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Spezifitt und Mechanismus der Bildung von Benzidinfarbstoffen in der pharmazeutischen Analytik.

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448
Rehse und Bergen
Arch. Pharmaz.
K. Rehse und L. Bergen'
Spezifitat und Mechanismus der Bildung von Benzidinfarbstoffen in der
pharmazeutischen Analytik
Aus dem Institut f& Pharmazie der Freien Universitat Berlin
(Eingegangen am 15. August 1973)
In der vorliegenden Arbeit wird zusammenfassend uber die Bildung von Benzidinfarbstoffen aus
terti&renaromatischen Aminen, Amiden, Iminen und einigen Benzoheterocyclen mit diesen
Strukturcharakteristika berichtet. Es wird festgestellt, daO fiir einen positiven Verlauf der Reaktion folgende Voraussetzungen gegeben sein mussen:
a) Die Substanz darf sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht zersetzen.
b) Die Elektronendichte im Aromaten darf einen bestimmten Wert nicht unterschreiten.
c) Der Aromat darf in pStellung zum Stickstoff keinen Substituenten besitzen, der nicht oxidativ abspaltbar ist.
d) Der Aromat darf nicht gegen die Molekillebene verdrillt sein.
e) Der Stickstoff in einem Benzoheterocyclus darf nicht bereits sp2-hybridisiert vorliegen.
Aus diesen Befunden wird ein spezieller Mechanismus f& die Benzidinbildung in stark saurem
Milieu abgeleitet.
Specificity and Mechanism of the Benzidine Formation in Pharmaceutical Analysis
The formation of benzidine dyes from tertiary aromatic amines, amides, imines and some similar
benzoheterocyclic compounds is reported. A positive colour reaction is given when:
a) The compound is stable under the reaction conditions.
b) The electron density in the aromatic ring system is sufficiently high.
c) There are no substituents in p-position which cannot be removed during the reaction.
d) The aromatic ring is not perpendicular to the rest of the molecule.
e) The nitrogen in the investigated heterocyclic compounds is not allowed to be in a sp2 state.
From these facts evidence is given for a special mechanism of the benzidine formation in strong
acidic media.
Die Oxidation von Benzidinen zu entsprechenden Farbstoffen ist eine altbekannte' s2)
und auf ihren Mechanismus hin vielfach untersuchte Reaktion3-'I.Hingegen war
uber die Neubildung von Benzidinen aus tertiaren aromatischen Aminen bislang we
+ Teil der Dissertation L. Bergen, FU Berlin 1973.
1 N. Zinin,J. prakt. Chem. [1]36, 98 (1845).
2
3
4
5
6
7
C. Lauth, Bull. Soc. chim. France [3]5, 59 (1891).
L. F. Oldfield und J. O'M. Bockris, J. physic. Colloid. Chem. 55, 1255 (195 1).
M. Matrka und F. Navra'til, Chim. Promyxl9, 75 (1959).
Z. Galus und R. N. Adams, J. chem. Physics 36, 2814 (1962).
J. M. Fritsch und R. N. Adams, J. chem. Physics 43, 1887 (1965).
P. Smejtek, J. Honzl und V. Metalova, Collect. czechoslov. chem. Commun. 30, 3875 (1965).
307174
Bildung von Benzidinfarbstoffen
449
nig bekannt. So ist die Bildung von N,N,N',N'-Tetramethylbenzidinaus N,N-Dimethylanilin bislang genauer beschrieben' -11) und auf ihren Mechanismus gepriift worVor einiger Zeit konnte nun nachgewiesen werden, d& auch die oxidative
Umwandlung tertiiirer aromatischer Amide zu Benzidinfarbstoffen Muen kann16).
Ferner konnte gezeigt werden, dai3 bei einigen alteren, in ihrem Mechanismusjedoch unbekannten Farbreakti~nen"-~~),
die Farbigkeit ebenfalls auf die Bildung
von Benzidinfarbstoffen zuriickzufuhrenistzz-24). Es schien uns daher von Interea
se zu sein, uber die Spezifitat der Benzidinbildung n8here Aufschlusse zu gewinnen,
um den Anwendungsbereich dieses Reaktionstyps f~ die pharmazeutische Analyse
abstecken und theoretisch beurteilen zu konnen.
Wir gingen bei unseren Untersuchungen von der Uberlegung aus, dafi die Oxidierbarkeit tertiarer aromatischer Amine und Amide von der Elektronendichte im aromatischen Ring abhiingen sollte. Es wurden deshalb R3 und R4 von I variiert. Da jedoch die Elektronendichte durch das freie Elektronenpaar des Stickstoffs maiigeblich
beeinflufit wird, wurden auch die Substituenten R1 und R2 variiert.
Im Laufe der Untersuchungen zeigt sich dam, dafi auch sterische Effekte eine wesentliche Rolle spielen. Die Auswahl der gepriiften Substanzen richtete sich daher nach
diesen Kriterien, anhand derer die untersuchten Substanzen in 11 Gruppen eingeordnet wurden. Die Auswahl innerhalb einer Gruppe wurde nach der pharmazeutischen
Bedeutung der zur Verfugung stehenden Substanzen getroffen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefai3t.
8 W. Michler und S. Pattinson, Ber. dtsch. chem. Ges. 14, 2161 (1881).
9 M. H. Guaud, Bull. SOC.chim. France [3] I, 692 (1889).
10 W. Lob, Z. Elektrochem. angew. physik. Chem. 7, 603 (1901).
11 R. Willstatter und L. Kalb, Ber. dtsch. chem. Ges. 37, 3761 (1904).
12 D. A k a und B. Gilbert, Chem. Commun. 1965, 319.
13 V. Sterba, Z. Sagner und M. Matrka, Collect. czechoslov. chem. Commun. 30, 2477 (1965).
14 E. T. Seo et al., J. Amer. chem. SOC.88, 3498 (1966).
15 N. L. Weinberg und H. R. Weinberg, Chem. Reviews 1968, 475.
16 K. Rehse, Arch. Pharmaz. 303, 518 (1970).
17 H. Auterhoff, Arch. Pharmaz. 284, 128 (1951).
18 H. Auterhoff, Arch. Pharmaz. 283, 244 (1950).
19 L. van Itallie und A. Steenhauer, Pharmac. Weekbl. 69, 334 (1932).
20 F. Anet et al., J. chem. SOC.(London) 1954, 1242.
21 P. Malaquin, J. pharmac. Chim. 30, 546 (1909).
22 K. Rehse und G. Dreke, Arch. Pharmaz. 304, 266 (1971).
23 K. Rehse und L. Bergen, Dtsck Apotheker-Ztg. im Druck.
24 K. Rehse und G. Dreke, Arch. Pharmaz. 305, 113 (1 972).
450
Rehse und Bergen
Arch. Pharmaz.
Tabelle 1: Auf Bildung von Benaidinfarbstoffen gepriifte Substanzen
Gruppe
Nr.
Substitution/Substaru
I
N,N-Dimethylaniline
1
2
3
4
5
6
3-Chlor3-Nitro4-Nitro2,CDinitro3,S-DinitroCPhenyl-
I1
Weitere N,Ndisubstituierte
Aniline
I
N-Benzyl-N-2-dimethylaminoathyl (Antergan9
8
9
10
11
111
N,N-cyclisch
disubstituierte
Aniline
12
13
Benzidinbildung
Nach Oxidation:
MaxlFarbe
503 rot
515 rot
655
+”)
N-Benzy l-N-24midazolyl+
(Antistin9
N-Benzyl-N-4-( 1-methylpiperidiny1)(SoventolQ)
+”)
N-Benzyl-N-pyrrolidinyl-athyl(Luvistin9
+*)
500 rot
503 rot
505 rot
500 rot
N-2-Thiophenylmethyl-N-4(1-methylpi eridinyl)
(Sandosten4
4.
491 rot
N-Pheny lmorpholin
+
483 rot
+
490 rot
N-2,3-Dihydroxypropyl-N-phenylpiperazin ( ~ a r y b q
14
N-2-Methoxyphenyl-N-3-methoxyprop ylpiperazin (Ansivq
N-Dimethy1-N-phenyl-piperaziniumjodid
-I-
530 rot
15
+
491 rot
16
17
18
19
N-Methylindolin
Ajmalin
O,@-Diacetylajmalin
Strychnidin
+”)
+”)
+a)
+%I
480 rot
513 rot
513 rot
525 rot
V
2-Aminopyridine
20
21
N,N-DimethylN-( 2-Dimethylaminoathyl~
K(pchlorbenzy1)- ( S ynpen@)
-I-
?
?
-
VI
22
N,N’-Diath ylcarbanilid
+
503 rot
23
24
N-Methylacetanilid
N-&hyl-N-( o-tolyl>crotonsaureamid (Euraxilq
N-Methyl-N-(3-tolyl)-O-(2naphthy1)-thiocarbamat
(Tonoftal@)
-
-
-
-
-
-
IV
Indoline
Carbanilide
VII
Anilide
25
rot
307174
451
Bitdung von Benzidinfarbstoffen
Tabelle 1: Fortsetzung,
Gruppe
Nr.
SubstitutionISubstanz
VIII
26
Strychnin
"Cyclische
Anilide"
27
28
N-Acetylindolin
N-Methyloxindol
29
30
31
N-Acetyloxindol
3-Benzoyloxindol
3-Acetacetyloxindol
IX
"Heterocycl.
Anilide"
32
33
34
35
Pyramidon@
Isopropylantip yrin
Butazolidin@
2-Methyl-3-(2-tolyl)-3,4-dihydrochinazolinon-(4) (RevonalQ
-
X
Schiffsche
Basen
36
Benzalanilin
+
XI
Benzohetere
cyclen
37
38
39
1,3-Benzoxazol
2-Methyl-1,3-benzoxazol
2-Methylbenzimidazol
2-Methyl-l,3-thiazol
1,3-Bishydroxymethyl-1,3benzimidazol-2-thion
(Thyreocordonq
-
40
41
Benzidinbildung
Nach Oxidation:
Max/Farbe
violett/rot
585l505
456 violett
rotlblau
5221623
-23)
-23)
-23)
5 90
-
-
Im Falle positiver Farbreaktion wurde - soweit dies nicht bereits bekannt war zuniichst durch kernresonanz- und massenspektroskopischeUntersuchungen gesichert,
dal3 die gebildeten Farbstoffe der Benzidinreihe angehorten. Die Gewinnung der fk
die Strukturaufklarungwichtigen Derivate erfolgte nach den im experimentellenTeil
angegebenen Vorschriften durch Ausfdung des Farbstoffs, anschliebnde Reduktion
und spektroskopische Charakterisierung.
Hierbei wurde die Dimerisierung der Ausgangssubstanzen zum Benzidin massenspektroskopisch nachgewiesen und der Ort der Dimerisierung kernresonenzspektroskopisch festgelegt.
Aus den Ergebnissen der Gruppe 1 erkennt man, daO bei Dialkylsubstitution des
Anilins die Benzidinbildung selbst dann noch stattfmdet, wenn der aromatische Ring
durch eine Nitrogruppe substituiert ist. Allerdings dad' sich dieser Substituent nicht
in 4-Stellung befinden. Aus diesen Befunden darf allerdings nicht gefolgert werden,
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Rehse und Bergen
Arch. Pharmaz.
d& jegliche Substitution in p-Stellung die Benzidinbildungverhindert. Sterba")
konnte zeigen', da5 bei oxidativer Abspaltbarkeit des Substituenten in p-Stellung
(z.B. pJoddimethylanilin) durchaus ein positiver Verlauf der Farbreaktion zu beobachten ist. Auch bei Substitution der LFStellung durch einen Phenylring bleibt die
Oxidation zum Benzidin erwartungsgemu moglich und es resultiert p,pBis(dimethylamino)-terphenyl(I1).
1st das Dimethylanilin durch zwei Nitrogruppen substituiert, so ist kein positiver
Ablauf der Farbreaktion zu beobachten, gleichgidtigob die Substitution in 2,6- oder
3,5-Stellungerfolgt. Die Beispiele der Gruppen 11, I11 und IV zeigen, dai3 Veranderungen in der Molekiilperipherie den Verlauf der Reaktion nicht hemmen und die Reaktion auch ohne weiteres auf cyclische Derivate wie Indoline iibertragen werden kann,
sofern die Dialkylsubstitutionerhalten bleibt. Bei dieser Gelegenheit wurde der Mechanismus der schon langer bekannten Reaktionen von Antistin@und Sandosten@
gekliirt. Fiir Ansi@ und Larylina wurden neue Farbreaktionen auf der Basis der Benzidinbildung gefunden. Die Farbreaktion des Larylins kann zu seiner quantitativen
Mikrobestimmungausgenutzt werden26).
Von besonderem Interesse war die Priifung, ob auch die Oxidation von 2-Dialkylaminopyridinen zu Dipyridylen moglich sein wiirde. Hierbei zeigte sich, da5 die gebrauchlichen chemischen Oxidationsmittel (bis Eo = 1,6 V) zur Oxidation dieser Systeme nicht ausreichen. Es konnte jedoch gezeigt werden, da5 bei elektrochemischer
Oxidation*) ein positiver Reaktionsverlauf erzwungen werden kann (20). Voraussetzung ist allerdings, daii nicht wie behn SynpenB Zersetzung auftritt.
Die Untersuchung von einigen Aniliden ergab, dai3 offenkettige Anilide (23-25)
offenbar nicht zu Benzidinen umgesetzt werden konnen. Es wird keine Farbbildung
beobachtet. Die Ausgangsprodukte konnen wieder isoliert werden. Hingegen konnen
einige ,,cyclische" Anilide (26-28) zu Benzidinen oxidiert werden. Jedoch konnen
diese Fiille nicht verallgemeinert werden, wie der negative Reaktionsausfall bei den
Derivaten 29-31 zeigt. Beim Einbau der Amidstruktur in heterocyclische Ringsysteme konnte in keinem Fall Benzidinbildung beobachtet werden (32-35). Eine
Mittelstellungnimmt das N,N'-Dfathylcarbadid ein. Diese Substanz kann gleichzeitig als Amin bzw. als Amid fungieren. Hier wird der entsprechende Benzidinfarb
stoff oxidativ gebildet. Au5erdem konnte hier ein trimeres Produkt isoliert werden.
Neben tertiiiren aromatischen Aminen konnen auch offenkettige Imine vom Typ
des Benzalanilins(36) zu Benzidinen oxidativ dimerisiert werden. Wird hier die Imi-
*
Fur die elektrochemischenOxidationen danken wir Hem Dr. K. Junghans,Fa. Schering
AG., Berlin.
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Bildung yon Benzidinfarbstoffen
453
nostruktur jedoch in ein Ringsystem eingebaut, so verl;iuft im Gegensatz zu den Aniliden die Reaktion negativ wie 37,38 und 40 sowie auch die Beispiele 39 und 41 zeigen.
Diese auf den ersten Blick recht divergent erscheinenden Ergebnisse lassen sich
mit dem bisher postulierten Mechanismus der Benzidinbildungnicht deuten” - 16*
22-25)
Betrachtet man diesen Mechanismus Mher, so mu8 man feststellen, daf.3 er aus verschiedenen Griinden unvollstiindig erscheint. So bleibt bisher unberiicksichtigt, daB
die Reaktion nur im stark Sauren Milieu ablauft und man nicht von einer unprotonierten Form der jeweiligen Ausgangsverbindungausgehen kann. Weiterhin findet
sich keine Erklarung fk das negative Oxidationsverhalten von Aniliden und Benzoheterocyclen. Es ergibt sich also die Frage, welche zwischen diesen Substanzklassen
und den oxidierbaren Anilinen bestehenden Unterschiede Ursache fk das negative
Oxidationsverhalten sein konnten.
Vergleicht man die Gruppe der Anilide mit den Anilinen, so ergeben sich in der
Basizitiit und der Stereochemie zwei prinzipielle Unterschiede. Zum einen steht durch
den Elektronenzug der Carbonylgruppe das freie Elektronenpaar am Stickstoff von
Aniliden nicht mehr zur Mesomerie mit den n-Elektronen des Aromaten zur Verfugung. Dies kann jedoch f& die Betrachtung der Oxidationsreaktionnicht von Interesse sein, da unter den gegebenen Reaktionsbedingungendie Aniline durch Protonierung
ebenfallsuber kein freies Elektronenpaar mehr verfiigen. Zum anderen liegen Anilide
25 M. Matrka und M. Syrova, Collect. czechoslov. chem. Commun.28, 3446 (1963).
26 K. Rehse und L. Bergen, Z. analyt. Chem. im Druck.
454
Rehse und Bergen
Arch. Pharmaz.
im Gegensatz zu Anilinen infolge gehinderter Rotation nicht planar sondern verdrillt
v0r27 - 29 ) z. B.
Hieraus ergibt sich nun die Frage, ob Aniline aus einer Form dimerisieren, die Anilide aufgrund der Verdrillung nicht einnehmen konnen. Es ergeben sich zwei theoretische Moglichkeiten.
Beim Reaktionsweg I werden nach der Protonierung ein Proton und ein Elektron
oxidativ abgespalten. An eine Radikalwanderung und die darauf folgende Dimerisierung schliefit sich die Eliminierung zweier Protonen an.
Reaktionsweg I :
m
Beim Reaktionsweg I1 tritt nach der Protonierung eine transannulare Tautomerisierung ein, an die sich die Abspaltung eines Protons und Elektrons sowie die Dimerisierung mit anschliefiender Eliminierung zweier Protonen anschlieaen.
Reaktionsweg
II :
J
m
27 H. Kessler, Angew. Chem. 82, 243 (1970).
28 B. F. Pedersen und B. Pedersen, Tetrahedron Letters (London)1965, 2995.
29 Eigene Untersuchungenam Euraxilq Diskussionsvortrag, Jahrestagungder Deutschen
Pharmazeutischen Gesellschaft, Marburg 1972,
307174
Bildung von Benzidinfarbstoffen
455
I11 wurde bereits von Weinberg post~liert'~),
jedoch nach einem anderen Mechanismus
gebildet, und Effenbergerw) gelang die Isolierung eines entsprechenden u-Komplexes
(IV.
Vergleicht man nun die beiden Moglichkeiten,so ist dem Reaktionsweg I1 der Vorzug
zu geben, weil eine Aufhebung des aromatischen Zustandes aus der protonierten Form
energetisch giinstiger erscheint, als aus der radikalischen Form, wobei der Anteil der
C-protonierten Form sehr gering sein mu& da es nicht moglich ist, sie mit Hilfe der
Kernresonanzspektroskopie nachzuweisen. Der Ablauf der Reaktion la& sich je
dcch so erklaren, d& in dem M&e, wie die C-protonierte Form durch Dimerisierung abreagiert, sich diese aus der N-protonierten Form nachbildet.
Anilide sind nun im Gegensatz zu Anilinderivatenwegen ihrer verdrillten Form
nicht in der Lage in das C-protonierte Tautomere uberzugehen, da die sp2-Hybridisierung von Kohlenstoff und Stickstoff an der C=N Doppelbindung der C-protonierten Form eine planare Molekiilform erfordert.
Auch die Ausnahmen in den einzelnen Substanzklassenfinden durch den zwei(4) weten Reaktionsweg eine ErMgirung. So wird N,N-Dimethyl-2,6-dinitroanilin
gen der GroSe der o-stiindigen Substituenten wie die Anilide verdrillt vorliegen und
somit zu einer Tautomerie nicht f w g sein. Im 3,5-Dinitroderivat hingegen, in
dem keine sterische Hinderung vorliegt, ist der elektronenziehendeEinfluB der Nitrogruppen auf die p-Stellung so stark, daf3 hier die mangelnde Elektronendichte
Grund fiir das negative Oxidationsverhalten sein wird. Untersucht man die positiven
Ausnahmen bei den Aniliden, so muS man feststellen, d& diese Verbindungen alle
trotz Amidstruktur planar vorliegen und somit zur Dimerisierung fahig sind. Dieses
trifft f~ N-Acetylindolinund fiir N-Methyloxindolzu. Die Reaktion von Diaethylcarbanilid ware dann so zu interpretieren, da13 infolge der ambivalenten Struktur
zu jedem beliebigen Zeitpunkt nur ein Phenylring in der Perpendikelform vorliegt,
wiihrend der andere zur freien Rotation b e f u t ist, so daS auch hier die Tautomerisierung und dadurch bedingt die oxidative Dimerisierung erfolgen kann.Betrachtet
man nun die Gruppe der untersuchten Benzoheterocyclen, die sich als nicht oxidierbar erwiesen und wendet die obigen Vorstellungen auf diese Verbindungsklasse an,
so zeigt sich, dai3 der Weg I1 nicht moglich id. In Benzoheterocyclen liegt der Stickstoff bereits sp2-hybridisiertvor. Bei der Tautomerisierungm a t e er in den sp-hybri30 E. Effenberger, W. D. Stohref und A. Steinbach, Angew, CTtem. 81, 261 (1969).
456
Rehse und Bergen
Arch. Pharmaz.
disierten Zustand ubergehen, was aber in einem gewinkelten System unmoglich ist,
da ein sphybridisierter Stickstoff im digonalen Elektronenzustandvorliegt und nur
eine lineare Konfiguration zulai3t.
Am Beispiel des Bemalanilins (36), in dem der Stickstoff ebenfalls sp'-hybridisiert
vorliegt, zeigt sich, daf3 die Tautomerisierung und anschlie5ende oxidative Dimerisierung moglich ist, weil in diesem Molekiil der Stickstoff beim mergang in den
digonalen Elektronenzustand linear vorliegen kann. Aus diesen Befunden leiten wir
ab, dai3 die oxidative Dimerisierung von Aniliden nicht analog den Weinbergschen
Vorstellungen nach Mechanismus I, sondern nach dem von uns postulierten Mechanismus I1 ablaufen mu&.Die enielten Ergebnisse machen es dariiber hinaus wahrscheinlich, dat3 auch Aniline - zwnindest in stark saurem Milieu - nach Mechanismus I1 oxidiert werden. Diese Vorstellung ware auch im Einklang mit theoretischen
tlberlegungen. Unter dem Einflui3 des Losungsmittelswird der stabile aromatische
Zustand des Ausgangssystems aufgehoben. Es kann nun leichter Elektronenentzug
erfolgen, als aus einem aromatischen System. Dieses Verhalten wird noch dadurch
verstarkt, daf3 das Endprodukt der Oxidation wieder ein resonanzstabilisiertesSystem ist. Das Zwischenprodukt I11 sollte sich deshalb hochstens bei spezieller p-Substitution des Ausgangsproduktes fassen lassen. Betrachtet man nun die Reaktionsmoglichkeitenvon N-substituierten Aromaten im Zusammenhang, so kann man folgende Festellungen treffen:
Die oxidative Dimerisierung ist moglich, wenn dem nicht eines der unter a) bis
d) aufgefiihrtenKriterien entgegensteht.
a) Die Substanz zersetzt sich unter den gegebenen Reaktionsbedingungen[z.B. NAcetyloxindol(29) und ThyreocordonB (41)].
b) Die Elektronendichteim Aromaten ist extrem gering [z.B. N,N-Dimethyl-3,9
dinitroanilin (5)].
c) Der Aromat ist in p-Stellungzum Stickstoff durch einen Substituenten blockiert,
der nicht abspaltbar ist [z.B. N,N-Dimethyl-p-nitroanilin(3)]
d) Die Bildung der tautomeren Form - C-Protonierung- ist aus sterischen Griinden
nicht moglich.
a) Der Aromat ist aus der Molekiilebene herausgedreht und die freie Rotation behin(4) und N-Methylacetanilid (23)]
dert [N,N-Dimethyl-2,6-dinitroanilin
307174
Bildung yon Benzidinfarbstoffen
457
0) Der Stickstoff in der Ausgangsverbindung ist sp2-hybridisiert.Aus raumlichen
Griinden kann keine sp-Hybridisierung- lineare Form - erfolgen [z.B. 2-Methylbenzoxazol(38)l.
Beschreibung der Versuche
Schmp. : Apparat nach Linstrom, nicht korrigiert.
Elektronen-Spektren: Zeiss Photometer M4QII und Beckman DB-G.
'If-NMR-Spektren:Gerat A 60 A und XL-100 der Fa. Varian unter Verwendung des jeweils angegebenen Losungsmittels und Tetramethylsilan als innerem Standard. Die chemische Verschiebung ist in der SSkala angegeben.
Mussenspektren: CH7 Varian Mat-Gerat. Die Substanzen wurden in einer TO 4 Ionenquelle verdampft, die Ionisationsspannung betrug 70 eV. Die hochaufgelosten Massenspektren wurden mit
einem MS 71 1 Varian Mat aufgenommen.
DC: Es wurden Fertigplatten Kieselgel60 F 254 der Fa. Merck verwendet.
Die Verbrennung der Substanzen zur Bestimmung der C, H und N Werte erschien nicht sinnvoll,
da der prozentuale Unterschied an C, H und N zwischen Ausgangssubstanz und dimerer Verbindung so gering ist, daB er innerhalb der Fehlergrenze der jeweils korrespondierenden Verbindungen liegt.
Fiir die uberlassung folgender Substanzen danken wir
Fa. Sandoz AG, Niirnberg
Sandostena (1 1)
Fa. Dr. Karl Thomae, Biberach/Riss
Euraxila (24)
Tonoftala (25)
Fa. Byk-Essex, Munchen
Fa. Beiersdorf AG, Hamburg
Larylin@ (1 3)
Fa. Abbott Lab., North Chicago, USA
Ansive (14)
Thyrewordon@ (41)
Fa. Byk-Gulden, Konstanz
Fa. Hoffmann-La Roche AG, Grenzach
Isopropylantipyrin (33)
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Benzidinen
1 g der jeweiligen Substanz wird in 30 ml Losungsmittel gelost und unter Eiskiihlung rnit dem
jeweiligen Oxidationsmittel versetzt. Nach der angegebenen Reaktionszeit wird rnit dem entsprechenden Fallungsmittel versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Mit einer 1Opmz. Losung
von SnC12 in konz. Salzshre wird der Niederschlag reduziert, soweit nicht bereits SnCl2-Losung
als Fdlungsmittel verwendet wurde. Der Niederschlag wird rnit NaOH (40 %) und Wasser in L 6
sung gebracht und mit CHC13 extrahiert. Nach dem Trocknen rnit wasserfreiem Natriumsulfat
wird das Losungsmittel abgezogen.
Oxidation von 3-Chlor-N,N-dimethylniIin (1)
Die Aufarbeitung geschieht nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift.
Losungsmittel: HzS04 50 %
Oxidationsmittel: K2Cr207
Reaktionszeit: 5 Min.
Fallungsmittel:
SnC12-Losung
Das erhaltene dunkle 61 wird bei lo-' T o n destilliert. Bei 50' geht ein farbloses 61 iiber.
RF (Butanol-Eisessig-H20 8:3:4): 0,74-0,87 (Monomer 0,74)
458
Rehse und Bergen
Arch. Pharmaz.
MS: M' 312, 310, 308, 289,273, 260,258,257,219, 206,205, 204, 185,182, 170, 157,155 m/e
Mo1.-Gew.: Monomer 155, Dimer 308 (berechnet auf 35Cl)
2,2!-Dinitr0-4,4'-bis(dimethyhmino)-diphenyl
(aus 2)
Rote Nadeln (kthanol),
Schmp.: 233O
UV,,,
= 261 nm (kthanol)
C16H 18N40 4 t 3303)
Mo1.-Gew.: 330 (ms)
Oxidationsmittel: KzCr20,
Losungsmittel: H2SO4 50 %
Reaktionszeit: 30 Min.
Fallungsmittel: SnCl2-Losung
Ausbeute: < 5 % d. Th.
RF (Aceton-kthanol-NH3 4 : 4 : 2): 0,79 (N,N-Dimethyl-3-nitroanilin 0,73)
NMR: (CF3COOH) ppm S8,75 (2), d8,25 (J=9) (2), d7,72 (J=9) (2), s3,67 (12)
MS: M+ 330(75), 300(22), 284(17), 266(80), 254(93), 239(83), 223(38), 210(40), 195(38),
142(100), 128(75), 127(90), 85(45), 83(70) m/e (%)
p,p'-Bis(dimethy1amino)-terphenyl(aus 6)
Gelbes Pulver
Schmp.: uber 300'
CzsHzaN2 (392,s)
Mo1.-Gew.: 392 (ms)
Losungsmittel: H2S04 50 %
Oxidationsmittel K3 [Fe(CN)6]
Reaktionszeit: 20 Min.
Fdlungsrnittel: Aceton
Ausbeute: 5 % d. Th.
RF (Butanol-Eisessig-H20 4 ; 2 ; 1) : 0,52 (N,N-Dimethyl-4-biphenyl-amin0,60)
MS: M+ 392(12), 225(34), 213(97), 212(78), 198(78), 152(100) m/e (%)
<
N,N'-Dibenzyl-N,N'-di-(2-imidazolyCmethyl)-4,4'-diamino-diphenyl
(aus 8)
Weifies Pulver
Schmp.: 156'
UV,,
= 304 nm (kthanol)
C d 3 6 N 6 (528,7)
MoL-Gew.: 528 (ms)
Losungsmittel: H2SO4 50 %
Oxidationsmittel: K2Cr20,
Reaktionszeit: 30 Min.
Fdlungsmittel: SnClz-Losung
Ausbeute: 11 % d. Th.
RF (Butanol-Eisessig-H2O 4 : 2 : 1) : 0,34 (Antistin@O,S)
NMR: (100 MHz - CF3COOH) ppm s 8,23 (21, d 7,86 (4), d 7,65 (4), m 7 3 - 7,3 (lo),
s 5,12 (4), s 5,03 (4), s 4,O (8)
MS: M+ 528(9), 446(9), 445(17), 363(13), 362(34), 361(28), 360(25), 272(9), 271(17),
152(8), 91(32), 85(10), 84(100), m/e (%)
N,N'-Di-(2'-thenyo-N,N'-di(I-methyl-4-piperidinyl)-4,4'-di~min@diphenyl
(aus 11)
Braunes Pulver
Schmp.: uber 300'
C M H ~ ~ N(570,9)
~SZ
UVmax = 287 nm (Xthanol)
MoL-Gew.: 570 (ms)
Oxidationsmittel K3 [Fe(CN)6]
Losungsmittel: H2SO4 50 %
Reaktionszeit: 30 Min.
Fdlungsmittel: Aceton
Ausbeute: 5 % d. Th.
RF (Butanol-Eisessig-H20 8 : 3 : 4) : 0,O (Sandosten@O,4)
MS: M+ 570(5), 475(35), 474(63), 379(55), 378(68), 377(63), 376(63), 281(55), 184(45),
152(13), 97(100), 82(65) m/e (%)
<
Bildung von Benzidinfarbstoffen
307174
459
4,4'-Dimorpholino-diphenyl (aus 12)
Gelbweifes Pulver
Schmp.: iiber 300'
UV,,
= 295 nm (Xthanol)
CzoHxNzOz (324,4)
Mo1.-Gew.: 324 (ms)
Oxidationsmittel: K3 [Fe(CN)6]
Losungsmittel: HzSO4 50 %
Reaktionszeit: 30 Min.
Ftillungsmittel: SnClz-Losung
Ausbeute: 5 % d. Th.
RF (Aceton-Xthanol-NH3 2 : 2 ; 1) : 0,77 (N-Phenylmorpholin 0,70)
NMR: (100 MHz - CDC13) ppm d 7,53 (J=4,5) (4), d 7,15 (J=4,5) (4), t 4,O (8), t 3,28 (8)
MS: M+ 324(100), 266(55), 208(80), 180(16), 152(46), 120(22), 104(27), 77(20), m/e (%)
<
4,4'-Di-[4-(3-methoxypropyl)-I-piperazinyl]-di-3,3'-dimethoxy-phenyl
(aus 14)
Weife Nadeln (Athanol)
Schmp.: 104"
UV,,
= 287 nm (Xthanol)
C30H46N404 (526J)
MoL-Gew.: 526 (ms)
Losungsmittel: H2SO4 50 % - Eisessig 1 : 1 Oxidationsmittel: K3[Fe(CN)6]
Fdlungsmittel: Aceton
Reaktionszeit: 60 Min.
Ausbeute: <5 % d Th.
RF (ButanokEisessigH20 4 : 2 : 1) : 0,lO (Ansiv@ 0,31)
NMR: (100MHz - CCI4) ppm m 7,O - 6,7 (6), s 3,85 (6), t 3,35 (4), s 3,26 (61, t 3,O (81,
t 2,55 (8), t 2,40 (4), m 1,72 (4)
MS: M+ 526(40), 524(20), 511(5), 494(10), 467(15), 452(8), 439(5), 424(5), 398(10), 383(8),
338(7), 323(7), 267(15), 204(15), 111(15), 97(20), 85(20), 83(20), 70(100), m/e (%)
4,4'-Df(4methyl-I-piperazinyl)-diphenyl (aus 1.5)
Braunes Pulver
Schmp.: uber 300'
UV,,
= 291 nm (Xthanol)
CzzHmN4 (3503)
Mo1.-Gew.: 350 (ms)
Oxidationsmittel: K3[Fe(CN)6]
Losungsmittel: H2S04 50 %
Reaktionszeit; 30 Min.
Faungsmittel: SnCi2-Losung
Ausbeute: 90 % d. Th.
Die Aufarbeitung erfolgt nach der allgemeinen Vorschrift, jedoch entfdlt die Extraktion, da
die Substanz bereits bei der Alkalisierung ausfallt.
RF (Butanol-Eisessig-HzO 8 : 3 : 4) : 0,06 (N-Methy&"-phenyl-piperain 0,73)
MS: M+ 350(100), 348(35), 335(18), 280(40), 279(39), 265(40), 208(49), 194(38), 180(30),
165(20), 152(52), 148(40), 120(55), 77(37), 71(85), 70(89), mfe (%)
6,6'-Bis(dimethylamino)-3,3'-dipyridyl
(aus 20)
Hellbraunes Pulver
Schmp.: iiber 300'
UV,,
= 254 nm (Xthanol)
Ci4HidN4 ( 2 4 2 3
MoL-Gew.: 242 (ms)
Losungsmittel: Acetonitril
Oxidationsmittel: Elektrischer Strom
Reaktionszeit: 120 Min.
Nach der Oxidation wird mit einer Losung von 10 % SnClz in konz. HCl versetzt und das organische Losungsmittel abgezogen. Die salzsaure Losung wird mit 4oproz. Natronlauge alkalisiert
und mit CHC13 extrahiert. Der CHC13-Extrakt wird mit Na2SO4 sicc. getrocknet, filtriert und
das Losungsmittel abgezogen.
Ausbeute: < 5 % d. Th.
460
Rehse und Bergen
Arch. Pharmaz.
RF (MethanoCChloroform-Aceton-NHJ1 : 1 : 1 : 0,Ol) : 0,O
(2-Dimethylaminopyridin 0,66)
MS: M+ 242(100), 228(77), 227(98), 213(90), 199(77), 198(64), 184(90), 170(90), 155(64),
121(83), 107(90), 97(81), 93(88), 85(90), 83(83), 79(88), 78(93), m/e (%)
Oxidation yon N,N-DhfthylcarbaniIid (22)
Die Aufarbeitung geschieht nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift.
Oxidationsmittel: K3 [Fe(CN)6]
Losungsmittel: H2SO4 50 %
Fflungsmittel: SnClz-Losung
Reaktionszeit: 10 Min.
Hellgelbes Pulver
Schmp. : 112'
Substanzgemisch aus C w H ~ N 4 0 z(534,7) und C51 H s N 6 0 3 (801,l)
Ausbeute: 7 % d. Th.
MS: (Hochauflosung)
Substanz:
Ber.:
Gef. :
~
534,299
800,441
~
534,3023
800,45 11
N,N'-Dibenzyliden-4,4'-diclmino-diphenyl
(aus 36)
Blaues Pulver
Schmp.: uber 300°
UVmax = 272 nm (xthanol)
CXHZONZ(36OS)
Mo1.-Gew.: 360 (ms)
Losungsmittel: Eisessig
Reaktionszeit: 10 Min.
Ausbeute: <S % d. Th.
Oxidationsmittel: K3 [Fe(CN)a]
Fiillungsmittel: H2SO4 50 %
RF (Butanol-Eisessig-HzO 8 : 3 : 4) : 0,O (Benzalanilin 0,51)
MS: M+ 360(67), 359(100), 358(48), 281(20), 272(28), 256(29), 255(20), 180(36), 179(41),
153(33), 152(64), 151(40), 78(30), 77(30)
Anschrift: Prof. Dr. K. Rehse, 1 Berlin 33, Konigin-Luise-Str. 2-4
[Ph 3501
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