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Sabadilla-Nebenalkaloide. 8. Mitt. Veratrin-Veratrum-Alkaloide

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Bd. zSe./Sp
1955, Nr. 41112
Sabadilla-Nebenathalide
549
3,3'[-Chinolin-2-aldehyden]-bis-[4-oxycumarin](X)
Bus 4-Oxycumarin und Chinolin-2-aldehyd, gelbes mikrokriitallinea Pulver, Smp.: ab
260" C Verfiirbung, bei 205-267" C unter Aufbliihung dunkelbraun.
C*,H,,O,N (463)
Ber.: N 3,02y0 Gef.: N 2,98y0
3,3'-[ Chinolin-4-aldehyden] -bis-[4-0 xycumarin] ( X Ij
Aus 4-Oxycumarin und Chinolin-4-aldehyd, gelbes mikrokristallines Pulver, Smp.:
250" C unter Braunfiirbung und Aufbliihung.
C,,H,,O,N (363)
Ber.: N 3.02% Gef.: N 3,00y0
Von den vorstehenden Derivaten VI-XI sind nur V I und V I I in he&m E k s i g
schwer loslich, sonst in den iiblichen organischen Losungsmitteln sowie Waeser unloslich,
aber gut loslich in verdiinnten Alkalien. Durch Siiuren werden die Verbindungen am ihren
alkatischen Losungen gefitllt.
Fiir analytische Zwecke wurden analysenreine Ausgangssubstanzen verwendet und die
Rmktionslijsungen vor dem Kochen sorgfiiltig filtriert (Beaeitigung aller Stirubchen).
Daa Endprodukt wurde nun zur Beseitigung von loslichen Bestandteilen zunirchst mit
Akohol ausgekocht, heiB filtriert und schlierjlich mit Ather gewaschen.
1440. H. A u t e r h o f f
(mitbearbeitet von F. S c h w a r t z )
Sabadilla-Nebenalkaloide
8. Mitt. Veratrin-Veratrum-Alkaloide
Aus dem Institut fCir Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitiit Wiirzbarg,
Dir.: Prof. Dr. R. Dietzel
(Eingegangen am 6. J u n i 1955)
Semen Sabadillae enthalten etwa 4% Alkaloide und zwar vorwiegend das als
Veratrin bezeichnete Gemisch von Cevadin und Veratridin. Zur Darstellung von
Veratrin miissen rohe Gesamtalkaloide aus Ather umgelost bzw. mit Ather aus
ammoniakalischem Milieu ausgeschiittelt werden, denn man verlangt vom handelsiiblichen Produkt, dal3 es klar in Ather loslich sein 8011. Dabei wird als Nebenprodukt
eine geringe Menge von Alkaloiden gewonnen, iiber deren Natur wenig Zuverliissiges
bekannt ist Die Untersuchung der Nebenalkaloide hat friiheren Autoren stets besondere Schwierigkeiten bereitet, da unter Laboratoriumsverhaltnissen nur geringe
Substanzmengen anfallen, die stark verunreinigt sind und schwer in kristallisierte
Stoffe ubergefiihrt werden konnen. Entgegenkommenderweise hat uns die Firma
B. Muck A. G., Darmstadt, etwa 850 g rohe Nebenalkaloidfraktionen,die bei der
Veratringewinnung aus etwa 4400 kg Sabadillsamen angefallen waren zur Untersuchung iiberlassen. *) Die Menge der Nebenalkaloide entspricht etwa 0,5% des gewonnenen Veratrins bzw. 0,02% der eingesetzten Sabadillssmen.
.
*) Herrn Dr. W. K h m e r von der Firma E. Merck A. G., Darmstadt, danke ich fur die
Muhe, die er sich mi$ der Gewinnung der praktisrh unwichtigen Nebenalkaloidfraktionen
gemacht hat.
560
A u t e r h o f f und Bchwartz
Archiv der
Pharmazic
*
GemiiB Literatur m a t e in den Nebenalkaloidfraktionen mit der Anwesenheit
folgender Alkaloide gereohnet werden :
I. S ab a d i l l i n - ist erstmalig von Coue-rbel), eingehender aber von Weigdin2)
beschrieben worden. Hesse3) korrigierte Weigdins dimere Formel und nahm an,
daB die Zusammensetzung C2,q5N0, wiire. Als wichtigste Eigenschaften dea Sabadillins wurden angesehen: unloslich in Ather, mit Wasser unter Bildung gelbgefiirbter Losungen extrahiebar, nicht fiillbar mit Ammoniak, aus ammoniakalischer
Losung mit Amylalkohol ausschuttelbar und kristallisiabar aus Benzin, Smp. ZOO".
-Nach manchenAutoren sol1 Sabadillin dem.,Cevadillin" (C,H,NO,)
von Whright
und Luff4) ahneln.
11. Sa ba t r i n -wurde von Weigdin2)bei der Sabadillin-Darstellung gewonnen.
Es sollte aus ,,kauflichem Sabadillin" bzw. aus Sabadillanebenalkaloidfraktionen
mit Ather extrahierbar sein und wurde als ,,schaumige gelbe Masse" gewonnen.
Nach Hesse3) kam Sabatrin die Formel C,,H,,N 0, PU.
111. S a b a d i n i n -ist von E. Merck6) beschriebenworden.Die Substanz war in
Ather schwer loslich und kristallisierte daraus in ,,langen, haarfoimigen Nadeln".
In der iitherischen Losung war in geringen Mengen noch ein zweites Alkaloid mit
khnlichen Eigenschaften enthalten. Sabadinin begann oberhalb 160" zu sintei n und
zersetzte sich bei hoheren Temperaturen. Es kristallisierte auch aus Chloroform und
Azeton und entsprach der Formel C2,H,,N0, oder C2,H,5N0,.
IV. Sa b a d i n - ist von E. Merck5) isoliert worden. Als Summenformel ermittelte er C2,H5,NOS. Zur Reindarstellung diente das bei 302" bzw. nach Umkristallisation bei 308" unter Zersetzung schmelzende Nitrat. Die Base kristallisierte ,,zum
Teil" aus Ather. Die Kristalle schmolzen bei 238-240" unter Zersetzung. Der in
dther gelost gebliebene Anteil fie1 a b ,,Lack" an.,).
V. S a b a t i n -wurde 1951 von Henltig, Higuchi und Parks') aus einer ,,wasserloslichen Fraktion" von Sabadilla-Alkaloiden isoliert. Die Substanz kristallisierte
mit 7,6% Kristall-Chloroform und schmolz bei 210-210,5"bzw. nach Kristallisation
ausCyclohexan und Azeton und energischem Trocknen bei 255-257"(Zers.);[a];;j11,3".Sabatin wurde als Essigsaureeater eines neuen Alkamins, des ,,Sabins", charakterisiert und sollte der -nicht ganz sicheren -Formel C,H,O,N
entsprechen.
Uns scheint die Identitiit des Sabatins mit dem von Kupchan, Lavie, Ddiwda und
Andohs) isoliertem ,,C e va cin" nicht unwahrscheinlich. Cevacin wurde auf Grund
der inzwischen weiter fortgeachrittenen Kenntnisse iiber die Isomerieverhaltnisse
. -
Couerbe, Ann. Chim. Phys. 52, 352 (1833).
2, F. Weigelin, Chem. Zbl. 1878, 229.
3, 0. Hesse, Liebigs Ann. 192, 186 (1878).
C . R . Whright und A . P.Luff, Chem. Zbl. 1878, 633.
6, B. dlerck, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 229, 164 (1891); Mercks Jahresbericht 1890.
s, Zusammenfassende ausfiihrliche Beschreibung der Alkaloide I mit IV: Z. Schmidt,
-4usf. Lehrbuch der Pharmaz. Chem., 4. Aufl., Bd. 11, 2. Abt., S. 1419. Verlag F. Vieweg,
Braunschweig 1901.
') A . J . Hennig, T . Higuchi und L. AM.Parks, J. Amer. pharmac. Assoc. sci. Edit. 40, 168
(1961); ref. Chem. Zbl. 1952, 6693.
*) 8. M . Kup9tan, D. Lavie, C . V . DeliEvala und B. I.Andoh, J. Amer. chem. SOC.75,
5519 (1953).
l)
Ed.28BJ60
1955.
Nr. lillu2
SabadiUo-Nebenalkaloide
561
der Veratrin-Alkamine zuverliiseig als Acetylester des Veracevins identifiziert :
C,H,,O,N
;Smp. 205-207"[a]$*
-27" (c = 2,67, Chloroform);Kristalle aus Azeton
und Wasser.
Unsere Versuchsergebnisse erlauben eine Stellungnahme zu den Befunden der
alteren Autoren.
S a b a d i l l i n kann nach den angegebenen Darstellungsmethoden keine einheitliche Substanz gewesen sdn. Wenn man in Ather schwerlosliche Alkaloidfraktionen
mit Wasser auskocht, a m den gelben Filtraten auf verschiedene Weise Substanz
gewinnt und dime papierchromatographisch untersucht , so sind eindeutig stets 2
bis 3 Flecken zu erkennen. Eine aichere Charakterisierung des Sabadillins ist auch
durch den Literaturhinweis auf ,,Nichtfiillbarkeit mit Ammoniak" und ,,Kristallisierbarkeit aus Benzin" nicht gegeben, denn die meisten Veratrin-Alkaloide und
-Alkamine haben die Tendenz aus Benzinlosungen auszufallen. Kocht man Sabadilla-Nebenalkaloide mit Ather aus, so scheiden sich aus dem &her hellgefiirbte,
feste Bodensiitze ab, die etwa bei 200" schmelzen, wie dies fur Sabadillin angegeben
wurde ; papierchromatographisch sind solche Substanzen nicht einheitlich.
S a b a t r i n unterscheidet sich nach Weiqelinvom Sabadillin durch bessere Ather1oslichkeit.WeiterecharakteristischeMerkmale sind nicht angegeben worden.kherlosliche Sabadilla-Nebenalkaloidfraktionen ergeben papierchromatographisch stets
mehrere Flecken. Es mu13 daher angenommen werden, daB Sabatrin ein Gemisch
gewesen ist.
E.Mercks Beschreibungvon S a b a d i n i n paBt auf rohes Cevagenin. Dimes kristallisiert aus Ather und schmilzt, wenn der zur Kristallisation verwendete Ather alkoholhaltig gewesen ist, bei etwa 170"; den hohen Cevagenin-Schmelzpunkt von 245250" erhiilt man erst nach sehr energischem Trocknen der Substanz. Auch Merck
Summenformel stimmt auf Cevegenin, ebenso trifft die Kristallisierbarkeit aus
Chloroform und Azeton fur Cevagenin zu. S a b a d i n ist von den fruher beschriebenen Sabadilla-Nebenalkaloidenwohl am beaten charakterisiert, trotzdem geniigen
die Angaben E. Mercb nicht, um eventuelle Identitiit mit einer heute isolierten
Substanz zu erkennen. Die Identifizierung wurde erst dadurch ermoglicht, dal3 ein
von 1890 stammendes Vergleichspraparat aus der Sammlung der Firma E. Merck
A. G., D a m t a d t , zur Verfiigung stand. Nach oberflachlicher Untersuchung mul3te
man zuniichst annehmen, da13 das Original-Sabadin a-Cevin sei :
Smp. des Nitrates 316" (Zers.) (Lindstromblock), Smp. von selbsthergestelltem
Cevinnitrat 308"(Zers.), Misohsmp. 308-310"(Zers.), Smp. der Base und Mischsmp.
mit Cevin etwa 160". [a]h8- 12,5" (c = 1,0 Lthanol). - UV-Spektrum ohne
Maxima.- RF-Wert 0,62 (Butanol-Eisessig-Wasser, 4 :1 : 5). - TTC-Rkk. negativ.
Zum Unterschied von Cevin wird ,,Sabadin Merck" mit konzentrierter Schwefelsiiure gelblich-braun und erst allmiihlich violett. Um die Einheitlichkeit des Merckschen ,,Sabadins" zu iiberpriifen, verteilten wir die Base nach CTU@im System
Benzol-40 Gew./%ig. Athano1 iiber 25 Stufen. Bei der papierchromatographischen
tfberpriifung der einzelnen Fraktionen wurden in einer Reihe von Fraktionen mehrere Flecken gesehen. Es gelang durch Kristallisation aus Chloroform neben Cevin
562
Auterhoff und Bchwartz
'
Archlv der
Pharmazie
2 weitere Subatanzen zu isolieren. Die eine, fur die die Bezeichnung ,,Sabadin"
bestehen bleiben sollte, schmilzt bei 258-260" (Lindstromblock). Die zweite Substanzschmilztbei etwa 310" (Zers.) (Lindstromblock) undiat e i n H y d r o - S a b a d i n ,
denn sie laBt sich durch katalytische Hydrierung aus Sabadin herstellen. Beide
8toffe geben mit konzentrierter Schwefelsaure Gelb- bis Braunfarbung.
Die uns zur Untersuchung uberlassenen rohen Sabadilla-Nebenalkaloidestellen
ein braunliches, schaumiges, in einem Falle sogar schmieriges Produkt dar, das
durchschnittlich etwa 80% in Salzsaure losliche Alkaloide enthalt . Die daraus
ammoniakalisch mit Chloroform extrahierte Alkaloidfraktion stellt ein gelbliches,
schaumiges Produkt dar, das bei etwa 150"schmilzt. Um den Erfolg von fraktionierten Fallungen, Ausschuttelungen, Elutionen usw. jeweils erkennen zu konnen, benotigten wir analytischeMethoden. Alsgeeignet erwies sich die P a p i e r c h r o m a t o gar a p h i e und die U V - Sp e k t r o sk op i e. Die Gesamtalkaloide verhalten sich bei
keiner dieser beiden analytischen Priifungen charakteristisch. Auf dem Papier sieht
man einen langgestreckten Flecken, der durch die RF-Werte 0,4 und 0,85 begrenzt
wird; das UV-Spektrum zeigt eine fur unreine Substanzen typische, gleichmiiflig
ansteigende Kurve, die mit Bezug auf ein zunachst willkiirlich angenommenes MolGew. von 600 von log E
2,6 bei 360 mp bis log E
3,6 bei 220 mp verlauft.
Fraktioniert man aber die Ausgangssubstanz durch Auskochen mit Ather, Fallen
als Sulfat oder Metaphosphat usw., so erhalt man Substanzgemische, die papierchromatographisch bereits trennbar sind. Durch verschiedenartiges Entwickeln z. B.
mit modifiziertem Bragendorff-Reagens, TTC, Eisen(I1I)chlorid oder Betrachten
der Streifen im UV-Licht u. a. laBt sich das in Abb. 1 dargestellte Bild konstruieren.
Zum Vergleich ist in Abb. 2 das Verhalten der normalen Veratrinbestandteile gezeigt. Besonders gut lassen sich die in den Flecken lokalisierten Substanzen dadurch
charakterisieren, daB man mit Alkohol eluiert und die Losungen UV-spektrophotometrisch untersucht . Die praparative Aufarbeitung konnte mit Erfolg erst angegangen werden, als die geschilderten analytischen Verfahren ausgearbeitet waren.
-
-
S u b s t a n z 1. Die Substanz farbt sich mit Eisen(II1)chlorid auf dem Papier
achwarz und hat den gleichen RF-Wert wie Dehydro-cevagenin. Chromatographiert man ,,p-Cevin", also ein Gemisch aus a-Cevin und Dehydro-cevagenin, so
erhiilt man einen Flecken, der in der gleichen charahceristischen Weise am obereii
Rande mit Eisen-(1II)chlorid reagiert.
S u b s t a n z 2. Die Substanz reduziert TTC und hat den gleichen RF-Wert wie
Cevagenin.
S u b s t a n z e n 3 , 4 und 5. Die Alkaloide, die die Hauptmenge der Nebenalkaloidfraktion ausmachen, haben alle den gleichen mittleren RF-Wert von etwa 0,60 bis
0,65. Ee konnte am Chromatogramm nicht erkannt werden, dalJ es sich um ein
Substanzgemisch handelt. Dies ergab erst die praparative Aufarbeitung, die in der
Hauptsache auf zwei verschiedenen Wegen durchgefiihrt wurde:
a ) Lost man gereinigte Gesamtalkaloide in h,hanol und versetzt die Losung mit
Ather, so fallen flockige Produkte aus, die nach dem Filtrieren und Trocknen dunkel-
Bd,288./60
1955, Nr. 11/12
653
Sabadilla-Nebenalkaloide
braun werden. Das alkoholisch-atherische Filtrat wurde verschieden behandelt ;
einen Teil davon lie13 man liingere Zeit (Wochen) stehen, wobei sich punktfbrmige
weiIJe Kristalle bildeten,. die nach dem Umkristallisieren aus reinem Athano1 bei
248-250"schmolzen. Die Substanz hat die Eigenart, da13 sie in reiner Form in Atha-
--040 Die Substanz wurde noch nicht eindeutig identifiziert. Sie ist nur
in sehr geringer Menge enthalten. Die TTC-Rkk.ist negativ; das
W-Spektrum zeigt ein Maximum bei 280 mp.
.-OM Substanz 1. Dehydm-cevagenin.
--a55 Substanz 2. Cevagenin.
--&%
Substanzen 3, 4 und 5. Veracevin, Cevin und ,,Hydroalk&mhS".
-670 Substanz 6. I m UV-Licht gelb fluoreszierend.
-474 Substana 7. Spektrum zeigt ausgepr&gteaMaximum bei 240 mp.
--am Substanz 8. Veratridin. Flecken ist im W-Licht sichtbar.
Bemerkung: Maximale Schwankung der RF-Wed unter den angewandtan Arbeitsbedingungen im L a d e einea halben J a b etwa
& 0,06.
-Fmt
Abb. 1. Schematischea Papierchromatogrammvon Sabadilla-Nebenalkaloiden.
Etwa
mtiirliche GroBe.
LBsungsmittel: Butanol-Eismig-Waseer (4 : 1: 5).
no1 nur durch liingeres Kochen gelost werden kann, dann aus der Lbsung aber erst
nach einiger Zeit wieder auskristallisiert. [a]&0-45" (khanol); RF-Wert 0,6; die
UV-Absorptionskurve zeigt kein Maximum; das Nitrat schmilzt bei etwa 255", dae
Hydrochlorid bei 240-245".Die Summenformel wurde mit C,,H,,O,N ermittelt und
paBt auf ein hydriertes Sabadilla-Alkamin. Daher hydrierten wir versucheweise
unsere Substanz katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel oder Platinkatalptor
und konnten weder eine wa,sserstoffaufnahme noch eine Veranderung der Substam
feststellen. Vergleicht man die Nebenalkaloidsubstanz mit den von urn friiher darArchiv 288./60, Heft 11/12
37
564
Auterhoff und dchwartz
Ardrlv der
Pharmazte
gestellten hydrierten Veratrin-Alkaminen, so iihnelt sie am meisten dem DihydroCevagenin (= Hydrosubstanz III)@).
Beide Stoffe sind aber nicht identisch, denn
der Mischschmelzpunkt fiegt urn 20" tiefer (bei 228-230").Wir nennen unsere neue
Substanz ,,Hydroalkamin S" und wollen mit ,,S" andeuten, daB es ein in Sabadillsamen, vermutlich genuin, vorkommendes Alkamin ist.
-Star!
-050 Dehydro-cavagenin
-055 Cevagenin
-o&
Veracevin und Chin
,071 Veratrin (keine Trennung der Komponenten!)
-077 Cevadin
7
/
5-r.
*
-086 veratridin
/
-
1
-Font
Abb. 2. Papierchromatogramm von Vergleichssubstanzen.
Etwa '/% natiirliche GrtiBe.
Ltisungsmittel: Butanol-Eisessig-Wasser(4 : 1 : 6).
b) Gereinigte oder auch rohe Sabadilla-Nebenalkaloide werden in etwa der 4-5fachen Menge lO%ig. Schwefekiure gelost. Nach kurzer Zeit entsteht eine weil3e
FirUung, die nach einigem Stehen im Eisschrank filtriert wird. Das ausgefallene
Sulfat kann aus Athano1 umkristallisiert werden und schmilzt dann unter Zersetzung bei 241" (Lindstrtjmblock). Die Zusammensetzung wurde mit C,,H,O,N
&SO, ermittelt und die Base als Veracevin erkannt. Keine der anderen isomeren
O)
H.Auterhojj, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287/59, 380 (1954).
Bd. 288.160
1955, Nr. 11/12
555
Sabad&-NebenalkabUe
.
Alkaminformen gibt ein schwerlosliches Sulfat Durchschnittlich fallen etwa 40%
der eingeaetzten Sabadilla-Nebenalkaloide als Veracevin-hydrogensulfat aus. Ein
Teil (etwa 15%) bleibt in Lsg. Der Veracevingehalt liil3t sich quantitativ mit der
TTC-Rkk. beatimmen; man mu0 hierzu im Gegensatz zur Cevagenin-Methode den
alkalischen Ansatz etwa 16-18Stunden im Dunkeln stehen lassen. -Das nicht als
Sulfat ausgefalleneProdukt kocht man mit Ather wiederholt aus; ea bleiben braune
Riickstande zuriick. Aus dem iitherischen Filtrat wird ein Alkaloid-Gemisch gewonnen, das die meisten der in Abb. l im Chromatogramm gezeigten Komponenten
enthalt. Hydroalkamin S wird wie unter a) beachrieben gewonnen. Auch bei Gegenstromverteilungen oder Silikagel-Chromatographiefallen Fraktionen an, aus denen
direkt durch Kriatallisationmit Athano1geringe Mengen Hydroalkamin S gewonnen
werden konnen. Eine quantitative Trennung vom reichlich beigemischten Cevin iat
uns aber bisher nicht gelungen.
S u b s t a n z 6. -Fluoresziert auf dem Papier deutlich gelb. Sie ist mit der Substanz identisch, die bei der Oxydation von Veracevin mit Wismutoxyd neben Dehydro-cevagenin entsteht, vermutlich das sogenannte ,,Hydroxy-&lakton ,,(8.
M.
Kupchan u. D. Lavielo), D. H . R. Barton, 0.Jeger, V. P r d q u. R. B. Woodwardll).
S u b s t a nz 7. Die UV-Absorptionskurve dieaer Substanz hat ein ausgepriigtes
Maximum bei 240 mp,ein Merkmal, das bei allen Aufarbeitungen zur Orientierung diente. GereinigteNebenalkaloidewurden mit Ather ausgekocht, das atherische
Filtrat konzentriert, in Ather schwerer liisliche Fraktionen abgetrennt und eine in
Ather leicht losliche Fraktion der Gegenstromverteilung (40Gew.O/&. Athanol und
Benzol) unterworfen. Bei 25
Verteilungsschritten war in
den Fraktionen 15mit 19 die
Substanz mit dem UV-Maximum bei 240 mp am stiirksten angereichert. Die aus
dieaenFraktionen gewonnene
Substanz wurde erneut einer
,
25stufigen Cfegenstromver- ru
3teilung unterworfen und die @
stiirkste Anreicherung der
gesuchten Substanz in den
GefaSen 12 mit 18gefunden.
Die Substanz wurde aus
,
Ather umgelost und schmolz
bei 142-148'. Sie war papier2
I
.
.
I
.
.
I
.
.
I
chromatographisch einheit220
250
280
370
lich - RF-Wert 0,72. UVnl
Absorptionskume Abb. 3.
Abb. 3. UV-Absorptionekurve der Substanz 7.
lo) 8.M .
11) D . El.
Kupchn und D. Luvie, J. Amer. chem. SOC.76, 314 (1954).
R . Barton, 0.Jeger, V. Prelog und R . B. Wooduxkrd, Expe~'hntis10, 81 (1964).
37*
556
Auterhoff und 8chwartz
Ar&iv der
Phazla
Die bisher gewonnene Substanzmenge reichte zur vollstandigen Charakterisierung
nicht am. Die ersten Analysen ergaben einen hoheren Kohlenstoffgehalt als er in
den Sabadilla-Alkaminen vorliegt. *)
Substanz 8. Die Substanz mit dem RF-Wert 0,8,die bei der papierchromatographischen Untersuchung mancher Fraktionen gut abgetrennte Flecken ergab,
wurde aus dem Papier mit Alkohol herausgelost und UV-spektrophotometrisch
untersucht. Die UV-Absorptionakurve zeigte die fur Veratridin charakteristischen
2 Maxima. Nach Hydrolyse wurden die Alkamine der Veracevin-Reihe nachgewieaen.
Um den Veratridin-Gehalt der Nebenalkaloidfraktionen zu ermitteln, wurde
alkalisch hydrolysiert, die Hydrolysate mit Phosphorsaure angeaauert und mit Ather
extrahiert. Die rohen Atherriickstande wurden mit Natriumbikarbonat gereinigt
und UV-spektrophotometrisch der Gehalt a n Veratrumsiiure ermittelt. Die Umrechnung auf Veratridin ergab einen durchschnittlichen Veratridin-Gehalt von
0,35%. -Der bei der Aufarbeitung zuweilen auftretende Geruch nach Tiglinsiiure
weist darauf hin, daD die Nebenalkaloidfraktionen geringe Mengen von Cevadin
enthalten.
Zusammenfassung
Es wurden Nebenalkaloidfraktionen, die bei der industriellen Veratrin-Darstellung angefallen waren, untersucht und 10 Substanzen nachgewieaen. Die Hauptmenge beatand aus Veracevin, a - C e v i n und einem neuen, von uns als H y d r o a l k a m i n S bezeichneten Alkamin. I n geringerer Menge waren von bekannten Substamen enthalten: D e h y d r o - c e v a g e n i n , weiter das bei der Wismutoxydation
aus Cevagenin entstehendeNebenprodukt, vermutlich ein 6-L a k t o n, C evag e ni n,
V e r a t r i d i n und Cevadin. Noch nicht naher identifiziert wurde eine in sehr geringer Mengevorhandene S u b s t a n z m i t d e m R F - W e r t 0 , 4 und ein ebenfalla
in geringer Menge gewonnener Stoff m i t d e m R F - W e r t 0,7, deasen UV-Absorptionskurve ein auffiilliges Maximum bei 240 mp aufweist.
Die Nacharbeitung iilterer Vorschriften ergab, daD die fruher beschriebenen Alkaloide ,,Sa badillin" und ,,Sa batrin" nicht einheitlich geweaen sein konnen.
E. Mercks ,,Sabadin" konnte a n Hand eines Vergleichspriiparates als Gemisch
dreier Substanzen erkannt werden: eigentliches S a b a d i n , H y d r o s a b a d i n und
a-Cevin. Sabadin konnten wir nach Kenntnis seiner Eigenachaften auch aus
handelsiiblichem ,,Veratrin Merck" gewinnen.
Beschreibung der Versuche
Papierchromatographie
Liisungamittel: Organische Phase dea Gemisches Butanol-Eisessig-Wasser 4 : 1 : 6 ;
Papier : Schleicher-Schiill2043b M.
Dmgendorffs--gens
- modifiziert von H. Thies und F. W. Reuther12).
*) Nach einer perstinlichen Mitteilung haben J. Vejdelek, K . Macek und Miitarbeiter (Prag)
isoliert, der ein UV-Maximum bei 237 m p hat. Sie
aus Veratrin in geringer Menge einen Stoff
nennen die Substanz ,,Veragenin".
") E. Thiea u. F. W. R d h e r , Naturwiasenschaften 41, 230 (1954).
Bdt 288JM)
1955, Nr. 11112
557
Sabadilla-Nebenulkaloide
Eisen(II1)chlorid-Rgens : etwa 2%ige wiibige Losung.
TTC-Reagens: l%ig. Triphenyltetrazoliumchlorid-L6sungy1/1n-Natronlauge aa part.
aeq.
Schmelzpunkte (Zersetzung) einiger Salze der Veratrin-Alkamine zur Beurteilung der Arbeiten iilterer Autoren
Apparat : Ld&r6m-Block.
I
Veracevin
Cevagenin
Cevin
E. Mercka ,,Sabadin" gemiiI3 Literatur
Hydmalkamin S
Nitrat
228O
280"
308"
308"
255"
I
Hydrochlorid
247"
293"
242"
282-284"
240"
658
Arav der
Pharmazk
Auterhoff und Bchwarbz
Sababadin oh ne Kritallieations-Athano1:
C,,H,OtlN
Gef.: C 63,81
Ber.: n 63,6
M.G. 509,6
H 9,06
)) 8,50
N 2,79
o 2,75
0 23,8O ( 9 )
)) 25,15
Die in Wasser relativ leichter losliche Fraktion dea blercbchen Nitrates wurde in die
Base uberfiihrt. Am Chloroform kristallisierte Hydro-Sabadin: Schmp. 310" (Zers.)
(Lindstromblock). RF-Wert : 0,76. Es ist papierchromatographich nicht von Sabadin zu
trennen. Mit konzentrierter Schwefelsiiure: gelb, dann brhnlich. Hydro-Sabadin kristalliMol Chloroform.
siert mit
Hydro-Sabadin mit Kri&dlchloroform :
C,,H,,O,N
- 1/2-CHCl3
M.G.571,31
Gef.: 1. C 58,4
2. D 58,13
)) 58,2
Ber.:
N 2,32
H 8,63
)) 8,37
D 8,02
2,46
)) 2,45
))
C17,73
))
B 9,33
Sabadin (Schmp. 268") wurde mit Ramy-Nickel hydriert und Hydro-Sabadin vom
Schmp. 312" (Zers.) durch Kristallisation aus Chloroform gewonnen.
C,,H,,O,N
*
1/2-CHC13
M.G.571,31
Gef.: 1. C 58.36
H 8,51
2. n 59,35
B 8,40
Ber.:
)) 58,2
D 8,02
X
))
))
234
2,45
C16,22
B 9,33
H y d r o a 1k a m in 8
CaP4&3,R'
M.G. 511,62
Mittel zweier Beatimmungen: Gef.: C 63,33
Ber.: )) 63,3O
H 8,09
D 8,88
N 2,88
)) 2,74
Hydroalkamin S nacli Wasserstoffeinwirkung in Gegenwart von Raney-h'ickel:
Gef.: C 63,35
H 8,17
N 3,Ol
0 25,34
Summe: 99,87%
Hydroalkamin S - N i t r a t
C a A s O P * HNO3
M.G.574,63
Gef.: N 4,91
Ber.: )) 4,90
Veracevin-Bisulfat &usSabadilla-Nebenalkaloiden
CZ7H4308N H,SO*
M.G.607,70
Gef.: C 60,27
H 7,65
D 7,lO
Ber.: o 53,4
N 2,23
)) 2,31
H2S0417,O
H,SO, 16,l
S u b s t a n z mit UV-Maximum bei 240 mp
2,l g einer relativ leicht in Ather loslichen Fraktion der Sabadilla-Nebenalkaloide
wurden in der Heckerschen Apparatur der Gegenstromverteilung unterworfen. Liisungsmittel: 44 Gew.%igea Athano1 und Benzol je 25 ccm. Die in den einzelnen GefkSen ermittelten Mengen und ihre Charakterisierung sind aw der Abb. 4 zu ersehen. Die Substanzen &usden GefiLDen 15 mit 19 (Sa. 336 mg) wurden unter den gleichen Bedingungen
ein zweites Ma1 verteilt. Das Ergebnis ist in Abb. 6 dargestellt.
Bd. 288.160
1955,
669
8abadilla-NebenalkalOide
Nr. 11112
Abb. 4. Gegenstromvedailungeiner iitherltislichen Sabeddilla-Nebenalkaloid-ne ion: 2,l g
Substam; Liisungsmittel: 40 &w.% AthanOl-Be-1.
0 1 2
4
I
I
6
8
I
I
I
704 72
I
I
I
741 76
I
I
p { 22
78
24
f
W-Absorption
RF = 0,84
bei 240 mp braune Substanz
Aus khan01 krishlliaiert
ein Teil Hydroalkamin S
Nr
.
16
16
17
18
19
log
E
. . . . . . 3,79
. . . . . . 3,84
. . . . . . 3,79 Se. 15 mit 19 = 336 mg
. . . . . . 3,78
......
3.66
Abb. 5.
20
-
<\
ir
g""%o-,
\
@I0 -
I
1
1
1
1
1
I
1
I
\
W-Absorption bei
240 mp
Nr .
Vereinigte Substanz 12 mit 18:
Sa. 100 mg
RF-Wert: 0,72
12
13
14
15
16
17
18
log_a
_ _
. . . . . . 3,76
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
. 3,81
. 3,84
. 3,79
. 3,84
. 3,79
. 3,78
I
1
L
-
0
560
Hannig
A~chivder
Phsrmazie
Q u a n t i t a t i v e Veratridin-Bestimmung:
Der Berechnung des Veratrumsiiuregehalteswurde die Extinktion der reinen Veratrumsiiure zugrunde gelegt; eine 0,00126 m-iithaolische Lijsung hatte nach dem Verdiinnen
1:100 in 1-om-Kiivettenbei 260 mp eine Extinktion von 0.25; E = 18OOO; log E = 4,25.
Darstellung von S a b a d i n &ushandelsublichem ,,Veratrin Merck".
10 g Veratrin Merck wurden rnit etwa 2O%iger iithanolisoher Kalilauge verseift und die
Hauptmenge des Cevins als Kaliumsalz auskristallisiert. Das Filtrat wurde mit Salzsiiure
schwach angesiiuert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Man ammoniakalisierte,
schuttelte mit Chloroform a w und dampfte die Chloroforml&ung zur Trockne ein. Der
Ruckstand wurde mit Ather ausgekocht und die iitherische Lijsung zur Trockne eingedampft. Die gewonnene Substanz loste man in Chloroform und filtrierte die Liisung
durch saurea Aluminiumoxyd ,,Woelm". Die Siiule wurde mit Athano1 nachgewaschen.
Aw den Eluten wurden durch &istallisation a w Chloroform 110 mg Sabadin gewonnen.
Dihydro-Cevin B
Da wir bei den ereten Versuchen zur Charakterisierung des Yerckschen Sabadins hlichkeit dieser Substanz rnit dem Produkt, daa durch Butanol-Na~ium-Reduktiona m
Cevin entateht, beobachteten, wurde eine grol3ere Menge Cevin (25g) mit Natrium in
Butanol behandelt (9). Aus einigen Fraktionen dea rohen Hydrierungsproduktes konnte
durch Kristallisation aus Chloroform ein Hydroalkamin (Sa. 1,2 g) mit folgenden Eigenschften gewonnen werden:
Schmp. 246" (ab 180"entweicht Liisungsmittel). RF-Wert 0,60. [ct]6O - 8" (c = 1;Athanol). W-Spektrum ohne ausgepriigte Maxima.
C,,HabO,N * 1/2-CHCl,
M.G.671,31
H 8,30
N 2,40
0 23,42
C17,98
Gef.: C 57,67
Ber.: R 68,2
u 8,02
g 2,46
o 22,4
9.33
Daa Hydroallramin ist nicht mit Sabadin identisch. Dies zeigt schon die Schwefelsiiuremktion: die Substanz wird orange und schnell rotviolett.
Ich danke der Deutschen Forschungsgemeinschaft fiir die Untemtiitzung dieser
Arbeit.
1441. E g o n H a n n i g
Zur Darstellung einiger 4-Propoxyphenyl-alkylketone.
Aus dem Pharmakologiachen Inatitut der Universitiit Halle a. d. S.
(Direktor: Prof. Dr. med. et phil. F. Iloltz)
(Eingegangen am 29. J u n i 1955)
4-Propoxy-~-piperidinopropiophenonhydrochlorid
(Handelsname: Falicain) ist
die erste P-Ketobase i n Form des salzsauren Salzes, die sich mit ihrer Aufnahme
i n den Arzneischatz als praktisch brauchbarea Lokalanasthetikum erwiesen hat.
Dieverbindung ist von Profftl) mit Hilfe der ,,Mannich-Kondensation" aus &Propoxyacetophenon, Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid dargestellt worden.
n e r die Analytik dieses Aniisthetikums und die quantitative Bestimmung seiner
I)
E. Profft, Chem. Technik 3, 210 (1951).
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