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Intramolekulare Aromatenalkylierungen 17. Mitt. Synthese von trans-310b-Dimethyl-12344a5610b-octahydrobenzofisochinolin

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31 9/86
Intramolekulare A romatenalkylierungen
999
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 999-1009 (1086)
lntramolekulare Aromatenalkylierungen, 17. Mitt.')
Synthese von trans-3,lOb-Dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6, lob-octahydrobenzov)isochinolin
Eberhard Reimam*)und Ursula Thyroff"
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Miinchen, Sophienstr. 10,
D-8000 Miinchen 2
Eingegangen am 18. Oktober 1985
Das aus 4 und Trimethylsilylcyanid leicht zugangliche Cyanhydrin 5b wird in das Lacton 6 iibergefiihrt,
dessen Hydrierung aul3er dem Lactam 7a auch das Lacton 8 gibt. 7a wird mit LiAIH, zur sekundaren
Base 9 reduziert, die in Gegenwart von Saure nicht nur zu 10 dehydratisiert wird sondern auch zu dessen
Isomer 1 1 umlagert. Versuche, den aus 5b herstellbaren Aminoalkohol 12 zu 9 bzw. 10 zu cyclisieren,
miRlangen und ergaben statt dessen das anellierte Furan 13. N-Methylierung von 10 zu 14 und anschlieRende Hydrierung fuhren zum 4: 1 translcis-Gemisch 2a, b, aus dem die Titelverbindung chromatographisch abgetrennt werden kann. Analog ist das Stereomerengemisch 18a, b bzw. 18a stereoselektiv aus
1 1 darstellbar.
Intramolecular Alkylations of Aromatic Compounds, XVJJ'): - Synthesis of trans-3,lOb-Dimethyl1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[fisoquinoline
From the cyanhydrine 5b,easily obtained from 4 and trimethylsilyl cyanide, the lactone 6 is prepared, hydrogenation of which gives a mixture of the lactam 7a and the lactone 8. Compound 7a is reduced to the
secondary base 9, which by treatment with acid is dehydrated to 10 and rearranges to give the isomer 11,
too. Attempted cyclization of the aminoalcohol 12 fails to give 9 or 10. Rather, the furan 13 is isolated as
the final product. N-methylation 10 + 14 and subsequent hydrogenation furnish the 4: 1 trandcis-mixture
2a, b, from which the title compound is separated by column chromatography. From 11 the stereomers
18a, b can be prepared analogously.
Vor einiger Zeit erhielten wir aus den Tetrahydropyridinen 1 stereoselektiv die cis-octahydrobenzoV)isochinoline 2b, die wegen ihrer strukturellen Ahnlichkeit mit 6,7-Benzomorphanen 3 von pharmakologischem Interesse sind3).
Speziell das cis-9-Hydroxyderivat zeigt eine bemerkenswerte zentralanalgetische Wirkung bei auffallend niedriger Toxizitat4).
Im Rahmen dieser Arbeiten war es wunschenswert, auch die entsprechenden trans-Isomere 2a herzustellen und pharmakologisch zu testen. In der vorliegenden Arbeit beschreiben wir deshaib zunachst die
Synthese der im Titel genannten Stammverbindung.
Ein Synthesekonzept ist in Formelbild 2 skizziert: Demnach sollte das bekannte
P-Tetralonderivat 45)mit einem C ,-Reagens in geeignete 1,5-bifunktionelle Verbindungen vom Typ 5 iiberfiihrt und durch anschlieflende Reduktion bzw. reduktive Aminierung der Heterocyclus anelliert werden. Nach dieser Reaktionsfolge waren cidtrunsStereomerengemische des Lactams 7 bzw. der Zielverbindung 2 zu erwarten, aus denen das trans-Stereomer 2a abzutrennen war.
0365-6233/86/1111-0999
S 02.50/0
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1986
1000
Reimann und Thyroff
d;RH
8
$5
H3C
I
CH3
1
$
HC
,O
, CO
OH
H 3 C d o R '
2 3 4
N'
I
Y
CH3
CH3
2 a : trans
b: cis
H3C
Arch. Pharm.
(CH3),SiCN
3: 6,7-Benzomorphan
Fo. 1
'
0
4
H3c%R
H,C,OCO
CN
5a:R=H
b: R = OSi(CH,),
c: R = OH
0
H3&N
0
O%ORH
N
6
7a:R=H
b: R = Si(CH3)3
Fo. 2
Wahrend Versuche, L. rnit Tosylmet,ylisocyanid zum Nitril 5a oder rnit L.LAhoxymethyltripenylphosphoniumchlorid/Lithiumphenylnach Wittig zum Aldehyd umzusetzen, erfolglos verliefen, gelang die Einfuhrung einer C ,-Einheit in 4 problemlos mit
Trimethylsilylcyanid, wobei das silylierte Cyanhydrin 5b rnit 80 % Ausbeute entstand.
Dieses lieJ3 sich, allerdings rnit nur 17 % Ausbeute, unter Ringschlul3 zum Lactam 7b
hydrieren.
Moglicherweise ist der sperrige (CH&Si-Substituent Ursache fur das unbefriedigende Hydrierungsergebnis. Wir spalteten deshalb den Silylether 5b mit Mineralsaure, wobei nicht das erwartete Cyanhydrin 5c sondern unmittelbar das Lacton 6 anfiel. Das
IR-Spektrum zeigt bei 1790 cm-' eine starke, fur Lactone typische Absorption. Auch
das 'H-NMR-Spektrum steht damit in Einklang: Im Aliphatenbereich zeigt es je ein
Singulett bei 6 = 2.95 bzw. 1.75 ppm fur die C-l-Methylen- bzw. die angulare Methyl-
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Intrarnolekulare Aromatenalkylierungen
100 1
gruppe sowie ein ABX-attiges Multiplett zwischen 6 = 3.13 und 2.27 ppm fur die C-4und die C-5-Methylengruppen.
Die Hydrierung des Lactons 6 lieferte drei Produkte, von denen sich eines durch
Kristallisation abtrennen und als das gesuchte Lactam 7a identifizieren lie& Das IRSpektrum zeigt zwischen 3310 und 3400 cm-' eine starke Bande, die der OH- bzw.
NH-Valenzschwingung der Carbonamidfunktion zuzuordnen ist. Breite, intensive
CO-Absorptionen liegen in dem fur sekundare Amide bzw. 6-Lactame typischen Bereich bei 1625 und 1655 cm-'. Das 'H-NMR-Spektrum ist rnit dem der O-Silylverbindung 7b vergleichbar. Je ein Proton wird bei 6 = 7.50-7.38 und 4.67 ppm (CONHbzw. OH) mit D 2 0 ausgetauscht. Auch das 13C-NMR-Spektrum bestatigt die Lactamstruktur von 7a. So stimmt beispielsweise der 6-Wert des Carbonyl-C-Atoms mit dem
von 2-Piperidon (172.7 bzw. 173.0 ppm) praktisch uberein. Auch die iibrigen 6-Werte
von 7a korrelieren gut rnit denen nach Lit.@errechneten (s. Exp. Teil).
Aus der Mutterlauge von 7a konnten die beiden weiteren, bei der Hydrierung entstandenen Produkte durch SC abgetrennt werden. Dabei fie1 das eine als xerosolartige,
amorphe Masse an, deren Identifizierung bisher nicht gelang. Das zweite kristalline
Produkt ergab nach Elementaranalyse eine Summenformel, die den Lactonen 8 bzw.
8a entsprach. Die Entscheidung zu Gunsten des 6-Lactons 1aBt sich aufgrund der intensiven IR-Bande bei 1740 cm-' treffen; fur das isomere y-Lacton ware eine kurzwelligere Absorption bei 1790 cm-' - entsprechend der beim Cyanolacton 6 gefundenen zu erwarten gewesen. Auch die 'H- und 13C-NMR-Spektren stehen mit Struktur 8 in
Einklang (s. Exp. Teil). Demnach wird offenbar die bei Nitrilhydrierungen durchlaufene Aldimin-Zwischenstufe nicht nur zum primaren Amin weiterhydriert - sondern teilweise oder bevorzugt zum entsprechenden Aldehyd hydrolysiert; dessen weitere Reduktion fuhrt zum primaren A l k ~ h o l ~der
, ~ )schlierjlich
,
im vorliegenden Fall zu 8 umlactonisiert.
1
H
lo
WH3
3OH R NH,
H
H
N
12
11
13
Fo. 3
1002
Reirnann und Thyroff
Arch. Pharm.
Zur Uberfuhrung des Lactams 7a in die Titelverbindung reduzierte man es mit
LiA1H4 zum sekundaren Amin 9. Versuche, dieses aus dem Aminoalkohol 12 herzustellen, miolangen; 12 reagiert mit Thionylchlorid, Oxalsaure oder Schwefelsaure/Eisessig zum Tetrahydrofuran 13. Bei Einwirkung von Schwefelsaure/Eisessig auf 9 entstand ein 1:1-Produktgemisch, das sich durch praparative SC auftrennen liefi. Die dabei erhaltenen zwei Ole erwiesen sich als das Dehydratisierungsprodukt 10 sowie das
isomere Umlagerungsprodukt 11, dessen Struktur sich spektroskopisch uber das bereits bekannte, unabhangig synthetisierte 9-Hydroxyderivat') absichern liefi. Die Methylierung 10 + 14 gelang glatt mit Formaldehyd/NaBH,CN; die anschlieoende katalytische Hydrierung 14 + 2 fiihrte bei Anwendung verschiedener Katalysatoren und
Temperaturen stets zu trunslcis-Isomerengemischen 2a, b, die nach gc Trennung die in
Tab. 1 angegebenen Zusammensetzungen aufwiesen. Demnach ist der Gehalt an
trans-Isomer 2a am hochsten, wenn man 10 mit Pd/C bei 80" hydriert. Mit dem gleichen Ergebnis kann umgekehrt 10 zunachst zur sekundaren Base 15 hydriert und diese
dann anschliefiend zu 2 methyliert werden. Aus dem resultierenden Isomerengemisch
lie13 sich schliel3lich die Hauptkomponente chromatographisch abtrennen.
Tab. 1: Stereomerengehalt der Hydrierung 14 + 2 in Abhangigkeit der Hydrierbedingungen (1 bar)
Katalysator
Temp.'
30
30
80
PtO2
Pd/C
Pd/C
Stereomerengeh. (%)
trans-2
cis-2
33.5
67
80
65
32
20
Tab. 2: NMR-Daten zur stereochemischen Zuordnung von
2, 11 und 18 und Vergleichswerte der Verbindungen
I, I1 und 111')
Verbdg.
Wh/2 (Hz)
0.69
0.30
17a
1st
1.11
-
0.90
0.21
-
11;
111;
0.35
3C-NMR :6 (ppm)
angul. CH3
C-lOa
21.2
30.9
15.3
16.8
24.4
23.1
31.4
21.7
31.7
17.4
27.3
147.1
142.9
146.3
143.3
148.2
144.4
*) I = Octahydrobenzo [flchinolin, I1 = Octahydrophenanthren,
111 = 1,4a-Dimethyldecahydrochinolin;
a: trans, b : cis.
Intramolekulare Aromatenalkylierurgen
31 9/86
/
1003
HCHO/NoBH3CN
14
HCHO/NaBH3CN
H3c&
I
a : truns
b: cis
H
15
CH3
2
Fo. 4
11
H
17
Fo. 5
Die stereochemische Zuordnung von 2 erfolgte anhand er NMR-Spektren und deren Vergleich mit denen des &Isomers 2b sowie der ahnlich strukturierten mit 2 isomeren Methy1octahydrobenzoV)chinoline und der Methyloctahydrophenanthrene, deren Stereochemie wir aufgrund typischer Daten der angularen Methylgruppe - ihrer
absoluten Halbwertsbreite AWh/*irn 'H- bzw. ihres 6-Wertes im I3C-NMR- schon geklart haben'', l'). Entsprechende Messungen an der chromatographisch abgetrennten
Hauptkomponente 2 beweisen zweifelsfrei, darj sie in der trans-Konfiguration vorliegt
(s. Tab. 2).
Beim Vergleich der 13C-NMR-Spektren haben wir aurjerdem noch ein weiteres Kriterium fur die Konfigurationszuordnung unserer Syntheseprodukte gefunden: So ist
das Kohlenstoffatom C-lOa in cis-Verbindungen u q 3-5 ppm nach hoherem Feld verschoben, was mit der Abschirmung durch die zwei y-standigen, axialen Wasserstoffatome 2-H und 4-H erklarbar ist; in den nahezu planaren trans-Isomeren ist eine derartige Abschirmung nicht gegeben.
1004
Reimann und Thyroff
Arch. Pharm.
In Tab. 2 sind die zur stereochemischen Zuordnung benutzten NMR-Daten fur die
Titelverbindung 2a zusammengefarjt und denen des &Isomers 2b gegenubergestellt;
zum Vergleich sind auch die entsprechenden Werte fur die analog strukturierten Octarnit aufgenommen.
hydrobenzoflchinoline und der Octahydrophenanthrene'',
Die fur 2a gemessenen Werte fugen sich in die Reihe der bisher gefundenen nahtlos
ein, so da13 damit die trans-Konfiguration der Titelverbindung sichergestellt sein durfte.
Schlierjlich wurde das Umlagerungsprodukt 1 1 stereoselektiv zur trans-Verbindung
17 hydriert und diese zu dem rnit 2 isomeren Produkt 18 methyliert (s. Tab. 2). NMRspektroskopisch konnen alle C-Atome den gemessenen 6-Werten zugeordnet werden.
Reduzierte man 16 rnit Natrium/Ethanol, entstand ein Gemisch, das 64 % transund 35 % &Isomer 18a bzw. 18b enthielt. Aufgrund der bekannten chemischen Verschiebungen der trans-Verbindung 18a lie13 sich der fur die cis-Konfiguration typische
S-Wert der angularen Methylgruppe, deren Signal durch selektive Entkopplung zusatzlich gesichert worden ist, ermitteln; rnit 6 = 24.4 ppm (s. Exp. Teil) liegt er in der gleichen GroBenordnung wie beispielsweise beim cis-1,4a-Dimethyldecahydrochinolin
(s. Tab. 2).
Experimenteller Teil
- SC: Saulen S l 38 x 1.3 cm; S2 100 x 2.5 cm. - GC: Intersmat IGC 120
FL; Saule: 10 % SE 30/Chromosorb, Lange 1.50, Durchmesser %".
Allgem. Angaben: s. Lit.'2).
1 -Ethoxycarbonylmethyl-I-methyl-2-tetralon(4)
Verbesserte Vorschrift gegenuber Lit.s): Hohere und besser reproduzierbare Ausb. (87 % d. Th.) erhalt
man bei Einsatz von Natriumamid als Base und Ether als Losungsmittel. - DC (n-HexadEthylacetat
9 + 1): Rf = 0.41.
I -Carbethoxymethyl-2-cyano-l-methyl-2-trimethylsilyloxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(5b)
Die Mischung aus 21.4 g (87 mmol) 4 und 9.5 g (96 mmo!) Trimethylsilylcyanid wird nach Zusatz einer
katalyt. Menge Zinkiodid 1.5 h auf dem Wasserbad bei 65' geruhrt, nach dem Abkiihlen mit 150 ml
Ether verdunnt und rnit gesatt. NaCI-Losung gewaschen. Man trocknet die Etherphase rnit Na,SO,, verdampft das Losungsmittel i. Vak. und destilliert den Ruckstand i. Olpumpenvak. Sdp.,, 155-161"; Ausb.
24 g (80 % d. Th.) schwach gelbes, dickes 61; nb6 = 1.5069; DC (n-HexadEthylacetat 17 + 3): Rf =
0.59. - IH-NMR: 6 (ppm) = 7.30-7.13 (m, 4 arom. H), 3.95 (q, J = 7 Hz, CO,CH,-), 3.30-2.20 (m, 3
CH,), 1.82 (s, CH,), 1.08 (t, J = 7 Hz, CO,CH,CH,), 0.32 (s, Si (CH3)3).- MS: m/e = 345 (M+). C,,H,,NO,Si (345.5) Ber. C 66.1 H 7.88 N 4.1 Gef. C 65.8 H 7.93 N 4.2.
3a-Cyano-9b-methyMa,4,5,9b-tetrahydronaphtho~2,1
-blfuran-2(lH)-on (6)
Das Gemisch aus 10 g (29 mmol) 5b, 40 ml THF und 10 ml3 N-HCI wird 5 h auf 60" erwarmt, nach Abkiihlen mit 50 ml Wasser verdunnt und mit 3 x 100 ml Ether extrahiert. Nach Trocknen der Etherextrakte rnit Na,SO, und Abdampfen des Losungsmittels i. Vak. bleibt ein 61 zuruck, das evtl. nach Zugabe
einiger Tropfen Ether spontan kristallisiert. Nach Absaugen und Waschen rnit wenig Ether ist das farblose Kristallisat analysenrein. Schmp. 121O; Ausb. 4.6 g (70 % d. Th.). - DC (n-HexadEthylacetat 17 +
3): Rf = 0.31. - IR: 1790 cm-I (y-Lacton). - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.33-7.15 (m. 4 arom. H), 3.13-2.83
319/86
Intramolekuhre Aromatenalkylierungen
1005
(m, CH,CO, darin bei 2.95 s, CH,), 2.53-2.27 (m, CH,), 1.75 (s, CH,). - MS: m/e = 227 (M+). C,,H,,NO, (227.3) Ber. C 74.0 H 5.77 N 6.2 Gef. C 73.9 H 5.64 N 6.2.
4a-Hydroxy-lOb-methy1-3,4,4a,5,6,1
Ob-hexahydrobenzolf/isochinolin-2(IH)-on (7)
Zur Losung von 5 g (22 mmol) 6 in 40 ml Eisessig p. a. gibt man 0.3 g Platindioxid und hydriert 6 h bei
Raumtemp. und 3.05 bar. Der Katalysator wird abfiltriert, das Losungsmittel i. Vak. verdampft und das
zuruckbleibende 81in ca. 100 ml Wasser suspendiert. Man alkalisiert rnit Na,CO, und extrahiert das Gemisch mit 3 x 150 ml Chloroform. Nach Trocknen der Extrakte rnit Na,SO, entfernt man das Losungsmittel i. Vak. Den schaumigen Ruckstand lost man in wenig Ethylacetat und 1aBt 15 h zur Kristallisation
stehen. Ausb. 1.75 g (35 % d. Th.) farblose Kristalle, Schmp. 181-184O. Aus der Mutterlauge wird 8 gewonnen. - DC (CHCI, bzw. CHCI,/CH,OH 19 + l): Rf = 0.05 bzw. 0.30. - IR: 3310 und 3400 (OH,
sek. Amid), 1625 und 1655 (Lactam) cm-I. - 'H-NMR (d,-DMSO): 6 (ppm) = 7.50-7.38 (s, br., NHCO,
rnit D,O austauschb.), 7.25-7.08 (m, 4 arom. H), 4.67 (s, OH, mit D,O austauschb.), 3.22-3.10 und
2.99-2.72 (ie m, 2 CH,), 2.58 (s, CH,), 2.00-1.63 (m, CH,), 1.15 (s, CH,). - ',C-NMR: 6(gemessen/ber.
ppm) = 172.7h73.0 (s, C-2), 142.1h43.4 (s, C-lOa), 133.8/136.1 (s, C-6a), 129.0/124.2, 126.5h25.7,
126.1h25.3 und 125.5h25.1 (ie d, C-7, C-9, C-8 bzw. C-lo), 69.2/68.0 (s, C-4a), 50.3/54.0 und 40.3/
37.3 (ie t, C-4 bzw. C-l), 39.8 (s, C-lob), 29.3 (q, CH,), 27.3/28.1 und 24.8/26.0& t, C-5 bzw. C-6). MS: m/e = 231 (M+), 213 (M+ - H,O). - C,,H,,NO, (231.3) Ber. C 72.7 H 7.41 N 6.0 Gef. C 72.6
H 7.40 N 6.0.
I0b-Methyl-4a-trimethylsilyloxy-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo~~isochinolin-2(1
H)-on (7b)
1 g (2.9 mmol) 5b werden in 10 ml Eisessig bei 50°/3 bar Anfangsdruck rnit 180 mg Pd/C (5 % Pd) hydriert. Nach 9 h ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abzentrifugiert, die Losung
rnit 6 N-NaOH alkalisiert und mehrmals rnit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Extrakte mit
Na,SO, und Abdampfen des Losungsmittels i. Vak. bleiben 850 mg gelbes 61zuriick, aus dem sich nach
15 h 150 mg (1 7.3 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 168O(nachWaschen mit Ether) abgeschieden
haben. - DC (CHCI,): Rf = 0.18. - IR: 3080 und 3200 (NHCO), 1650 @-Lactam) cm-I. - 'H-NMR:
6 (ppm) = 7.40 (s, br., OH, mit D,O austauschb.), 7.23 (s, schwach aufgesp., 4 arom. H), 3.53-3.41 (m,
CH,), 3.19-2.83 (m, 2 CH,), 2.13-1.80 (m. CH,), 1.30 (s, CH,), 0.10 (s, Si(CH,),). - MS: m/e = 303
(M+).
- C,,H,,NO,Si (303.5) Ber. C 67.3 H 8.30 N 4.6 Gef. C 67.3 H 8.31 N 4.6.
4a-Hydroxy-lob-methyl-I
,4,4a,5,6,IOb-hexahydro-2H-naphthol2,1
-clpyran-2-on(8)als Nebenprodukt
der Hydrierung 5b + 7a
Die nach 7a erhaltene Mutterlauge (s. 0.)wird i. Vak. eingeengt und der xerosolartige Ruckstand (2.6 g)
sc getrennt (S2/CHC13). Nach Elution der 1. nicht identifizierten Fraktion gewinnt man als 2. Fraktion
ein farbloses 81, das spontan kristallisiert. Ausb. 800 mg (16 % d. Th.), Schmp. 124-126". - DC
(CHCI,): Rf = 0.27. - IR: 3420 (OH), 1740 (CO) cm-I. - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.45-7.10 (m,4 arom. H),
3.92 (q, AB-Syst., J = 12 Hz, CH,), 3.50 (s, OH, mit D,O austauschb.), 3.03 (q, AB-Syst., J = 17 Hz,
CH,; darunter bei 3.10-2.73 m, CH,), 2.03-1.67 (m, CH,), 1.57 (s, CH,). - ',C-NMR: 6 (ppm) = 176.6,
141.6 und 134.7 (ie s, C-2, C-lOa bzw. C-6a), 128.5, 128.0, 127.1 und 126.3 (ied, C-7, C-9, C-8 bzw.
C-lO>,89.O(s,C-4a),66.7,46.4(iet,C-4bzw.C-l),45.0(s,C-lOb),24.8und24.3(jet,C-5/C-6),24.0(q,
C-CH,). - MS: m/e = 232 (M+), 214 (M+-HZO).- C,,H,,O, (232.3) Ber. C 72.4 H 6.94 Gef. C 72.3
H 7.08.
4a-Hydroxy-lob-methyl-I
,2,3,4,4a,5,6,1
Ob-octahydrobenzolf/isochinolin(9)
Zu einer Suspension von 0.9 g LiALH, in 20 ml trockenem Dioxan tropft man die Losung von 1.6 g
(6.93 mmol) 7a in 30 ml Dioxan und riihrt 35 h bei 110". Das rotliche Gemisch wird unter Eiskiihlung
1006
Reimann und Thyroff
Arch. Pharm.
tropfenweise rnit 2.5 ml Wasser und 0.5 m12 N-NaOH hydrolysiert, mit 50 ml Chloroform versetzt, der
zusammengeballte Niederschlag abgetrennt und das Filtrat mit gesattigter NaCI-Losung gewaschen.
Nach Trocknen der organischen Phase mit Na,SO, und Abdampfen des Losungsmittels i. Vak. erhalt
man 1.45 g schwach gelbes 61, aus dem sich nach Zugabe von wenigen ml Ether farblose Kristalle ab
scheiden. Ausb. 1.2 g (84 % d. Th.), Schmp. 134' (Ether). - DC (CHCl,/CH,OH/NH, 19 + 1 + 0.1): Rf
= 0.27. - 'H-NMR: 6 (pprn) = 7.18 (s, 4 arom. H), 3.25-1.40 (m, 12 H, davon 2 rnit D,O austauschb.),
1.25 (s, CH,). - MS: m/e =217 (M+), 199 (M+-H,O).- C,,H,,NO (217.3)Ber. C 77.4 H 8.81 N 6.4 Gef.
C 77.4 H 8.75 N 6.5.
Gemisch 10b-Methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo~lisochinolin
(10) und 4a-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzolflisochinolin ( I 1)
Zur Losung von 1.8 g (8.3 mmol) 9 in 18 ml Eisessig gibt man 7 ml konz. Schwefelsaure und erwarmt
30 min auf 75". Nach Abkiihlen wird das Gemisch mit 6 N-NaOH alkalisiert und mit 3 x 100 ml Ether
extrahiert. Man trocknet die Extrakte rnit Na,SO,, verdampft das Losungsmittel i. Vak. und erhalt 1.5 g
(91 % d . Th.)gelbbraunes6l.DC (CHCl,/CH,OH/NH, 19 + 1 +O.l):Rf, =0.42(10),Rf2=0.72(11).
- Prap. SC (S2, CHCl,/CH,OH/NH, 38 + 3 + 0.2): 1. Fraktion, 11: Ausb. 600 mg (40 % d. Th.) leicht
braunes 61. - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.70-7.40 (m, 1 arom. H), 7.35-7.13 (m, 3 arom. H), 6.15 (t, J =
3 Hz, olefin. 1-H),3.57 (d, J = 3 Hz, CH,), 3.25 (s, br., NH, rnit D,O austauschb.), 3.25-2.48 (m, 2 CH,),
1.75-1.43 (m, CH,), 1.10 (s, CH,). - I3C NMR: 6 (ppm) = 139.1, 134.9 und 133.7 fie s), 129.0, 126.7,
125.8, 124.2 und 119.5 (ie d), 57.2,46.6 und 34.0 Get, C-4, C-2 bzw. C-5), 32.7 (s, C-4a), 25.4 (t, C-6),
22.0 (q, CH,). - MS: m/e = 199 (M+). - Hydrochlorid: Schmp. 242-244" (Ethanol/Ether). - C,,H,,NCI
(235.7) Ber. C 71.3 H 7.69 N 5.9 Gef. C 71.1 H 7.75 N 6.1. - 2. Fraktion, 10: Ausb. 550 mg (37 %
d. Th.) hellbraunes 61. - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.40-7.03 (m, 4 arom. H), 5.68 (t, J = 3 Hz, olefin. H),
3.65-3.29 (m, 2 CH,), 3.25-2.98 (dd, CH,), 2.72 (s, NH, rnit D,O austauschb.), 2.40-1.52 (m, CH,),
1.40 (s, CH,). - "C-NMR: 6 (ppm) = 144.3, 139.2 und 132.2 (ie s, C-4a, C-lOa bzw. C-6a), 127.9,
126.1, 125.4, 124.9 und 117.5 (ie d, C-7, C-9, C-8, C-10 bzw. C-5), 50.5, 43.4 und 40.9 (ie t, C-4, C-2
bzw. C-l), 36.8 (s, C-lob), 29.2 (t,C-6) 26.4 (q, CH,). - MS: 199 (M+). - Hydrochlorid: Schmp. 245"
(Ethanol/Ether). - C,,H,,NCI (235.7) Ber. C 71.3 H 7.69 N 5.9 Gef. C 71.2 H 7.74 N 6.0.
2-Aminomethyl-1-(2-hydroxyethyl)-l
-rnethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol(
12)
Zu einer Suspension von 1.15 g LiAIH, in 20 ml trockenem Ether tropft man unter Riihren und N,-Atmosphare die Losung von 6.1 g (17.7 mmol) 5b in 20 ml Ether. Man 1al3t 15 h bei Raumtemp. weiterruhren, hydrolysiert dann rnit je 5 ml Wasser und 2 N-NaOH und saugt den entstandenen Niederschlag ab.
Das Filtrat wird mit 2 N-HC1 angesauert und wie wassr. Phase mit 50 ml Ether gewaschen. Nach Alkalisieren mit 6 N-NaOH extrahiert man die wassr. Phase erneut mit 3 x 70 ml Ether, trocknet die Extrakte
mit Na,SO, und verdampft das Losungsmittel i. Vak. Ausb. 2.5 g (60 % d. Th.) leicht gelbes, zahes 61,
das nach eingen Tagen durchkristallisiert ist. Schmp. 109-11 lo. - DC (CHCl,/CH,OH/NH, 18 + 2 +
0.1): Rf = 0.19. - IR: 3380 (br., OH, NH,), 1580-1650 (NH,), 1260 (OH) cm-'. - 'H-NMR: 6 (ppm) =
7.35-7.08 (m, 4 arom. H), 3.90-3.50 (m, CH,), 3.45-2.60 (m,2 CH,; 2 OH, NH,, rnit D,O austauschb.),
2.60-2.55 (m, 2 CH,), 1.35 (s, CH,). - MS: 235 (M+), 187 (M+-H,O), 169 (M+-2 H,O). - C,,H,,NO,
(235.3) Ber. C 71.5 H 8.99 N 6.0 Gef. C 71.5 H 9.02 N 5.9.
3a-Aminomethyl-9b-methyl-l,2,3a,4,5,9~-hexaliydronaphtho[2,l
-bJuran (13)
A. Mit H,SO,/Eisessig: Die Losung von 0.5 g (2 mmol) 12 in 7 ml Eisessig wird rnit 2.5 ml konz. H,SO,
versetzt und 15 min auf 70'erhitzt. Das abgekuhlte Gemisch wird rnit 6 N-NaOH alkalisiert und mit 2 x
50 ml Ether extrahiert. Nach Trocknen der Extrakte mit Na,SO, verdampft man das Losungsmittel
i. Vak. Ausb. 400 mg (87 % d. Th.) dc einheitliches gelbes bl. DC (CHCI,/CH,OH/NH, 18 + 2 + 0.1):
319186
IntramolekulareA romatenalkylierunnen
1007
Rf = 0.58. - IR: 3310,3390 und 1580 (NH,) cm-1. - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.55-7.00 (m,4 arom. H),
4.00-1.50 (m, 12 H, davon 2 rnit D,O bei 6 = 1.75 ppm austauschb., NH,), 1.35 (s, CH,). - 13C-NMR:
6 (ppm) = 142.9 und 136.2 (je s, C-9abzw. C-Sa), 128.0, 127.5,125.9 und 125.3 (jed, C-6, C-8, C-7 bzw.
C-9), 83.5 (s, C-3a), 64.7 und 46.9 (je t, C-2 bzw. CH,-N), 46.8 (s, C-Bb), 41.4, 25.1 und 25.0 (je t,
3 CH,), 23.3 (q, CH,). - MS: m/e = 217 (M+), 187 (M+-CH,NH,). - p-Toluolsulfamid: Schmp. 144".
C,,H,,NO,S (339.5) Ber. C 74.3 H 7.42 N 4.1 Gef. C 74.1 H 7.44 N 4.4. - B. Mit Thionylchlorid: Zur
Losung von 0.7 g (3 mmol) 12 in 10 ml rnit HCI gesatt. Chloroform tropft man unter Eiskiihlung 0.9 g
Thionylchlorid und erwarmt das Gemisch 2 h auf Siedetemp. Man verdampft das LGsungsmittel i. Vak.
und verfahrt weiter wie unter A angegeben. Ausb. 600 mg (92 % d. Th.)leicht braunes 81,dessen analytische Daten mit denen unter A angegebenen identisch sind. - c. Mit Oxalsaure: 300 mg (1.3 mmol) 12 geben rnit 0.5 g Oxalsaure und 40 ml Toluol nach 3 stdg. Erhitzen auf Siedetemp. und ublicher Aufarbeitung 100 mg (36 % d. Th.) 13 als farbloses (51, das mit dem unter A ubereinstimmt.
3,lOb-Dimethyl-I,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo(flisochinolin(14)
Zur Losung von 400 mg (2 mmol) 10 in 10 ml Methanol gibt man 0.83 ml Formaldehydlosung(35proz.)
und 470 mg (7.5 mmol) NaBH,CN und stellt mit 2 N-CH,CO,H den pH der Mischung auf 5-6 ein.
Nach 18 h Ruhren wird rnit 2 N-HCI hydrolysiert und das Losungsmittel i. Vak. verdampft. Den Ruckstand nimmt man in 20-30 ml Wasser auf, wascht die Losung rnit 50 ml Ether, alkalisiert sie mit 2
N-NaOH und extrahiert sie mit 3 x 60 ml Ether. Nach Trocknen mit Na,SO, dampft man das Losungsmittel i. Vak. ab. Ausb. 370 mg (87 % d. Th.) gelbliches 81. - DC (CHCl,/CH,OH/NH, 19 + 1 + 0.1):
Rf = 0.54. - 'H-NMR: 6 (pprn) = 7.40-7.17 (m. 4 arom. H), 5.81 (t, J = 3 Hz, olefin. H), 3.65-3.30 (m,
CH,), 3.20-1.85 (m, 9 H, darin bei 2.33 s, N-CH,), 1.35 (s, C-CH,). - MS: m/e = 213 (M+;C,,H,,N). Methoiodid: Schmp. 272-274". - C,,H,,NI (355.3)Ber. C 54.1 H 6.24 N 3.9 Gef. C 54.0 H 6.39 N 3.9.
l~b-~ethyl-l,2,3~4,4a,S,6,lOb-octahydr~ben~o(f~isochi~zol~n
(15a, 6); transl~~s-~emisch)
Hydrierung von 10 wie unter 2a, b beschrieben (s. u.); Ausb. 400 mg (98 % d. Th.) leicht oranges 61;Isomerenverteilung nach GC: 79 % 15a, 18.5 % 15b. - Die Hydrierung von 10 bei 30" gibt 67 % 15a und
32 % 15b. - Analog erhalt man mit PtO, bei 30" das umgekehrte Isomerenverhaltnis: 33 % 15a und 65 %
15b. - DC (FlieBm. s. 14): Rf = 0.18 (keine Trennung). - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.40-6.98 (m,4 arom. H),
3.22-1.43 (m, 12 H,darinbei2.15 NH,durchD,O austauschb.), 1.31 und l.16(ies,CH3).-MS:m/e=
201 (M+; C,,H,,N). - Hydrochlorid: Schmp. 181-183" (Ethanol/Ether). - C,,H,,NCI (237.8) Ber.
C 70.7 H 8.48 N 5.9 Gef. C 70.7 H 8.45 N 5.9.
3,l0b-Dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,1Ob-octahydrobenzo[flisochinolin
(2)
Isomerengemisch 2a, b: a) Aus 14 d u k h Hydrierung: 400 mg (1.9 mmol) 14 werden in 18 ml Eisessig bei
80°/1 bar mit 0.2 g Pd/C (5 % Pd) hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
abfiltriert, das Filtrat mit 6 N-NaOH alkalisiert und rnit 3 x 80 ml Ether extrahiert. Trocknen der Extrakte und Verdampfen des Losungsmittels i. Vak. gibt 350 mg (87 % d. Th.) leicht gelbes 81,das It. G C 80 %
l a und 20 % 2b enthalt (Saulentemp. 160'; Ret.-Zeiten: 32- bzw. 24 min). - Weitere Hydrierungsergebnisse s. Tab. 1. - p) Aus 15 durch N-Methylierung: 400 mg (2 mmol) Gemisch 15 werden analog 14 methyliert (s. 0.).Ausb. 360 mg (84 % d. Th.) leicht gelbes 81;GC: 79 % 2a und 19 % Zb. - DC (FlieBm. s.
14): Rf = 0.69 (2a) bzw. 0.59 (2b). - SC-Abtrennung von 2a (Sl, CHCI,/CH,OH/NH, 18.5 + 1.5 +
0.1): 300 mg Gemisch 2a, b geben 100 mg dc- und gc-einheitliches 2a als schwach gelbes (51 sowie
150 mg Mischfraktion. - 'H-NMR: 6 (pprn) = 7.35-7.08 (m, 4 arom. H), 3.10-1.05 (m,17 H, darin bei
2.34 und 1.08je s, N-CH, bzw. C-CH,). - ',C-NMR: 6 (pprn) = 147.2 und 135.1 (je s, C-lOa bzw. C-6a),
129.2 (d, C-71, 125.5 (dd, C-9/C-S), 124.1 (d, C-lo), 57.4 und 51.9(je t, C-4 bzw. C-2),46.0(q, N-CH,),
40.9 (d, C-4a), 37.2 (t, C-l), 34.8 (s, C-lob), 28.6 und 22.5 (ie s, C-5/C-6), 21.2 (q, CH,). - MS: m/e =
1008
Reimann und Thyroff
Arch. Pharm.
215 (M+).- Methoiodid: Schmp. 289'. - CI6H,,NI (357.3) Ber. C 53.8 H 6.77 N 3.9 Gef. C 53.7 H 6.82
N 4.0.
3,4a-Dimethyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydroben~o~/isochinolin
(16)
350 mg (1.8 mmol) 1 1 in 15 ml Methanol werden rnit 1.25 ml 35proz. Formaldehydlosung und 700 mg
(1 1.1 mmol) NaBH,CN analog 14 (s. 0.)methyliert. Ausb. 260 mg (69 % d. Th.) gelbliches 81. - DC
(Fliefim. s. 14): Rf = 0.86. - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.67-7.40 und 7.30-7.10 (ie m, 1- bzw. 3 arom. H),
6.10 (q, J = 2 Hz, olefin. H), 3.67-1.45 (m, 11 H, darin bei 2.37 s, N-CH,), 1.17 (s, CH,). - MS: m/e =
213 (C,,H,,N). - Methoiodid: Schmp. 216-219". - C,,H,,NI (355.3) Ber. C 54.1 H 6.24 N 3.9 Gef.
C 54.0 H 6.35 N 3.9.
trans-4a-Methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[flisochinolin
(17a)
350 mg (1.76 mmol) 11 werden in 15 ml Eisessig bei Raumtemp. rnit 0.15 g Pd/C (5 % Pd) analog 2a, b
hydriert. Ausb. 230 mg (66 % d. Th.) leicht braunes 81. - DC (FlieDm. s. 14): Rf = 0.28. - 'H-NMR:
6 (ppm) = 7.15 (s, 4 arom. H), 3.10-1.15 (m, 12 H, davon 1 H rnit D,O austauschb.), 0.83 (s, CH,). "C-NMR: 6 (ppm) = 138.7 und 135.8 (ie s, C-lOa bzw. C-6a), 128.6 (d, C-7), 125.4 (dd, C-8/C-9), 124.3
(d,C-10),59.2und47.2(iet,C-4bzw.C-2),44.5(d,C-lOb),34.8(t,C-5),32.3(s,C-4a),25.5und25.1(ie
t, C-1 bzw. C-6), 15.3 (9. CH,). - MS: m/e = 201 (M+;C,,H,,N). - Hydrochlorid: Schmp. 276-280'. C,,H,,NC1(237.8) Ber. C 70.7 H 8.48 N 5.9 Gef. C 70.7 H 8.21 N 5.9.
3,4a-Dimethyl-l,2,3,4,4a,5.6,1
Ob-octahydrobenzolflisochinolin(18)
a) Isomerengemisch Ma, b durch Reduktion von 16 rnit Na/Ethanol: Zur Losung von 350mg
(1.76 mmol) 16 in 6 ml Ethanol gibt man zunachst 700 mg zerkleinertes Natrium und nach dessen Losung nochmals 7 ml Ethanol und 600 mg Na. Nachdem alles Metall gelost ist, wird mit 10 ml Wasser hydrolysiert und das Ethanol i. Vak verdampft. Den wassr. Ruckstand extrahiert man mit 3 x 70 ml Ether
und trocknet die Extrakte rnit Na,SO,. Nach Abdampfen des Losungsmittel i. Vak. bleiben 350 mg leicht
braunes 81zuruck, das sc (Sl/CHCI,) gereinigt wird. Ausb. 270 mg (78 % d. Th.) 81, das It. G C 65 %
18a und 35 % 18b enthalt. - DC (FlieDm. s. 14):Rf = 0.74 (keine Trennung). - 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.18
und 7.13 (ie s, 4 arom. H), 3.28-1.10 (m, 14 H, darin bei 2.23 und 2.21 je s, N-CH,), 0.88 und 0.85 (je s,
CH,). - MS: m/e = 215 (M+; C,,H,,N). - p) trans-Isomer 18a durch Methylierung von 220 mg
(1.1 mmol) 17a analog 14: Ausb. 150 mg (64 % d. Th.) leicht gelbes 61. - DC (FlieOm. s. 14): Rf = 0.79.
- 'H-NMR: 6 (ppm) = 7.19 (s, 4 arom. H), 3.22-1.20 (m, 14 H, darin bei 2.25 s, N-CH,), 0.82 (s, CH,). ' C N M R : 6 (ppm) = 138.7 und 136.0 (ie s, C-lOa bzw. C-6a), 128.6 (d, C-7), 125.5 (dd, C-8/C-9), 124.6
(d, C-lo), 69.5 und 57.1 (ie t, C-4 bzw. C-2), 46.7 (q, N-CH,), 44.1 (d, C-lob), 35.3 (t, C-5), 33.3 (s,
C-4a), 25.8 und 25.0 (ie s, C-1 bzw. C-6), 16.8 (q, CH,). - MS: m/e = 215 (M+; C,,H,,N). - Methoiodid:
Schmp. 261-263'. - C,,H,,NI (357.3) Ber. C 53.8 H 6.77 N 3.9 Gef. C 53.7 H 6.68 N 4.0. - y ) cis-Isomer 18b: ',C-NMR: Aufgrund der bekannten 6-Werte von 18a (s. 0.)lassen sich die von 18b aus dem
Spektrum des Isomerengemisches entnehmen: 6 (ppm) = 140.5 und 134.7 (ie s), 129.4 und 128.9 (ie d),
125.5 (dd), 69.3 und 56.8 Get, C-4 bzw. C-2), 46.8 (4,N-CH,), 44.8 (d, C-lob), 33.9 (t, C-5), 32.4 (s, C4a), 27.8, 25.9 und 24.4 (C-1, C-6 bzw. C-CH,).
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[Ph 1531
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 1009-1018 (1986) ,
Dithranol and Active Oxygen Species, 11')
'02-Oxidation of Dithranol to Chrysazin
Klaus Miiller, Klaus K. Mayer and Wolfgang Wiegrebe"
Faculty of Chemistry and Pharmacy, University, P.O. Box 397, D-8400 Regensburg
Eingegangen am 18. Oktober 1985
Raab's biochemically active species, derived from dithranol (I), is the anion la (Sect. A), which is a photosensitizer. Its sensitizing potency is quantitatively compared with that of rose bengal, tetraphenylporphyrine and other sensitizers (Sect. B). In Sect. C the mechanism of the conversion,of l a with 'Ag'802 to
chrysazin (2) is elucidated.
Dithranol und aktive Sauerstoffspezies, 2. Mitt.: '0,-Oxidation des Dithranols zu Chrysazin
Raab's biochemisch aktives Dithranol( I)-Derivat ist dessen Anion la, das zugleich ein Photosensibilisator ist (Abschn. A). Die Sensibilisatorstarke von l a wird quantitativ mit der von Bengalrosa und Tetraphenylporphyrin u. a. verglichen (Abschn. B). In Abschn. C wird der Reaktionsmechanismus der Umsetzung von 1 zu Chrysazin (2) mit Hilfe von lAg"0, geklart.
In our first communicationl) we described the photosensitizing properties of dithranol(1) which lead to
chrysazin (2) and to allylhydroperoxides, resp., if a pertinent '0,-acceptor is available. 2,3-Dimethyl-2butene was converted to 3-hydroperoxy-2,3-dimethyl1-butene, whereas methyloleate was oxygenated at
C-9 or C-10, pointing towards a possible interference of 1 with the arachidonic acid cascade. In addition
deleterious effects such as lipid peroxidation have to be considered.
This paper is concerned with three problems, resulting from these experiments: the nature of the photoactive 1-derivative (sect. A), its potency as a photosensitizer (sect. B), and the conversion of 1 to 2
(sect. C).
Herrn Prof. Dr. H. Oelschluger zum 65. Geburtstag in herzlicher Verbundenheit gewidmet.
0365-6233/86/1111-1009
$02.50/0
0VCH Verlagsgesellschaft mbH, D 6940 Weinheim, 1986
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