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Die Beziehungen des Hyoscyamins zu Atropin und des Scopolamins zum i-Scopolamin Schluss.

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J. Gadamer : Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopolamin.
321
Versuch 13.
0,6 g reines Hyoscyamin [a] 2 = -- 20,89O wurden mit Wasser
von 16O C. unter Schiitteln zwei Tage in Berfihrung gelaasen. Die
abfiltrierte Liisung lenkte im 2,2 dm-Rohr den polarisierten Lichtstrahl
-28' ab. 5 ccm dieser Liisung brauchten zur Neutralisation etwa
6 ccm 9',WSchwefels&ure, vier Tage spater sogar nnr etwa 2,5 ccm.
Wghrend sich aus ersterer Bestimmung ein Prozentgehalt an Hyoscyamin von 0,289 berechnet, ergab die Gewichtsanalyse aus 7,0742 g
Liisung 0,0581 g Riickstand = 0,82 %.
Die L h n g wurde nach dem Zusatz von etwas mehr als der
berechneten Menge Normalschwefelslure rnit Aether ausgeschiittelt.
Die nach dem Verdunsten verbleibende Saure, welche nach dem Geruch
cu urteilen wiederum etwas Atropasaure enthielt, wurde direkt und
nach dem Umkrystallisieren aus Wasser polarisiert.
1. Direkt. 0,1715 g wurden mit Wasser zu 24,9659 g aufgeMet,
a % i m 2 dm-Rohr = -55'; p = 0,68693; d = 1,003. Daraus berechnet
sich [a]? = -63,98'.
2. Die umkrystallisierte Sgure schmolz bei 123-124O.
0,1130 g
mit Wasser zu 6,135 g aufgeliist lenkten im 1 dm-Rohr -77'
ab.
-69,49O.
p = 1,842, d = 1,0027. Daraus berechnet sich
Dieser Wert differiert von dem berechneten -71,4O nur noch
wenig, so dass also die autoracemisierende Wirkung des Hyoscyamins
in wasseriger Liisung wlhrend der Versuchsdauer nur eine sehr
geringfitgige sein kann.
Der Vollstandigkeit halber sol1 hier mitgeteilt werden, dass
reines Atropin, wenn es mit Wasser llangere Zeit in Beriihrung gebracht
wird, in gleicher Weise wie das Hyoscyamin hydrolysiert wird, nnr
entsteht hierbei selbstredend r-Tropasaure. Die quantitativen Verhgltnisse weichen, offenbar wegen der geringeren LFslichkeit des Atropine
in Wasser, etwas ab, ohne dass jedoch ein prinzipieller Unterschied bestunde. OJ g Atropin wurden rnit 30ccm Wasser zwei Tage bei Zimmertemperatur geschiittelt. 5 ccm der filtrierten Liisung sattigten ca. 4 ccm
n/loo-Schwefelsaure. Es entspricht dies 0,2312 % Atropin. Bei der
Gewichtsanalyse wurden hingegen 0,5427 % ermittelt. Beim Aufbewahren ging der Titer der Lijsung noch weiter zuriick: Nach
9 Tagen wurden von 5 ccm der Atropinliisung nur noch 2 ccrn, nach
19 Tagen nur 1,8 ccrn n/loo-Schwefelsaurezur Neutralisation beansprucht.
-
II. Scopolamin.
Das Scopolamin C17H21N04 ist wie das Hyoscyamin ein Ester
der Tropasaure mit einem Alkohol von Basencharakter, dem Scopolin
CSH 1 g NO2. Wie nun das Hyoscyamin der 1-Tropaslureeater, daa
h c h . d. P h m . CCXXXIX.Bds. 6. Heft.
21
322
J. Gadam er: Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopolamin.
Atropin der r-Tropasaureester des Tropins ist, ist das Scopolamin der
1-Tropaslureester, das i-Scopolamin (Atroscin H e s se) der r-Tropasaureester des Scopolins. Wie ferner das Tropin optisch inaktiv ist,
zeigt auch das Scopolin, wie ad hoc nochmals festgestellt wurde, keine
optische Aktivitat, sei es in stark salzsaurer Losung, sei es in reinem
Wasser oder unter Zusatz von Borax in Wasser geltjst. Die Verhlltnisse liegen also genau so wie beim Hyoscyamin. Die bei der
Einwirkung von Basen eintretende Racemisierung in alkoholischer
Lirsung und Hydrolyse in wasseriger L6sung wird demnach hier in
ganz Lhnlicher Weise verlaufen wie dort. Nur in einem Punkte
beobachten wir eine Differenz. Das Scopolin und infolgedessen auch
das Scopolamin sind weit schwachere Basen als das Tropin und Hyoscyamin. Die geringere Basicitat tritt im Verhalten des Scopolamins
in absolut alkoholischer, sowohl fur sich als bei Gegenwart von
Scopolin hervor. In beiden Fallen findet eine Racemisierung nicht
statt. Die racemisierende Wirkung der Basen wurde ausser am
Natriumhydroxyd und Tropin noch am Kaliumkarbonat studiert und
zwar hauptsachlich deswegen, weil 0. H e s s e die Moglichkeit einer
Inaktivierung des Scopolamins durch Alkalien uberhaupt, speziell aber
durch Kaliumkarbonat abgeleugnet hat. Und zwar habe ich mich
bemuht die bei der Darstellung des Scopolamins herrschenden Verhaltnisse nach Moglichkeit einzuhalten, um so feststellen zu konnen,
ob die im Handel vorkommenden Scopolamine mit niedrigerem Drehungsvermogen, letzteres der Darstellungsweise verdanken, oder yon vornherein besitzen. Das Ergebnis war, dass bei blosser Anwendung von
Kaliumkarbonat und bei raschem Arbeiten eine wesentliche Inaktivierung
(Bildung von i-Scopolamin) nicht eintritt, dass selbige aber wohl bei
langerer Berubrung mit dem Kaliumkarbonat, also beim langsamen
Arbeiten in nicht unbedeutendem Grade erfolgt.
Als Ausgangsmaterial fur fast alle Untersuchungen dienten
Scopolaminbromhydrate von E. M e r c k, welche wasserfrei gedacht
das spezifische Drehungsvermogen [ a ] g = -24 bis 25O besassen, also
nicht ganz normal drehend waren. Immerhin ist der Unterschied von
der hochsten beobachten Zahl') [ a ] g = 25,86O so geringfugig, dass
diese Praparate ohne Bedenken fur die nachstehenden Versuche verwendet werden konnten.
Speziflsches Drelinngsverm6gen des freien Scopolamins.
Das spezifische Drehungsvermogen fur das freie Scopolamin
betrlgt nach 0. H e s s e ') in absolutem Alkohol bei 2,65 % iger Lissung
1) Ann. 303, (1898).
a) Ann. 271, 111.
J. Ciadarner: Beziehungen des Scopolamins zum i-9copolamin. 323
- 13,7O nach W. L u b o l d t ') in wgsseriger Lasung [ a ] ~=
-4,5O; letzteres Prlpnrat war aus einem Bromhgdrat [ a ] =~ -14,97O,
[a]; =
also einem weit unter normal drehenden bereitet worden. Meine Untersuchungen haben nun ergeben, dass das spezifische Drehungsvermogen
das Scopolamin in Alkohol und in Wasser erheblich haher liegt, als
bisher angenommen wurde.
1. 6 g Scopolaminbromhydrat von [a]: = - 25,15O wurden in
Waaser gelost, mit Natriumbikarbonat akalisch gemacht und sofort
mit einem Aether-Chloroformgemisch (d 1) wiederholt ausgeschiittelt.
Der nach dem Abdunsten des Aether-Chloroforms im Vakuum verbleibende Ruckstand wurde in absolutem Alkohol gelost und der
Gehalt an Scopolamin durch Titration mit n/loo-Schwefelsaureermittelt.
1 ccm erforderte zur Neutralisation 18,94 ccm "/loo - Schwefelsgure.
Daraus berechnet sich c = 5,739. Der polarisierte Lichtstrahl wurde
im dm-Rohr um 61' nach links abgelenkt; daraus berechnet sich
[ a ] : = - 17,7O.
2. 2 g Scopolaminbromhydrat vom selben Drehungsvermogen
wurden in derselben Weise in die freie Base verwandelt und dann
in absolutem Alkohol gelkt. 2 ccm der L6sung erforderten 34,54ccm
IL llo0 - Schwefelslure
zur Neutralisation. Daher c = 5,2328. a: im
2 dm-Rohr = 188,3', folglich [ a ] ; = - 17,99O.
3. 5 g Scopolaminbromhydrat von [a]: = - 25,29O wurden wie
oben in freie Base verwandelt. Letztere wurde in Wasser gelost,
wobei sich herausstellte, dass die Laslichkeit derselben erheblich
grosser ist, als L u b o l d t fiir das krystallisierte Scopolamin vom
niederen Drehungsvermogen feststellte.
Wlhrend L u b old t a) in
100 ccm einer geslttigten Lilsung nur 1,4785 g C1,HalNO, $- Ha0
fand, konnte ich mit grosster Leichtigkeit Liisungen bis zu 2,8664 %
der wasserfreien Base erhalten.
1 ccm obiger Losung neutralisierte 9,46 ccm n/lm-Schwefelslure.
Folglich c = 2,8664. a: im 2 dm-Rohr = - 1,57O. Daher [a]: =
- 27,4O.
4. Eine andere wtisserige Ltisung, von der 5 ccm durch 36,9 ccm
n/lm-Schwefelsaure neutralisiert wurden (c also = 2,236) lenkte im
2 dcm-Rohr 75' nach links ab. Daraus wird [ a ] g zu - 27,79O
berechnet.
5. Eine dritte whserige Losung von der Konzentration 2,6967
(1 ccm wurde durch 8,9 ccm n/loo-Schwefelslure neutralisiert) zeigte
a
= - 1,667O.
Folglich [a]: = - 28,09O.
>
:
1)
9)
Arch. d. Ph. 1898, 14.
Arch. d. Ph. 1898, 13.
21*
324
J. Ct'adamer: Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopolamin.
Nach diesen Untersuchungen betrggt also [a]: in alkoholischer
LZIsung rund - No,in wLsseriger LBsung rund - 28O. Bemerkenswert ist, dass dieser W e r t nicht mehr allzuweit von dem abweicht,
welcher aus dem spezifischen Drehungsvermtlgen des wasserfreien
Bromhydrats berechnet wird = - 32,77 ID fiir C1,HalN04 HBr
nach 0.H e s s e = - 25,8co).
Von Lhnlichem Einfluss auf das Drehungsvermtlgen sind Wasser
und Alkohol auch bei dem Bromhydrat des Scopolamins. Der Zahl
[a]. = - 24,69O in whseriger Ltlsung steht [ a ] ~ 15,72O in absolutem
Alkohol gegeniiber (Privatmitteilung von E. Merck).
-
Versuch 14.
Racemisierung des Scopolamins d u r c h Natronhydrat.
+
'>
5 g Scopolaminbromhydrat C17Hsl NO4HBr
3Ha 0 = 3,413g
Scopolamin wurden in Alkohol von 94% aufgelost mit 15 ccm Normalnatronlauge versetzt und mit Alkohol von 94% zu 100 ccm aufgefiillt.
Vom zugesetzten Natronhydrat wurden zur 5erlegung des Bromhydrats
11,42 ccm verbraucht, so dass also ein Ueberschuss von 3,58 ccrn
Normalnatronlauge vorhanden war. 3 ccm dieser L6sung neutralisierten
442 ccm n/lw-Schwefels8ure. Die Versuchstemperatur betrug anfangs
2 O C. dann - lo C., darauf bis zum Schluss
0,5. Verlauf der
Inaktivierung und Spaltung ist aus nachstehender Tabelle ersichtlich.
+
+
-
Einwirkungs
dauer
0
0 , 5 Std.
1 .
2
n
4
7
24
n
n
n
Temperatur
+20 C.
-1OC.
-1oc.
-10 C.
0,50 C.
+0,50 C.
+ O , V C.
+
1 I 1 $t 1
aD
-47'
-36'
-w
Titer fur
3 ccm
Hydro-
44,2 ccm
0
-
= 358 ccm
" / 1 ~NaOH
= 208 ccm
NaOH
-
-
-23'
11'
- 6'
40,5 ccm
0
3 7 , l ccm
-
1
Bn Natronhydrat
sind noch vorhanden
-
148%
-
-
247%
= 95 ccm n/lW NaOH
Der Einfluss der Temperatur ist daraus deutlich erkennbar, noch
mehr aber der des Wassers, welches eine unverhLltnismassig hohe
1) Durch ein Missverstandnis der Firma E. Merck, Darmstadt, gelangte
Scopolaminbromhydrat fiir diesen Versuch zur Anwendung dessen [ a j g in
86 sigem Alkohol nur -8,940 fur wasserfreies Salz betrug. (In wiisseriger
L8sung ca. -150.)
J. Gad amer: Beziehungen des Scopolamins zum LScopolamin.
326
hydrolytische Spaltung verursacht. Bei moglichstem Ausschluss des
Wassers ist, selbst bei etwas haherer Temperatur, die Hydrolyse
@ringer, die Racemisierung bedeutender, wie aus dem folgenden Versuch hervorgeht.
Versuch 15.
Die aus etwa 6 g Scopolaminbromhydrat [a]," = - 25,15 dargestellte freie Base wurde in absolutem Alkohol gelost. Das Gehalt wurde
dnrch Titration ermittelt. 1 ccm nentralisierte 18,94 ccm YI,,&chwefelsgnre. 70 ccm dieser Lasung, welche also 4,0173 g Scopolamin
enthielten, wurden mit so vie1 einer empirischen absolutakoholischen
Natronhydratlasung versetzt, dass auf 1 g freie Base 1 ccm Normallauge kam. Von der empirischen L b u n g waren dazu 8,51 ccm notwendig, so dass also zusammen 78,51 ccm Losung resultierten. Anstelltemperatur betrug
2O, welche wghrend des Versuches auf
5O
stieg. Anfangstiter fiir 1 ccm Losung = 22,6 ccm n/loo-SchwefelsZlure,
Anfangsdrehung berechnet auf - 54' aus dem fur die absolutalkoholische
Ltisung abgelesenen ("D= - 61'). Lgnge der Beobachtungsschicht : 1dm.
+
6
n
+
+5O
Ein Vergleich dieser Tabelle mit der vorigen l8sst den Einfluss
des Wassers leicht erkennen. Die Racemisierung ist schon nach
3 Stunden so gut wie beendet. Selbst nach sechsstilndiger Einwirkung
ist die Hydrolyse nur etwa halb so gross als beim vorigen Versuch
nach 4 Stunden, obwohl die Temperatur diesmal etwas hoher. (cfr. auch
Versuch 8 und 9 bei Hyoscyamin.)
Einwirknng Yon Ealiumkarbonst anf Scopolamin.
Versuch 16.
1,6513 g wasserfreies Scopolaminhydrat (1,88 g krystallisiertes
Salz verloren 0,2287 g = 12,17% Wasssr) wurden mit Wasser zu
25,4008g aufgelirst. d = 1,01947; p = 6,501; a: = - 3' 28'; folglich
[a],"
-
- 23,8O.
326
J. Gtadamer: Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopolaqin.
1. Einige Gramm dieses Brombydrats wurden in wasseriger
Lasung rnit Kaliumkarbonat versetzt, wobei sich die Base als z&he
Masse abschied und sofort rnit Aether-Chloroform ausgeschiittelt. Der
Verdunstungsriickstand wurde in das Hydrobromid verwandelt.
1,8799g des krystallisierten Salzes verloren bsim Trocknen 0,2268 g
Wasser = 12,07%. Wie oben zu 25,4008 g aufgelgst, wurde a$ =
- 3O 28' und somit [a]: = -23,8O ermittelt. Eine Verminderung des
Drehungsvermagens war also nicht eingetreten.
2. Es wurde alsdann der Versuch wiederholt, jedoch wurde
durch geniigende Verdiinnung mit Wasser dafiir Sorge getragen, dass
eine Abscheidung des freien Scopolamins nicht eintrat, ferner wurde
rnit dem Ausschiitteln der Base nach dem Zusatze des Kaliumkarbonat
eine Stunde gewartet- Die wieder in das Hydrobromid verwandelte
Base zeigte dieselbe Zusammensetzung wie das Ausgangsmaterial.
1,8800 g verloren beim Trocknen 0,2263gWasser = 12,04%. Der
Rickstand zu 25,4008 g aufgelost zeigte a$ = - 3O 15', daher
[a]: 5 - 22,29O. Die Verringerung des Drehungsvermggens ist also
unverkennbar, aber immer noch eine verhllltnismgssig unbedeutende.
3. Bei einem dritten Versuch blieb das Scopolamin mit Potasche
8 Tage in wasseriger Losung in Beruhrung. Die ausgeschiittelte und
in das Hydrobromid verwandelte Base besass noch [a]: = - 4,12O
(1,3966 g wasserfreies Salz zu 25 ccm gelast. p = 5,5861; 1 = 2,2;
a: = - 31'). Das Bromhydrat wurde aus Alkohol umkrystallisiert
nnd analysiert.
0,9190 g verloren beim Trocknen 0,0065 g Wasser = 0,71%.
0,2097 g wasserfreie verbrauchten 7,s ccm S'lo-AgNO8
30,13 %.
Das ausgeschiedene Bromsilber wog 0,1454 g = 30,28'%HBr.
Fiir wasserfreies Scopolaminbromhydrat sind 21,1%,fur Scopolinbromhydrat 34,32 % berechnet. Das vorliegende PrYparat bestand also
aus einem Gemisch dieser beiden Salze, deren VerbLltnis sich leicht
berechuen 1Lsst. Bezeichnen wir die in 0,2097 g vorhandenen Menge
Scopolinbromhydrat mit x, und Scopolaminbromhydrat mit y, so ergeben
sich die beiden Gleichungen:
x
y = 0,2097
34,32 x f 21,l y = 0,318,
-
+
nach denen in 0,2097 g des Salzgemisches 0,06649 g Scopolaminbromhydrat enthalten siud.
Von diesem Salzgemisch wurden 0,7031 g rnit 10,028 g Wasser
gelSst und polarisiert. 1 = 2; d = 1,08; p an reinem Scopolaminbromhydrat = 2,08; a: = - 13'. Daraus berechnet sich [a]: - 5,1°.
J. Gadamer: Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopolamin.
327
Dieser letzte Versuch lehrt, dass Kaliumkarbonat allerdings bei
lingerer Einwirkung ebenfalls racemisierend wirkt, gleichzeitig aber
auch dass eine sehr weitgehende Hydrolyse erfolgt. Da bei der Darstellung des Scopolamins im Grossen wegen der zur vollstllndigen
Extraktion notwendigen Zeit zum teil wenigstens Hhnliche Verhaltnisse
obwalten diirften,, kann man wohl annehmen, dass bei Verwendung
von Kaliumkarbonat zur Abscheidung der Base, eine Verminderung
des Drehungsvermogens bewirkt wird, deren Gr6sse j e nach den Verhiltnissen verschieden sein mag. Die starke Hydrolyse bei diesem
Versuch ist durch die Gegenwart des Wassers hervorgerufen, wie das
nachfolgende Experiment lehrt.
Versuch 17.
E in w i r k u n g v o n K a l i um k a r b o n a t in v e r d ii nn t e m A1k o h 01.
Die Einwirkung des Kaliumkarbonats auf Scopolamin in absolutem
Alkohol konnte wegen der Unltislichkeit des ersteren in diesem
Ltisungsmittel nicht studiert werden. Ich musste mich daher damit
begnugen, das Verhalten in verdiinntem Alkohol festzustellen.
27,5 ccm einer absolutalkoholischen ScopolaminEsung (Bromhydrat [a]: = -25,15O) von 5,739 % Gehalt, also 1,578 g Scopolamin wurden mit 15,8 ccm einer etwa
Kaliumkarbonatlosung
versetzt und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. ct: anfangs =
-90'; Titer 1 ccm = 25,2 ccm n / l ~ - H ~ S O ~ .
Ein-
1ccm verbrauchte
dauer
n/lm-Schwefeleiiure
Diferenz
Der Versuch lehrt, dass anfanglich die racemisierende Wirkung
vorwaltet, wHhrend bereits nach dem vierten Tage die Hydrolyse der
Racemisierung ungef &hr gleichkommt ; infolgedessen wurde auch der
Versuch am siebenten Tage abgebrochen. Welches die Ursachen
dieser auffalligen Erscheinung sein diirften, darilber habe ich meine
Ansichten im Schlusskapitel dieser Abhandlung niedergelegt. Um
das i-Scopolamin als solches zu charakterisieren , wurde der
328
J. Gadamer: Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopolamin.
-
0,97 g urspriinglich
verbleibende Rest der Losung, 26,5 ccm
angewendeten Scopolamins, mit Aether-Chloroform ausgeschiittelt
und nach dem Verdunsten des Losungsmittels mit wenig
Wasser verrieben. Es krystallisierten reichlich 0,5 g Base aus, die in
absolutem Alkohol zu 7,5 ccm geltist noch 7' im 1dm-Rohr nach links
ablenkten. Da c = 6,66, wlirde sich daraus fur die freie Base
[a]=
~ -1,75 berechnen. Das daraus dargestellte Bromhydrat enthielt
8,b8 % Wasser (0,4436 g verloren fiber Schwefelslure 0,0172 g Wasser)
0,4264 g des wasserfreien Salzes wurden in 6,13 ccm Wasser geliost.
a~ im 1 dm-Rohr = -10'.
Folglich "JID = -2,5O.
Das nochmals
umkrystallisierte, zwischen Filtrierpapier abgepresste Salz enthielt nur
noch 1,91 % Wasser, ein Gehalt, den auch E. Schmidt') fur das
inaktive Bromhydrat meist gefunden hat (1,95, 2,15, 1,98 X). An der
wssserigen Losung dieses Salzes konnte eine deutliche Ablenkung des
polarisierten Lichtstrahles nicht mehr beobachtet werden. Ob aber
wirklich vollstandige Inaktivitat erreicht war, muss dahingestellt
bleiben, da das zur Verfugung stehende Material fiir genaue Bestimmungen nicht mehr ausreichte.
Einwirknng von Scopolamin, Scopolin nnd Tropin anf Scopolamin in
wlisseriger und algoholischer Liisnng.
Versuch 18.
Die freie Base aus 5 g Scopolaminbromhydrat von [a]: =
- 25,20° wurde in Wasser zu 110 ccrn aufgelost. Ein Teil wurde
znr Bestimmung des Drehungsvermogens benutzt (siehe dort). 50 ccm
wurden nach dem Verdunsten des Wassers uber Schwefelsaure im
Vakuum in absolutem Alkohol zu 50 ccm aufgemst, wtihrend je 25 ccm
der wbserigen Losungen direkt fur nachstehende Untersuchungen verwendet wurden. a) 25 ccm der wasserigen Losung, deren Gehalt
titrimetrisch zu 0,7166 g ermittelt worden war, wurden mit 0,391i g
Scopolin versetzt, b) 25 ccm derselben Losung als solche aufbewahrt
(aD = 94' im 2 dm-Rohr). aD fiir a) betrug anfanglich -93'; da dieser
Wert sich innerhalb 9 Monaten kaum verandert hatte (gefunden wurde
nach 9 Monaten 91-92') nahm ich damals an, dass eine Vertinderung
der Substanz nicht eingetreten sei und beniitzte deswegen die Losung b,
um sie nach dem Zusatz von 0,3736 g Tropin auf das Verhalten gegen
diese Base zu priifen. Zu meinem Erstaunen verbrauchte 1ccm dieser
Losung, als nach 24 Stunden zum ersten Male der Titer bestimmt
wurde, zur Neutralisation nur 10,68 ccm, ungef tihr soviel, als wenn
iiberhaupt kein Tropin zugesetzt worden wlre. aD betrug, als es nach
zwei Tagen zum ersten Ma1 bestimmt wurde, 104', hatte sich also
1) Arch. d. Pharm. 1898, 67, 61, 67.
J. G adamer: Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopolamin.
329
erhdht. Es konnte daher nur an eine Spaltung gedacht werden, bei der
sich 1-Tropasgure gebildet haben musste. Als nach fiinf Tagen eine
Veranderung nicht mehr beobachtet wurde, wurde die Tropasgure nach
dem AnsZluern ausgetithert. Ueber ihre Eigenschaften wird sp5ter berichtet werden.
Von der Annahme geleitet, dass die Spaltung des Scopolamins
der Wirksamkeit des Tropins zuzuschreiben sei, wiederholte ich den
Versuch mit einer frisch bereiteten wlsserigen Scopolaminlosung in
etwas grtisserem Mdsstabe.
Z u 96 ccm einer 2,236rigen wLserigen Lbsung wurden 1,12 g
lufttrockenes Tropin zugesetzt. Das Ergebnis war folgendes:
Einwirknngsdauer
1 ccm neutralisierte
cem
HsSOS
0
22 Stunden
46
n
166
l3,4 ccm
142 n
996 n
bean tw ortet
.
990 n
Einwirknngsdauer
0
5 Stunden
21
n
46
166
n
,
m,
-74 -75'
-70 - 71'
-64'
-64'
-64'
Versuch 19.
Eine AuflBsung von Scopolamin in Wnsser von der Konzentration
c = 2,8967 s%ttigtein frisch bereitetem Zustande 8,9 ccm n/loo-Schwefelsiiure pro 1 ccm Losung. Nach 5 Tagen war der Titer a u f 7,75 ccm,
nach 18 Tagen auf 6,3 ccm, nach 28 Tagen auf 5,2 ccm herabgegangen.
Die Hydrolyse betrug also nach 120 Stunden ca. 13 %, nach 432 Stunden
ca. 301, wiihrend bei Gegenwart von Tropin in 166 Stunden ca. 6 0 %
3d0
J. Ga damer : Beeiehungen des Scopolamins zum i-Scopolamin.
des Scopolamins der Hydrolyse
Scopolamins erfolgt ubrigens
Eyoscyamins und Atropins (cfr.
liegt wiederum in der geringeren
verfielen. Die Autohydrolyse des
erheblich langsamer als die des
Versuch 13). Die Erklirung dafiir
Basicitit des Scopolamins.
Versuch 20.
Die bei Versuch 18 bereitete absolutalkoholische L6sung des
Scopolamins, von der auch 1 ccm 9,46 ccm n/loo-Schwefels8ure hatte
neutralisieren sollen bestand nicht mehr aus reinem Scopolamin.
Vielmehr war wie anch nach vorstehenden Versuchen zu erwarten
war, eine teilweise Hydrolyse eingetreten, die sich im veranderten
Titer und Drehungsvermogen bemerkbar machte. Der Titer ftir 1ccm
betrug nur noch 9,16 ccm n/loo-Schwefelsaure, wahrend aD zu - 75'
ermittelt wurde.
Hatte reines Scopolamin vorgelegen, so wurde sich daraus [a]:
zu - 21,8O berechnet haben, wIhrend dasselbe thatsachlich nur zu etwa
- 18 O ermittelt worden ist. Immerhin war diese Losung noch durchaus
geeignet, um die Einwirkung von Scopolamin, Scopolin und Tropin auf
Scopolamin in alkoholischer Losung studieren zu kZinuen.
1. Ein Teil der absolut alkoholischen Losung blieb fur sich stehen.
2. Ein anderer Teil wurde mit Scopolin versetzt. Zu 15,5191 g
LZisung wurden 0,3917 g Scopolin zugesetzt. Der Titer dieser Losung
betrug fir 1 ccm = 20,2 ccmn/loo-SchwefelsPure. a: = - 70 bis 71'.
I n beiden Fallen blieben Titer und Ablenkungswinkel wPhrend einer
neunmonatlichen Beobachtungsdauer unverandert. Eine merkliche
Racemisierung trat also nicht ein. Infolge dessen wurde
3. die obige L6snng 1 mit 0,3736 g Tropin versetzt. Der Titer
dieser Losung betrug anfangs fur 1 ccm = 20 ccm n/lOO Schwefelsaure
aD = - 71'.
In diesem Falle trat eine konstant verlaufende Verminderung des Drehungsvermogens ein, wlhrend der Titer im Laufe
der Beobachtungszeit (20 Wochen) unverandert blieb.
I
Vom jeweilig vorhandenen Scopolamin sind racemisiert
in je
in je
in je
in Wochen abgelesen interpoliert
4 Wochen 8 Wochen 12 Wochen
Einwirkungs-11
dauer
aD
aD
~
0
2
4
8
12
16
20
-71'
-63'
I
-69'
-49'
--
42'
-36'
-30'
I
17 %
17 n
1473 n
11
1697 n
J. Gadam e r: Beziehungen des Scopolamins zum i-Scopoiamin.
331
Die Daten vorstehender Tabelle zeigen eine bemerkenswerte
Uebereinstimmung mit den bei der Einwirkung von Tropin auf
Hyoscyamin erzielten. Wie dort beobachten wir auch hier eine innerhalb
der Fehlergrenzen sich haltende, grosse RegelmLsigkeit in der Verminderung des Drehungsvermiigens. Nur ist dieselbe nicht ganz so
gross wie beim Hyoscyamin. Da aber die Racemisierung unter der
Einwirkung von Natronhydrat beim Scopolamin eher rascher verlauft
als beim Hyoscyamin, ist der Grund fur diese Thatsache in etwas
anderem zu suchen. Abgesehen von den Konzentrationsverschiedenheiten
d W t e dae Hauptmoment darin zu finden sein, dass beim Hyoscyamin
ausser der Tropinwirkung noch die ,4utoracemisierung in Frage kommt,
wiihrend letztere beim Scopolamin praktisch gleich Null ist.
1-Tropasiinre &us 1-Scopolamin nnd ihr Perhalten gegen Natronhydrat.
Die Tropasaure, welche beim Ausschutteln der angesauerten
Liisung vom Versuch i 8 b mit Aether erhalten wurde. zeigte noch kein
normales Drehungsvermogen.
0,2857 g mit Wasser zu 15,274 g aufgelost lenkten bei d = 1,0027,
p = 1,8705, 1 = 2,2 den polarisierten Lichtstrahl um - 2,6O ab. Daraus
berechnet sich [a]; = - 63,0l0, wahrend L a d e n b u r g und H u n d t
fur noch nicht ganz reine 1-Tropasaure - 65,2O gefunden hattsn.
Durch Umkrystallisieren stieg das Drehungsvermogen auf La:] = -67,68O
(d = 1,0027, p = 1,8683, '1 = 2,
= - 2,533O). Es war daher anzunehmen, dass der direkt gewonnenen Saure eine Verunreinigung beigemengt war. Als solche wurde Atropasaure erkannt.
Noch reiner, man kann wohl sagen rein war die 1-Tropasiiure,
welche bei 166stflndiger Einwirkungvon Tropin auf wgsserige Scopolaminlosung erhalten wurde (cfr. Versuch 18). Die Emstehung von Atropasgure konnte zwar ebenfalls beobachtet werden, letztere wurde jedoch
vor der weiteren Untersuchung durch Waschen mit Benzol vollstandig
beseitigt. Die 1-Tropasgure wurde aus Wasser umkrystallisiert. Hierbei
schied sich dieselbe zunachst in undurchsichtigen, seideglgnzenden Drusen
aus. Beim Stehen verschwanden dieselben j e nach den Urnstanden in
12 Stunden bis einigen Tagen und gingen dabei in durchsichtige, derbe,
niehrere Centimeter lange Nadeln iiber. Dieselben schmolzen bei
125-126 O. Das spezifische Drehungsvermogen wurde zu - 71,81°
ermittelt. 0,3601 g mit Wasser zu 19,4411 g aufgelirst (p
1,8525,
d = 1,0027) lenkten im 2 dm Rohr den polarisierten Lichtstrahl urn
2O56' nach links ab.
Fur die reine d-Tropasaure haben L a d e n b u r g und H u n d t (1. c.)
als Schmelzpunkt 127-128O und ID =
71,4O angegeben.
-
+
332
J. Q a damer: Beziehungen des Scopolamins znm i-Scopolamin.
Da die Racemisiernng des Hyoscyamins und Scopolamins nichts
anderes als eine Racemisiernng der in ihnen ale Ester enthaltenen
1-Tropasaure ist, habe ich es fiir wiinschenswert gehalten, das Verhalten
der 1-Tropasaure selbst gegen Alkalien zu studieren. Ich erwartete
dabei dieselben Verhgltnisse beobachten zu konnen, wie beim Hyoscyamin
und Scopolamin, doch sollte ich mich darin vollstandig gettiuscht sehen.
Das Drehungsver m o g e n d e r 1-Tropasiiure w i r d d u r c h d i e E i n w i r k u n g von A l k a l i h y d r o x y d e n n i c h t vergndert. Die Versuche,
welche m i t I-Tropastiure [a]: = - 71,81° ausgefiihrt wurden, konnten
zwar nicht ganz nnter den gleichen Bedingungen angestellt werden,
wie beim Hyoscyamin und Scopolamin, da das tropasaure Natrium in
absolutem Alkohol sehr schwer loslich ist; immerhin habe ich versucht,
denselben so nahe wie miiglich zu bleiben, sodass an der Beweiskraft
der beobachteten Thatsachen kein Zweifel sein kann.
Versuch 21.
0,24 g reiner 1-Tropasiiure wurden zu 20 ccm mit 50 % igem Alkohol
anfgelost. 10 ccm dieser Losung wurden mit 1 ccm einer absolut
alkoholischen Natronlauge, deren Titer 5 ccm = 4,55 ccm "/I betrug,
versetzt, so dass also nach Neutralisation der Tropasaure, wozu
28,9 mg Natriumhydroxyd erforderlich waren, noch T,5 mg freies
Natriumhydroxyd verblieben, wahrend nach dem yon W ill und Bred i g
beim Hyoscyamin gewiihlten Verhliltnis 8,35 m g erforderlich gewesen
w5iren. 10 ccm wurden mit 1 ccm absolutem Alkohol versetzt, um
daraus den Anfangswinkel zu bestimmen. Es stellte sich jedoch heraus,
dass dies in dem vorliegenden Falle nicht agangig war, da f.1~ fiir
Tropasaure erheblich hoher liegt, als fiir tropasaures Natrium. Einem
Winkel von 60' stand bei gleichem Gehalt an Tropasaure an Alkali
gebenden 40-41 ' gegeniiber. Dieser W inkel blieb bei einer dreitagigen
Beobachtungsdauer (Temperatur -- 8 O C.) unverandert. Wiirde aber
Natriumhydroxyd im gleichen Sinne und mit der gleichen Geschwindigkeit
auf TropasLure eingewirkt haben, wie auf Hyoscyamin oder Scopolamin,
so hiitte eine sichtbare Verminderung des Drehungswinkels schon nach
wenigen Minuten, eine vijllige Racemisierung aber mindestens innerhalb
24 Stunden eintreten miissen. Mit Riicksicht auf die Einbasizitat aber
Zweiatomigkeit der Tropasaure wurde alsdann die obige Losung noch
rnit einem weiteren Kubikzentimeter derselben annghernd normalen
Natronlauge versetzt, so dass also nunmehr, selbst unter Xnnahme der
Bildung eines basischen Salzes, noch 15 mg freies Natriumhydroxyd
in Losung waren.
Der Anfangswinkel betrug in diesem Falle - 3G', blieb aber
innerhalb 5 Tagen ebenfalls vollig konstant. Damit war also bewiesen,
J. G adamer: Priifung des Atropinsulfats.
333
dass die l-Tropasiiure an sich durch Alkalien nicht racemisiert wird.
Es ist dies von nicht zu unterschAtzender Bedeutung; denn da bei der
Einwirkung von Basen auf Hyoscyamin und Scopolamin ausser der
Racemisierung namentlich bei Gegenwart von Wasser auch Hydrolyse
erfolgt, Hyoscyamin und Atropin, Scopolamin und i Scopolamin aber
letzterer in gleichem Verhaltnis unterliegen diirften, sind wir wohl zu
der Annahme berechtigt, dass namentlich bei der Versuchsanordnung,
wie sie Will ufid B r e d i g wiihlten, stets etwas l-Tropasiiure entstehen
muss. D a ferner die l-TropasBure nicht durch Basen racemisiert wird,
kann die Reaktionsfliissigkeit nicht inaktiv werden. Vielleicht ist auch
hierauf hauptsachlich zurlickzufiihren, dass W i l l und B r e d i g niemals
vtillig inaktive Fliissigkeiten erhalten haben. Auch der Versuch 17
erfahrt durch dieses Verhalten der l-Tropasiiure eine eigentiimliche
Beleuchtung. Gegen Ende des Versuches ist die Abnahme von aD nur
noch eine sehr geringe im Verhilltnis zu der auftretenden hydrolytischen
Spaltung und zu der Anfangsgeschwindigkeit der Racemisierung. Ich
mochte annehmen, dass die gegen Ende des Versuchs noch bestehende
AktivitBt nur noch zum kleinsten Teile dem Scopolamin, hauptsachlich
aber gebildeter l-Tropasiiure zuzuschreiben ist. Zu der 5eit, als die
Einwirkung von Kaliumkarbonat auf Scopolamin studiert wurde, war
mir yon diesen Verhiiltnissen noch nichts bekannt, sodass ich meine
jetzige Anschauung auf ihre Richtigkeit noch nicht untersuchen konnte.
Es soll dies bei einer spiiteren Gelegenheit nachgeholt werden. Ebenso
~011gepruft werden, ob, wie wohl zu erwarten steht, andere Ester der
l-Tropasiiure durch Basen racemisiert werden.
-
140. Zur Priifung des Atropinsulfats.
Von J. Gadamer.
Nach der Forderung des D. A.-B., IV. Ausgabe soll das zum
arzneilichen Gebrauche bestimmte Atropinum sulfuricum aus einem
Atropin vom Schmelzpunkt 115,5 dargestellt werden und selbst gegen
180 schmelzen. Diese Forderungen wollen die Gegenwart von
Hyoscyaminsulfat nach Moglichkeit ausschliessen. Nach einer Privatmitteilung von E. Merck-Darmstadt vom 7. Mai 1899 an Herrn
Geheimrat Prof. Dr. E. S c h m i d t stehen dieselben jedoch im Widerspruch mit den von ihm gelegentlich der Darstellung des Alkaloides
gemachten Erfahrungen. Aus dieser Korrespondenz entnehme ich auszugsweise nachstehende SBtze:
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