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Synthesen neuer Verbindungen mit lokalansthetischer Wirkung 9. Mitt. ber Synthesen neuer Phenylbenzylther

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Archiv der Pharmazie
31 1. Band
Februar 1978
Heft 2
Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 81-97 (1978)
Herbert Oelschlager, Hans-Jiirgen Czasch, Julia Iglesias-Meier, Eberhard Elders
und Gudrun Gotze
Synthesen neuer Verbindungen mit ldtalaniisthetischer Wirkung*), 9. Mitt,
Uber Syn thesen neuer PhenylbenzyPther * *)
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Johann Wolfgang Goethe-Universitat, Frankfurt am Main.
(Eingegangen am 24. Januar 1977)
Es werden Synthesen beschrieben, die zu der bisher unbekannten Gruppe von wAmino-1-(mphenoxymethylpheny1)alkanen (meta-Fomocainen) f i i e n . Die neuen Verbindungen zeigen 90wohl oberfkchen- als auch Mi1trationsan;isthetischeWirkungen, die z. T. stiirker sind als die der
Standardsubstanzen Tetracain, Fomocain, Procain und Lidocain.
Syntheses of New Compounds with Local Anesthetic Activity, IX: Syntheses of New Phenyl
Benzyl Ethers
Syntheses leading to the hitherto unknown group of ~amino-l-[3-(phenoxymethyl)phenyl]alkanes (meto-Fomocaines) are described. The new compounds are effective as local anesthetics
when administered topically or by subcutaneous injection. Some of them are more active than
Tetracaine, Fomocaine, Procaine and Lidocaine.
Lokalanasthetika gewannen in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung, besonders fur die
therapeutische Lokalanasthesie, deren grofie Indikationsgebiete die vegetativen Dysfunktionen
sind.
*
**
Die Arbeit ist dem Andenken meines lieben Freundes Prof. Dr. med. Friedrich Meyer
(* 25.4.1920, t4.12.1976), Ordinarius fur Pharmakologie und Toxikologie an der Technischen Universitat Braunschweig, gewidmet.
Auszugsweise vorgetragen auf der GDCh-Tagung, Fachgruppe ,,Medizinische Chemie", in
Munster am 17. Sept. 1976.
e v e r l a g Chemie, GmbH, Weinheim 1978
82
Oelschlager und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Fomocain (1, Erbocain@), das 1967 in die Therapie eingefuhrt worden ist, hat sich besonders als
oberfkchenanasthesierender Arzneistoff in Dermatika bew8ut. Die vorteilhaften Eigenschaften
des Fomocains sind seine geringe Toxizitat [DLm Maus (i.v.) 175 mglkg], seine starke oberfltichenadsthetische, dem Tetracain entsprechende Wirkung und die, verglichen mit Benzocain,
minimale Sensibilisierungsgefahr auch bei langerer Applikation, z. B. bei Ulcus cruris').
Die technische Synthese von 1 geht vorn Hydrozimtalkohol aus und verlauft iiber
4 Stufen mit einer Ausbeute um 30 % d. Th.').
Reaktionsschema 1: Technische Synthese von Fomocain (1)
Im Hinblick auf Beziehungen zwischen chemischer Struktur einerseits und lokalanasthetischer Wirkung sowie Toxizitat andererseits in dieser neuen Gruppe von Lokalanasthetika war es von Interesse, auch die sogenannten ortho-Fomocaine zu priifen. Ihre Darstellung erfolgt auf folgenden Wegen3):
1 H. Oelschlager, 0. Nieschulz, F. Meyer und K. H. Schulz, Arzneim.-Forsch. 18, 729 (1968).
2 H. Oelschlager, Arzneim.-Forsch. 9, 313 (1959).
3 H. Oelschlager, W.Diinges und G. Gotze, Arzneim.-Forsch. 22, 1013 (1972).
Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wirkung
311178
83
"\
Reaktionsschema 2: Synthese der ortho-Fomocaine (n = 2 oder 3)
Die pharmakologische F'riifung von mehr als 50 Substamen ergab, daO die ortho-Fomocaine z. T.
ebenfak stark wirksame Oberfliichen- und Leitungsanasthetika mit geringer Toxizitat sind. Zahlreiche Verbindungen riefen keine Gewebeirritation hervor.
Wesentlich schwieriger war die Gruppe der meta-Fomocaine der Synthese zuganglich.Es
bot sich folgender Syntheseweg an:
R'
R'
C H2-C Hz-N,
I
CO-CH2Br
R2
Reaktionsschema 3: VorstoB in die meta-Reihe (1)
84
Oelschlager und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Die erste Stufe, Chlormethylierung des Acetophenons, ist 1961 von Goldfarb und Vdkenshtein4)
untersucht worden, die berichten, dal3 sie unter h e n Versuchsbedingungen ein “thick black
reaction product” erhielten, aus dem 54 % d. Th. 3Chlormethylacetophenon vom Sdp. 130-131°
isoliert werden konnten. Wir haben diese Vorscluift in vielen Versuchen, auch unter Modifiiation
der Originalbedingungen, nicht reproduzieren konnen. Unsere Ergebnisse lagen bestenfalls bei
5-10 % d. Th.
Ein zweiter Versuch zur Synthese der meta-Fomocaine ging vom m-Tolunitril aus:
CN
CN
R‘
H’
C 0 - C H 2-N,
C H p-C H 2-N,
li2
R2_LIAlllr
AKI, R
‘
-
C 0 - C H2Br
&R
R = -CH*-O-C,H,
Reaktionsschema 4:Vorstol in die meta-Reihe (2)
Er scheiterte an der nur zu Polymerisaten fuhrenden Seitenkettenbromierung in der 4. Stufe.
Dagegen gelang die Synthese*) unter Verwendung des gleichen Ausgangsmaterials
mit einer Ausbeute, berechnet auf eingesetztes m-Tolunitril, von 20 % d. Th. in 6
Stufen, wenn der Weg statt uber das Keton uber die substituierte Benzoesaure hinweg gefiihrt wurde.
Reaktionsschema 5 : Synthese der m-Fomocaine (Methanreihe)
4 Ya. L. Goldfarb und Yu. B. Volkenshtein, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 31, 567 (1961).
*
Die Darstellung 1at sich - wie wir spater fanden - durch Verwendung des jetzt erhdtlichen
1,3-Bis-(chlormethyl)-benzolsstark vereinfachen:
,R’
31 1/78
85
Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wirkung
Nachdem die Amino-(m-phenoxymethylpheny1)methanezughglich waren, stellte sich das Problem der Verhgerung der Seitenkette, die den basischen Rest tragt, weil bei den ortho- und
para-Fomocainen die lokalanasthetische Wirkung durch Verlngerung dieser Kette verstarkt werden konnte. Durch Verzweigung wird die oberfhchenaniisthetischeWirkung weitgehend reduziert'). Wir haben die Kettenverlngerung auf verschiedenen Wegen, ausgehend vom 3-Phenoxymethyl-benzonitril, versucht.
Aus der durch Verseifen des Nitrils gewonnenen 3-Phenoxymethyl-benzoesiiure
wurde uber das Saurechlorid das kristalline Diazoketon (Ausbeute 55 % d. Th.) hergestellt. Dieses lieferte bei der Umsetzung mit sekundaren Aminen (HB), z. B. Morpholin oder Piperidin, die entsprechenden Saureamide (25 % d. Th.), deren LiAlH4Reduktion mit sehr gutem Ergebnis moglich war.
CN
COOH
COCl
R = -CHz-O-C,H,
Reaktionsschema 6 : Synthese der m-Fomocaine (Xthanreihe 1)
Die Ausbeute, bezogen auf m-Tolunitril als Ausgangsprodukt, betrug uber 7 Stufen
ca. 6 % d. Th.
Auch mit Natriumcyanid als 1CLieferant gelang nach konventionellen Verfahren
in einer 7StufenSynthese, ausgehend von der 3-Phenoxymethyl-benzoesaure,
die
Darstellung der meta-Fomocaine der di thanreihe. Die Ausbeute uber alle Stufen stellte sich auf 20 % d. Th.
4r-CH20H
ArCHzC1
ArCHz-CN
ArCH,-COOH
ArCHz-CH20H
ArCHZ-CHzCl
R
-CHz-O-C6H5
Reaktionsschema 7 :Synthese der m-Fomocaine (Xthanreihe 2)
R'
86
Oelschlager und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Diese Synthese lie5 sich um 3 Stufen verkurzen, wenn 3-Phenoxymethylphenyl-acetonitril, z. B. in Gegenwart von Morpholin, nach dem Kindler-Verfahren') zum tertiaren
Amin reduziert wurde.
CHz-CN
Reaktionsschema 8 : VorstoD in die meta-Reihe (3)
Allerdings betrug die Ausbeute bei der Nitrilhydrierung, im Gegensatz zu guten Erfahrungen bei anderen Substraten*), nur ca. 10 % d. Th. Die Reaktion verlauft, wie
wir fanden, mit Palladiumkatalysatoren wegen der Hydrogenolyse der Benzylphenylathergruppe nicht einheitlich. Diese Hydrogenolyse unterbleibt aber, in Bestatigung
friiherer Befunde6) von Oelschhiger bei der Hydrierung von 3-Allylamino-1{4-phenoxymethylpheny1)-propan zu 3-Propylamino-l-(4-phenoxymethylphenyl)-propan,
wenn Raney-Nickel, Raney-Cobalt oder Pt-Mohr als Katalysatoren eingesetzt werden.
Das Losungsmittel beeinflu5t die Hydrogenolyse wesentlich, Druck- und Temperaturerhohung begiinstigen die Spaltung.
Eine dritte Moglichkeit der Kettenverlangerung um 1 C-Atom bestand in der Umsetzung der Grignard-Verbindung des 3-Phenoxymethyl-benzylchlorids,
das auch in
guter Ausbeute durch Umsetzung von 1,3-Bis-(chlormethyl)-benzolmit Phenolat
gewonnen werden kann, mit Formddehyd.
CHzC1
R'
CHz-CH2-Cl
R2
R = -CH,-O-C,H,
&,
Reaktionsschema 9: Synthese der m-Fomocaine (Xthanreihe 3)
5 K. Kindler, Justus Liebigs Ann. Chem. 485, 113 (1931).
* N-Monomethyl- und N-Dimethyl-0-arylathylaminelassen sich aus den korrespondierenden
Nitrilen und Methylamin bzw. Dimethylamin durch Hydrierung mit Pd-Mohr in Ausbeuten
von 70-80 % d. Th. gewinnen').
6 H. Oelschlager, Arch. Pharm. (Weinheim) 293, 442 (1960).
7 K. Kindler und F. Hesse, Arch. Pharm. (Weinheim) 271, 439 (1933).
87
Verbindunfen rnit lokalanaesthe tischer Wirkung
31 1 I78
Diese Reaktion ergibt aber nur zu 10 % d. Th. den gewiinschten Alkohol. Die Bildung
des Alkohols wird vor allem dadurch erschwert, dai3 die Grignard-Verbindung nicht
nur unter Kettenverlangerung mit dem CH2 0 reagiert, sondern, wie zuerst Tiffenem
und Delange') gefunden haben, auch in eine Methylolverbindung (2-Methyl-4-phenoxymethyl-benzylalkohol) umgewandelt wird (s. Reaktionsschema 10). Im Diinnschichtchromatogramm sind noch weitere Substanzen erkennbar, die aber nicht in
ihrer Struktur geklart wurden.
KgC1
CH2-CH20H
1. CHlO
7 $1
10%
2. H i 0
Reaktionsschema 10
HOHZC
R = -CH,-O-C,H,
20%
Die Struktur des Umlagerungsproduktes wurde uber das NMRSpektrum gesichert
(1 ortho-Kopplung und 1 meta-Kopplung zwischen 6 = 6,85 und 7,15 pprn sowie
ein Methylsingulett bei 6 = 2,4 ppm und zwei Methylensinguletts bei 6 = 5,O und
5 3 ppm), (siehe Abb. 1). Das 3,5-Dinitrobenzoat schmilzt bei 128-129'.
b
7,3
rn
7,O PPMi
Abb. 1: NMR-Spektrum des 2-Methyl-4-phenoxymethylbenzylalkohols (3,5-Dinitrobenzoat)
8 M . Tiffeneau und R. Delange,C. R. Acad. Sci. 137, 573 (1903).
88
Oelschlager und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
Auch durch eine modifuierte Willgerodt-Kindler-Reaktion
kann man die Seitenkette
verlangern :
COCH,
CH&J
*
CH*-CH,-NAO
W
bR
c H,-CS-NA0u
&R
R = -CH2-O-C,H,
Reaktionsschema 11: Synthese der m-Fomocaine (Athanreihe 4)
Die Reduktion des Thioamids gelingt mit Raney-Nickel') in sehr guter Ausbeute, dagegen nicht mit Aluminiumamalgam. Die Ausbeute, bezogen auf m-Tolunitril, betrug
uber 5 Stufen max.25 % d. Th., womit sich diese Reaktionsfolge als die optimale fur
den Vorsto5 in die bi thanreihe envies.
+ CH,MgJ
R
-
Reaktionsschema 12: VorstoB in die m-Reihe (4)
9 E. C. Kornfeld, J. Org. Chem. 16, 131 (1951).
COCH,
89
Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wirkung
311178
Der Vorstol) in die Propanreihe wurde ebenfalls auf verschiedenen Wegen versucht.
Als geeignetes Ausgangsmaterial diente wiederum 3-Phenoxymethyl-benzonitril,
das
entweder mit Aminoathylmagnesiumhalogeniden, also basischen Grignard-Verbindungen, oder mit CH3MgJ zum Acetophenonderivat und anschliedend mit CH20 und sekundaren Aminen zu den erfahrungsgemal) schwer reduzierbaren Mannich-Basen umgesetzt wurde, deren Reduktion mit LiAlH4/A1C13nur bis zur Stufe des Alkohols
(80 % d. Th.) verlief.
Versuche, diesen Alkohol als Acetat zum Kohlenwasserstoff und zur Saure zu hydrieren, scheiterten an der mangelnden Reaktivitat der sekundaren Hydroxylgruppe, die
sich nicht zu Carbonsaureestern umsetzen liel) und auch nicht halogeniert werden
konnte. Die Synthese des Toluolsulfonsaureesters, dessen L A M 4 -Reduktion ebenfalls den Kohlenwasserstoff ergeben hatte, miDlang gleichfalls.
A~-CH- C H~ - C H~ - N ;
I
OH
I
A r~
H z - ~H 2
z-~c
R'
- ~H
I
CH3COOH
R'
A FC H2-C H2-C Hz-N
+ HJ
R'
A t--C Hz-C H 2-C Hz-N,
\R2
R2
+
1
LiAIH4
W/HI
M/H2
R2
+ HO,SOCH,
Reaktionsschema 13: VorstoB in die m-Reihe (5)
Eine weitere Moglichkeit ware die Dehydratisierung des Alkohols zum Olefin (z. B.
in Pyridin/POC13 oder in Dimethylsulfoxid) gewesen, das dann leicht katalytisch
hatte reduziert werden konnen:
Die Wasserabspaltung verlauft aber nach den bis jetzt vorliegenden Erkenntnissen nur
mit schlechten Olefinausbeuten.
Ausfiihrlich wurden die Moglichkeiten sondiert, die Mannichbase durch Wolf$
Kishner-Reduktion mit Hydrazin (Huang-Minlon-Ausf~rungbzw. Cram-Modifika-
90
Oelschlager und Mitarbeiter
Arch. Pharrn.
Kar. lH2
c
,R'
Ar-CH2-CH2-CH2-N;
R2
Reaktionsschema 14: Vorstol3 in die m-Reihe (6)
tion) in den Kohlenwasserstoff zu uberfiihren. Dabei trat Zersetzung der Ansiitze ein.
AuBerdem zeigte sich in getrennten Versuchen, dai3 das Zwischenprodukt Hydrazon
nur in kleiner Menge gebildet wird. Die geringe Reaktivitat der Carbonylgruppe, die
vielleicht durch einen Nachbargmppeneffekt der basischen Seitenkette verursacht
wird, erhellt auch die schlechte Ausbeute bei der Oxhnierung sowie die Tatsache,
dal3 bei der Umsetzung mit 1,ZXthandithiol kein cyclo-Thioketal gebildet wurde,
dessen LiAlH., -Reduktion zum Kohlenwasserstoff gefdvt hatte. Bei der aemmensenReduktion trat weitgehende Zerstorung des Ketons ein, primar bedingt durch eine
Retro-Munnich-Spaltung. Unter den Zerfallsprodukten konnte infolge 0-Eliminiemng
des Stickstoffs durch NMR-und Massenspektroskopie das Vinylketon Ar-CO-CH%H2
nachgewiesen werden.
Erfolgreich war dagegen die Reaktion der Grignard -Verbindung des 3-Phenoxymethylg-phenylathylchloridsmit Formaldehyd, die aber nur in Ausbeuten von 10 %
d. Th. das gewiinschte Propanol ergab, dessen Chlorierung mit nachfolgender Einwirkung von sekundaren Aminen zu den Endprodukten f ~ r t e .
Als Methode der Wahl erwies sich die Umsetzung der Grignard-Verbindung des
3-Phenoxymethyl-benzylchloridsmit Xthylenoxid nach der "entrainment-method",
d. h. in Gegenwart von A thylbrornid''). Die Ausbeute an 3-Phenoxymethyl-phenylpropanol-1 betrug 70 % d. Th.
10 M . S. Kharasch und 0. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, S. 38,
Prentice-Hall-Inc., New York 1954.
Verbindungen m‘tlokalanaesthe tischer Wirkung
311178
cH 2-
CHZC1
91
C H 2- C H 2 0 H
I . Mg
@R
aR
2.
A
*
QR
R’
CH,-CH,-CH,-N=
CHZ-CHZ-CHzCl
R2
&R
R = -CH,-O-C,Hs
Reaktionsschema 15 : Synthese der m-Fomocaine (Propanreihe)
Die Interpretation des X thylbromideinflusses auf den Reaktionsablauf ist in der Literatur noch unklar, allerdings geht jetzt die Meinung der meisten Autoren dahin, dai3
durch X thylbromid lediglich eine saubere Oberflache des eingesetzten Magnesiums geschaffen wird. Verfahrt man nicht nach der “entrainment-method”, so sinkt die Ausbeute an Propanolderivat auf etwa 30 % d. Th. ab. AuBerdem fallen ca. 15 % d. Th.
des Hydrolyseproduktes der Grignardverbindung (3-Phenoxymethyl-toluol) und als
Oxidationsprodukt die Methylolverbindung an (20 %).
CH3
01, nso 1,5711
15%
R
20%
0
Schmp. 5 5 - 5 7 ’
R
Reaktionsschema 16 : Reaktionen ohne “entrainer”
Die pharmakologischen Priifungen der meta-Fomocaine sind noch nicht abgeschlossen, es kann aber schon jetzt gesagt werden, daf3 alle synthetisierten Verbindungen
oberflachen- und infiltrationsanasthetische Wirkungen unterschiedlicher Starke besitzen. Besonders stark wirkt die Verbindung O/C 17, die im Regnier-Test an der Kaninchencornea Fomocain und Tetracain ubertrifft. Die infiltrationsanasthetische
Oelschlager und Mitarbeiter
92
Arch. Pharm.
CH*-NnO
u
bcH,-oa
O/C 17
Wirkung wurde am Meerschweinchen im Quaddeltest nach Bulbring und Wujdu gepriift. O/C1 7 ubertraf dabei die beiden Standardsubstanzen Procain und Lidocain, erreichte aber nicht die Wirkung des Fomocains. Hinsichtlich der lokalen Vertraglichkeit an Ratten und Mausen war O/C 1 7 etwa gleichrangig mit Fomocain, wahrend die
ubrigen Derivate aus der Methan- und der thanreihe deutlich weniger vertraglich
waren. Orientierende Prufungen der Propanderivate zeigten an der Cornea des Kaninchenauges (0,005 M Losungen) Wirkungen wie Fomocain und starker, bei etwas vergrofierter Toxizitat.
Nachdem die Synthese der meta-Fomocaine gelungen war, ist auch ein Vergleich
der stellungsisomeren 0-,
m- und p-Fomocaine in Bezug auf Wirkung und Toxizitat
moglich. Bisher haben wir die Erkenntnis gewonnen, da5 in der Reihe der basischen
Phenylbenzylather keine strenge Korrelation zwischen Stellungsisomerie und Wirkung besteht. Damit zeichnet sich ein gewisser Gegensatz zu Befunden ab, die an basischen Saureaniliden und basischen Aminobenzoesaureestern erhalten worden sind.
Priifungen auf antiarrhythmische Wirkungen am Herzen sind in Zusammenarbeit
mit Prof. Dr. Dr. Mutschler, Frankfurt/Main, angelaufen. Fiir Fomocain ist ein solcher Effekt am Vorhof der Katze in situ bereits festgestellt worden. Dabei wirkte
Fomocain auf den Kreislauf so, dafi es Herzkontraktilitat und Blutdruck steigerte,
wahrend Chinidin eine entgegengesetzte Wirkung hatte").
Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie, Frankfurt/M., fur finanzielle Unterstiitzung und Herrn 0.Schreiber fur umsichtige Mitarbeit.
Experimenteller Teil
Um Platz zu sparen, werden nur die ergiebigen Synthesen der meta-Fomocaine aus der Methan-,
Athan- undhopanreihe ausfuhrlich beschrieben. Zur Dokumentation der Zwischenprodukte, die
nach anderen, weniger ergiebigen Reaktionsschemen erhalten wurden, werden diese im Anschlu5
an die optimale Synthese mit ihren physikalischen Konstanten und den Analysenwerten aufgefUhrt.
1, Synthese der meta-Fomocaine (Methan-Reihe) Reaktionsschema 5
1.1. 3-Brommethyl-benzonitril
Zu 300 g (2,6 rnol) m-Tolunitril in 1500 ml siedendem CCl, gibt man tropfenweise 408 g (2,s
mol) Brom in ca. 4-5 h. Man 1 s t iiber Nacht erkalten und saugt dann die stark rotlich gefarbten
11 N. Reuter, Fr. Meyer und J. Ziegenmeyer, Arzneim.-Forsch. 25, 1900 (1975).
311178
Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wirkung
93
Kristalle ab. Zur Neutralisation werden die Kristalle zunachst mit einer kalt gesiittigten NaHC03Losung und anschliefiend rnit Wasser gewaschen. Nach Trocknen i.Vak. bei 40" wed aus Athanol
umkristallisiert. Farblose, schleimhautreizende Kristalle vom Schmp. 91°, Lit. 12): Schmp. 93',
Ausbeute zwischen 80 und 85 % d. Th.
1.2. 3-Phenoxymethyl-benzonitril
In Anlehnung an eine Vorschrift von CIaisen13) lost man 60 g (0,31 mol) 3-Brommethyl-benzonitril und 28,8 g (0,31 mol) Phenol in 1 1Aceton (iiber Pottasche getrocknet), fugt 42 g (0,31 mol)
Pottasche hinzu und kocht 24 h unter Ruckflu5. Nach Abziehen des Losungsmittels nimmt man
den Riickstand in kther auf, wascht rnit 15proz. NaOH und anschlie5end mit Wasser neutral,
trocknet iiber Natriumsulfat und destilliert den Ather ab. Das hinterbliebene 0 1 wird entweder
fraktioniert oder nach dem Erstarren umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Sdp.17 188-190'
und Schmp. 49-50' (&her), Ausbeute um 85 % d. Th.
C14H11NO (209,3) Ber.: C 80,4 H 5,3 N 6,7; Gef.: C 80,O H 5,3 N 6,6.
1.3. 3-Phenoxymethyl-benzoesiiure
Die Darstellung erfolgt durch alkalische Verseifung des 3-Phenoxymethyl-benzonitrils:
Man suspendiert unter Erwiirmen 75 g (0,36 mol) 3-Phenoxymethyl-benzonitrilund 40 g (0,71 mol)
KOH in500 mlAthylenglyko1. Dieser Ansatz wird 48 h unter RiickfluD erhitzt. Danach Ii5t man
in 1 1Wasser einflieDen und siiuert mit 18proz. HCl bis zum pH 2 an. Der grauviolette Kristallbrei
wird aus 6Oproz. Alkohol umkristallisiert. Graue Kristalle vom Schmp. 120°, Ausbeute zwischen
69 und 81 % d. Th.
C14H1203 (228,2) Ber.: C 73,7 H 5,3;Gef.: C 73,9 H 5,6.
1.4. 3-Phenoxymethyl-benzylalkohol
In Anlehnung an eine Vorschrift von Nystrom und Brown 14) kann die 3-Phenoxymethyl-benzoesiiure direkt mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem k h e r reduziert werden: 18,2 g (0,08
mol) 3-Phenoxymethyl-benzoesbre werden in 400 ml Ather gelost. Diese Losung tropft man unter standigem Riihren bei 0' zu 6,l g (0,16 mol) LiAlH4 in 50 ml Ather. AnschlieBend wed
noch 2 h unter Ruhren erhitzt. Dann zersetzt man mit Eiswasser. Die Atherphase wird mit Wasser neutral gewaschen und iiber Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Losungsmittels
resultiert ein nahezu farbloses 61, das alsbald kristallisiert. Schmp. 58' (Chloroform/Petrolither),
Ausbeute 90 % d. Th.
C14H1402 (214.3) Ber.: C 78,5 H 6,6 0 14,9; Gef.: C 78,3 H 6,6 0 15,l.
1.5. 3-Phenoxymethyl-benzylchlorid
Zu 17,6 g (0.08 mol) 3-Phenoxymethyl-benzylalkoholund 6,l g Pyridin in 60 ml wasserfreiem
CHC13 tropft man unter Eiskiihlung 11,9 g (0,l mol) Thionylchlorid in 40 ml Chloroform. Dann
wird 2 h zwischen 60 und 80' auf dem Wasserbad erwarmt. Nach Abziehen des Losungsmittelgemisches und des iiberschiissigen Thionylchlorids fallt ein Kristallbrei an, der in 100 ml Chloroform aufgenommen wird. Man wascht die Chloroformphase mehrmals rnit 12proz. HCl, dann
mit Wasser neutral und trocknet iiber Natriumsulfat. Nach Entfernen des Losungsmittels resultiert ein farbloses 01, n" 1,5887, Ausbeute 86 % d. Th.
CI4Hl3C10 (232,7) Ber.: C115,2; Gef.: C1 15,4.
12 J. v. Braun und H. Reich, Justus Liebigs Ann. Chem. 445, 225 (1925).
13 L. Claisen und 0. Eisleb, Justus Liebigs Ann. Chem. 401, 21 (1913).
14 R. F. Nystrom und W. G. Brown, J. Am. Chem. SOC.69, 1197 (1947).
94
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Oelschlager und Mitarbeiter
1.6. Amino-(m-phenoxymethyl-pheny1)-methane
Diese Basen werden aus 3-Phenoxymethyl-benzylchlorid
und sekundken Aminen nach folgender
allgemeiner Arbeitsweise gewonnen: 0,04 mol3-Phenoxymethyl-benzylchloridund 0,2 mol Base
werden in 120 ml wasserfreiem Aceton gelost. Man kocht 4-5 h am Riickflul). Nach Abziehen
des Losungsmittels nimmt man den Riickstand in Ather auf und wascht mit Wasser neutral.
Nach Trocknen iiber Natriumsulfat und Abdestillieren des Athers resultiert ein gelbliches 01, das
nach Ausweis der DC [Kieselgel/Cyclohexan-Benzol-Diiithylamin
99 proz. (75 : 15 : 15)] leicht
verunreinigt ist. Eine Reindarstellung der Basen gelingt durch Umkristallisation der Salze (Hydrochloride bzw. Hydrobromide). Hydrochlorid und Hydrobromid werden durch Zutropfen einer
atherischen Chlorwasserstoff- bzw. Bromwasserstoff-Losung in die gekiihlte Losung der Base in
Aceton bereitet. Reine Sake erhilt man durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton/Alkohol.
I .&I. Diathylamino-(m-phenoxymethyl-pheny1)-methan
Das Hydrobromid kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmp. 110-1 12O aus AcetonlXthanol,
Ausbeute 55 % d. Th.
C l s H v N O . HBr (350,3) Ber.: C 61,7 H 6,9 Br 22,8 N 4,O 0 4,6; Gef.: C 61,7 H 6,8 Br 23,2
N 3,8 0 4 3 .
1.6.2. Piperidino-(m-phenoxymethyl-pheny1)-methan
Das Hydrochlorid kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmp. 192-194O aus Aceton Ixthanol,
Ausbeute 62 % d. Th.
C1~H~NO~HC1(317,9)Ber.:C71,8H7,6C111,2N4,4O5,O;Gef.:C71,7H7,7C111,0
N 4,3 0 5,l.
I A.3. Morpholino -(m-phenoxymethyl-pheny1)-methan
Das Hydrochlorid kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmp. 204-206O aus Acetonlkhanol,
Ausbeute 35 % d. Th.
C ~ ~ H Z ~ .NHC1(319,8)
OZ
Ber.: C 67,6 H 6,9 C1 11,1 N 4,5 0 10,O; Gef.: C 67,5 H 6,9 C1 11,l
N 4,3 0 10,2.
4000
I
I
I
3500
3000
2500
I
I
I
I
I
I
I
2000
1800
Icrn"]
1600
1100
1200
1000
600
7
Abb. 2: 1R-Spektrum von 1.6.3 (KBr-Prefiling)
311/78
Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wukung
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2. Synthese der meta-Fomocaine (Athanreihe) Reaktionsschema I1
2. I . 3-Phenoxymethyl-acetophenon
Zu der gekiihlten Losung des Grignard-Reagenzes aus 18,5 g (0,76 g At) Mg und 110 g (0,77 mol)
CH3I in Xther werden unter Kiihlen im Eisbad langsam 52,3 g (0,25 mol) 3-Phenoxy-methylbenzonitril in 200 ml wasserfreiem Xther zugetropft. Nach beendeter Zugabe erhitzt man zunachst 4 h auf dem Wasserbad und ruhrt anschlie5end weitere 17 h bei Raumtemp. Der Ather
wird abdestilliert und hierauf unter intensivem Kuhlen das Ketimin-Hydrochlorid mit 260 ml
5 N HCl und etwas Eiswasser zersetzt. Danach erhitzt man auf dem Wasserbad, bis alles Material
gelost ist. Die salzsaure Losung wird mehrmals mit &her extrahiert, die atherischen Extrakte werden zweimal mit 100 ml Wasser, zweimal mit 15proz. NaOH und dann wiederum mit Wasser gewaschen, bis die Waschlosung gegeniiber Lackmuspapier neutral reagiert. Die organische Phase wird
uber Na2S04 getrocknet und vom Losungsmittel befreit. Rohausbeute uber 90 % d. Th. Den dunkelbraunen Ruckstand fraktioniert man i. Vak., wobei das gewiinschte Produkt zwischen 160 und
163O (0,03-0,06 Torr) ubergeht, Ausbeute: ca. 75 % d.Th. Dieses Produkt ist wegen nicht zu
vermeidender Zersetzung nicht dc-rein: 2 zusatzliche Flecke rnit groaeren hRf-Werten; KieselgelChloroform/Petrolather(70 + 30). Ein vollig reines Produkt ist nur durch SC an Kieselgel mit
Chloroform/Petrokther (70 + 30) zu erhalten. C15H1402 (226,3) Ber.: 0 14,l ;Gef.: 0 13,8.
2.2. 4-[/3-Phenoxymethyl-phenyl)-thioacetyl]
-morpholin
8 g (0,035 mol) 3-Phenoxymethylacetophenonwerden rnit 2 g (0,06 g At) Schwefel und 10 g
(0,ll mol) Morpholin 6 h am RiickfluD gekocht. Man destilliert das Morpholin ab, nimmt das
Reaktionsgemisch in Chloroform auf und wascht mehrmals rnit Wasser, trocknet die Chloroformphase uber Na2S04 und entfernt das Losungsmittel. Es werden 13 g einesrotbraunen, viskosen
61s erhalten, das durch SC an Kieselgel gereinjgt w i d [CHC13+MeOH (40 + l)].Die Ausbeute an
dcreinem 01betragt 70 % d. Th. Es erstarrt langsam zu farblosen Kristallen vom Schmp. 70-71'
(Athano180 %). C19H21N02S (327,4) Ber.: C 69,7 H 6,s N 4,3 S 9,8; Gef.: C 69,6 H 6,4 N 4,O
S 9,8.
2.3.2-Mot~holino-l-(3-phenoxymethyl-phenyl)Bthan
3,3 g (0,Ol mol) 4-[(3-Phenoxymethyl-phenyl)-thioacetyl]morpholinwerden in 80 ml8Oproz.
bithanol gelost und nach Zugabe von 12 g Raney-Nickel (feucht gewogen) 45 min unter Ruckflu5 gekocht. Vor der Aufarbeitung wird eine dc-Kontrolle eingeschaltet, ob noch Ausgangsmaterial vorhanden ist. Dam filtriert man vom Nickel ab, wascht dieses mit Xthanol nach. verjagt
das Losungsmittel der vereinigten Filtrate, nimmt den hinterbliebenen Ruckstand in bither auf
und entzieht der atherischen Losung das Reaktionsprodukt mit 5proz. HC1. Die Ausbeute an dcreinem 2-Morpholino-l~3-phenoxymethyl-phenyl)-ithan
betrigt 60 % d. Th. Das farblose 61 bildet ein Hydrochlorid in Form farbloser Nadeln vom Schmp. 166-167' (Aceton).
C19HaN0 . HCl(333,8) Ber.: C 68,5 H 7,2 C1 10,6 N 4,2 0 9,6; Gef.: C 67,3 H 7,l C1 1 1 , O
N 4,2 0 9,9.
2.4. Synthese der meta-Fomocaine (A'thanreihe)Reaktionsschema 6
2.4.1. 3-Phenoxymethyl-benzoylchlorid(wird roh weiterverarbeitet)
2.4.2. 2-Diazo-3'-phenoxymethyl-aeetophenon
Gelbliche Nadeln vom Schmp. 67-68' (Petrolather), Ausbeute 55 % d. Th. C I S H ~ ~ N ~(252,3)
OZ
Ber.: C 71,4 H 4,8 N 11,2; Gef.: C 69,l H 5,O N 12,l.
96
Oelschlager und Mitarbeiter
Arch. Pharm.
2.4.3. 4 - [(3-Phenoxymethyl-phenyl)ucetyl]morpholin
Gelbliche Nadeln vom Schmp. 98' (aus 12proz. HCl), Ausbeute 24 % d. Th.C19HzlNO3 (31 1,4)
Ber.:C73,3H6,8N4,5 O15,4;Gef.:C73,1 H 6 , 7 N 4 , 5 0 1 5 , 8 .
2.5. Synthese der meta-Fomocaine (A'thanreihe) Reaktionsschema 7
2.5.1.3-Phenoxymethyl-phenylacetonitril
Farblose Nadeln vom Schmp. 54-55' (Petroktherldithanol), Ausbeute 82 % d. Th. C15H13N0
(223,3) Ber.: C 80,7 H 5,9 N 6,3;Gef.: C 80,s H 5,9 N 5.9.
2.5.2. 3-Phenoxymethyl-phenylessigsiiure
Farblose Nadelnvom Schmp. 111-112', Ausbeute 80 % d. Th. C15H1403 (242,3) Ber. C 74,4
H 5,8 0 19,8;Gef.: C 74,l H 5,s 0 20,O.
2.5.3. 2-(3-Phenoxymethyl-phenyl)h'thylalkohol
Farblose Kristalle vom Schmp. 35' (CHC13/Petrolather), Ausbeute 90 % d. Th. CI5Hl6O2 (228,3)
Ber.: C 78,9 H 7,l 0 14,O;Gef.: C 7 8 3 H 7,l 0 14,4.
2.5.4. 2-(3-Phenoxymethyl-phenyl)lthylchlorid
Braunliches 01, n20 1,5781, Ausbeute 75 % d. Th.
2.5.5.1. 2-Piperidino-l-(3-phenoxymethyl-phenyl)h'than
Braunes 01. Ausbeute 7 3 % d. Th.; Hydrochlorid Schmp. 152' (AcetonlPetrokther). CzoHzsNO
~HC1(331,9)Ber.:C72,4H7,9C110,7N4,2;Gef.:C71,2H7,7CI11,3N4,3.
2.5.5.2. 2-Diathylamino-l-(3-phenoxymethyl-p
henylllthan
Braunes 61, Ausbeute 56 % d.Th.;Hydrobromid Schmp. 85 -86' (AcetonlPetrokther). C19H2sNO
(283,4) Ber.: C 80,s H 8,9 N 4,9 0 6,7 ;Gef.: C 805 H 8,9 N 4,9 0 6,l.
3. Synthese der meta-Fomocaine (Propanreihe)Reaktionsschema 15
3.1. 3-(3-Phenoxymethyl-pheny1)-propanol-1
24 g (1 g-At) MgSpane werden in 30 ml Xther suspendiert und die Losung von 54,7 g (0,23 mol)
3-Phenoxymethyl-bemylchlorid und 54,s g (05 mol) Xthylbromid als entrainer in 300 ml Ather
zu der Suspension so langsam zugetropft, daf3 der dither nur schwach siedet (Dauer ca. 90 min).
Dann erwarmt man noch 6 0 min zum Sieden, kiihlt das Grignard-Reagens mit Eis/Kochsalz-Mischung stark ab und tropft innerhalb 90 min eine eiskalte Losung von 66 g (1,5 mol) dithylenoxid in 150 ml dither zu. Nach beendeter Zugabe I&t man das Reaktionsgemisch bei Raumtemp.
iiber Nacht stehen, hydrolysiert mit verd. HC1 und arbeitet in iiblicher Weise auf. Der farblose Alkohol siedet zwischen 159 und 164' (0,2 Torr), nm 1,5768, Ausbeute 70-73 % d. Th. Das 3 5 Dinitrobenzoat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton zwischen 92 und 93'. CuHzoNz07
(436,4) Ber.: C 63,3 H 4,6 N 6,4; Gef.: C 63,l H 4,5 N 6,3. IR- und NMRSpektren stimmen
mit der StruktuI iiberein.
3.2. 3-(3-Phenoxymethyl-phenyl)-propylchlorid
38 g (0,16 mol) 343-Phenoxymethyl-pheny1)propanol-1werden in 150 ml Chloroform gelost
und nach Zugabe von 1 4 3 g (0,18 mol) Pyridin auf 0' abgekiihlt. Man tropft eine Losung von
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Verbindungen mit lokalanaesthetischer Wirkung
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13 ml(O,18 mol) Thionylchlorid in 50 ml Chloroform langsam zu und erhitzt anschliehend 2 h
auf 60' im Wasserbad. Nach der ublichen Aufarbeitung siedet die Verbindung bei 212' (11 Torr).
Das farblose 81zeigt n20 1,5730, Ausbeute 77 % d. Th. C16H&10 (260,8) Ber.: C 73,7 H 6,6
C113,6;Gef.: C 73,9 H 6,4 C113,4.
IR- und NMRSpektren stimmen rnit der Struktur uberein.
3.3.I . 3-Piperidino-l-(3-phenoxymethyl-phenyl)-propan
7 g (0,026 mol) 3-(3-Phenoxymethyl-phenyl)-propylchloridwerden mit 20 ml(O,2 mol) Piperidin, gelost in 10 ml Xthanol, und nach Zusatz von 2,s g (0,029 mol) NaHC03 10 h am Riickfldkiihler gekocht. Die ubliche Aufarbeitung ergibt nach dem Trocknen der atherischen Losung uber
Na2S04 ein 81, das in sein Hydrochlorid ubergefuhrt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Xthylacetat/Aceton erhalt man farbloseKristalle vom Schmp. 122-123O, Ausbeute 5 5 % d. Th.
CzlH2,N0. HCl(345,9) Ber.: C 72,9 H 8,l C110,2 N 4,O 0 4,6;Gef.: C 73,O H 8,l C1 10,3
N 4,l 0 4,9.
IR-, NMR- und MassenSpektren stimmen mit der Struktur uberein.
3.3.2.3-Morpholino-l-(3-phenoxymethyl-phenyl)-propan
Nach analoger Arbeitsweise erhalt man das Morpholinderivat als gelbliches 61, das zwischen 168
und 174' (OJ Torr) siedet, nm 1,5628. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus
Acetonlkhylacetat zwischen 131 und 132', Ausbeute 62 % d. Th. Aus der Mutterhuge erhalt
man eine spektroskopisch gesicherte Modifikation des Hydrochlorids vom Schmp. 140- 142'.
CmHuN02 .HCl(347,9) Ber.: C 69,O H 7,s C110,2 N 4,O 0 9,2; Gef.: C 68,8 H 7,6 C110,3
N 4,l 0 9,s.
3.3.3.3-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-1,3-oxazin-3-yl)-l-(3-phenoxymethyl-phenyl)-propan
In analoger Weise erhat man das Tetrahydro-2H-l,3-oxazinderivatals gelbliches 81, das durch
SC an Kieselgel60 (Merck) gereinigt wird. Elution mit Chloroform/Methanol(95 + 5 ) , Ausbeute
an dc reinem Amin 37 % d. Th. Es bildet ein zwischen 124 und 126' (Aceton) schmelzendes
Hydrochlorid.
CmH25N02 . HCl(347,9) Ber.: C 69,O H 7,s C1 10,2 N 4,O 0 9,2; Gef.: C 68,8 H 7 3 C110,3
N 4,l 0 9,6.
IR- und NMR-Spektren stimmen rnit der Struktur uberein.
Anschrift: Prof. Dr. H. Oelschlsger, Ceorg-VoigtStr. 14, D 6000 Frankfurt/Main
[Ph 8051
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