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Die Synthese des 6-Hydroxy-1-aza-bicyclo-[045]-hendecan.

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zst.l64. Bd.
I-,
N ~ 3.
@e 8ynWese
dea 6-Hydroxy-l-a~-bicyelo-[0,4,5]-hendeca
143
Die Reduktion wurde p p i e r o h r o m e ~ e p h i ~ cverfolgt.
h
Um eine quantitative Red&t.ion zu-erreichen, muS die Erhitzungsdauer auf 24 Stunden ausgedehnt werden (Abb. 1).
Versuch zur Oxydetion von 1-a-Isospertein
1 g a-Isosprbinwurde gerade bis zur b u n g mit verd. SohwefeMure und 3 ml Weaser
und dann mit einer gasiittigtenLaeung von 3.2 g Kaliumfemcyanid in Wasser sowie 6 ml
16%iger Natronlauge veraetzt. Die Biiachung wurde 1 Minute kriLftig geschiittelt und sofort mehrmals mit insgesamt 160 ml Ather extrahiert. Nach dem Aufarbeiten der Atherl&ung konnte I-a-Isosperteinunvertindert zuriickerhalten werden. Auch ein Versuch der
Oxydation mit Chromdiure verlief negativ.
ANICMft: Doz. Dr. Melmle Rink. Phannaz. Inat. der ULIIV.Bonn, Kreusbergweg 26.
1739. K a r l Winterfeld und Heinrich Althoff
-
Die Synthe se des 6-Hy droxy 1 aza-bicyclo-[0,4,5]- hendecan
Aus dem Phermazeutischen Institut der Universitlit Bonn
(Eingegangen am 20. Jub 1968)
Bei des Synthese des 4-Oxymethylchinolizidins (dJ-4-Lupinins) erhielten
K. Winterfeld und E. MtiZhl) ein schwaoh gelbes, hygroskopisches 01, dessen
Elementaranalyse fiir eine Verbindung (&J3,,NO sprach. Da dieses 01 aber nur
in der Summenformel, nicht in den physikalischen Eigenschaften mit 4-Oxymethylchinolizidin iibereinatimmte - der Hauptunterschied lag vor allem darin,
daB keinerlei &lee dargeetellt werden konnten - schrieben ihm die Autoren die
Struktur eines Azabicyclo-[OJ4,5]-hendecanol-3VII m.
Der Grundkorper dieser Verbindungsreihe das l-Azabicyclo[-0,4,5]-hendecanVI
m d e zuerst von N. J. h r d 2 ) durch reduktive Cyclisierung von 6-Oximinosebazinsiiurediathylester erhalten, spiiter von T.Morikazoa3) durch Einwirkung von
HBr auf 1-(2-Pyridyl)-5-phenoxpntanund anschliehnde Reduktion. Im Ckgensat2 zu den Beobachtungen von K. Winterfeld und E. Miillerl) liebn sich Salze darstellen, das gleiche war auch bei dem von N. J. Leonard4)synthetisierten 3-Ketol-azabicyclo-[0,4,5]-hendecan moglich. Uns interessierte nun die Feststellung, ob
die erschwerte Salzbildung auf die Hydroxygruppe zuruckzufiihren bt und ob sie
auch auf Stellungsisomere dieser Verbindung zutrifft. Daher m d e die Synthese
des 6-Hydroxy-l-aza-bicyclo-[O,4,5]-hendecanI11 unhrnommen.
Durch Umsetzung von 2-Pyridbldeh yd mit 1-Brom-4-phenoxybutanb) nach
G w r d konnte l-(2-Pyridyl)-l-hydroxy-6-phenoxy-pn~n
I in 43% Ausbeute
erhalten werden. Der Phenolather wurde gewiihlt, weil er sich mit Halogenwasserstoffeiiure leichter spalten lafit als aliphatische Ather und immer in dem
Liebigs Ann. Chem. 582, 77 (1963).
N . J . Leonard und W.E . Qoalc, J . Amer. chem. SOC.72, 6404 (1960).
*) J . Pharm. Soc. Japan 75, 693 (1966).
4, N . J . h
r d und E . D. Niwhides, J.Amer. chem. Soc. 73,6210 (1961); N. J.Leonard
S. Scwnn jr. und E. H.Motfua, J . Arner. Chem. SOC.74, 6261 (1962).
s, a. W a U h , Chem. Ber. 84, 304 (1961).
l)
2,
144
.
Winterfeld und Althoff
Archiv der
Pharmazie
Sinne reagiert, daD Phenol und das fiir die RingschluBreaktion geeignete Halogenid
entstehen. Als Nebenprodnkt lieD sich aus der sauren Atherlosung Diphknoxyodan isolieren. Die katalytische Hydrierung von I zum 1-(2-Piperidyl)-l-hydroxy6-phenoxy-pentan I1 in Oegenwart von Phtin verlief in Eisessig glatt und praktisch quantitativ, in 2-n-Salmaure aber nicht einheitlich. Der Wasserstoffver brauch betrug im letzteren Falle nahezu das doppelte der theoretischen Menge und
bei der Aufarbeitung konnte keine einheitliche Fraktion gefa13t werden. Im Papierchromatogramm waren neben I1 drei weitere Flecke nachweisbar. I1 zeigte nach
einmaligem Umkristallisieren aus Ligroin ein Scbmelzpunktsintervall von 83-90'.
Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Chloroform und Ligroin lie13 sich der
Schmp. auf 9&96,5O erhohen. Da die Verbindung vom Schmp. 83-92'
in den
Analysenwerten mit der hoher schmelzenden ubereinstimmte, lag die Annahme
nahe, da13 es sich um ein Diastereomerengemisch handelt. Eines dieser Diastereomerenpaare vom Schmp. 98-99' konnten wir uber eine A.120,-Saule rein abtrennen.
Bei der Reduktion ist am C, des Piperidinringes 11ein neues Asymmetriezentrum
entatanden. Die Atherspaltung von I1 wurde mit 66Xiger Bromwasserstoffsawe
durchgefiihrt. Von einer Isolierung des dabei entstandenen 1-(2-Piperidy1)-1,5dibrom-pentan 11s wurde abgesehen, da Halogenalkylamine infolge der gleichzeitigen Anwesenheit der leicht miteinander in Reaktion tretenden Halogenid- und
Aminopppe nur in saurer Losung bestiindig sind. Die Reaktionszeit wurde auf
4'1, Stunden begrenzt, da bei lingerer Einwirkung von Bromwasserstafiaure
weitgehende Zersetzung der Piperidylverbindung eintrat
offensichtlich durch
Spaltung der (2-N-Bindung,
die durch Komplexbildung mit Sauren analog der
C-0-Bindung aktiviert wird.
Der RingschluB von I I a zum 6-Hydroxy-l-aza-bicyclo-10,4,5]-hende~n111
wurde so ausgefiihrt, daD die Hydrobromidlosung in eine grobre Lasungsmittelmenge, die das zur Bromidabspaltung eingesetete Reagenz enthielt, langsam eingetropft wurde. Dadurch sollte eine intermolekulare Reaktion des Piperidinbromids weitgehend vermieden werden.
-
Dabei entstand in methylalkoholischer NaOH neben 111 in etwa gleicher Ambeute 6-Methoxy-l-azabicyclo-[0,4,5]-hendecanIV. Offensichtlich ist hier die Reaktionsfihigkeit des sekundaren Halogenids durch den EinfluS des Stickstoffs
erhoht. Erne dritte Verbindung, die papierchromatographisch nachgewiesen
werden konnte, stellte eine ringoffene Piperidinverbindung dar , vermutlich ein
Olefin, durch Abspaltung von Halogenwasserstoff in der Seitenkette. Die Trennung
von 111 und IV erfolgte iiber eine Drehbandkolonne. Die ringoffene Verbindung
ging mit IV iiber, sie konnte durch Benzolsulfwhlorid entfernt werden. Dagegen
konnte 111, weil es sich wahrend der Destillation im RiickfluDkiihler der Kolonne
kristallin abzusetzen begann, nicht weiter fraktioniert werden. I11 wurde aus dem
Destillationsriickstnd aufgearbeitet und lieferte einen kristallinen nnd oligen Anteil. Beide waren papierchromatographisch einheitlich und mit dem Atherspaltungsprodukt von IV identbch. Um die Olefinbildung zu vermeiden und damit
die Ausbeute an ringgeschlossenem Produkt zu erhohen, wnrden in weiteren Ring-
m./64.
ad.
im,Nr.3
Die Synthae dee 6-Hydroxy-l-aza-bicycb-[0,4,5J-~&n
146
schlufiversuchenschwiicher basische Reagenzien verwandt und unter Wasserzusatz
in indifferenten organiachen Lijsungsmitteln gearbeitet. Mit Natriumhydrogencarbonat in &her-Wasser-Mischung konnte ein Reaktionsprodukt gefafit werden,
das beim Erhitzen wahrend der Destillation feat wurde. Offenbar war durch
Natriumhydrogencarbonat keine vollatiindige Bromidabspaltung erfolgt und bei
der Destillation eine Quaternieierungdes Stickstoffseingetreten ;der nicht destillierbare Rtickstand loste sich leicht und fast vobtiindig in Waaser und war nicht ausschuttelbar. Ein Versuch mit Silberoxyd ale Kondensationsmittel schlug fehl, da
sich I1 als sehr oxydationsempfindlich erwies. Dagegen konnte mit Silbercarbonat
in Aceton-Wasser I11 praktisch einheitlich und in besserer Ausbeute als mit
Natriumhydroxyd gewonnen werden. Eine Steigerung der Ausbeute auf 70% gelang durch Anwendung von Bleioxyd in Dioxan-Wasser. Die Reinigung geschah mit
Benzolsulfochlorid.
0
Pikrat, Pikrolonat und Perchlorat von 111 fielen wie bei der stellungisomeren
3-Hydroxy-Verbindung olig aus. Dagegen lieBen sich ein Reineckat, Jodmethylat
und der Dinitrobenzoesaureester gewinnen. Damit bestiitigt sich die Annahme,
daB der Eintritt einer OH-Gruppe in VI die Salzbildung erschwert.
Die Oxydation von 111 zu 6-0xo-1-azabicylo-[0,4,6]-hendecan V I konnte in
guter Ausbeute mit Chromsaure in verdtinnter Schwefelsaure erreicht werden. In
Eisessig als Losungsmittel verlief die Oxydation weniger vollstiindig. Ein Oxydationsversuch nach Oppenuuer wurde nicht durchgefiihrt, da 1,2-Aminoalkohole
mit Aluminiumalkoholaten nicht oxydiert werden konnen. Nach R. E. Luke)
bilden 1,2-Aminoalkohole mit Aluminiumalkoholaten zyklische Komplexe, welche
die bei der Oppenauer-Oxydation sich einstellende Gleichgewichtsreaktion stark
zuguneten des Alkohols verschieben. Dementsprechend wurde beim Versuch,
I1 zur Ketoverbindung zu oqdieren neben einem geringen oligen Anteil lediglich
unveriindertes Ausgangsprodukt zurtickgewonnen. Mit Kaliumbutylat, von R. B.
Woodmrd7) zuerst bei der Oxydation des Chinins angewandt, konnen sich nach
Lzrtz derartige Komplexe nicht bilden und eine Oxydation der 1,2-Aminoalkohole
sol1in dieser Weise in den meisten Fallen moglich sein. Jedoch ergab die Piperidylverbindung bei der Oxydation mit tert. Kaliumbutylat etwa EX)% eines schmierigoligen Produktes, a m dem kein p-Nitrophenylhydrazon erhalten werden konnte.
Eine Oxydation von I1 zur entsprechenden Ketoverbindung konnte such durch
folgende Oxydationsmittel nicht in lohnender Ausbeute erreicht werden :
Chromaure in Eisessig; Chromsaure in verd. Schwefelsaure; Mangandioxyd in
saurer Lasung;aktives Mangandioxydhydrat in Acetons);tert. Butylhypochlorit in
TetrechlorkohlenstoffO) ; tert. Butylchromet in TetrachlorkohlenatofPO); N-BromR . L.m z , R . 61. Jordun und W .L. Tructl, J . Amer. chem. Soc. 72, 4085 (1960).
B. W d m d , N. L. W d l e r und F. J . BnJschy, J. Amer.chem. SOC.67,1425 (1946).
8) Houben-Weyl Band VII, Teil 1. 178 (4.Auflage).
*) C. A . Urob, H . J . Schmid, Helv. Chim. Acta, 36. 1763 (1953).
lo) R. V . O p p e n a w , H . Obermuch, C. A. 44, 387c (1950).
0)
;) R.
146
AnWv der
Winterfeld w d Althoff
OH
Pharmazie
OH
Br
I
I
-CH,,.-,
,CH
NaOH/hfethanol
,
~
I
,-PbO/Dioxan-W w e r ( lW/o)
I
~
/-
OH
OCH,
I
Iv
V'
I
f3%
Wolff-Kishner
VI
\
R=H
R
VIIR=OH
292464. Bd.
1959, Nr. 3
Die 8 p % tdea
~ 6-Hydroxy-l-auz-bicycb-[0,4,5]-hendecan
147
succinimid in Acetonll); Dehydriernng an Kupferpulver in fluseiger Phaae12);
entweder wurde die Amgangsverbindung miickerhalten, oder die Aufarbeitung
ergab ein schmieriges 01, dae mit p-Nitrophenylh ydrazin keine Carbonylreaktion
gab. Analog den von P.Karrda) beim Piperidin durchgefiihrten Oxydationen
mit Chromaure, Salpetersaure und Kaliumpermanganat ist wahrscheinlich auch
hier eine Spaltung des Piperidinringes unter Bildung von Aminosauren eingetreten.
Auf eine Untersuchung der Oxydationspradukte wurde verzichtet, da die Ambeuten ebenfalls gering waren.
Die Reduktion von V zu VI konnte nach der von H u ~ n g - M i n b n ~ver~)
beaaerten Wolff-Ktkhner-Methode mit 63% Auabeute durchgeftihrt werden.
Bedue-
dar Venuebe
Cmsetzung von 1-Brom-4-phenoxy-butan mit Pyridin-2-aldehyd naoh
Grignard zu l-(2-Pyridyl)-l-hydroxy-6-phenoxy-pentan
I
In einem 2-Liter-Dreih&kolben, mit Riihrer, Tropftrichter und einem mit einem
Celciumchloridrohr verachlossenen RiickfluBkiihler -den
0,3 g MagnesiumepAne mit
SO ccm absol. Ather iibergosaen. Darauf wurden unter Riihren etwa 60 ccm einer b u n g
von 60 g 1-Brom-4phenoxy-butan in 200 ccm abeol. Ather zugegeben und die Mischung
kun bis zum kriiftigen Sieden dea Athers erwkmt. Da sofort Reaktion eintrat, wurde
daa Reaktionegefa~in kaltem Weeser abgekihk und die Usung dea Bromids rnit der
(3eaohwindigkeit zugetropft, daL? der Ather nur echwsch siedete. Nachdem die Bromidl6sung eingetropft war, hatte sich daa Magnesium bis 8Uf einen geringen Anteil gelijst.
Vervollatlindigen lie8 eich die Reaktion durch nachfolgendea '/,stiindigea Erhitzen unter
RiickfluD. Nach Abkiihlen auf Zimmertemperatur. wurde eine L6aung von 28g fiisch
deatilliertem Pyridin-2-aldehyd in 100 ccm absol. Ather im Verlauf einer halben Stunde
eingetropft. Dabei schied sich eine gelblich-we& h e ab. Die Zerlegung dea Reektioneprodulrtes erfolgte durch Zugabe von Eiswasser. Dann wurde rnit 2-n-HCl angeaiiuert,
die itheriache Schicht abgetrennt, noch zweimal mit verd. Salzsiiure ausgeachuttelt und
die vereinigten ealzsauren b u n g e n mit Ammoniumchlorid bia zur Sattigung versetzt.
Nach Alkalisieren mit konz. Ammoniak wurde mit Benzol ausgeachiittelt. Die vereinigten
Bemlliisungen wurden getrocknet und daa B e n d 8bdeatdht. Im Waaserstrahlvakuum
lieBen sich die letzten Anteile Benzol und Pyridin-2-aldehyd entfernen. Der brBunlich
gefiirbte, olige Ruckstand wurde mit 2 Liter -in
unter Ruckflu8 und etihhgem Umachwenken 16Minuten in siedendem Waaser erhitzt. Die schwach gelblich gefarbte
Ligroinliieung wurde auf Zimmertemperatur abgekiihlt, von dem ungeliiet verbliebenen
Anteil dekantiert und zur Kristshation in ehen &schrank gesteut. Nach kurzer Zeit
hatten sich 14,Og farblose Kristalle abgeschieden. Die Mutterlauge wurde in gleicher
Weiae ersch6pfend extrahiert.
(aua Ligroin unter zusatz von wen& AFarbloee K.rist.de vom schmp. 74-76,6'
Kohle). K P . ~ , ~160-163'
,
(Olbadtemperatur 200-210°). Ausbeute: 29 g = 43% d. Th.
Ci@i,NOz (257,321
Ber.: C 74,68
Gef.: ,,76,41
H 7,44
N 6,44
,.7,30 ., 6,48
0 1244
,, 12,45
11) L. P. Fieaer und S. Rajagoplan, J. Amer. chem. SOC.71,3936 (1949); L.F. FieSer und
8.Rajagvlan. J. h e r . chem. Soc.71, 3938 (1949).
u ) K . K. Roeenmzlnd und F . Zetache. Ber.dtsch. Chem. Ges.64, 1092, 2033 (1921).
I*) P . Kawer, A. Widmer Helv. Chim. Acte 9, 886 (1926).
14) Huunq-Minlon, J. Amer. chem. SOC.
68, 2487 (1946).
Al.dliVder
Winterfeld und A l t h o f f
148
Phamazie
Die saure Atherlosung hinterlieB nach Abdestillieren des &here neben l-Brom-4phenoxy-butan Diphenoxyoden als farblase, schuppenformige Kristalle. Schmp. 82-tMo
(aus Alkohol). Literatur Schmp. 8 3 , 6 8 4 ' .
-
K a t a 1y t i s c h e Red u k t io n vo n I z u m 1 ( 2 - Piper i d y 1) - 1- h y d r o x 1-- 5 - p h eno x y p e n t a n (11)
28 g I wurden in 250 ccm Eisessig p. A. geliiat, mit 0,3 g Platinoxyd versetzt und bei
Zimmertemperatur und normalem Druck in einer Schuttelapparatur hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug nach 24 Stunden 8 Liter (Ber. 8,03 1). Nach Abfiltrieren dee Katalysabra wurde der Eiswig i.1'. weitgehend abdestilliert, der Ruckstand mit 100ccm
IVwer versetzt, mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Benzol ausgeachiittelt.
Nach Trocknen der vereinigten Benzollosungen wurde daa L6aungsmittel abdestilliert
und der Ruckstand in einer offenen Schale durch Stehenlassen an der Luft getrocknet.
Schmp. 83-92',
nach mehrmaligem Umlosen aus Chloroform und Ligroin. Schmp.
95-96°. Kp.,,,, 170-175°.
Ausbeute: 27.3 g = 95,3% der Theorie.
Ber.: C 72,95
Gef.: ,,72,93
,, 73,15
C',,H,,NO, (263,37)
H 9.57
,, 9,44
,, 9.48
N 6,32
,, 5.27
0 12.15
,, 12,ll
R i n g s c h l u f l v o n I1
a) mit Katriumhydroxyd in Methanol zu 6-Hydroxy-l-azabicyclo-[0,4,5]-hendecan
III
40 g 11, Schmp. 83-92',
wurden in 600 ccm eS%iger Bromwesseratoffshre geliiet
im Bombenrohr 7 Stunden in siedendem Wesser erhitzt. Dabei fBrbte sich die Lijsung
bald intensiv rot. Nach dem Erkalten wurde die Bromwasserstoffiiiure im Vakuum weitgehend abdestilliert. Mit dem Destillat ging auch der grolte Teil des gebildeten Phenols
uber. Der verbliebene rote, olige und noch stark Bromwasserstoffdiimpfe entwickelnde
Ruckstand wurde in eine Abdamphchale gebracht und uber fein gepulvertem Natriumhydroxyd solange in einem evakuierten Exsikkator aufbewahrt, bis keine Diimpfe mehr
auftraten. Er wurde in 160 ccm Methanol gelost (Ltkung A).
In einem &Liter-Rundkolben mit RuckfluBkiihler, Riihrer und zmei Tropftrichtarn
murden 2 1 Methanol zum sieden erhitzt.
Nach Zusatz von 50 ccm einer Lasung von 25 g NaOH in 200 ccm Methanol erfolgte
im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise Zugabe der &sung (A) und bei gleicher Tropfgeschwindigkeit der restlichen 150 ccm der methanolischen Natronlauge. Whhrend dea
Eintropfens und anschlielend noch 1 Stunde lang wurde unter stitndigem Riihrm gekocht. Daa Entfernen des Lijsungsmittels geschah durch Deatillation nach schwachem
h i i u e r n der erkalteten Reaktionsmischung mit verd. Mzaiiure und Zusatz von 50 ccm
Wasser. Die verbliebene.w&Brige %ung konnte dam stark alkaliach mit Ather ausgmchiittelt werden. Der Atherruckstand ergab bei der Destillation folgende Fraktionen:
I
1.Frakt.
2. Frakt.
3. Frakt .
,
I
KP.
112-117'
117-124"
124-146"
I
,
1
1
I
C)lbdkrnp.
130--140'
14G149"
149-180'
,
i
'
Druck/Torr
:
g/A
;s
n
6,4
5,o
14
Die Priifung auf sek. Amine nach F. Feel und V. Angerlb) fie1 bei allen Fraktionen
positiv aus.
-
15)
Mikroch. Act& 1, 135 (1937).
m.164.
Bd.
WS. Nr. 3
Die Synthese des 6-Hydroxy--l-aza-biyclo-[
0,4,5]-hendeean
149
Papierchromatographische U n t e r s u c h u n g der F r a k t i o n e n auf Zinkacetatpapier
Schleicher & Schiill2043g mgl. vorbehandelt mit 16Xiger Zinhcetatlosung. Liieungsmittel sek. Butanol: H,O (66 : 16).
Aufgetragen wurden 20hige alkoholische Lijsungen.
In allen drei Fraktionen warm III (Rf = 0,46), IV (& = 0.69) und eine ringoffene
Piperidylverbindung (q= 0.72) nachweisbar.
Trennung des Reaktionsgemisches an der Drehbandkolonne
Die beiden ersten Fraktionen, inageaamt 11,l g h e , kamen zum Einsatz. Nachdem
die Apparatur auf einen Druck von 4 Torr eingeetellt war, wurde die Kolbenheizung so
einreguliert, daB der Rucklauf 10-12 Tropfen je 10 Sek. betrug. Daa Thermometer zeigte
eine Siedetemperatur von 83' an und die Einstellung der Mantelhehung erfolgte auf die
gleiche Temperatur. Zur Einstellung dea Gleichgewichtea im Austeuschhr wurde unter
dieeen Bedingungen 1 Stunde 1% erhitzh, bevor die Abnahme des Deatillata begann.
Das Ergebnis der Destillation ist in nachfolgender Tabelle zusammengeatellt.
Riicklauf,
Kp.
E'rakt.
2)
3,
4)
1
I
I
87O
87,5O
88'
88"
91-97'
Abnahme,
Menge
/Tropfen/lOsec./Geo./1Tropfenl
I
1
I
i:
11
:
12
11
1
1
t:
30
35
32
corn
I EE$'1
I I
i 1
1 I
1,6
0,165
2,5
0,166
2,l
0,17
1
1
Mantelheizung
88"
88"
89"
&gen Ende der 4. Wektion schieden sich im RiickfluBkiihler der Kolonne Kristalle ab.
Untersuchung der F r a k t i o n e n 1-3
Die Fraktionen ergaben stark positive FeigZ-Raktionen. Wie der papierchromatographische Befund ergab, war die Verbindung mit dem Rt-Wert 0,69 noch von der Base
mit dem Rt-Wert 0,72 begleitet, und mar in allen drei Fraktionen etwa im gleichen
Mengenverhiiltnis.Dsgegen war eine Trennung von der Verbindung mit dem Rf-Wert 0,40
erreicht worden.
IV
Isolierung des 6-Methoxy-l-Aza-bicyclo-[0,4,6]-hendecan
1.6 g Base der Fraktion 2 m d e n in 15 g 12'3,iger Kalilauge (etwa vierfache theoretische Menge)suspendiert und unter krirftigem Umschutteln im Verlauf von 16 Minuten
tropfenweise 2.2 g Benzolsulfochlorid (ll/,-fache Menge) zugefiigt. Es trat leichte Erw&rmung auf. Nach dem Erkalten konnte mit Ather die unveriinderte tertiiire Bsee zusammen mit dem aus dem sekundaren Amin gebildeten Benzolsulfm&uredi~lamidamgeschuttelt werden. Bus der Atherlosung wurde das tertiiire Amin mit verd. Salzsiiure und
hrchlv 202./64. Heft 8
11
KP
1. Frakt.
2. Frakt.
3. Frakt.
59-63'
63"
83-70'
Olbadtemp.
Druek/Torr
Ausbeutelg
85-90'
90"
90-125"
0,02
0,02
0,02
03
194
0,7
292./64. Bd.
8ylzthm
m,Nr. 3
de8
161
6-Hydrozy-l-a2a-bicyc&-[0,4,5]-~n
Die weitere Aufarbeitiing geschah in der bei der Reinigung von I V beschriebenen Weiae
und ergab bei der Deatillation folgende Fraktionen:
I
1.Fraktion
2. Fraktion
C1&30
Kp
I
70-80'
80"
I
&badtemp.
1
1
I
1 ~ 1 0 1 '
101-105°
Ber.: C 70,M
Gef.: ,, 70,35
(16928)
Druck/Torr
~
092
02
I
Ausbeutelg
I :::
N 8,28
,, 8,Ol
H 11,31
,, 11.09
Die olige Verbindung war schwach hygroskopiach.
b) mit Bleioxyd in Dioxan-Wwer :
30 g 11wurden mit 300 ccm 68yoiger BromwaaseretoffsLure 4'/, Stunden im Bombenrohr bei-100' gespalten. Durch Destillation i. V. konnte die uberschiiesige Bromwseserstoffsciure groBtenteils entfernt werden, der letzte Anteil uber KOH und Pp06im emkuierten Exsikkator. Die RingschluLeaktion erfolgte durch Eintropfen dee in 50 ccm
Wasser und 150 ccm Dioxan geltisten Dibromid-Hydrobromid-Ruckstandeain eine stark
durchgeriihrte Suspension von 60 g fein verriebenem Bleioxpd in 2 Liter Dioxan, dem
10% Wasser zugesetzt worden war. Die Dauer dea Eintropfens erstrecktesich uber 3 Stunden und wiihrend dieser Zeit betrug die Reaktionstemperatur 7Q-80'. Anschlieknd
wurde das Gemisch 1 Stunde noch bei dieeer Temperatur untfjr Umriihren belaasen. Daa
gelb gefcirbte Bleioxyd war gegen Ende der Reaktion, abgeaehen von einem geringen grobkornigen Anteil, weiB geworden. Nach Abfiltrieren von den Bleiverbindungen wurden
dime dreimal durch Digerieren mit .lo0ccm Dioxan im Wwerbad nachgewaachen und
von den vereinigten Filtraten daa Lijsungsmittel ohne Ansciuern i. V. bis auf etwa 100 corn
abdeatilliert. Des Destillat ergab mit Dragendwff-Reagenz keine positive Alkaloidreaktion.
Auf Zusatz von 100 ccm Wseser konnte stark alkaliach daa Reaktiomprodukt mit Ather
ausgeachiittelt werden (6mal mit etwa 150 ccm Ather). Nach dem nocknen wurde der
Ather abdeatilliert. Im Ather-Riichtand war noch etwaa Dioxan vorhanden, daa im
Wasserstrahlvakuum bis zu einer Olbadtemperatur von 120' entfernt werden komte. Die
Destillation an der Olpumpe lieferte folgende Fraktionen :
KP.
1. Fraktion
2.Fraktion
3.Fraktion
1
56-88"
88-70"
70-72"
,
,
Olbedtemp.
1
Druck/Torr
1
Ausbeutelg
90-106"
105-110'
110-1 18'
I
0,03
0.03
0.03
i
695
7.1
1,3
Ausbeute berechnet auf die 2. und 3. Fraktion: 70.5%.
Reinigung m i t Benzolsulfochlorid
13,6 g Fraktion 2 und 3 wurden wie bei IV beschrieben, mit 8 g Benzolsulfochlorid
(die Hglfte der theoretiachen Menge) und 50 ccm l&%iger Kalilauge gereinigt. Die
Destillation im Wasserstrahlvakuum gab nachstehend angefiihrte Fraktionen:
1. Fraktion
2.Fraktion
I
KP*
1
132-133,6"
133-135'
,
I,
&badtemp.
160'
lEX)-160'
i
I
Druck/Torr
I
Ausbeutelg
13
13
1
52
597
1,
1
Eine kristalline Verbindung schied sich nicht am.
Feigl-Test auf sek. Amine in beiden Fraktionen negativ.
11*
162
Archiv der
PhannaLie
W i n t e r f e l d und Althoff
Jodmethylat
0,6 g Base der Fraktion 1 wurden in absol. Ather gelost mit 3 ccm Methyljodid versetzt.
Nacb 2 Ttlgen wurde von dem ausgeachiedenen, featen, gelblich-weiBen Bodensatz der
Ather und das iiberschiiesige Methyljodid abgedunstet.
Aus Isopropanol farblose, lange Nadeln. Schmp. 239-241'
(Zers.).
Reineckat
0,3 g Base der Fraktion 1 wurden mit 5 ccm W w e r und tropfenweise mit 0,l-n-HC1
bis zur b u n g versetzt. Auf Zugabe einer kalt gesiLttigten Reinecke-Salzlosung (etwa 4%)
fie1ein hellrotviolett gefkrbter Nieclerschlag Bus. Rijtlich violette Nadeln Schmp. 191-193'
(aus heiBem Waaqer).
3,5-Dinitrobenzoat
Zu 1g der oligen Verbindung aus Fraktion 1 wurden 1,4 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid,
in 40ccm absol.Benzo1 durch Erhitzen bei RiickfluB gelost, gegeben. Es trpt sofort
Triibwg ein und bald schied sich das Hydrochiarid dea 3,5-Dinitrobenzoeaaureestersaus.
Die a n f w farbloaen Kristalle verfitrbten sich nach einigem Stehen braun.
Nach Schiitteln mit kalt gestittigter Natriumhydrogencarbonatliisungwurde die Benzolschicht abgetrennt. Der Benzolruckstand war olig, jedoch konnte durch Auakochen mit
Ligroin daa 3,S-Dinifmbenzoat von III in gelben Kristallen isoliert werden.
Schmp. 91-92'
(zweimal &us Ligroin).
Oxydation von I11 m i t Chromsaure i n schwefelsaurer Losung zu
6-Oxo-l-azabicyclo-[0,4,5]-hendecanV
5.6 g 111 wurden in 20 ccm verd. SchwefelsiLure (7 g H,SO,
+
60 ccm H,O) gelijst
und zu einer Aufliieung von 2,7 g ChromsiLureanhydrid in 40 ccm verd. Schwefelaaure
(7 60) gegeben. Es trat eine gelb-orangefarbene Fhllung auf, die beim Umschiitteln
wider in Ltisung ging. Beim Stehen iiber Nacht war nur eine schmutzig-braune, keine
griinliohe Firrbung aufgetreten. Nach zweistiindigem Kochen auf dem Wasserbad war die
L6sung klar und intensiv hellgriin gefarbt. Durch AlkaliubemchuB komte daa beim
Alkabieren der erkalteten b u n g zuniichet auefdende Chrom-111-hydroxyd in h u n g
gebracht werden. Die fibfmal mit 50 ccm Ather ausgeachiittelte b u n g ergab bei der
Deatillation ein relativ leicht beweglichea,farbloses 01, daa in drei Fraktionen aufgefangen
wurde.
KI'.
,
(ihdtemp.
Druck/Torr
Auabeute/g
+
1
1. Fraktion
2. Fraktion
:$.Fraktion
I
I
I
I
114-116'
116-117,5"
118-119°
'
i
132-136"
136-140'
140-145'
1
I
14
14
14
I
I
1
2,6
1.5
1,o
Papierchromatographisch war 111 nicht mehr nachzuweisen. Die um 5' auseinanderliegenden Siedepunkte diirften diirch die bei abnehmendem Destillationsgut erforderliche
ttberhitzung bedingt sein.
Pikrat
0,2 g Base der Fraktion2 wurden in 5 ccmkher gelost, mit kalt geaiLttigter iitherischer
Pikrinsiiureliieung versetzt, bis keine FiLllung mehr auftrat. Aus der zuerst truben %sung
schieden sich nach kurzem Schiitteln Kristalle ab.
Rchmp. 190-191c (Zers.) (aus Athanol). Literatur : Schmp. 193-193,5".
Oxim
1,0 g V wurden mit 5,O g KOH in 25 ccm Athanol(96X) geliist und nach Zusatz von
2,O g Hyclroxylamin-Hydrochlorid 21/, Stunden zum Sieden erhitzt. Beim Erhitzen schieden sich Kristalle ab. Der Kristallbrei wnrde zusammen mit der h u n g nach dem Er-
292./64. Bd.
1W,Nr. 3
Urrtersuchungen an y - Pyronen
163
kalten in 126 ccm W w e r eingegoseen. Dabei trat vollsthdie;e Aufltkmg e h ; die wtiRrige
Usung wurde mit Natriumcarbonat gestittigt und mit Ather mehrmds ausgschiittelt. Nach Trocknen der Atherlosung und Abdestillieren des Athem verblieben 0,9 g
kristalliner Riicketand.
Schmp. 128,5-130" (am &hanol).
C&,J,O
(18226)
Ber.: C 65,84 11 9,W N 16,37
Gef.: ,,66,83
,, 9,96 ,, 15,32
1 -Aza-bicyclo-[0,4,5]-hendecan ( V I )
1,4g V wurden in einem 50-ccm-Zweihrtlekolben mit 10 g fein pulverieiertem Kaliumhydroxyd, daa in 16 g Ditithylenoxyd durch Erhitzen im Wasserbad gelost war, versetzt.
Auf Zusatz von 2 g Hydrazinhydrat (99-100%) schieden sich einige Kristalle ab, die bei
nachfolgendem Erwkrmen wieder in Usung gingen. Mit aufgeaetztem RiickfluDkiihler und
unter VerschluB dea zweiten Schliffes wurde Ill, Stunden bei 120" Olbadtemperalur erhitzt. AnachlieBend konnte nach offnen des Kdbens durch Aufheizen des Olbades innerhalb von 20 Minuten auf 190"der a e r s c h u B an Hydrazinhydrat und das gebildete Wasser
aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Darauf wurde der Kolben sofort wieder verschlwen und weitere 3 Stunden bei einer C)lbadtemperatur von 196-20O0 erhitzt. Auf
Zugabe von 30 ccm Waaser und 16xiger Natronlauge zur erludteten Reaktionsmischung
wurde mit Ather ausgeachuttelt. Die Destillation im Wweretrahlvakuum lieferte 0,8g VI
als farbloae, leicht bewegliche Fliiasigkeit. K P . ~
86-~87'. Literatur Kp. 82".
Ausbeute: 63,1% der "heorie.
Pikrat
0,2g V I wurden in 3 ccm h,hanol geliist mit k d t gesiittigter iithanolischer Pikrinsiiurelasung versetzt, bis keine F U m g mehr auftrat. Kriatde Schmp. 162-163' (aushhanol).
Jodmethylat
0.2 g VI in 10 cam absol. Ather geliist, hatten auf Zusatz von 2 ccm Methyljodid nach
2 Tagen Kristalle gebildet.
Schmp. 257-268'
(aw Isopropanol). Literatur : Schmp. 246".
CiiH&J (356926)
Ber.: C 44,76 H 7,51 N 4,76
Gef.: ,, 46.17
,, 7,82 ,, 4,76
Dem Fonds der Chemie ist der eine von urn (K. W.) fiir die Untamtiitaung der Arbeit
durch Zuweisung von Mitteln zu Dank verpflichtet.
Anachrlft: Prof. Dr. K. Winterfeld, Pharmaz. h t i t u t der Univ. Bonn, K m u z b e p e g 26.
1740. Fritz Eiden
Untersuchungen an 7- Pyronen
1.1ILitbil. a CThioderivate der M e k o d u r e und ihre DecuboxylierPog.produkte
Aus dem Institut ftir pharmazeutieche Chemie und Lebensmittelchemie
der Uuivereitilt Marburg
(Eingegangen am 6 . Mei 1958)
Ftir den Austanach von Sauerstoff durch Schwefel in 4-Stellung von r-Pyronen
gibt es mehrere Beispielel). Die von R. Meyer und J. Szunecik?) eingefiihrte MeI)
a)
obersicht: Houben- Weyl, Method. d. org. Chem., Bd. IX, Stuttgart 19%.
Ber. dtsch. chem. Ges. 33, 2580 (1900).
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