’s ahnlich an Geruch,
die den verhaltnissmassig hohen Siedepunlrt 1 9 0 - 195 O zeigte und
bei der Elementaranalyse Zahlen gab, die fiir das erhoffte Allylpyridin stimmen.
Die Reduction clieser Base mittelst metallischem Natrinm und
absolutem Allrohol lieferte ein Produkt, das rnit HWe der Jodcadmium - Doppelverbindiing gereinigt wurde , die nach mehrmaligem
Umkrystallisiren denselben Schmelzpunkt , 117 -1 18 O, zeigte, wie
die aus Coniin dargestellte, auch bei der Analyse die dem Coniinsalz.
entsprechende Xusammensetzung ergab - (C8H17N.HJ)2 CdJS Der
Siedepunkt der freien Basen stimmt auch rnit dem des Coniins ziemlich iiberein; er wurde bei 166 - 170° gefunden. Sie bildet dieselbe Nitrosoverbindung und das hieraus gewonnene Chlorhydrat zeigt
den Schmelzpunkt des Coniinchlorhydrates. 1st die Reaction nun wirklich in der zu erwartenden Weise vor sich gegangen, also nach der Gleichung: C6H4N.CH3+CH0.CH3 = C6H4N.CH:CR.CH34-H 2 0 ,
C. Stoehr, Das Coniin und seine Synthese.
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was kaum zu bezweifeln, so ist d i e S y n t h e s e d e s C o n i i n s
a l s g e l u n g e n zu b e t r a c h t e n iind ist dies d e r e r s t e k u n s t l i c h e Aufbau e i n e s n a t i i r l i c h v o r k o m m e n d e n Alkalolds,
da ja das niedere Homologe, das Piperidin, genau genommen doch
erst ein Spaltprodukt eines solchen, des Piperin.
Der durch Hofmann auf analytischem Wege gegebenen Auffassung des Coniins als c1- (ortho) Normalpropyl- oder Isopropylpyridin
wurde in jiingster Zeit auch auf demselben Wege eine engere Grenze
gezogen , die Frage zu Giinsten der Normalpropylverbindung entschieden. J. Bauma hat namlich bei der Oxydation von Benzoylconiin neben andern Proclukten auch die von Lipp ails Normalbutylaldehyd mit Cyanwasserstoff und Salzsaure dargestellte 01 - Amidovalerianslure constatirt. Will man nun nicht seine Zuflucht nehmen
z u den eingreifendsten Atomverschiebungen, so ist dieses Oxydationspradukt doch nur denkbar, wenn Coniin die normale Propylgruppe
enthllt. In einer Gleichung verlluft dieser Process
€12
.
c.:
COOH
H
HzC
G-CHZ.CHa.CHa
+ 11 0
=
CH.CH* CHa.CE13
I
+ 3C02f3H"O
NHs
; Fr
und driickt also vorstehende Formel die Constitution des Coniins im
$inne der sogenannten Strukturchemie US.
1) Ueber das Verhalten diesor synthetischen Basc gegon polarisirtes
Licht stehen die Versuche noch aus. Sollte sie sich aber auch vorlaufig
inactiv erweisen, so ist dies weniger von Belang; denn ist sie ein propylirtos
Piperidin der IZ - Reihe und von dem (I -1sopropylpiperidin verschieden, wie
dies ja in der That der Fall, so ist nach unseren derzeitigen theoretischen
Anschauungen ein anderes als die chemische Identitat mit Coniin nicht wohl
denkbar, hochstens kounte eine physikalische Isomerie vorliegen. Das chemische Verhalten der Base selbst ebenso wenig wie das physikalisehe ist
him allein Ausschlag gebend, da ja auch das a-Isopropylpiperidin init dcm
Coniin die grosste Aehnlichkeit zeigt. Nur die Siedepunkte, Schnielzpunkte
und krystallographischen Messungen aahlreicher Derivate, auch des inittelst
Zinkstaub aus der synthetischen Base darzustellenden Propylpyridin (Conyrin) konnen jeden noch etwa bestehenden Zmoifel beseitigcn.
Neueste Versuche Ladenburg's haben jedoch das aus Pieolin dargestellte
Coniin in eine rechtsdrehende und linksdrehende Modification gespalten.
2) Ber. d. deutschen chem. Ges. 19, S. 500.
C. Stoehr, Das Coniin und seine Synthose.
699
Ueber die Verbindungen des Coniins mit Sauren, die Salze, ist
noch zii erwahnen, dass dieselben, sofern sie ails reinem Material
dargestellt sind , entgegen sonstigen Behauptungen recht bescindige
Kiirper sind. Wahrend die Pyridinbasen rnit Nineralsauren nur
schwer krystallisirbare Salze liefern und beim Kochen wie schon
beim Abdampfen selbst saurer Lijsungen aus ihrer Verbindung mit
der Saure sich frei machen und verdunsten, also nicht als starke
Basen bezeichnet werden kiinnen, wie dies gewbhnlich geschieht,
sind im Gegensatze hierzu die hydrirten Pyridinbasen, zu welchen
j a das Coniin gehiirt, in ihrer basischen Natur so ausgepragt, dass
sie auch mit schwacheren Saiiren wohl charakterisirte und bestandigc
Salze Lilden. Neben dem Chlorhydrat ist es das Bromhydrat, das
bosonders in England officinelle Verwendung fand, und dae Jodhydrat , sowie das Bitartrat, die schtin krystallisiren. Besonders
charakteristisch erscheint das Doppelsalz des Jodhydrates rnit Jodcadmium, sowie die Liislichkeit des Platindoppelsalzes auch in
Alkohol.
Die Homologie des Coniins mit dem Piperidin ist auch im
p h y s i o 1o g i s c h e n und t o x i c ol o g i s c h e n Verhalten unverkennbar. Aiif den ersten Blick freilich will das kaum ersclieinen, aber
der zu Tage tretende Unterschied ist doch nur eine Folge weniger
der Verscliiedenheit der Wirkungsweise als vielmehr der Wirkungssphlre. Das Angriffsobjekt ist beiden gemeinsam - das Nervensystem. Beide wirken paralysirend - das Piperidin hauptsachlich
auf die s e n s i b l e Sphbe des Nervengebietes und dadurch Aiilisthesie
hervorbringend ahnlich Chloroform, Aether .oder Alkohol , das Coniin
auf die m o t o r i s c h e n Nerven, die sensible Sphbe ziemlich oder
viillig intact lassend.
Es giebt wohl kaum eine Pflanzenbase, die so mannigfach ins
Bereich wissenscliaftlicher Forschung gezogen wurde hinsichtlich
ihrer Wirkung auf den menschlicli - thierischen Organismus wie das
Alkalo'id des Schierlings , aber .auch wohl keine, iiber welche die
Angaben so widersprechend lauten. Ob es identisch ist mit dem
Staatsgift der Athener, dem X . C ~ E , E L O Ywelchem
,
ein Phokion, ein Sokrates zum Opfer fielen - dem cicuta der Riimer, mag dahingestellt
bleiben; fiir gewtihnlich wird dies ja angenommen und hat auch
einen grossen Grad von Wahrscheinlichkeit fiir sich. Die erwahnten
Widerspriiche wenigstens - falls jemand dies etwa auch zur Ent-
700
C. Stoehr, Das Coniin und seine Synthoso.
scheidung der Frage beibringen wollte - finden sich schon in den
Ueberlieferungen griechischer nnd rijmischer Autoren und in den
letzten sechs Decennien , seit denen das Alkalo'id isolirt und 81s
solches bei den Untersuchungen in Verwendung kam, haben sich die
Widerspriiche in den Angaben nur wiederholt, trotz der so charakteristischen und auffallenden Symptome. Es durften sich ohne Muhe
ein Dutzend verschiedenartiger Ansichten aufstellen und fur jede
anch einige oder zahlreiche Autoren ins Feld fiihren lassen.
Uebereinst.immung herrscht iiber die toxische Wirkung fiir alle
Tliierlilassen , wie iiber Fehlen cumulativer Wirkung ; im Gegentheil
crweist sich die Empfiinglichkeit nach iifterem Gebrauch abgeschwlcht
und kann dann die Einzelgabe bei vorsichtiger successiver Steigerung
verdrei- ja vervierfacht werden. Auch die Paralyse der motorischen
Nerven, die durch Lahmung der Extremitaten so in die Augen fallend wird , findet allseitig Bestiitigung. Dagegen haben einige das
Auftreten von KrSimpfen wiihrend der Intoxication als nicht wesentlich bezeichnet oder gar nicht beobachtet , andere durch kiinstliche
Respiration hintangehalten oder aber auch secundiire Erscheinung,
als Erstickungskrampfe gedeutet. Gleich vielseitig ist die Deiitung
der Coniinwirkung , ob Riickenmark, Gehirn, Medulla oblong., intramuskulte Nervenendignngen der peripheren Kiirpertheile oder mehrere
dieser Angriffsobjekte zunlchst oder spater gelahmt werden, ob erst
deren Erregung statthabe und dann Paralyse erfolge. Woher kommen nun diese Unklarheiten und Widerspriiche bei einer so gossen
Zahl von Beobachtern? Es kann doch nur an der Verschiedenheit
in der Ausfiihriing der Versuche liegen oder des hierzu benutzten
Materials. Einmal wurde auf den Bromgehalt des oft in Anwendung
gebrachten bromwasserstoffsauren Salzes hingewiesen , das uber ein
Drittel seines Gewichtes an Brom enthtilt, also eine Bromwirkung
nicht ausgeschlossen erscheint. Aher einen ungleich grijsseren , einen
Hauptantheil trifft auch die Unreinheit der Praparate, die zur Verwendung gelangten und von denen kaum eines auf chemische Reinheit Anspruch erheben kann. Zweifelsohne ist dies eine Hauptursache, die vielleicht urn so mehr in Betracht kommt, als die zur
Intoxication nijthige Menge eine so geringe ist, nicht in minderem
arade aber auch fallt der Umstand ins Gewicht, dass bei nicht vorsiclitig abgestuften Gaben die rasch anftretende Paralyse alle andern
Symptome verdeckt, Beachtung verdienen daher die in letzter Zeit
von C. H a d e n f e l d t (dessen Dissertation 1886) unter Anleitung von
F. Ditzler, Verhalten dos Morphim gegen Ealiumchromate.
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Prof. Falc k erneuerten Versuche mit ziemlich reinem Coniinpraparat,
das wenigstens mittelst der Nitrosoverbindung gereinigt war. Diese
Untersuchungen ergaben mit aller Bestimmtheit , dass die auftretenden
Krampfe, der Strychninwirkung niclit unahnliche Zitterkrampfe und
gleich diesen an jungen Thieren besonders zur Geltung kommend,
fur das Coniin w e s e n t l i c h sind, dass sie bei vorsichtiger Abstufung der Dosen s t e t s auftreten nnd auch durch Einleiten der
liiinstlichen Respiration nicht hintanzuhalten sind , aber durch weitere
Gaben sofort cessiren. Demnach ersclieint der Schluss der Beobachter
gerechtfertigt, dass wohl anfangs die Nervencentren erregt werden
durch das Coniin uncl dann erst Lahmung der Nervenendapparate
erfolgt , vielleicht auch der Centralorgane. Nicht alterirt aber wird
die seitherige Annahme, dass die heftigen Convulsionen, welche bei
letalem Ausgang so vielfach unmittelbar vor dem Ende beobachtet
wurden, Erstickungsltrampfe seien. Der anfinglich erhiihten Itespirationsfrequenz folgt bald ein betrachtliches Sinken bis zur vijlligen
Paralyse der Respirationsmuskeln, bis zum Tode durch Asphyxie.
Mittheilluig aus dem Pharmacentischen Institute der
Universitlt Strassburg.
Ueber das Verhalten des Morphins gegen
Kaliumchromate.
Yon Franz Ditzler aus Wasa, Finland.
Die Methoden zur Bestimmung des Morphins im Opium sind
WONalle mit Mangeln behaftet und auch unbequem,' weil sie eine
langere Zeit in Anspruch nehmen; ich ubernahm daher von Herrn
Professor Dr. F l u c k i g e r den Auftrag, das Verhdten des Morphins
zu den Chromaten des Kaliums zu untersuchen.
Nach einigen im hiesigen Laboratorium ausgefuhrten Arbeitens
geben dieselben mit Liisungen des Strychnins und des Brucins sehr
schwer l8sliche Niederschlage, so dass es nahe lag, auch das Morphin in dieser Richtung zu vergleichen, urn zu erfahren, ob sich ein
Chromat dieses Alcalofdes vielleicht zur quantitativen Bestimmung
1) Vergl. Arohiv der Pharmacie 223 (1885), 254.
2) Archiv der Pharmacie, Band 224 (1886), 105.
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