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Synthese und Reaktionsverhalten 4-phenylsubstituierter Isochinuclidine.

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4-Phenylsubstituierte Isochinuclidine
487
Literatur
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S. Fabro, R. L. Smith und R. T. Williams, Nature (London) 208, 1208 (1965).
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(Ph 1611
Arch. Pharm. (Weinheim) 313,487-498 (1980)
Synthese und Reaktionsverhalten 4-phenylsubstituierter
Isochinuclidine
Woldemar Schneider' und Gottfried Krombholz')
Pharmazeutisches Institut der Universitat Freiburg, Hermann-Herder-Str. 9, 7800 Freiburg
Eingegangen am 23. August 1979
Verschiedene Synthesewege, die zu den 2-Alkyl-4-phenylisochinuclidinen14 und 15, zu den
3.4-Diphenylisochinuclidinen 22-24 sowie zum 6-0~0-4-phenyl-3-isochinuclidon
(43) fiihren,
werden beschrieben. Die Struktur der bei der sauren Hydrolyse von 7-Phenyl-1.4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carbonsaureamid (36) entstehenden Produkte wird durch spektroskopische Methoden
sowie durch Abbaureaktionen aufgeklart.
Synthesis and Reactivity of 4-Phenylisoquinudidhes
Several approaches to the synthesis of the 2-alkyl-4-phenylisoquinuclidines14 and 15, the
3,4-diphenylisoquinuclidines22-24 and of 6-0~0-4-phenyl-3-isoquinuclidone(43) are described.
The structures of the products of hydrolysis of 7-phenyl-l,4-dioxaspiro[4.5]decanecarboxamide(36)
were determined by spectroscopy and degradative reactions.
03654233/80/0606-0487 $02.50/0
8 Verlag Chemie, GmbH, Weinheim 1980
488
Schneider und Krombholz
Arch. Pharm.
Die Entdeckung der analgetischen Wirksamkeit von Nalorphin (1)'~~'
und vor allem die
Beobachtung, daB stark wirksame Analgetica vom Benzomorphantyp, wie z. B. das Cyclazocin ( 2 )
einen morphinantagonistischen Effekt zeigen4),veranlaBte zahlreiche Arbeitsgruppen, unterschiedlichste Heterocyclen zu synthetisieren und auf ihre analgetisch/antagonistische Wirksamkeit zu
untersuchen.
1
2
In jiingerer Zeit standen hier vor allem bruckenkopfarylsubstituierte Azabicycloalkane im
Mittelpunkt des Interesses5-").
Im folgenden sollen neue Synthesen sowie das Reaktionsverhalten einiger 4-phenylsubstituierter Isochinuclidine beschrieben werden, von denen z. T. gute morphinantagonistische Wirksamkeit bekannt geworden ist').
Ausgangsverbindung war 1.5-Dichlor-3-pentanon (3)12),welches nach Ketalisierung zu
4 in 8-Phenyl-1.4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril(5) umgewandelt wurde. Dieser
Zugang zu 4.4-disubstituierten Cyclohexanonderivaten stellt eine Vereinfachung im
Vergleich zu bisher gebrauchlichen Verfahren dar13-").
Ausgehend von 5 kann die Synthese 4-phenylsubstituierter Isochinuclidine entweder
durch Ketalhydrolyse zu 6 und Pinner-Reaktion zu 7 oder durch Nitrilhydrolyse zu 8,
Ketalhydrolyse zu 9 und nachfolgende Veresterung zu 7 erfolgen. Beide Wege wurden
durchgefuhrt, wobei sich der letztgenannte wegen seiner hoheren Ausbeuten als der
befriedigerende erwies.
Reduktive Aminierung von 7 lieferte die Aminoester 10 und 11, wobei im Falle von 10
cine Trennung der Diastereorneren rniiglich war.Beide Ester IieRen sich nach bekanntern
VerfahrenI6) zu den 3-Isochinuclidonen 12 und 13 cyclisieren. Deren LiA1H4-Reduktion
lieferte die Titelverbindungen 14 und 15 in Gesamtausbeuten von 12.5 und 10 %, bezogen
auf handelsubliches 3-Chlorpropionsaurechlorid.
Der
Aufbau
3.4-diphenylsubstituierter
Isochinuclidine
erfolgte
aus
4-Benzoyl-4-phenyl-cyclohexanon (Zl), welches sich aus y-Benzoyl-y-phenylpimelinsauredinitril (16)") uber den Diester 17 und die Ketoester 18 und 19 darstellen lien;
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4-Phenylsubstituierte Isochinuclidine
R'
R2
0- (CH2)2 -0
5
6
7
8
9
10
11
18
19
20
21
25
26
27
28
29
30
0
0
0-(CH2)2 -0
0
NHCH3
H
NHBz
H
0
0
0
0
NH
NCH3
NBz
NH2
H
NHCH3
H
NHBz
H
R3
489
R4
H
H
H
H
H
H
H
COzCzHs
CO~BZ
CO2H
H
H
H
H
H
H
H
&
p *
17 C O Z C ~ H ,
16, 17
hierbei konnte die intermediar entstehende Ketosaure 20 isoliert werden. Eine Optimierung des Synthesewegs gelang durch die direkte Verseifung und Decarboxylierung von 18
mittels 1.4-Diazabicyclo[2.2.2]octanin Xylol").
Die Cyclisierung zu den Titelverbindungen 22-24 erfolgte durch reduktive Aminierung
von 21 mit Natrium~yanoborhydrid'~).
Dieser Reaktionsverlauf kann folgendermaBen
interpretiert werden: Als Primarprodukte konnen die Monoazomethine 25-27 angenommen werden, welche bei pH 6 zu den Aminoketonen 28-30 weiterreagieren. Deren
cis-Isomere bilden in diesem Milieu die Iminiumsalze 31-33 aus, die zu 22-24
weiterreduziert werden.
31- 33
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Arch. Pharrn.
Schneider und Krombholz
12
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14
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22
23
24
43
R'
R2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
R3
R4
R5
CH 3
Bz
CH 3
BZ
H
CII 3
BZ
H
0
0
12-15, 22-24, 43
AbschlieBend sei ein weiterer Zugang zu 4-substituierten Isochinuclidinen, die am C-4
an Stelle des Phenylrests andere Aralkylgruppen tragen konnen, beschrieben. Ausgangsverbindung war das Ketonitril 346), welches nach Ketalisierung zu 35 und partieller
Nitri1hydrolyse2') das Ketalamid 36 lieferte.
34
35
36
37
42
R'
R2
R3
R4
CN
CN
CONH2
CONH2
CONH2
H
H
H
H
Br
0
O-(CH2)2-0
0-(CH2)2-0
0
0
_____
34-37, 42
Die essigsaure Ketalhydrolyse verlief uneinheitlich und erbrachte neben dcm gewiinschten Ketoamid 37 den Lactamester 38, was einer Reaktion des Carboxoniumsalzes 39 zugeschrieben werden kann. Die Struktur von 38 wurde aul3er durch spektroskopische Methoden durch Abbau zum Lactamalkohol 40 und zum bereits bekannten
Amin 41') gesichert.
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4-Phenylsubstituierte Isochinuclidine
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D i e Darstellung 4-substituierter Isochinuclidine kann aus 37 durch Monobromierung in
4-Stellung iiber 42 und anschlieBende Cyclisierung nach bekanntem Verfahren2') iiber das
Ketolactam 43 erfolgen.
Uber das Reaktionsverhalten d e r Lactame 12 und 13 sowie d e r Amine 14, 15 und
22-24 wird in einer folgenden Mitt. berichtet werden.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur
die Unterstutzung unserer Untersuchungen.
ExperimentellerTeil
Schmp. (unkorr.): Kofler-Heiztischmikroskop Fa. Reichert (Wien). - IR-Spektren: Perkin-Elmer
125 und Beckman IR 4240. - 'H-NMR: Varian T60; TMS als inn. Stand. - Gaschromatogramm:
Beckman GC-M 1240.
2.2-Bis-B-chlorethyl-1.3-dioxolan (4)
15.5 g (0.1 mol) 3") werden mit 5.5 g Ethylenglykol und 50 mg p-Toluolsulfonsaure in 15 ml CHzCIz
Id am Wasserabscheider erhitzt. Es wird abgekuhlt und mit verd. NaOH und Wassergewaschen. Nach
Trocknung iiber Na,SO, und Abziehen des Lijsungsmittels verbleibt ein schwarzes 01; dieses wird in
Ether aufgenommen und mit waRriger konz. Natriumpyrosulfitlosung und Wasser gewaschen. Die
organische Phase wird iiber Na,SO, getrocknet; nach Abziehen des Ethers wird das Rohprodukt
destilliert. Sdp.,,, 64"; Ausb. 10.96 g (55 %). C7HI,C1,O2 (199.08) Ber. C42.2 H 6.08 CI 35.6 Gef.
C42.5 H 6.10 C135.3. 'H-NMR (CCI,): 6 (ppm) = 3.90 (s; 4H, 0-(CH,),-0), 3.50 (t; J = 8 Hz,4H, 2
CHZ-CI), 2.13 (ti J = 8 Hz,4H, 2 CHZ-C).
8-Phenyl-1,4-dioxaspir0[4.5]decan - 8-carbonitril(5)
4.4 g (22 mmol) 4 werden mit 2.5 g Phenylacetonitril in 30 ml wasserfreiem DMSO gelost. Hierzu
werden 1.8 g NaNH, in 20 ml wasserfreiem DMSO langsam unter Ruhren zugetropft, wobei darauf
geachtet wird, daB die Reaktionstemp. 50" nicht uberschreitet. Bei dieser Temp. wird noch 1h geruhrt.
AnschlieBend wird das Gemisch auf 200 ml EisiWasser gegossen und die Suspension mit 200 ml
CH,CI, ausgeschuttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und iiber NazS04
getrocknet. Nach Abziehen des Liisungsmittels verbleibt ein rotes 01, das auf Zugabe von Ethanol
kristallisiert. Schmp. 124" (Lit.I4)123.5-125"); Ausb. 5.13 (96 %). Cl,H17N0, (243.3) Ber. C74.0 H
7.05 N 5.7 Gef. C 73.8 H 7.06 N 5.8. IR (KBr): 2220 cm-' (CEN). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
3.97 (s; 4H, O-(CHJ,-O).
4-0x0-1-pheny/-cyclohexancarbonitril(6)
2.43 g (10 mmol) 5 werden in 50 ml Essigsaure gelost und 20 hunter RuckfluB erhitzt. Nach Abziehen
des Gsungsmittels wird der Ruckstand in CHCI, aufgenommen und mit 5proz. NaHC0,-Losung und
Wasser ausgeschuttelt. Die organische Phase wird iiber Na,SO, getrocknet. Nach Abziehen des
CHCI, verbleibt ein gelbes 01, das auf Zugabe von Essigester kristallisiert. Schmp. 118" (Lit.I4)
114.5-115"); Ausb. 1.8 g(90 %). Cl,H,,NO (199.25) Ber. C78.4H6.58N7.0Gef.C78.4H6.64N
7.0. IR (KBr): 2240 (C-N). 1715 cm-' (C=O). - 'H-NMR (CDCI,): b (ppm) = 2-3.3 (m; 8H).
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Schneider und Krombholz
Arch. Pharm.
4-0x0-1 -phenyl-cyclohexancarbonsauremethylester (7)
a) aus 6
1 g (5 mmol) 6 werden in 10 ml wasserfreiem Methanol gelost und unter Sattigung mit HCI-Gas 4 d
unter RiickfluR erhitzt. Nach Abziehen des Losungsmittels wird der Riickstand rnit Ether
aufgenommen und mit 50 ml Wasser ausgeschiittelt. Die organische Phase wird iiber Na2S04
getrocknet. Nach Abziehen des Losungsmittels bleibt ein gelbes 01, welches im Kiihlschrank
kristallisiert. Schmp. 70"; Ausb. 115 mg (10 %). C,4H,603(232.28) Ber. C72.4 H6.95 Gef. C 72.4 H
6.86. IR (KBr): 1730 (Ester-C=O), 1710 cm-' (Keton-C=0). - 'H-NMR (CDCI,): b (ppm) = 3.3
(s; 3H, CO,-CHJ.
b) aus 9
4 g (18.3 mmol) 9 werden mit 0.6 g NaOH in einem Gemisch aus 16 ml Ethanol und 16 ml HMPT
gelost und unter Riihren leicht envarmt. Nach 10 min werden 4.6 g Me1 zugetropft. Die Mischung wird
2 h bei 50" gehalten. Danach wird auf Eis/Wasser gegossen und rnit Ether ausgeschiittelt. Die
organische Phase wird rnit Wasser gewaschen und iiber Na2S04getrocknet. Nach Abziehen des Ethers
verbleiben weiRe Kristalle, die aus Ethanol umkristallisiert werden. Ausb. 4.25 g (quantitativ). Die
Identitat der Produkte nach a) und b) ist durch die Identitat ihrer IR-Spektren gesichert.
8-Phenyl-l .4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonsaure
(8)
Eine Mischung von 1.2 g (5 mmol)5,1.2 g KOH, 30 ml Ethylenglykol und 30 ml Wasser wird 2 d unter
RiickfluR erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 30 ml Wasser verdiinnt und rnit CHCI, ausgeschiittelt.
Die waRrige Phase wird mit verd. Essigsaure angesauert und mit Ether extrahiert. Die organische
Phase wird iiber Na,SO, getrocknet. Nach Abziehen des Losungsmittels verbleibt ein farbloses 01,dab
im Kiihlschrank kristallisiert. Schrnp. 140" (Lit?) 142-144"); Ausb. 1 g (77 %). Cl,Hl,O, (262.31)
=
Ber. C68.7 H6.92 Gef.C68.8H6.72.IR(KBr): 1720cm-'(C=0).-'H-NMR(CDC13):b(ppm)
3.93 (s; 4H, O-(CH,),-O).
4-0x0-1 -phenyl-cyclohexancarbonsaure(9)
2.6 g (10 mmol) 8 werden in 40 ml Essigsaure gelost und 1 d unter RiickfluB erhitzt. Danach wird das
Losungsmittel abgezogen und der olige Riickstand in Ether aufgenommen. Nach Ausschiitteln rnit
5proz. NaHCO,-Losung wird die waRrige Phase abgetrennt, rnit verd. HC1 angesauert und mit Ether
ausgeschiittelt. Die organische Phase wird rnit Wasser gewaschen und iiber Na,S04 getrocknet. Nach
Abziehen des Ldsungsmittelsverbleibt ein 01, das nach Anreiben kristallisiert. Schmp. 118"(Ethanol;
Lit.',) 121"); Ausb. 2 g (92 %). Cl,Hl,03 (218.25) Ber. C 71.5 H 6.47 Gef. C 71.8 H 6.44.1R (KBr):
1710 cm-' (Saure- und Ester-C=0). - 'H-NMR (CDCI,): b (ppm) = 2-3 (m; 8H).
4-Methylamino-1-phenyl-~yc1ohexancarbonsaureme
thyles ter (10)
Eine Mischung aus 2.9 g (12.5 mmol) 7, 0.4 g PtO, und 2.5 rnl einer 40proz. waRrigen
Methylaminlosung in 200 ml Methanol wird bei Raumtemp. und Normaldruck hydriert. Nach
Abfiltrieren des Katalysators wird das Losungsmittel abgezogen. Der olige Riickstand wird in Ether
aufgenommen und rnit l0proz. HCI ausgeschiittelt. Die waRrige Phase wird mit konz. Ammoniak
alkalisiert. Nach Ausschiitteln mit Ether, Abtrennen der organischen Phase und Trocknen iiber
Na,S04 wird das Liisungsmittel abgezogen; zuriick bleibt ein farbloses 01. Sdp.,,, 160"; Ausb. 2.7 g
(87 %).
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4-Phenylsubstituierte Isochinuclidine
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(cis-4-Methylamino-1 -phenyl)-cyclohexancarbonsauremethylester(lo-&)
2 g 10 (8.08 mmol; Isomerengemisch) werden in 10 ml Ethanol aufgenommen und mit ethanol. HCI
bis zur sauren Reaktion versetzt. uber Nacht kristallisiert lo-& . HCI irn Kuhlschrank aus; die
Kristalle werden in EthanoVWasser (1 : 4) gelost; nach dern Alkalisieren der waRrigen Phase mit
konz. Ammoniak wird mit Ether ausgeschiittelt. Die organische Phase wird iiber Na,SO, getrocknet.
Nach Abziehen des Ldsungsrnittels verbleibt reines 10-cis als farbloses 01.Ausb. 1.18g (59 %, bez.
auf 10;51.6 %,bez.auf7).Cl,H,,NO,(247.43)Ber.C72.8H8.56N5.6Gef.C72.6H8.70N5.5.
IR (KBr): 1730 cm-' (C=O). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 3.7 (s; 3H, CO,CH,), 2.46 (s; 3H,
CH,N).
4-Benzylamino-1 -phenyl-cyclohexancarbonsauremethylester
(11)
3 g (12.9 mmol) 7 werden mit 1.52 g Benzylamin auf die gleiche Weise, wie fur die Darstellungvon 10
beschrieben, umgesetzt. Als Produkt wird ein farbloses 01erhalten, das ungereinigt zur Cyclisierung
eingesetzt wird. Ausb. 3.45 g(83 %). - 'H-NMR(CDC1,): 6 (ppm) = 3.56 und 3.63 (s; 3H, CO,CH,).
2-Methyl-4-phenyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on
(12)
900 mg (3.6 mmol) lo-& werden rnit einer Losung von 200 rng (3.7 mmol) Natriummethylat in 3 ml
wasserfreiem Methanol 1 d unter RiickfluB erhitzt. Nach Abziehen des Losungsmittels wird der olige
Ruckstand in Wasser und Essigester aufgenommen; die organische Phase wird mit verd. HCI und
Wasser gewaschen und iiber Na,SO, getrocknet. Nach dem Einengen der Lijsung fallen im
Kiihlschrank Kristalle aus. Schmp. 155" (Essigester; Lit.9) 157-159"); Ausb. 700 mg (90 %).
C,,H,,NO (215.3) Ber. C 78.1 H7.96N6.5Gef.C78.3H8.10N6.7.IR(KBr):
1650cm-'(C=O).'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 3.63 (m; l H , 1-H), 3 (s; 3H, CH,N).
2-Benzyl-4-phenyl-2-aza bicyclo[2.2.2]octan -3-on (13)
1.5 g (4.63 mmol) 11 werden analog der Darstellung von 12 umgesetzt. Schmp. 121" (Essigester);
Ausb. 540 mg (40 %). C,,H,,NO (291.4) Ber. C 82.4 H 7.27 N 4.8 Gef. C 82.5 H 7.37 N 4.9. IR
(KBr): 1650 cm-' (C=O). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4.66 (s; 2H, Ar-CH,-N), 3.66 (m; lH,
1-H).
Z-Methyl-4-phenyI-Z-aza bicyclo[2.2.2]octan (14)
2 g (9.28 mmol) 12 in 40 ml wasserfreiem THF werden innerhalb 1 h unter Ruhren zu einer
Suspension von 1g LiAIH, in wasserfreiem THFgetropft und anschlieBend 7 hunter RiickfluBerhitzt.
Der Komplex wird unter Eiskiihlung durch langsame Zugabe von 1ml Wasser, 2 ml 15 proz. NaOH
und 1 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlag wird rnehrfach rnit THFausgekocht. Nach Trocknungder
vereinigten THF-Phasen iiber Na,SO, wird das Liisungsmittel abgezogen. Der olige Riickstand
kristallisiert auf Zugabe von Ethanol. Schmp. 88" (Ethanol); Ausb. 1.5 g (80 %). C,,H,,N (201.31)
Ber. C 83.5 H 9.51 N 6.9 Gef. C 83.8 H 9.31 N 7.0. 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 2.86 (s; 2H, 3-H),
2.6 (m; l H , 1-H), 2.36 (s; 3H, CH,-N).
2-Benzyl-4-phenyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan(15)
200 mg (0.686 mmol) 13 werden analog der Darstellung von 14 umgesetzt. Schmp. 79" (Ethanol);
Ausb. 170mg(89 %). Cz0H,,N(277.41)Ber.C86.6H8.36N5.1Gef.C86.4H8.16N5.3.'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 3.73 (s; 2H, Ar-CH,-N), 2.9 (s; 3H, 3-H), 2.73 (m; l H , 1-H).
494
Schneider und Kromhholz
Arch. Pharm.
y-Benzoyl-y-phenyl-pimelinsaurediethylester (17)
30 g (0.1 mol) 1617)in 100 ml CH,CI, werden mit Ethanol versetzt. Unter Eiskiihlung wird in dieses
Gemisch bis zur Sattigung HCI-Gas eingeleitet. Nach Abziehen des Losungsmittels wird der olige
Ruckstand mit Wasser versetzt und rnit Ether ausgeschuttelt. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen und iiber Na,SO, getrocknet. Nach Abziehen des Losungsmittels verbleibt ein 01, das
(396.49) Ber. C 72.7 H 7.12
ungereinigt weiterverarbeitet wird. Ausb. 39 g (quantitativ). C24H2805
Gef. C 72.8 H 7.01. IR (Film): 7120 (Ester-C=O), 1660cm-' (Keton-C=0).-'H-NMR(CDC1,): h
(ppm) = 3.73(q;J = 7Hz,2H,O-C~,-CH3),1.83-2.66(m;8H,2C-C~,-CH_,-C=O),1.17(t;J
=7
Hz, 3H, O-CH,-C&).
5-Benzoyl-2-uxo-5-phenyl-cyclohexancarhnsaureethylester
(18)
24 g (0.06 mol) 17 werden in 1.50 ml wasserfreiem DMSO gelost. Zu dieser Losung wird unter Riihren
eine Suspension von 1.5 g NaH in SO ml wasserfreiem DMSOzugetropft. AnschlieBend wird 1 hunter
Riihren auf 100" erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird auf 500 ml EidWasser gegossen und
rnit konz. HCI angesauert. Der Ester wird rnit Ether ausgeschuttelt, der Extrakt rnit Sproz.
NaHCO,-Losung und Wasser gewaschen und iiber Na2S04 getrocknet. Nach Abziehen des
Losungsmittels verbleibt ein 01, das langsam kristallisiert. Schmp. 111"(Ethanol); Ausb. 18.9 g (90
%). C22H2204
(350.4) Ber.C75.4H6.33Gef.C75.1 H6.38.IR(KBr): 167O(Ar-C=0), 1650(chel.
C=O), 1610cm-' (C=C). -'H-NMR (CDCI,): h (ppm) = 12.2 (s; l H , OH), 4.18 (4; J = 7 Hz,2H,
O-CFI,-CH,), 2.96 und 2.73 (d; J = 16 Hz,2H, 6-H), 1.2 (t; J = 7 Hz,3H, O-CH,-C&).
5-Renzoyl-2-oxo-S-phenyl-cyclohexancar~nsaurehenzylester
(19)
Zur Umesterung von 18 werden 3.5 g (10 mmol) 18 mit 5.5 g Benzylalkohol versetzt. Das Gemisch
wird bei 170" 5 h unter kontinuierlicher Entferung des Ethanols geriihrt. Das Losungsmittel wird
anschlieBend i. Hochvak. abdestilliert, wobei der Kiickstand kristallin anfallt. Schmp. 139" (Ethanol);
Ausb. 3.3 g (80 %). C27H2404(412.5) Ber. C 78.6 H 5.86 Gef. C 78.7 H 5.89. IR (KBr): 1665
(Ar-C=O), 1635 cm-' (chel. C=O).
5-Benzoyl-2-oxo-5-phenyl-cyclohexancarhnsaure
(20)
8.2 g (20 mmol) 19 werden in SO ml THFgelost, mit 4 g l0proz. Pd/C versetzt und bei Raumtemp. und
Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Losungsmittel abgezogen. Schmp.
145" (Ethanol); Ausb. 6.3 g (98 %). C20H,,04 (322.4) Ber. C 74.5 H 5.63 Gef. C 74.4 H 5.70. IR
(KBr): 3420 (OH), 1662 (Ar-C=O), 1650 cm-' (chel. C=O).
4-Benzoyl-4-phenyl-cyclohexanon(21)
a) aus 20
6.5 g (20 mmol) 20 werden in 200 ml DMF gelost und unter Riihren 1 h auf 150" erhitzt. Nach dem
Abkiihlen wird mit 200 ml Wasser verdiinnt und rnit Ether ausgeschiittelt. Die organische Phase wird
rnit Wasser gewaschen und iiber Na2S04getrocknet. Nach Abziehen des Liisungsmittels verbleibt ein
01,das langsamdurchkristallisiert. Schmp. 97"(Ethanol); Ausb. 4.18 g(75 %). CI,H,,O, (278.4) Ber.
C 82.0 H 6.52 Gef. C 82.0 H 6.58. IR (KBr): 1710 (C=O), 1655 cm-' (Ar-C=O). - 'H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 7-7.6 (m;10H aromat.), 2-3 (m;8H).
313/80
4-Phenylsubs tituierte Isochinuclidine
495
b) aus 18
3.5 g (10 mmol) 18 werden rnit 11.2 g DABCO und 16 g Xylol7 h unter RiickfluB erhitzt. Nach dem
Erkalten wird mit 10proz. HCI angesauert und mit Ether ausgeschiittelt. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen und uber Na2S04getrocknet. Nach Abziehen des Lasungsmittels verbleibt ein gelbes 01,
das langsam durchkristallisiert. Ausb. 2.5 g (90 %). Die Identitat der Produkte nach a) und b) ist durch
die Identitat ihrer IR-Spektren gesichert.
3.4- Diphenyl-2-aza bicyclo[2.2.2]octan (22)
2.8 g (10 mmol) 21 werden rnit 7.7 g Ammoniumacetat und 330 mg NaBH,CNin 30ml wasserfreiem
Methanol gelost und 7 d bei Raumtemp. geriihrt. AnschlieBend wird mit 30proz. HCI angesauert (pH
2) und das Losungsmittelgemisch abgezogen. Der Riickstand wird mit Wasser versetzt und mit Ether
ausgeschiittelt. Die waBrige Phase wird mit 15proz. NaOH alkalisiert und erneut mit Ether
ausgeschiittelt. Der unlosliche Riickstand wird in warmem Wasser gelbt und mit 15proz. NaOH
alkalisiert. Nach Ausschutteln rnit Ether wird die organische Phase iiber Na2S04getrocknet. Nach
Abziehen des Liisungsmittels verbleibt ein 01, das beim Anreiben durchkristallisiert. Schmp. 144"
N5.3.IR
(Ethanol); Ausb.2.1 g(80 %).C,,H2,N(263.4)Ber.C86.6H8.04N5.3Gef.C86.6H8.01
(KBr): 3330 cm-' (NH). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4.5 ( s ; l H , 3-H), 3.23 (m; l H , 1-H).
2-Me thyl-3.4-diphenyl-2-aza bicyclo[2.2.2]octan (23)
2.8 g (10 mmol) 21 werden mit 10 g Methylammoniumacetat und 330 g NaBH,CN in 30 ml
wasserfreiem Methanol gelost und 7 d bei Raumtemp. geriihrt. AnschlieBend wird mit 30proz. HCI
angesauert (pH 2) und das Liisungsmittelgemisch abgezogen. Der Ruckstand wird mit Wasser versetzt
und mit Ether ausgeschiittelt. Die wal3rige Phase wird mit 15proz. NaOH alkalisiert und emeut mit
Ether ausgeschuttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und uber Na2S0, getrocknet.
Nach Abziehen des Losungsmittels verbleibt ein farbloses 01, das auf Zugabe von Ethanol
kristallisiert. Schmp. 111" (Ethanol); Ausb. 1.4 g (50.5 %). C2,,H,,N (277.41) Ber. C 86.6 H 8.36 N
5.1 Gef. C 86.8 H 8.20 N5.1. 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 3.5 ( s ; l H , 3-H), 2.83 (m; l H , 1-H), 2.26
(s; 3H, CH3-N).
2-Benzyl-3.4-diphenyl-2-aza
bicyclo[2.2.2]octan (24)
2.8 g (10 mmol) 21 werden mit 16.7 g Benzylammoniumacetat und 330 mg NaBH,CN in der gleichen
Weise, wie fur die Darstellung von 22 beschrieben, umgesetzt. Nach der analogen Aufarbeitung
resultiert ein farbloses 01, das langsam durchkristallisiert. Schmp. 118" (Ethanol); Ausb. 2 g (57 %).
C26H,,N (353.5) Ber. C 88.3 H 7.69 N 3.9 Gef. C 88.3 H 7.67 N 3.9.- 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) =
3.8 (s; l H , 3-H), 3.58 (s; 2H, Ar-CH2-N), 2.8 (m; lH, 1-H).
7-Phenyl-l.4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carbonitril(35)
4.7 g (23 mmol) 346)werden rnit 1.75 g Ethylenglykol und 50 mgp-Toluolsulfonsaure in 30mI Toluol
5 h am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung mit Sproz.
NaHC0,-Losung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird uber K2C03getrocknet. Nach
Abziehen des Liisungsmittels verbleibt ein braunes 01, das langsam kristallisiert. Schmp. 105"
(Ethanol); Ausb. 4.5 g (81 %). C15HI,N02(243.31) Ber. C 74.1 H 7.04 N 5.8 Gef. C 74.3 H 7.00 N
5.8. IR (KBr): 2240 cm-' (C=N) - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4 (m; 4H, O-(CH,),-O).
496
Schneider und Krombholz
Arch. Pharm.
7-Phenyl-1.4-dioxaspiro[4.S]decan7-carbonsaureamid (36)
12.2 g (50 mmol) 35 werden mit 10 g fein pulverisiertem KOH und 50 ml tert. Butanol 8 h unter
RuckfluB erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekuhlt, in 100ml gesattigte NaC1-Losung gegossen
und mit CHCI, ausgeschiittelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und iiber Na2S0,
getrocknet. Nach Abziehen des Liisungsmittels verbleibt ein fester Ruckstand. Schmp. 63" (Ethanol);
Ausb. 9.14 g (70 %). C,,H,,N03 (261.32) Ber. C 68.9 H 7.33 N 5.4 Gef. C 68.7 H 7.41 N 5.5. IR
(Wr): 1685 cm-' (C=O). - 'H-NMR (CDCI,): b (ppm) = 3.9 (s; 4H, 0-(CH,),-0).
3-0x0-1-phenyl-cyclohexancarbonsaureamid(37)
2.1 g (7.98 mmol) 36 werden in 40 ml Essigsaure gelost und Id unter RuckfluB erhitzt. Nach dem
Erkalten wird das Losungsmittel abgezogen und der olige Ruckstand mit CHCI, aufgenommen. Die
organische Phase wird mit 5prOZ. NaHC0,-Losung und Wasser gewaschen und iiber Na,SO,
getrocknet. Nach Abzug des Losungsmittels verbleibt ein braunes 01. Analytische GC: Saulenliinge
180 cm; Saulendurchmesser 1/8 a l l ; Tragermaterial HP Chromosorb AW 80/100; Stationare Phase
4 % OV 1; Tragergas Stickstoff 40 mlimin 2.2 bar; Temp. Einspritzblock 230", Kolonnenraum 260",
Detektorraum 320"; Detektor FID; Retentionszeit 120 s. Prap. SC von 1.1 g Rohprodukt: Saule:
Kieselgel 60 "Merck" (KorngroBe 0.2-0.5 mm); Hohe 1 m; Durchmesser 2 cm; FlieBmittel:
CHCI,/Ethanol25 : 3; Tropfgeschwindigkeit 25/min. 37 ist nach 24-28 h eluiert; 38 wird mit Ethanol
eluiert. Schmp. 146" (Essigester); Ausb. 780 rng (45 %). C,,HISNO, (217.27) Ber. C 71.9 H 6.95 N
6.4 Gef. C 72.1 H 7.02 N 6.4. IR (KBr): 3390 und 3260 (NH), 1720 (Keton-C=0), 1670 cm-'
(Amid-C=0).
Essigsaure-2-(7-oxo-1-phenyl-6-azabicyclo[3.2.l]oct-S-yloxy)-ethylester(38)
Die bei der sc-Trennung anfallende 2. Fraktion kristallisiert nach Abziehen des Elutionsmittels aus.
Schmp. 112" (Ethanol); Ausb. 800 mg (33 %). C1,H2,N0, (303.4) Ber. C67.3 H6.98 N4.6 Gef. C
6
67.5 H 6.08 N4.8. IR (KBr): 1740 (Ester-C=0), 1690~m-'(Lactam-C=O).-~H-NMR(CDCl,):
(ppm) = 6.8 (s; l H , NH), 3 . 6 4 . 4 (m;4H, 0-(CH,),-0), 2.7 (d; J = 12 Hz,lH,exo-8-H), 2.03 (s;
3H, CO-CH,).
5-(2-Hydroxyethoxy)-l-phenyl-6-azabicyclo[3.2.lloctan-7-on (40)
900 mg (3 mmol) 38 werden in 2 ml ethanol. 0.5N-KOH gelost und 3 d beiseite gestellt. Nach
Abziehen des Losungsmittels wird der Ruckstand in CHCI, aufgenommen und mit Wasser
ausgeschiittelt. Die organische Phase wird iiber NazS04 getrocknet. Nach Abziehen des Liisungsmittels verbleibt ein Kristallbrei. Schmp. 141" (Ethanol); Ausb. 400 mg (52 %). Cl5HI,NO3 (261.32)
Ber. C 68.9 H 7.33 N 5.4 Gef. C 69.0 H 7.25 N 5.5. IR (KBr): 3390 (OH), 3200 (NH), 1685 cm-I
(C=O). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 6.7 ( 5 ; l H , NH), 3.7 (m;4H, 0-(CH,),-0), 3.3 (s; l H , OH),
2.6 (d; J = 12 Hz, l H , exo-8-H).
1 -Phenyl-6-azabicyc!o[3.2.lloctan (41)
400 mg (1.32 mmol) 38 in 10 ml wasserfreiem THF werden innerhalb 1 h unter Ruhren zu einer
Suspension von 200 mg LiAIH, in 5 ml wasserfreiem THF getropft und anschlieBend 12 h unter
RuckfluB erhitzt. Der Komplex wird unter Eiskiihlung durch langsame Zugabe von 1ml Wasser, 1ml
15proz. NaOH und 1 ml Wasser zersetzt. Der Niederschlagwird mehrfach mit THFausgekocht. Nach
Trocknung der vereinigten THF-Phasen uber Na2S0, wird das Losungsmittel abgezogen. Das
313/80
Phenylsubstituierte Zsochinuclidine
497
verbleibende 01wirddestilliert. Schmp. 115" (Ethanol); Ausb. lOOmg(40.5 %). IR (KBr): 3260cm-'
(NH). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7-7.4 (m; 5H, aromat.), 3.6 (m; l H , 5-H), 3.39und 3.11 (d; J
= 10 Hz,2H, 7-H), 2.62 (s; l H , NH), 1.2-2.4 (m; 8H).
4-Brom-3-0x0-1 -phenyl-cyclohexancarbonsaureamid(42)
4.1 g (18.9 mmol) 37 werden unter Erwarmen in 40 ml Essigsaure geliist. Zu dieser Losung werden
unter Riihren bei Raumtemp. 3 g Brom in 40 ml Essigsaure zugetropft. AnschlieSend wird noch 5 min
geriihrt und auf 300 ml Eis/Wasser gegossen. Nach Ausschiitteln mit CHCI, wird die organische Phase
mit Wasser gewaschen und iiber Na2S0, getrocknet. Nach Abziehen des Lijsungsmittels verbleibt ein
01, das auf Zugabe von Ether/THF (1 : 1) kristallisiert. Schmp. 175" (Ethanol); Ausb. 3 g (54 %).
C,,H,,BrN02 (296.16) Ber. C 52.7 H 4.76 N 4.7 Gef. C 51.5 H 4.61 N 5.0. IR (KBr): 1690
(Keton-C=O), 1675 cm-' (Amid-C=O). - 'H-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) = 8.5 (s; l H , NH), 6.6
(s; l H , NH), 4.43 (m;l H , 4-H).
4-Phenyl-2-aza bicyclo[2.2.2]octan-3.7'-dion (43)
1.2 g (4 mmol) 42 werden mit einer Losung von 220 mg (4.1 mmol) Natriummethylat in 12 ml
wasserfreiem Methanol 1h bei Raumtemp. geruhrt. AnschlieSend wird das Losungsmittel abgezogen,
der kristalline Riickstand mit Wasser aufgenommen und mit CHCI, ausgeschiittelt. Die organische
Phase wird abgetrennt und iiber Na,SO, getrocknet. Nach Abziehen des Lasungsmittels verbleibt ein
Kristallbrei. Schmp. 232" (Ethanol/Isopropanol); Ausb. 660 mg (77 %). C,,H,,NO, (215.25) Ber. C
72.5 H 6.09 N 6.5 Gef. C 72.4 H 6.11 N 6.7. IR (KBr): 3180 (NH), 1745 (Keton-C=O), 1675 cm-'
(Lactam-C=0). -'H-NMR(CDCI,/DMSO-d6): 6(ppm) = 8.6(d; J = 6Hz, lH,NH),3.73(m; l H ,
1-H), 2.92 und 2.57 (d; J = 18 Hz,2H, 5-H).
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[Ph 1621
Arch. Pharm. (Weinheim) 313,498-508 (1980)
Zur Struktur der Inhaltsstoffe von Cecropia adenopus Martius,
3. Mitt.1)2)3)
Richard Neidlein*)**) und Erich Koch
Pharmazeutisch-Chemisches lnstitut der Universititen Karlsruhe (TH) und Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 364, 6900 Heidelberg
Eingegangen am 3 1. August 1979
Als weitere Inhaltsstoffe werden fi-Sitosterin (l),Stigmast-4-en-3-on (2) und u- bzw. fi-Amyrin (3 a
bzw. 3 b) isoliert und mit Hilfe instrumentalanalytischer Methoden charakterisiert. Dariiberhinaus
werden die Aminosauren Alanin, Glycin, Serin, Valin, Isoleucin, Asparagin, Prolin, Asparaginsaure,
Phenylalanin, Glutarninsaure sowie Arginin und die Zucker Glucose, Fructose und Galactose
nachgewiesen.
Isolation and Structure of Substances in Cecropia Adenopus Martius, I11
The following substances were isolated from Cecropia adenopus Martius: fi-sitosterine (l),
stigmast-4-en-3-one (2) and a- and fi-amyrin (3 a, 3 b); the structures were characterized by physical
methods. Also present in Cecropia adenopus Martius are the aminoacids alanine, glycine, serine,
valine, isoleucine, asparagine, proline, aspartic acid, phenylalanine, glutamic acid and arginine, and
the sugars glucose, fructose and galactose.
Kiirzlich berichteten ~ i r ’ ) ~bereits
)
uber einen Teii d e r Ergebnisse unserer Untersuchungen z u r Isolierung und Strukturaufklarung d e r Inhaltsstoffe von Cecropia A d e n o p u s
Martius, und im folgenden sollen weitere Resultate mitgeteilt werden.
**) Herrn Professor Dr. Marrhias Seefelder, LudwigshafeniRhein, mit den besten Wunschen zum
60. Geburtstag gewidmet.
03654233/80/0606-0498$02.5010
0 Verlag Chemie, GmhH, Weinheim 1980
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isochinuclidinen, synthese, phenylsubstituierten, und, reaktionsverhalten
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