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Stereochemie von Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden. Chiroptische Eigenschaften und absolute Konfiguration von +- 14-Epicorynolin +-Corynolin +-Chelidonin und verwandten Verbindungen

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31 7184
Stereochernie von Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden
223
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 223-237 (1984)
Stereochemie von Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden
Chiroptische Eigenschaften und absolute Konfiguration von (+)14-Epicorynolin, (+)-Corynolin, (+)-Chelidonin und verwandten
Verbindungen
Narao Takao*, Miyoko Kamigauchi, Kinuko Iwasa, Noriko Morita
Pharmazeutische Hochschule fir Frauen zu Kobe, Motoyamakitamachi, Higashinada-ku,
658 Kobe, Japan
und Kaoru Kuriyama
Shionogi Research Laboratory, Sagisu-5, Fukushimaku, 553 Osaka, Japan
Eingegangen am 10. Januar 1983
Die vorliegende Arbeit berichtet iiber die Korrelation nvischen den CD-Spektren und den
stereochemischen Eigenschaften von (+)-14-Epicorynolin (l),(+)-Corynolin (Z), (+)-Corynoloxin
(3,
(+)-Chelidonin (3) und ihren Derivaten sowie (+)-Homochelidonin (6).
Stereochemistry of Hydrobeazo[c]pbenanthridine AJkdoids:
Chiroptic Properties and Absolute Confiirntion of (+)-lCEpicorynoline, (+)-Corynoline, (+)Chelidonine and Related Compounds
Reported is the correlation between the CD spectra and the stereochemical properties of
(+)-14-epicorynoline (l),(+)-corynoline (2), (+)-corynoloxine (5). (+)-chelidonine (3) and their
derivatives and of (+)-homochelidonine (6).
Hydrobenzo[c]phenanthridin-Typ-Alkaloide,die nur aus Papaveraceen isoliert wurden, wurden von
15 Arten (Tab. 1) strukturell aufgeklart. Wir haben die absoluten Konfigurationen von (+)14-Epicorynolin(1) durch Rontgenstrukturanalyse als 11s:13R: 14s-Konfigurationbestimmt’) und
die des (+)-Corynolins (2) durch chemische Methoden als 11s: 13R: 14R festgestellt’). Inzwischen
haben wir gleichlaufend zu diesen Untersuchungen die CD-Spektren von (+)-14Epicorynolin (1)
und seinen Derivaten sowic von (+)-Corynolin (2) und winen Derivaten bestimmt. Unser Ziel ist die
Feststellung der absoluten Konfigurationen der zum Hydrobenzo[c]phenanthridin-Typ gehorenden
Alkaloide mittels der CD-spektroskopischen Methode.
Aus den hier gewonnenen Befunden iiber die Korrelation zwischen den absoluten
Konfigurationen und den CD-Spektren dieser Alkaloide haben wir abgeleitet, daR die
friiher veroffentlichte 11R: 13s: 14R-Konfiguration des (+)-Chelidonins3) mit unserer
Ableitung der Konfiguration des (+)-Chelidonins (3)im Widerspruch steht. Wir haben
die absolute Konfiguration des (+)-Chelidonin-pbrornbenzoats(4) durch Rontgenstrukturanalyse als 11s: 13R: 14s-Konfiguration geklart4).
036~233/84/0303-0223S 02.50/0
0 Verlag Chemie GmbH. Weinheim 1984
224
Takao, Kuriyama und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Tab. 1: Hydrobenzo[c]phenantridintyp-Alkaloide
Gruppe
Verbindung
14-Epicorynoln (+)44-Epicorynolin (1)
(+)44-Epicorynolinacetat
Struktura)
R=OH
R = OCOCH3
(8)
Corynolin
(+)-,
(2)-,
(+)Corynohn (2)
(+)Corynolin-acetat
(11)
(+)Corynoloxin ( 5 )
(+)-6 -0xocorynohn
( r ) - l l -Epicorynolin
(+)-12-Hydroxycorynolin
(+)Corynolamin
(-)-, (+)-
Rl=H, R2= d H , R3=H
RI=H, R2=-OCOCH3, R3=H
R3
R*>/
R1 + R2 = -0-,R3=H
R'=O, R2=40H, R3=H
Lo
R'=H, R2= OH, R3=H
R'=H, RZ=-OH, R3=OH
R'= CH20H, RZ=*OH, R3=H
R'=CH3, RZ=H,R3=H
R?
Chelidonin (3)
(-)-Norchelidonin
(+)-Methoxychelidoninb)
(+)-Chelamin
R'=H, RZ=H, R3=H
R3=OCH3
RI=CH3, R2=H,
R'=CH3, RZ=OH, R3=H
(+)-Homochehdonin (6)
(+)-Chelamidin
R=H
R=OH
,~
Chehdomn
:'=:rr2
H,CO
') Die angegebene Struktur stellt die (+)-Form dar.
abgeschlossen.
b,
R'
LO
Q.0ClI3
cii,
Die chemische Untersuchung ist noch nicht
Resultate und Diskussionen
Die UV-Werte der Alkaloide sind in Tab. 2 wiedergegeben, die 'H-NMR-Werte in Tab. 3 und die
13C-NMR-Werte in Tab. 4.
Das CD-Spektrum des (+)-14-Epicorynolins (1)in Methanol zeigt zwei negative CD-Banden bei 298
und 284 nm, diese Region entspricht der bei 290 nm absorbierenden UV-Bande ('Lb-Bande), eine
positive CD-Bande bei 240 nm, entsprechend der 'La-Bande bei 238 nm, und eine stark positive
CD-Bande bei 207 nm, entsprechend der 'Ba-Bande bei 205 nm (Abb. 1).Bei den CD-Spektren von
(+)-1im EPA-Ltjsungsmittelgemischc),die bei verschiedenen Temp. gemessen wurden, h d e t man
keine wesentlichen Veranderungen. Diese Tatsachz zeigt, da6 (+)-1 in Usmg eine stabie
Konformation einnimmt. Wir nehmen an, da6 die Konformation der des schon durch Rontgenanalyse des (+)-14-Epicorynolin-bromacetats(7) aufgekliirten entsprechen sollte. Zumindest konnte
innerhalb der 'Lb- und 'La-Banden des Benzol-Chromophors keine Kopplung gefunden werden.
+
EPA: Ether/Isopentan/Ethanol = 5 : 5 : 2
31 7/84
225
Stereochemie von Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden
Tab.2: W-Spektren
UV (MeOH)
UV (MeOH + HCI)
A(nm) log e
h(nm)
loge
289
225
207
3.99
4.38
4.32
292
233
206
4.00
4.37
4.21
(+)-Der-N-Rodukt (16) 290
235
des Corynolins
206
3.88
3.70
4.66
397
297
236.5
205.5
3.49
4.25
4.13
4.62
290
242
208
3.91
3.91
4.73
UV (MeOH)
A (nm)log F
W (MeOH + HCI) Verbindungen
A(nm) log e
290
236
205
3.88
3.89
4.69
291
240
207
3.92
3.89
4.75
(+)-Anhydrocorynolin (12)
(+)- 14 -Epi w r y nolin- 290
acetat (8)
238
207
3.9 2
3.81
4.80
292
244
208
4.00
3.83
4.86
Verbindungen
(+)-14-Epioorynolin
(1)
(+)-14-Epiwrynolinbromacetat (7)
290 3.85
238 3.74
206.5 4.78
292 3.89
242 3.75
206.5 4.82
(+)-Corynoloxin ( 5 )
290 3.93
2251h 3.99
205.5 4.69
(+)-Anhy&o-14epimrynolin (9)
308
288
225
206
3.83
3.92
4.41
4.60
293
228
206
4.02
4.40
4.64
(+)-Carywlon (14)
288.5 3.94
235sh 3.96
205 4.57
(+)-Corynolin (2)
289
238
207
3.88
3.90
4.62
290
238
208
3.94
3.92
4.79
(+)-Chefidonin (3)
289
239
208
(+)-Corynolinacetat
(11)
289 3.90
235sh 3.95
204 4.89
(+)-Dei-N-Produkt
dei Chelidonins (15)
289 3.92
230sh 3.93
205 5.13
(+)-Corynolin (2) in CHsCN
289
238
206
3.89
3.88
4.69
3.91
3.92
4.85
Abb. 1:CD-Spektrum(-) und UV-Spektnun
(----)von (+)-14Epicorynolin(l) in Methanol
Falls der fjbergang der beiden Benzolringe, A- und D-Ring, N einer Exciton-Kopplung fiihrt, sollte
die Breite der Aufspaltung sehr klein sein. Tatsiichlich liegen die berechneten Werte++) des
(+)-14-Epicorynohs (1) f i r die 'Lb-Bande bei 133 cm-I und f i r die 'La-Bande bei 237 an-'. Die
berechneteCD-Kurveliefert die Werte A E = +0.44 bei 291 nm, 4 . 1 0 bei 274nm, +2.18 bei 239 nm,
++ Die Rechnung beruht auf der Exciton-theone").
226
Arch. Pharm.
Takao, Kurivama und Mitarbeiter
Tnb.3: 'H-NMR-Spektren (CDCI,, 6 = ppm) (w = Halbbandbreite)
C(n)-H
Verbindungen
C(l)-H
C(4)-H
C(9)-H
C(lO)-H
(+)-14-Epicorynolin (1)
6.58s
7.1 6s
6.75,6.83 3.98,4.26
ABq J=8 ABq J=17
4.3odd
2.84dd
3.16dd
4.51s
2.47s
1.09s
(+)-I 4 - E p i m r y n o h acetat (8)
6.60s
7.24s
6.74.6.79 4.02,4.28 5.52dd
ABq J 4 . 5 ABq J=16.5
2.90dd
3.22dd
4.56s
2.51s
1.19s
(+)-14-Epicorynolinbromacetat (7)
6.63s
7.25s
6.76.6.71 4.05,4.31
ABq P 8 . 5 ABq J=17
5.60dd
2.85dd
3.30dd
4.60s
2.55s
1.20s
(+)-Corynolin (2)
6.64s
6.86,6.91
ABq J=8
3.97
3 . 1 ~ 3.29s
2.20s
I .13s
2.89d
3.51s
2.47s
1.26s
6 . ~ 8 ~3.17s
2.10s
1.235
C(6)-H
3.45,4.04
ABq J=17
C(11)-H C(I2)-H C(14)-H N-CH3
wl_
2
(+)-Corynohnacetat ( I 1)
6.48s
6.85s
6.69,6.97 3.55.4.01 5.201
ABq J=8 ABq J=16
(+)-Anhydromrynolin
(121
6.54s
6.80s
6.82,6.90
ABq J=8
3.~2.3.99
ABq J=16
(+)-De$-N-Rodukt (16)
des Corynolins
6.60s
6.65s
6.67,6.94
ABq J=8
2.45s
(+)-Corynoloxin ( 5 )
6.62s
6.70s
6.83s 5.29s
(+I-Corynolon (14)
6.69s
6.80~
6.84s
7.06s
(+)-Chelidonin (3)
6.65 s
(+)-Lks-N-Produkt (15)
des Chelidonins
6.60s
(+)-Homochelidonin (6)
6.65s
s.ais
4.67
1.32s
wl_
3.6Sdd
2.86d
3.02d
3.03s
2.15s
1.28~
3.39~00
ABq J=15
3.35,4.07 3.28s
ABq J=19
2.09s
I .20s
6.75s
3.37.4.15 4.26dd
ABq 1=16
3.06t
3.57d
2.27s
2.911
6.71s
6.89s
2.18s
6.94.6.97
ABq J=9
3.48.4.16 4.269
ABq J=16
3.18bt
3.52s
2.28s
2.94t
4.13
w l
2
+16.15 bei 211 nrn und -19.31 bei 199 nm. Au5er der Region der 'Lb-Banden stimmen die
berechneten Werte mit den beobachteten gut uberein. Daher mu5 der CD der 'Lb-Bande von der
Chiratitat der beiden B- und C-Ringe herriihren. Nach den Sekt~rregeln')~'
fuhrt die zweite Sphare
des B-Rings zu einem negativen Beitrag fur die 'Lb-Bande des A-Ring-Chromophors, ebenfalls fuhrt
die des C-Rings zu einem negativen Beitrag fiir die 'Lb-Bande des D-Rmg-Chromophors (Abb. 2).
Dies stimmt mit der Tatsache gut uberein, da6 ein negativer CD der 'Lb-Bande irn Spektrum von
(+)agefunden wird. Es wird erwartet, daJ3 die ,,CD-Kopplung" von (+)-1bei allen Banden positiv
ist. Dies steht mit den Sektorregeln nicht im Widerspruch. Wie oben erwahnt, wurde die 11s:13R:
14s-Konfigurationdes (+)-14-Epicorynolins (l),die durch Rontgenstrukturanalyse bestimmt wurde,
auch durch CD-Spektren gestutzt.
Die Zusammenhange nvischen CD-Spektren und stereochemischen Eigenschaften des
(+)-14-Epicorynolin-acetats (8) und -bromacetats (7) sind im wesentlichen fast gleich wie
beim oben beschriebenen (+)-1.
31 7/84
227
Stereochemie von Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden
Tab.4 '.'C-NMR-Spektren (CDCl,, 6 = ppm)
~
~
(+)-1
23.9
33.7 39.4 38.1 52.1 58.3 74.1
100.7
101.3
106.8
107.3
108.8
117.6
117.6
126.9
129.5
135.5
145.3
145.3
146.2
146.5
(+)-8
24.2
32.4 37.8 38.2 51.9
59.0
74.9
100.9
101.2
107.0
107.0
108.6
117.9
116.5
126.3
129.5
135.5
144.7
144.9
146.4
146.8
(+)-2
23.5
36.8 40.8 43.2 54.4
69.8 76.1
101.0
101.4
107.7
109.4
112.8
118.7
116.7
125.3
128.0
136.2
142.9
145.2
145.4
148.1
(+)-I1
27.8
32.942.5
43.7 49.5 70.1 75.6
100.8
101.0
106.3
108.4
109.5
120.4
117.6
127.6
130.1
133.1
143.0
144.7
146.1
146.8
101.0
101.2
106.7
107.5
112.3
119.6
116.7
126.5
127.3
135.2
142.9
144.9
146.2
147.5
100.6
100.6
105.4
108.7
109.2
120.1
118.4
125.1
128.0
137.9
145.2
146.0
146.0
148.2
(+)-I2 25.1
138.3 39.6 42.3 53.1 70.0
123.8
(+)-16 22.8
37.5 43.1
14.8 33.8 70.1
(+)-14 23.4
42.951.1
72.8 209.9
101.1
101.2
106.8
108.5
111.1
122.4
116.6
127.1
128.8
130.4
142.7
145.6
146.3
147.6
(+)-3
39.7 42.1 42.4 53.9 62.9 72.4
101.1
101.4
107.4
109.6
111.9
120.4
117.1
125.8
128.9
131.4
143.1
145.3
145.6
148.2
(+)-6
39.7 41.9 42.5 55.1 62.6 71.9
101.0
109.5
111.8
112.0
123.1
125.7
128.8
128.8
130.4
1455
145.6
145.6
149.4
43.6 53.7
228
Takao, Kuriyama und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Abb.2: Projektion von Chromophor[A] und Chromophor[B] des (+)-14-Epicorynolins(l)
(Der dicke Balken stellt den Benzolring dar.)
Das (+)-Anhydro-1Cepicorynolin (9) zeigt eine starke positive CD-Bande bei 293 nm
vom konjugierten Styrol-Chromophor (Abb. 3). Fur die Ableitung der absoluten
Konfiguration dieser Verbindung aus dem CD-Spektrum sind die Helicitatsregeln gultig6)
(Abb. 3). Die daraus abgeleitete Voraussage stimrnt mit der aus den Sektorregeln
uberein.
Die Kristallstruktur des (5)-Corynolins, die durch Rontgenstrukturanalyse bestimmt
wurde'), besitzt eine anti-Typ-cis-B/C-Ringverknupfung,
Halbsessel-Konformationender
B- und C-Ringe und eine intramolekulare Wasserstoffbriickenbindung zwischen der
Hydroxylgruppe am C-11 und dem einsamen Elektronenpaar am Stickstoffatom. Nach
seinen IR- und NMR-spektroskopischen Daten uberwiegt diese Konformation auch in
LosungQ.
Bei den CD-Spektren des (+)-Corynolins (2) im EPA-Losungsmittelgemisch, die bei
verschiedenen Temp. gemessen wurden, findet man keine wesentlichen Verhderungen.
Wir konnten anhand der CD-Spektren fiir (+)-2 beweisen, daB es uberwiegend die oben
erwlhnte Konformation einnimmt. Wenn wir auf die absolute Konfiguration von (+)-2
31 7184
Srereochemie von Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden
229
A€
+3c
* .
4 20
posit iv
+to
0
250
300
m
-10
- 20
- 30
ph725
Abb. 3: CD-Spektren von (+)-Anhydro-l4-epicorynolin (9) (-)
und (+)-Anhydrocorynolin
(12)(----)
in Methanol und Beziehung des Ringes C zum Ring D fiir (+)-Anhydro-14-epicorynolin(9)
und (+)-Anhydrocorynolin (12)
die Sektorregeln anwenden, stellt sich ein Problem: Das Vorzeichen des der 'Lb-Bande
des (+)-2 entsprechenden CD-Spektrums wird auf Grund der chiralen zweiten Sphare des
B-Rings als positiv und auf Grund der des C-Rings als negativ vorausgesagt. In diesem Fall
kommt es darauf an, welcher Beitrag der beiden Chromophore gro6 oder klein ist. Snatzke
et al. haben dazu beim (+)-Chelidonin (3) mitgeteilt, daB der Einflu6 des ARing-Chromophors groBer als der des D-Ring-Chromophors i d ) . Danach sollte das
(+)-11s: 13R: 14R-Corynolin(2) ein positives Vorzeichen besitzen. Im CD-Spektrum von
(+)-2 findet man einen schwachen negativen CD der 'Lb-Bande (Abb. 4). Aber bei (+)-2
kann der positive EinfluD der zweiten Sphare des A-Ring-Chromophors durch einen
negativen Beitrag der C- und D-Ringe in der dritten Sphare etwas abnehrnen. Dagegen
nimmt der aus dem D-Ring-Chromophor vorausgesagte negative EinfluB durch Beitrage
der Hydroxylgruppe und des B-Ringes in der dritten Sphare nicht ab, sondern vielmehr zu.
Im Ganzen l a t sich ein schwacher negativer CD der 'Lb-Bande bei (+)-2 verstandlich
machen. Die mittels der Sektorregeln abgeleitete absolute Konfiguration von (+)-2 steht
mit dem chemisch festgestellten Resultat nicht in Widerspruch.
Es hat sich durch Rontgenstrukturanalyse enviesen, da6 die Kristallstruktur des
(+)-Corynolin-pbrombenzoats (10) eine anti-cis-, B-Ring Halbsessel-, C-Ring Halbboot-Konformation besitzt'). Fur die Acylderivate des ( )-Corynolins wird nach spektro-
+
230
Takao,Kuriyama und Mirarbeiter
Arch. Pham.
skopischen Untersuchungen die oben beschriebene Konformation als vorwiegend
angenommen"). Wenn man das CD-Spektrum des (+)-Corynolin-acetats (11)mit dem von
(+)-2 vergleicht, findet man einen ziemlich groBen Unterschied innerhalb der 'Lb-Bande
(Abb. 4), wahrend bei dem (+)-14-Epicorynolin (1) und seinem Acetat fast kein
Unterschied in ihren CD-Spektren beobachtet wird. Jener Unterschied sollte aus der
Anderung der Konformation resultieren. Daher scheint es uns als ungeeignet, die absolute
Konfiguration von (+)-2 allein durch die Sektorregeln fur die 'Lb-Bande des (+)Corynolin-acetats (11)zu bestimmen.
. ~.
300
250
nm
-10'
Abb.4: CD-Spektren von (+)-Corynolin (2)(-)
und Projektion des (+)-Corynolins (2)
und (+)-Corynolin-acetat(ll)(----)
in Methanol
(+)-Anhydrocorynolin (U)
besitzt eine anti-Typ-cis-Konforrnation, Halbsesselkonformation von Ring B und eine equatoriale Anordnung der N-Methylgruppe, weil eine
W-Typ-Kopplung zuwischen den in C-11- und C-1CStellung stehenden Protonen im
NMR-Spektrum beobachtet wird und die Werte der chemischen Verschiebungen jener
Protonen und jener Kohlenstoffe am Ring B ahnlich den entsprechenden Werten von
(+)-2 sind. Beim (+)-U
laat die Helicitatsregel fiir die CD-Bande der Styrolgruppe auf
Grund der Konformation eine positive CD-Bande voraussagen (Abb. 3). Tatsachlich gibt
(+)-U
im CD-Spektrum eine starke positive CD-Bande bei 291 nm. Das positive
Voneichen der CD-Bande der beiden Verbindungen 9 und U wird aus einem
gleichartigen EinfluB der Styrol-Helicitat vorausgesagt. Das Spektrum bestatigt diese
Voraussage (Abb. 3).
(+)-Corynoloxin (5) besitzt eine stabile anti-Typ-cis-Halbboot- (Ring B) und Halbsessel-Konformation (Ring C)". Die Anwendung der Sektorregeln 1aBt fiir die absolute
Konfiguration von (+)-5 eine umgekehrte Chiralitat voraussagen. Es erscheint uns
unsicher, die Sektorregeln auf eine solche 6,ll-epoxidierte Verbindung direkt anzuwenden++),weil ein wesentlicher EinfluB des Heteroatoms auf die zweite und dritte Sphare
noch nicht sicher ist.
Beim (+)-Didehydrochelidoninhaben Snatzke et
angewandt.
+ +
die Sektorregelndirekt fiir die 'Lb-Bande
31 7/84
Stereochemie von Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden
23 1
Andererseits gilt eine Helicitatsregel fiir den N-Benzylidenamino-Chromophor vom
(+)-5,6-Didehydrocorynolinium-chlorid (13), dem sogenannten Hydrochloridsalz vom
(+)-Corynoloxin (5) (Abb. 5 ) .
R = CH3; (+)-Corynoloxin (5)
R = H; (+)-Didehydrochelidonin (17)
. - -._
-
R = CH3; U
Positiv
350
nm
-5 i
AE
t20
+lo
0
-1 0
Abb. 5: CD-Spektren von (+)-Corynoloxin (5)(-)
und (+)-Didehydrochelidonin (17)(----)
(Obere Kurven: in Methanol; Untere Kurven: in MethanoVHCl) und Beziehung des Ringes B zum
Ring A fiir (+)-Corynoloxin (5) und (+)-Didehydrochelidonin (17)
(+)-Corynolon (14) zeigt eine starke negative CD-Bande beim n 0 x'-&rgang
im
Carbonyl-Chromophor (Abb. 6). Fur die Ableitung der Anordnung der Chiralitatszentren
von (+)-Corynolon (14) aus dem CD-Spektrum ist die Oktantenregel") gultig.
Fur (+)-Chelidonin (3) haben Snarzke et al. auf Grund der CD-Spektren und der
kinetischen Methode die 11R: 13s: 14R-Konfiguration abgeleitet'), die von unserem
Resultat4) aus der Rontgenstrukturanalyse des (+)-Chelidonin-p-brombenzoats (4)
232
Takao, Kuriyama und Mitarbeiter
Abb. 6: CD-Spektrum(-)
Arch. Pharm.
und UV-Spektrum(----) von (+)-Corynolon (14)in Methanol
abweicht. Wir haben daher Betrachtungen uber die CD-Spektren des (+)-Chelidonins (3)
und seiner Derivate angestellt.
Der Kurvenverlauf des CD-Spektrums von (+)-3in Methanol ist ahnlich dem des
(+)-Corynolins (2) im vermessenen Wellenlangenbereich (Abb. 7). Dies zeigt, dal3 (+)-3
unter diesen Bedingungen im Wesentlichen die gleiche Konformation wie (+)-2 besitzt,
die durch die ahnlichen chemischen Verschiebungsdaten des 'H-NMR-Signals gestutzt
wird')"), und die 11s:13R: 14SXonfiguration besitzt. Zudem konnten wir auch anhand
der Sektorregeln beweisen, dal3 (+)-3 die gleichartige Konfiguration aufweist.
A€
I
-1 01
Abb. 7: CD-Spektren von (+)-Chelidonin (3)(-), (+)-Corynolin (2)(----) und
(+)-Homochelidonin (6)(--) in Methanol
31 7/84
Stereochemie von
Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloiden
233
Bei der Anwendung der Sektorregeln fiir die Verbindungen, die zwei Chromophore mit
entgegengesetztem EinfluD in der Struktur besitzen, wie (+)-2 und (+)-3, findet man ein
schwieriges Problem. Wenn die Verbindung in ein Derivat mit nur einem TetralinChromophor uberfiihrt wird, IriBt sich das Problem relativ einfach losen.
Das (+)-Des-N-Produkt des (+)-Chelidonins, (+)-2-Hydroxy-3-(2'-methyl-3',4'-methylendioxyphenyl)-6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin(U),
wird vom (+)Chelidonin (3) nach zweimaligem Emdeabbau abgeleitet (Abb. 8). Das (+)-DesN-Produkt 15 von (+)-3 besitzt eine Halbsessel-Konformation im Ring B, axiale
Anordnung der Hydroxylgruppe und equatoriale Anordnung im Ring A, weil der Wert
der Halbbandbreite des Protons am C-2 im 'H-NMR-Spektrum etwa 8 Hz (m)betrrigt.
Nach den Sektorregeln liefert die chirale zweite Sphare des B-Rings einen negativen
Beitrag zur 'Lb-Bande. Dies entspricht der Tatsache, daR eine negative CD-Bande bei 293
nm im Spektrum des (+)-Des-N-Produkts 15 gefunden wird (Abb. 9).
Abb. 8: Zweimaliger Emde-Abbau von 3
nrn
-51
Abb. 9 CD-Spektren der (+)-Des-N-Pround 16
dukte 15 des (+)-Chelidonins (-)
des (+)-Corynolins (----) in Methanol und
Projektionvon (+)-S(R=H) und von (+)-16
(R=CH,)
234
Takao, Kurivama und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Das (+)-Des-N-Produkt 16 des (+)-Corynolins (2), das mit dem von (+)-14Epicorynolin abgeleiteten'*) (+)-Des-N-Produkt identisch ist, besitzt auch eine Halbsessel-Konformation im Ring B und axiale Anordnung der Hydroxylgruppe, weil jeder Wert
der chemischen Verschiebungen jedes Protons und jedes Kohlenstoffs im NMR-Spektrum
ahnlich mit jedem entsprechenden Wert des (+)-Des-N-Produkts 15 des (+)-Chelidonins
ist. Im CD-Spektrum zeigt das (+)-Des-N-Produkt 16 des (+)-Corynolins eine negative
CD-Bande bei 297 nm. Nach den Sektorregeln entspricht dies unserer Auffassung uber die
Ringchiralitat des Ringes B.
(+)-Didehydrochelidonin (17) besitzt eine stabile Konformation wie das (+)Corynoloxin (5). In Methanol ist der CD-Spektrenverlauf des (+)-Didehydrochelidonins
(17) dem des (+)-Corynoloxins (5) sehr ahnlich (Abb. 5 ) . Dies zeigt, daO beide
Verbindungen, wie erwartet, die entspr. Chiralitatszentren besitzen. AuBerdem zeigt
(+)-Didehydrochelidonin (17) in dem in methanol. Salzsaure aufgenommenen CDSpektrum eine positive CD-Bande bei 303 nm, die der N-Benzylidenaminogruppe
zugeordnet werden kann. Fur diese Gruppe ergibt die Helicitatsregel die envartete
positive CD-Bande wie fiir das (+)-Corynoloxin (5) im sauren Milieu (Abb. 5).
(+)-Homochelidonin (6)nimmt die anti-Typ-cis- Halbsessel-Konformation der Ringe B
und C und eine axiale Anordnung der Hydroxylgruppe ein, weil die Werte der chemischen
Verschiebung im wesentlichen ahnlich den entsprechenden Werten des (+)-Chelidonins
(3) sind. Das CD-Spektrum des (+)-Homochelidonins (6) stimmt mit dem des
(+)-Chelidonins (3) gut uberein (Abb. 7). Da beide Verbindungen den fast gleichen
Chromophor enthalten, sollte der Vergleich zulassig sein. Die 11s: 13R: 14s-Konfiguration IaiBt sich leicht durch die chiroptischen Daten fiir (+)-Homochelidonin (6)
erklaren.
AbschlieBend zeigt sich, daB die Hydrobenzo[c]phenanthridin-Alkaloide ExcitonSpaltung in der erlaubten Ubergangs-Region zeigen. Der erste Cotton-Effekt ist immer
positiv bei (+)-14-Epicorynolin (l), (+)-Corynolin (2), (+)-Chelidonin (3) und ihren
Derivaten; die zwei Benzol-ahnlichen Chrornophore wirken durch ,,the aromatic chirality
method'"') zusammen, um die absolute Konfiguration festzulegen.
Experimenteller Teil
Allgemeines
Schmp.: Mikroskopheiztisch nach Kofler, unkorr. ZR-Spekrren: Hitachi-EPI-G2-Spektrometer
(cm-'). 'H-NMR-Spektren: Varian-A-60 D- oder NEVA-NV-21 (90MHz, CW-Technik)-SpektroT M S int.
meter, T M S int. Stand. "C-NMR-Spektren: NEVA-NV-21(22.6MHz)-Spektrometer,
Stand. (chem. Verschiebungen S (ppm)), J in Hz.MS: JEOL-OIS-Instrument.Oprirche Drehungen:
bei 587 nm(Na-D-Linie) JASCO-DIP-SL-Polarimeter(Konz. c = g/100 ml). CD-Spektren, W Spekrren: JASCO-ORD/UV-5-Spektrometer,
Konz. etwa 0.5 mg/rnl der Probe, 1 cm b m . 0.1 mm
Schichtdicke. DC: Fertigplatten Kieselgel 60Fz,(Merck). SC: Kieselgel60, KorngrijBe 70-230 mesh
(Merck) und Alumina-,,Activated-300", 300 mesh (Nakarai Chem. LTD).
Herstellung der Verbindungen
(+)-14Epi~orynolin(l)~),(+)-14-Epi~orynolin-acetat(8)~),(+)-14-Epicorynolin-bromacetat(7)'),
(+)-Anhydr0-14-epicorynolin(9)~), (+)-Corynolin(2)*), (+)-Corynolin-acetat(ll)'), ( +)-Chelido-
31 7/84
Srereochernie von Hydrobenzo[cJphenanthridin-Alkaloiden
235
nin(3)"', (+)-Des-N-Produkt 1
6
'
) des (+)-Corynolins und (+)-Didehydrochelidonin(17)") wurden
nach Lit. hergestellt. Schmp., Elementaranalysen, Drehungsvermogen und spektroskopische Daten
sind identisch mit denjenigen der authentischen Substanzen.
(+)-Anhy dro-Cory nolin (12)
100mg (+)-Corynolin(2) wurden in 2 ml absol. Benzol gelost und unter Eiskiihlungmit 0.2 ml SOCI,
versetzt. Das Gemisch wurde unter RiickfluS 30min gekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch
mit wenig Eis versetzt und i.Vak. abdestilliert, wobei ein rotbrauner oliger Riickstand verblieb.
Dieser wurde in H 2 0 gelost, mit 28proz. NH40H alkalisch gemacht und mit 2 X 200ml Ether
ausgeschiittelt. Die Etherausziige wurden getrocknet (K2CO3) und der Ether abgedampft, wobei ein
hellgelber Ruckstand zuriickblieb. Dieser wurde an einer Alz03-Saule (Benzol) chrornatographiert.
Dabei wurden 60 mg durchsichtige prismatische Kristalle gewonnen, Schmp. 146-14P (Ether).
[a]D = +330° (C= 0.5, CHC13). q1H19NO4 (349.4): Ber. C72.2 H5.48 N .4.0 Gef. C72.3 H 5.57
N 4.0.
(+)-Corynoloxin (5)
100mg (+)-2 wurden in 5proz. AcOH gelost und mit 210mg Hg(OAc), unter Ruckflus 4 Std. erhitzt.
Das Filtrat wurde mit 28proz. NH40H alkalisch gemacht und mit 2 x 2001111Ether ausgeschiittelt.
Die Etherausziige wurden getrocknet (K,CO,) und abgedampft, der Riickstand wurde an einer
A1203-Saule(Benzol) chromatographiert. Aus MeOH 55 mg durchsichtige prismatische Kristalle
vom Schmp. 147-148". [aID= +150.2 (c = 0.5, CHCl,). q,Hl9No,(365.4): Ber. C69.0 H 5.24 N 3.8
Gef. C69.0 H5.31 N3.8.
(+)-Corynolon (14)
100mg (+)-2 und 200 mg Fluorenon wurden in 15 rnl absol. Benzol gelost. Dazu wurden 300 mg tert.
BuOK gegeben, und das Gemisch 2 h bei Raumtemp. gertihrt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
20ml Sproz. HCl versetzt und mit 2 X 50ml Ether geschuttelt, um das Fluorenon zu entfernen. Die
HC1-Ausziige wurden mit 28proz. NH40H alkalisch gemacht und mit 2 x 200ml Ether extrahiert.
Die Etherausziige wurden getrocknet (Na2S04)und abgedampft, wobei ein gelber oliger Riickstand
verblieb. Der Riickstand wurde an einer AI2O3-Saule(Benzol) chromatographiert. Dabei wurden
45 mg durchsichtige zylinderformige Kristalle gewonnen, Schmp. 167-168" (Acetoather). [alD=
+ll"(c = 0.7, CHCl,). IR (KBr): 1715cm-' (C=O). qlHlbrJo5(365.4): Ber. C 69.0 H 5.24 N 3.8
Gef. C 68.8 H 5.32 N 3.9.
(+I-
Des-N-Produkt 15 des (+)-Chelidonins
(+)-Chelidonin-acetat: 700 mg (+)-Chelidonin(3) wurden mit 5 ml Essigsaureanhydrid und 0.1 ml
F'yridin bei Raumtemp. 4 h stehengelassen. Das Reaktionsgemischwurde mit wenig Eis versetzt, mit
28proz. NH40H alkalisch gemacht und mit 2 x 3001111 Ether extrahiert. Die Etherausziige wurden
getrocknet(KzC03) und abgedampft, wobei ein farbloser oliger Riickstand verblieb. Dieser lieferte
aus MeOWEther 705 mg durchsichtige, pliittchenformige KristaUe vom Schmp. 165-166". [a],,=
+98.1" (c = 1,0, CHCl3).C.&,NO6(395.4):
Ber. C 66.8 H 5.35 N 3.5 Gef. C66.7 H5.38 N3.8.
Erster Emde-Abbau: 500 mg (+)-Chelidonin-acetat wurden in 150ml Aceton gel6st und mit 0.5 ml
Methyliodid 5 h unter RiickfluS erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgedampft, wobei ein
kristalliner Riickstand verblieb. Aus Aceton 570 mg durchsichtige ylinderformige Kristalle vom
Schmp. 197-198'.
Das wie oben gewonnene (+)-Chelidonin-iodmethylat (570 mg) wurde in MeOH geldst und mit frisch
hergestelltem AgCl (aus 600mg AgNO,) 1h geschiittelt. Das Chlormethylat wurde in 20ml H2O
236
Takao, Kuriyama und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
gelost und mit 50 g Na/Hg (2 %) unter RiickfluS 6 h im Wasserbad gekocht. Nach dem Erkalten wurde
das Reaktionsgemisch rnit 2 x MOml Ether ausgeschiittelt. Die Etherausziige wurden getrocknet
(Na2S04) und abgedampft, wobei 350 mg oliger Riickstand verblieben. IR (CHCI,):
3050 cm-'(OH).
Zweirer Emde-Abbau:Das erste Emde-Abbauprodukt (350mg) wurde in 10 ml Aceton gelost und mit
0.2ml Methylidid bei Raumtemp. iiber Nacht stehengelassen, wobei sich 400mg durchsichtige,
plattchenformige Kristalle, Schmp. 196-200", ausschieden. 'H-NMR (CD30D): 6 (pprn) 3.32(s, 9H,
N-(CH3)3);4.13(m,lH, (C-OH)-H);4.60und4.88(q,
J = 15,2H, N-CH2-Ph);5.87(s, 2H, 0-CH2-0);
6.03 und 6.11(q, J = 1, 2H, 0-CH2-0); 6.59(s, 2H, arom.); 6.94 und 7.18 (9.J = 8, 2H, arom.).
200mg Hydromethin-N-methiodid wurden ins Chlormethylat iiberfiihrt, in 5 ml H 2 0 gelost und mit
SOgNa/Hg (2%) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemp. uber Nacht stehengelassen. Das
Reaktionsgemisch wurde mit 2 X 200ml Ether ausgeschuttelt. Die Etherausziige wurden mit lOOml
5proz. HCI und mit 100ml gesattigter Kochsalzlosung gewaschen, getrocknet (K2CO3) und
abgedampft, wobei ein oliger Riickstand verblieb. Dieser wurde an einer A1203-Saule(Benzol)
chrornatographiert. Dabei wurden 45 mg durchsichtige zylinderformige Kristalle vom Schmp.
115-116" (MeOH) erhalten. [aID= + 5P(c = 1.5, CHCI,). IR (KBr): 3550cm-'(OH).
C,9H,,05(326.3): Ber. C 69.9 H 5.56 Gef. C 69.9 H 5.55.
Isolierung des (+)-Homochefidonins(6)
Die aus 30 kg (Trockengewicht) des kauflichen Chelidonium majus hergestellten methanol. Ausziige
wurden wie iiblich aufgearbeitet. Das nichtphenolische Gemisch der tert. Basen wurde an Kieselgel
(BenzoVEther = 1:1) chromatographiert. Die Fraktion, die nach (+)-Chelidonin folgte, lieferte bei
Umkristallisationaus A c e t o a t h e r 0.08 g durchsichtigeprismatische Kristalle vom Schmp. 181-182".
[alD= + 114"(c = 1,0,CHC13).~lH23N05(369.4):
Ber. C68.3 H6.28N3.8Gef. C68.2H6.26N3.5.
Die IR-Spektren und Schmp. stimmen mit den Lit.-Daten'4).'6'uberein.
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Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 237-241 (1984)
Oxazoline, Thiazolin und Pyrazolin als Heterodienophile in der
[cS+Z]-Cycloaddition mit inversem Elektronenbedarf
Gunther Seitz’)”;), Rajkumar Dhar, Rolf Mohr und Wolfgang Overheu
Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Philipps-Universitat Marburg, Marbacher Weg 6,
D-3550 MarburglLahn
Eingegangen am 14. Januar 1983
Die elektronenreichen C=N-Doppelbindungen in den Oxazolinen 5a-b und 10, im Thiazolin 7 sowie
im Pyrazolin 13zeigen gegeniiber dem in den Tetrazinen 1n-b s-cis-fixierten Azinsystem ausgepragte
dienophile Eigenschaften und fiihren nach [4+2]-Cycloaddition und Stickstoffeliminierung zu den
neuen, anellierten Triazinderivaten 6, 8 und 15.
Oxnzoliies, Thiazoliie and PyrPzoliie as Heterodienophiies in [4+2] Cycloadditions with
Inverse Electron Demand
The electron rich C=N bonds in the oxazolines 5a-b and 10, in the thiazoline 7 and in the pyrazoline l3
are effective dienophiles towards the s-cis-azine system in the tetrazines la-b. Through [4+2]
cycloaddition and elimination of nitrogen novel fused derivatives of triazine, such as 6,8 and U,are
formed.
Donorsubstituierte CN-Mehrfachbindungen stellen in der Dieh-Alder-Cycloadditionmit inversem
Elektronenbedarf” hochreaktive Heterodienophile dar und fiihren mit akzeptorsubstituierten
Tetrazinen 1zu neuen Triazinderivaten mit interessanten pharmakologischen Eigenxhaften*-’). Bei
Umsetzungen mit cyclischen h i d - bzw. Thioimidsaureestern 2a,b reagiert iiberraschendenveise
nicht die C=N-Doppelbindung als Dienophil, sondern das dazu tautomere Ketenacetalsystem 3 mit
seiner aktivierten C=C-Doppelbindung6’. Mit l a erhielten wir demzufolge Pyridazinderivate des
Typs 4.
Bei Oxazolinen 57) bzw. Thiazolin 77), deren dienophile Eigenschaften bisher nicht
untersucht wurden, ist ein vorgelagertes Gleichgewicht analog 2 3 nicht moglich, so da13
hier ausschlieOlich die elektronenreiche C=N-Doppelbindung als Dienophil fungieren
kann. In der Tat reagieren la, b mit 5a schon bei Raumtemperatur, mit 5b bei leicht
erhohter Temperatur miteinander; unter spontaner N,-Entwicklung entstehen die
chiralen, nicht sehr stabilen Triazinderivate 6 als Racemformen in wechselnden
*
**) Meinem akademischen Lehrer, Herm Prof.Dr.Dr.h.c.mult.
Dankbarkeit zum 75. Geburtstag gewidmet.
03656233/84/0303-0237$ 02.5010
0 Verlag Chernie GmbH. Weinheim 1984
H. Bohrne in Verehrung und
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