Syntheseversuche mit Pyridinaldehyden. II. MitteilungRingschlu╤Яversuche mit Pyridyl-3- und Pyridyl-4-derivaten

Archiv der
Fharmane
M e r z and S t o l t e
92
zwisclien 73 und 85“ iibergehende Fraktion aufgefangen und ernent destilliert. Farblose
Fliisvigkeit von stechendem Geruch, Sdp. 76-78”,
Ausb. 6,0g.
Die Analysendaten stimmen auf die monochlorierte Ausgangsverbindung:
C,H,,ClNO, (151,6)
Ber.: C 39,61 H 6,65 N 9,24
Clef.: ,, 39,76
,, 6.79 ,, 9,13
Das Chlor wurde in waWriger Lijsung nls Chlorid-Ion abgespalten und nnch VoZhard
titriert: 70.9 mg verbrauchten 4,5 ccm n/10 AgNO, (ber. 4,7 ccm)
-4nschnft:
Dozent Dr. G . Zmner, Marburg/Lahn, Marbacher Weg
6.
18f8. K. W. Merz und H. S t o l t e
Syntheseversuche mit Pyridinaldehyden
11. Mitteilung:RingschluSversuche mit Pyridyl-3- und Py~idyl-4-derivaten*)
l i i s dem Pliarmazeutischen Institut der Universitat Freibwg/Rr.
(Eingegangen am 25. April 19.59)
Da viele arzneilich wichtige Alkaloide Derivate des Isochinolins sind, erschien es
nicht uninteressant, zu priifen, ob die zum Isochinolin fiihrenden Syrithesen unter
Verwendung von iiber die betreffenden Pyridinaldehyde dargestellten Pyridyl-3bzw. Pyridyl-4- substituierten Susgangsmaterialien an Stelle der Phenylderivate
fur die Darstellung von Naphthyridinringsystenien anwendbar sind, und ob dabei
arzneilich wirksame Produkte entstehen.
Als ,4us~a11~s~uhstai1zeii
standen zur Verfugungl) :
H
n
I: K . = -H
11: R = 4 - C H 3
CHz-CHz-”
\R
L
N
B-(Pyridyl-3)-aethylamin
p-(Pyridyl-3)-acetylaethylaniin
II
0
III: I?
= -C -C,H,
I
0
B-~Ypridyl-~-)-henzoylaethylamin
H
QrCH2
-CH,
-d
\C -C,H,
I1
0
(5
IV: ,?-(Py~idyl-l-oxyd-3)-be1izoylaetliylamln
-CH
\=N
= X-CHZ-CH
1$
*) Herrn Prof. Dr. E . Bnmann zuiii 60. Gehurtstag gewidmet.
I. Mitteilung: K . W . X w z und H . 8toZte, Arch. Pharmaz. R n . dtsch. pharmw. Cxm. 292,
l)
498 (1!),5!4).
293.’65. Bd.
1960, N r . 1
Syntheseversuclt,e *nit P yridimldehydea
V: R1= -H
R,= -OH
‘I: R1
-OCH
R, = OCH:
93
Plyridal-3-1.iydroxyaethylamiii
Pyridal-3-aminodimethylacetal
CH -CH, -N(’
(
\
H
I
N
R,
,B-(Pyridyl-4)-aethylamin
VII: R,
-H
R, = --H
VIII: R1= -OH
R , = -€I
IX: R , = -W
R2 = C-C,H5
R,
,B-(Pyridy1-4)-P-hydroxy-aethylamin
p-( Pyridyl-4)-benzoylaethylamin
ll
0
X: Hl = -OH
R, = -C-CfiH;
~-(Pyridyl-4)-~-hydroxy-benzoylaeth~lamin
~
II
XI: Rl= --O-C--CfiH,
li
~-(Pyridyl-4)-~-benzoyloxy-benzoylaethylamin
0
R, =
C-C,H,
0
CH, -CH, -NH
//
\
c=o
/
O+.K
~
i
XI1: p- (Pyridyl-1-oxyd-4)-benzoylaethylamin
</
--CH=N -CH,CH/
5
CGHB
R,
‘R,
N ’
Pyridal-4-liydroxyaethylamin
XIII: MI = -H
R,= OH
XIV: R , = -OCH,
R, = --OCH,
P yr idal-4-ar ninodimethylacetal
Als mogliche Reaktionsprodukte waren Derivate des 1,7-, 2,7- und des noch
nicht beschriebenen 2,6-Naphthyridins zu erwarten.
1,7 -
2,7 -
2,6
-
flaphthyridin
0ber
diese Substanzen
ist bisher relativ wenig bekannt. Eine Zusammenfassung
gibt C. F . H . Allen2).
2, C . P. H . Allen, Chem. Reviews 47, 275 (1950). Weitere, insbesondere neuere Literaturangaben iiber Naphthyridinderivate vgl. H . Stolte, Dissertat. Naturw.-Mathem. Falrultht b h i burg/Br. 1959.
Merz und Stolte
94________
-
__
Archiv der
Pharmazie
Die durchgefiihrten R i n g s c h l u b e r s u c h e und ihre Ergebnisse sind in folgenden
Tabellen zusanimengefaBt :
Nach Yictet-4 iengler3-;):
Substanz
Rcagens
I, VII, V I I I
HCHO
1
I, V I l
CH, CHO
T
,,
"
1
ClH5&0
cone. HCl (100')
ronc. HC1 (100")
verd. H,SO, (looo)
99
"
1
1
Losungsmittel
Temperatur
I
1
Pufferlosungen P H 6,2
und 5,2 (35")
CHCl,/PCl, (23")
conc.HCI (100')
Frgebnis
1,3,5-substituierte
Hexahydro-l,3,5-Triazine
Zersetzung
Zersetzung, Ausgangssubstanz
keine Veranderung
Zersetzung
keine Veranderung
Nach Bisch.ler-Napieralsk~6-i~
:
Substanz
lteagcns
Losungsmittel
Temperatur
III,Il, IV
- (ca. 105')
111
IV
IV
CHCl, jca. 60")
Eisessip/Acetanhydrid
(ca. 115")
Xylol (ca. 140")
111,IV
111, IX
Tetralin (ca. 200")
Xylol (ca. 140")
111,I T
Pyridin (ca. 115')
111, 11, IV
CHCl, (ca. 60")
IV
IV, XI1
CHCIJHCI (ca. 60')
Dowtherm As) (255")
IV
conc. HCI (100")
H,SO, (80%) (ca. 100')
Natriummethylat /
CH,OH (20°/1000)
ITT
IT'
Ergebnis
Zersetzung und Ausgangssubstanz
Ausgangssubstanz
Zersetzung
Ausgangssubstanz und
Zersetzungsprodukte
Amin I, Zersetzung
Ausgangssubstanz und
Zersetzungsprodukte
Ausgangssubstanz u. Amin I,
Zers etmngsprodukte
Ausgangssubstanz und teilweise Amin I
Ausgangssubs tanz
Ausgangssubstanz und
Zersetzungsprodukte
Ausgangssubstanz
Ausgangssubstanz
Ausgangssnbstanz
~
A . Pictet uiid 7'h. Spenyler, 13cr. dtsoh. chem. Ges. 44, 2030 (1911).
&) C. Schopf und H . Bayerle, Liebigs Ann. Chem. 513, 190 (1934).
5 ) W. M. Whaley und T.IZ. Gousndaeharz, Organic Reaction5 Tol. 11, John Wdey a. Sons,
l n c . (New York), 1951, S. 156.
6) A . BLschler und B. Napieralska, Ber. dtsch. chem. Ges. 26, 1903 (1893).
7, W. M. Whaley und T. R. Govzndaehari, Organic Reactlons Vol. \ I , John Wiley a. Sons,
Inc, (New k'ork), 1951, S.80.
L. F. Fieser und J4. Fieser, Lehrb. d. Org. Chemie, Verlitg Cheinie G.m.b.H. (Weinhelm), 3 . Auflage 1907, S. 633.
3)
1-93. 65. Bd.
1960, N r 1
Syntheseversuche
___
____mit Pyridinuldehyden
.
__
-
-
95
-___
Nach Piclet-Gams~-'3) :
I,~~siingsnnttel
Teniperatui
Substanz
x
('HCl, (ca. SO")
X
Dioxan (ca. 100')
x
Xylol (ca. 140")
X
Tetralin (ca. 205')
x
conc. H,SO, (ca. 100")
Xylol (ca. 140")
XI
X
- (250")
ZnC1,
Nach Porneranz-Fritschl4 u. I,):
Substanz 1
Reagens
XIV
Haso,
(76%)
I
, 24 Stunden O",
'
1
XIV
H,SO, (75%) mit
HCI gesattigt
ronc. H,SO,
VI, XIT'
conc. HzSO,/P,U,
XIV
Ut~diiigungen
3 Tage 22"
wie oben
I
1 :1 Tage 220
I
1
'
20 Stunden O",
1 Stunde 160'
Ergebnis
Ausgangssubstanz und
Zersetzungsprodukte
Zers e t zung
Ausgangssubstanz und
Zersetzungsprodukte
Ausgangssubstanz und
Zersetzungsprodukte
Zersetzung
Ausgangssubstanz und
Zersetzungsprodukte
Zersstzung
!
Erge bnis
I
I Zersetzung
'
~
11
Zersetzung
Zersetzung und geringe
Anteile XVIII
Oxazole XVIII
und XVII
AuBerdem 1 5 - d e n die Pyridal-3- bzw. -4-hydroxyaethylamine V und XI11 mit
einem Gemisch von festem KOH untl NaOH ca. 15 Minuten geschmolzen. Dabej
t r a t vollstandige Zersetzung ein.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte wurden in allen Pallen soweit wie moglich aufgearbeitet und papierchromatographisch untersucht. I n keinem Fall war auch nur
ein Anzeichen fur (lie Bildung der erstrebten Naphthyridine vorhanden.
Bei diesen Reaktionen handelt es sich urn einen elektrophilen Bngriff auf den
Yyridinring, dessen Erfolg eine erhohte Elektronendichte a n dem zu verknupfenden
Kohlenstoffatom voraussetzt. Wegea tler Resonanzstabilisierung im Pyridin- und
9, A . P L & ~
uud A . Gunis, Ber. dtsch. them. Ges. 42, 29C3 (1909); A . Pictet und A . Gums,
Ber. dtsch. chem. Ges. 43, 2384 (1910).
la) W. Krabbe, Ber. dtseh. chem. Ges. 69, 1569 (1936). W .&-rubbe, IF'. Bksenlolhr und
G. H . Schone, Ber. dtsch. chern. Ges. 73, 656 (1940); W. Krabbe, H. H . Bohllc und K . H .
Schmidt. Ber. dtuch. chem. Geb. 71, 64 (1938).
11) K , W . Rosenmund, X.,Vothnagel und H . Riesenfddt, Ber. dtsch. chem. Ges. 60, 392
(1927).
1%)C . Mannbch untl 0.N'ulter, Arrh. l'harmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 265, 1 (1927).
13) C. Vannich und W . E'alber, Arrh. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 267, 601 (1929).
14) C. Porneranz, Mh. Chem. 14, 116 (1893); C. Porneranz, Mh. Chem. 15, 299 (1894); c.
Pornerunz, Mh. Chem. 18, 1 (1897); P. FrLfsch, Ber. dtsch. chem. Ges. 26, 410 (1893); P.
Fritsch, Liebigs Ann. Chem. 286, 1 (1895).
1 5 ) Ch. K . Brccdsher, Chem. Reviews 38, 417 (1946).
96
Rrchiv der
Pharmazie
M e r z urul S t o l t e
Pyridin-N-Oxyd-System ist diese offenbar nur in unzureichendem MaDe gege3en.16-9.
Bei der Einwirkung von Formaldehyd nuf die Amine I und VIIT bildeten sich
offensichtlich unter Trinierisierung primar entstandener Schiff'scher Basen die in
1,3,5-Stellung substituierten Hexahydro-l,3,5-triazine XV und XVT.
k'jg
4
CH,
HO-CH
i
CH2
I
,/x\
d5
OH
HLC
\-&~..-.p~~-~
,:-=J
CH,
OH
x-cH,-cH-<
1
,\C/
'\r ~
-9
H,
XTI
Das Triazin XV wurde in guter Ausbeute als zunachst oliges, bald kristallisierendes Destillat erhalten, das beim Versuch zur Darstellung des Hydrochlorides und
des Benzoylierungsproduktes die entsprechenden Derivate des Ausgangsamins I
lieferte. Die alkalische Permanganatoxydation ergab Nicotinsaure.
Die Bestimmung des Molekulargewichtes zeigte je nach Konzentration bzw.
Losungsmittel verschiedene Resultate: Nach Rast (Kampfer) wurden zwischen dem
Monomeren und dem Dimeren liegende Werte, in Benzol die des Trimeren gefunden
vg1.24-26).
18)
K . Thornas und U . Jerchel, Angew. Chcm. 70, 719 (1958).
P. Seel, Arigew. Chem. 60, 300 (1946).
I*) E. P. Linton, ,J. Amer. uhem. Sac. 62, I946 (1940).
18) A . 11. Katritzky, E'. W.Rardall und L. E.Sutton, J. chcm. Sac. [London] 1957, 1769.
17)
20)
21)
22)
23)
24)
2s)
26)
H. S. Alosher und P. J . Welch, J. Amer. chem. Sou. 77, 2902 (1955).
S . Basu und K . L. Saha, Pu'nturwissenschaften 44, 633 (1967).
A. I?. Katrilzky, Quart. Kev. (uhem. Sac., London) 10, 395 (1956).
H. H . Jaffd, J . Amer. chem. SOC.76, 3 X 7 (1954).
R. Tiollais, Bull. Soc. chim. France, Mkm. 14, 708 (1947).
R. Tiollais, Bull. SOC.chim. France, MilBm. 14, 716 (1947).
S . J . Angyal, D.It. Penman und G. P. Wartuiclc, J. chem. Sac. [London] 1953, 1742,
293.65. Ed.
1960, Nr. 1
Xyntheseversuehe wit Pyridinuldekyden
97
Die Tatsache, daW das gegenuber verdunnten wakigen Sauren instabile Triazin
XV sich in konzentriert ealzsaurer Liisung bildet, ist darauf zuruckzufuhren, da13
es damit ein stabiles Salz bildetZ6).
Das bei der Darstellung des Triazins XVI erhaltene 01 lieD sich in zwei Fraktionen
auftrennen. Die hoher siedende lieferte eine bald plastisch werdende MasseZ7)mit
Eigenschaften, die dem Triazin XV entsprechen. Bei der alkalischen Permanganatoxydation erhalt man Isonikotinsaure.
Bei der entsprechenden Umsetzung mit einer geringen Menge des Amins V I l
entstand offenbar ein analoges Triazin, das nicht weiter untersucht wurde.
ID000 SO00 4000300025OU 2000
I50 74GG73001200 ,7100 7000
900
8U0
700cm -’
z 3 L s 6 7 R 9 70 77 72 13 74 15p
Abh. 1. UR-Spektrum *) des 1,3,6-Tri[/?-(Ppridyl-3)-athyl]-hrxahydro-l,3,.5-triazin~
in KBr gepreBt
Bei den RingschluDversuchen nach Pomeranz-Fritsch entstanden aus den beiden
Pyridalaminoacetalen VI und XIV die Pyridyloxazole XVII und XVIII, die subli-
XVlI
2-(Pyridyl-3)-oxazol
XVIII
2-(Pyridyl-4)-oxazol
niierbar sind und stabile Monohydrochloride bilden. Ihre Konstitution wurde bewiesen28):1.durch oxydative Spaltung mit Perrnanganat in Alkali, bei der Nikotinsaure bzw. Isonikotinsaure entstand und mit Kaliumpermanganat in neutralem
Milieu, die zum Nikotinsaureamid XIX bzw. lsonikotinsaureamid XX fuhrte ;
NH-CH,-CH,
1
HN\/
1
A0
xxn
/\,-c/
I
NH-CH,-CH,
ho
‘N’
H
XXI
*) Herrn Prof. Dr. R. Mecke und Herrn Priv.-Doz. Dr. W. Lutlke, Freiburg i. Br., danken
wir verbindlichst fiir d.e Erlmbnis zur Aufnahme und fur die Diskussion der WR-Spektren.
27) A . M. Paquin, Ber. dtsch. chem. Ges. 82, 316 (1949).
2s) A. Dornozo und H . ZichhoEtz, Ber. dtsch. chem. Gcs. 86, 384 (1953).
Archiv 293/65, Heft 1
7
98
Archiv der
M e r z und S'tolte
Pharmazie
2. durch katalytische Hydrierung, bei der man die Piperidyl-3- bzw. -4-carbonsiiureaethylamide XXI bzw. X X I I faDt. Aus ihnen laljt sich durch alkalische Verseifung
Xthy lamin abspalten.
Schlieljlich liiljt sich der Oxazolring von XVllI katalytisch auch so aufspalten,
cia13 das Picolyl-4-hydroxyathylaminXXIII entsteht.
NH--CH,-CH,-OH
/\-CH~-
I
N\,>
11
XXJIl
UR-Spektren
7p
2
3
4
5;
6
7
8
9
10
72
11
I3
74
75p
Abb. 2. 2-(P;vridyl-4)-oxazolin KBr geprel3t
v v
rp
2
3
4
S
6
7
8
9
I0
17
12
13
74
15p
73
14
75p
Abb. 3. 2-(Pyridyl-3)-oxazol in KBr gepreBt
2
3
4
5
6
7
8
9
'0
7
72
Abb. 4. Piperidin-4-carbonsBureaethylamid(XXII) als Hydrochlorid in KBr gepreBt
293.65. Bd.
1960, Nr. 1
Xyntheseversuche init Pyridinaldehyden
150014001300 1200 7100 ?Off0 900
70000 50004000 3000 2500 2000
?p
2
6
99
800
700cm- '
9
TO
71
'1
73
14
15p
Abb. 5. Picolyl-4-hydroxy&thylamin(XXIII) als Hydroehlorid in KBr geprel3t
3
4
5
7
8
Dem Fonds der Chemie danken wir verbindlichst fiir die Unterstutzung dieser Arbeit.
Beschreibung der Versurhe
Die Schmelzpunkte wurden im Schmelzpunktapparat nach Both-Thorns (DAB 6) bestimmt.
Die papierchromatographischen TJntersuchungen sind mch der aufsteigenden Methode
mit dem Papier Nr. 2043b (Schleicher und Schidl) ausgefiihrt worden.
Laufmittel :
A. n-Butanol, Eisessig und Wasser im Verhaltnis 100 ml : 10 mi: 40 ml (obere Phase).
B. n-Butanol mit verd. Ammoniaklosung geslttigt.
Si chtbarlu achen der Chromatogramme:
1. Bespriihen mit einer 0,25%igen Losung von Benzidin in 50%igem Athanol und nach
dem Trocknen 15 Minuten lang in eine Bromcyanatmosphare einbringen.
a. Bespriihen mit einer 0,l %igen Losung von Ninhydrin in n-Butanol und anschlieDend
10 Minuten auf 100" erhitzen.
-
1 , 3 , 5 - T r i - [j3 - ( p yr i d yl - 3 ) - a t h yl ] -hex ah y d r o 1,3,5 - t r ia z in (XV)
Eine Losung von l o g j3-(Pyridyl-3)-lthylamin
(I) in 10ml Wasser und 50ml conc.
Salzsaure wird unter portionsweiser Zugabe yon 30 ml 35%iger Formaldehydlosung 7
Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Aus dem nach Alkalisieren mit Natronlauge und Ausschiitteln mit Ather und Chloroform erhaltenen Riickstand destilliert bei Kp, 106' unter
Zuriicklassung eines dunkelbraun gefarbten Harzes ein fast farbloses 61, das nach einigen
Tngen weitgehend kristallisiert. Ausbeute 71%. Fp (aus AtherlPetrolither) : 60'-61'.
Es liegt das Trimere des Bcaktionsproduktes von einem Mol Amin und einem Mol Formaldehyd vor.
Mol. Gew.:
Ber.: 402,5
Gef.: 5,90 mg Subst., 133,OO mg Kampfer, A 10" : 178
6,17 mg Subst., 142,33mg Kampfer, A 9" : 193
12,42 mg Subst., 149,33 mg Kampfer, A 16" : 218
6,19
mg Subst., 63,03 mg Kampfer, 4 15,5" : 253
. ~._ _ _ ~ _ _ _ _ _ _ _ _
0,8448 g Subst., 33,27 g Benzol,
43,300" : 430
CBIHBONB Ber.: C 71,61
H 7,51
N 2039
Gef.: ,,71,56
,, 7,41
,, 20,86
100
Merz und Stolte
Archiv der
Pharmazie
Das durch Losen in absolutem Alkohol, Zugabe von alkoholischer Salzsaure und Fallen
mit Ather erhalt.ene Dih ydrochlorid 1aBt sich durch Mischschmelzpunkt und Analyse als
das des Amins I identifizieren.
C,HlzX,CIz (195,l)
Ber.: C 43,09 H 6,20 N 14,36 C1 36,37
Gef.: ,, 42,90 ,, 6,06 ,, 14,23 ,, 36,25
Das mit Benzoylchlorid in natronalkalischer Losung dargestellte Renzoylderivat ist mit
dem des Amins I (= 111)identisch.
Cl4H14O~2
Mol. GEW.:
Ber.: 226,3
Gef.: 234,2 (Subst.: 9,41 mg, Kampfer 97,4 mg, A =- 16,5")
Ber.: C 74,30
H 6,24
N 12,39
Gef.: ,, 74,32
,, 6,18
,, 12,35
Bei der Oxydation durch port,ionsweiseZugabe einer iiberschiissigen l%igen Kaliunipermanganatlosung zu einer Losung von 100 mg XV in 10 ml verd. Natronlauge, Entfarben des Permanganats niit schwefliger Skure, Filtrieren und Eindampfen entsteht
Nikotinsaure, die auf dem Papierchromatogramm (B/l, 8 . S. 99)identifiziert wird.
1,3,5-Tri-[~-hydroxy-~-(pyridyl-4)-iithyl]-hexahydro-1,3,5-triazin
10 g ,9-(Pyridyl-4)-R-hydroxy-iithylamin
(VIII) werden wie fur I beschrieben mit,
Formaldehyd in salzsaurer Losung umgesetzt , Aus den alkalischen Ausschuttelungen fiillt
nach Destillation bei Kp, 94"-114" ein schwach gelbes 61 an. Ausbeute: 63%. Die zweite
Destillation ergibt folgende Fraktionen:
35%
a) Kp, 118"-128",
b) Zwischenfraktion,
16%
c) Kp, 150"-154",
43%
d) Riickstand,
12%
a) Aus dern farblosen 01 erhiilt man mit alkoholischer Salzsaure das Dihydrochlorid von
VIII. Die Oxydation mit Kaliumpermanganat in alkalischem Milieu liefert Isonikotinsaure, deren Identitat sich aus dem Papierchromatogramm ergibt (B/l, 8. S. 99).
c) Zahfliissiges, farbloses 61, das sich beim Stehen in eine feste, plastische Blasse verwandelt. Vermutlich handelt es sich um das Trimere des Reaktionsproduktes von einem
Mol Amin mit einem Mol Fornialdehyd.
Nol. Gew.:
Ber.: 450,5
Gef.: 5,10 mg Subst., 53,20 lug Kampfer, d 20" : 192
5,lO mg Subst., 110,00 mg Kampfer, A 93' : 195
Cz4H,o0,N,
Ber.: C 63,97
H 6,71
N 18,65
Gef.: ,, 64,30
,, 6,88
,, 18,18
Beim Versuch zur Darstellung des Hydrochlorides bildet sich das Salz des Ausgangsamins (VIII); bei der Benzoylierung dessen Dibenzoylderivat (Mischschmelzpunkte).
Kaliumpermanganat in alkalischem Milieu (8.0.) oxydiert die Substanz zur Isonikot,inskure, die auf dem Papierchromatogramm identifiziert wird (B/l, s. S. 99).
2-(Pyridyl-4)-oxazol (XVIII):
16 g Pyridal-4-aminodimethylacetal (XIV) werden bei einer 0" nicht ubersteigenden
Temperatur zu 25 ml conc. Schwcfclsiiure im Eis/Kochsalz-Bad zugetropft und dieses Gemisch nach 5 Minut'en zu einer gekiihlten Losung von 20 g Phosphorpentoxyd in 25 ml.
conc. Schwefelsaure gegeben. Das schwarzbraun gefarbte Gemisch bleibt 20 Stunden im
Eisschrank stehen und wird nach einstiindigem Erhitzen auf 160", Zersetzen der anorganischen Substanz und Verdiinnen mit Eis unter Eis /Kochsalz-Kuhlung und Alkalisieren m i t Nat,ronla,ugemit Chloroform perforiert. Dieses hinterlaBt eine schwarzbraune,
293 ' 6 5 . Bfi.
1960, Nr. 1
Syntheseversuche vait Pyridinaldehyden
101
teilweise kristalline Masse, deren Kristallanteil, nach Verreiben mit Seesand mit heil3em
Ligroin extrahiert und durch Sublimation bei Wasserstrahlvakuum im siedenden Wasserbad gereinigt, einen Fp von 104"-105" zeigt. Ausbeute: 61-65%.
C *H,ON
M d . Gew.:
Ber.: 146,2
Gef.: 144,7 (10,6 mg Substanz, 98,2 mg Kampfer, A = 29,9')
Ber.: C 65,74
H 4,14
N 19,17
GLf.: ,,65,69
,, 4,13
,, 19,08
Durch Losen in absolutem Alkohol, Versetzen rnit alkoholischer Salzsiiure und Fallen
mit Ather wird ein kristallines Monohydrochlorid erhalten. Ausbeute: Quantitativ. I?p
(aus Isopropanol): 221" (Zers.).
C,H,ON,Cl (182,6)
Ber.: C 52,62
H 3,85 N 15,34 C1 19,42
,, 3,78 ,, 15,36 ,, 19,66
Gef.: ,, 52,55
Das 2-(Pyridyl-4)-oxazol kann mit schlechteren Ausbeuten auch durch zweitagiges
Stehenlassen von V I I I mit der 20fachen Menge conc. Schwefelsiiure bei Zimmertemperatur
und entsprechende Aufarbeitung erhalten werden.
2 - ( P y r i d y l - 3 ) - 0 x a z o l (XVII)
10 g Pyridal-3-aminodimethylacetal(VI) werden mit 25 nil conc. Schwefelsaure und
einer Losung von 10 g Phosphorpentoxyd in 12 ml conc. Schwefelsaure wie bei Darstellung
des 2-(Pyridyl-4)-oxazols (XVIII) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute:
20%. F p 81"-82".
Durch Variation der Versuchsbedingungen, besonders der Hohe der Temperatur und
der Dauer des Erhitzens, gelang es einmal aus einem kleineren Ansatz (2 g Acetal), die
Ausbeute auf 63% zu erhohen, jedoch liegen die Ausbeuten im allgemeinen t,iefer.
C,H,ON, (146,2)
Ber.: C 65,74
H 4,14
N 19,17
Gef.: ,, 65,69
,, 4 0 2
,, 19,16
Das Monohydrochlorid zeigt einen F p (aus Isopropanol) von 187"-189".
C,H,ON,CI (182,6)
Ber.: C 52,62
H 3,85 N 15,34 C1 19,42
Gef.: ,, 52,62
,, 3,90 ,, 15,20 ,, 19,20
O x y d a t i v e r A b b a u v o n 2 - ( P y r i d y l - 3 ) -u n d v o n 2 - ( P y r i d y l - 4 ) - o x a z o l
1. Eine Suspension von 1,3 g 2-(Pyridyl-4)-oxazol (XVIII) in 20 ml 2 n-Natronlauge
wird unter Erwarmen auf dem Wasserbad so lange mit jeweils 5 ml 5%iger Kaliumpermanganatlosung versetzt, bis die violette Farbe bestehen bleibt (ca. 80 nil), noch eine
Stunde erhitzt, die iiherstehende Losung rnit einigen Tropfen schwefliger Siiure entfarbt,
filtriert, auf etwa 10 ml eingeengt und mit Salzsiiure schwach angesluert. f m Laufe einiger
Tage scheiden sich Kristalle ab, nach weiterrem Einengen der Mutterlauge insgesamt 0,98 g,
die nach Umkristallisieren durch Mischschmelzpunkt und Papierchromatogramm (B/l,
R. S. 99) als Isonikotinsaure identifiziert werden.
C,H,O,n' (123,l)
Ber.: nT 11,38
Gef.: Pur 11,25
2. Die in einem analogen Versuch aus 50 mg 2-(Pyridy1-3)-osazol (XVII) erhaltene
Naotinsiiure wird papierchromatographisch (B/15s. S. 93) nachgewiesen.
3. Eine Losung von 1g 2-(Pyridyl-4)-oxazol (XVIII) in 20 ml conc. Salpetersiiure (D 1,4)
wird unt,er gelegentlicher Zugabe von jeweils weiteren 2-3 ml Siiure 8 Stunden auf dem
WasSerbad erhitzt, im Vakuum his fast zur Trockne abdestillitrt, der Ruckstand in Wasser
aufgenommen und mit Natronlauge auf p H 6 eingestellt. Die nach einiger Zeit abgeschiedenen Kristalle, deren Menge nach Einengen der Mutterlauge 0,7 g betragt, erweisen sich
diirch Mischschmelzpunkt und Papierchromatogrrtmm ( B / l , s. S. 99) als Isonikotinsaure.
102
M e r z unrl S t o l t e
Archiv der
Pharmazie
O x y d a t i v e S p a l t u n g der beiden Oxazole zu d e n Pyridincarbonsaureamiden
1. Eine Losung von 1g XVIII in Wasser wird mit l%iger Kaliumpermanganatlosung
wie eben beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das dabei erhaltene Isonikotinsaureamid XX (0,8 g) hat einen Fp (aus Wasser) von 155". Der Mischschmelzpunkt mit authentischer Suhstanz (ausIsonikotinsiiure uber ihrenMethylester gewonnen)liegt bei 155"-156"
C,H,0X2 (122,l)
Ber.: C 59,02
H 4,96
N 22,93
,, 4,77
,, 22,63
Gef.: ,,58,84
Durch Losen in Alkohol, Zuyabe von alkoholischer Salzsiiure und Filllsn niit Ather
wird das Hydrochlorid dargeatellt und ebenfalls durch den Mischschmelzpunkt identjfiZiert. Fp: 261 O-263O (Zers.).
Ber.: C 45,44
H 4,45
N 17,68
C,H,ON,Cl (158,6)
,, 4,53
,, 17,53
Gef.: ,, 45,33
2. Bei der analog 1. durchgefuhrten Oxydation des 2-(Pyridyl-3)-oxazols (XVII) entstehen nach Eindampfen des Ansatzes bis zur Trockne und Extraktion mit Benzol 0,7 g
Nikotinsaureamid (XIX),dessen Identifizierung durch den Mischschmelzpunktmit authentischer Substanz erfolgt. Fp (aus Benzol) : 129"-130°.
C,H,ON, (122,l)
Ber.: C' 59,02
H 4,96
N 22,93
Gef.: ,, 58,98
,, 4,84
,, 32,88
R e d u k t i v e S p a l t u n g d e r Oxazole zu d e n Piperidylcarbonsaureathylamiden
1. Eine Losung von 1 g 2-(Pyridyl-4)-oxazol (XVIII) in 50 ml Eisessig und 3 g Platinkohle (10y'ig) werden mit Wasserstoff geschuttelt. Die Reaktion setzt erst bei erhohter
Temperatur ein und verlauft bei 50" bis zur Aufnahme von 5 Molen. Nach Abfiltrieren,
Abdestillieren des Losungsmittels in Vakuum, Aufnehmen des Riickstandes in absolutem
Alkohol und in alkoholischer Salzsaure fallen beim Zusatz von &her 0,9 g einer farblosen,
kristallinen und sehr hygroskopischen Substanz aus. Fp (aus Isopropanol) : 152'-153".
A4usder Analyse und dem Ergebnis der Verseifung folgt, dal3 das Hydrochlorid des Piperidin-4-carbonsaureath ylamids (XXII) vorliegt.
C8H1,0N,C1 (192,7)
Ber.: C 49,86
H 8,89
N 14,54
01 18,40
Gef.: ,, 49,55
,, 8,69
,, 14,50
,, 15,50
50 mg des erhaltenen Hydrochlorides voni Pp 152"-153" werden mit 10 mlO,5 n-Kalilauge unter Ruckflu6 8 Stunden zum Sieden erhitzt,.Dabei flieBt ein schwacher Stickstoffstrom durch die Apparatur und hinter dem Kiihler durch einige ml verd. Salzsaure. Aus
deren kristallinem Abdampfruckstand lafit sich papierchromatographisch (A/& s. S. 99)
im Vergleich mit authentischem Athylamin-hydrochlorid dieses nachweisen.
2. 1g 2-(Pyridyl-3)-0xazol (XVI1) wird analog I . hydriert und aufgearbeitet. Dabei
fallen 0,6 g des Piperidin-3-carbonsaureathylamids(XXI) als Hydrochlorid mit einem Fp
(aus Isopropanol) von 142"-143" an.
C,H1,ON,C1 (192,7)
Ber.: C 49,86
H 8,89
N 14,54
,, 8,77
,, 14,55
Gef.: ,,49,93
Die Verseifung und der Nachweis des abgespaltenen ,&thylamins erfolgen wie oben angegeben.
R e d u k t i v e S p a l t u n g des 2-(Pyridyl-4)-oxazols ( X V I I I ) Zuni Picolyl-4hydroxyathylamin ( X S I I I )
Eine Losung von 1 g XVlII in 20 ml 2 n- und 5 ml conc. Salzsaure nehmen mit 1g
Platin-Kohle (loy'ig), bei Zimmertemperatur und Atmosphilrendruck geschuttelt, langsam
etwa 4,4 Mol Wasserstoff auf. Nach dem Abfiltrieren, Abdestillieren im Vakuum bis fast
zur Trockne, Aufnehmen des Ruckstandes in Wasser , Alkalisieren mit Natronlauge und
Ausschiitteln mit Chloroform fallen 0,3 g einer.oligen, langsam kristallisierenden, stark
hasischen Suhstanz an. Fp (nach Umfallen aus Ather/Pet'rolather) : 94"-96" (Zers.).
293./65.Bd.
1960, Nr. 1
Uber einige stickstof freie h'estandteile con Veratrum album L.
103
Das Dihydrochlorid entsteht beini Einleiten von Chlorwasserstoff in die atherische
Losung. Fp (nach Umfallen &usAlkohol /&her): 169"-171" (Zers.).
C,H,,ON,Cl, (225,O) Ber.: C 42,70
H 6,27
N 12,45
Gef.: ,,42,53
,, 6,40
,, 12,48
Es liegt das Picolyl-4-hydroxyathylamin (XXIII) Tor, auf dessen Identitat auch das
UR-Spektrum hinweist.
--_
Anschrift: Prof. Dr. Dr. K. W. Mcrz, Pharmazeutisclies Institut der Universitat Freiburg/Br., HermaM-Herder-StraLle 9.
~~
W.P o e t h k e und H. Gerlach
'lijber einige stickstoffreie Bestandteile von Veratrum
album L.*)
1829.
Aus dem
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie dei
Friedrich-Schiller-Universittit Jena
(Eingegangen am 16. Oktober 1959)
Die weiBe Niesu-urz, Veratrum album L., ist seit der Entdeckung der besonders
im Rhizom und den Wurzeln angereioherten, stark wirksamen Alkaloide wiederholt
chemisch und auch pharmakologisch untersucht worden. Die Forschung fiih rte zu
einem Hohepunkt, als vor einigen Jahren der blutdrucksenkende Charakter einiger
alkaloide, insbesondere des Protoveratrins, festgestellt wurde. Aus verschiedeneri
Griinden erschien es interessant, auch die bei der Aufarbeitung der Alkaloide anfallenden Begleitstoffe naher zu untersuchen. In der Literatur konnten dariiber
nur wenige, teilweise sehr ungenaue und sich widersprechende Angaben gefunden werden.
Von W . Poethke und F . Austerl) wurden bereits die Fettstoffe einschlieBlich dem
Unverseifbaren - den Sterinen und Kohlenwasserstoffen - eingehend untersucht.
Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit war es, einen weiteren, bisher unbekannten
Komplex von Inhaltsstoffen aufzuklaren.2)
Bei der Extraktion einer groBeren Menge Nieswurz jugoslawischer Herkunft niit
hither ohne Alkalizusatz war an den Wanden des ExtraktionsgefaBes eine betrachtliche Krustenbildung festgestellt worden. Diese Krusten waren von braun-grauer
Farbe, bitterlichem Geschmack und schwach eigenartigem Geruch, in Wasser und
Ather schwer loslich, gut loslich in warmemhhanol, Chloroform, Essigester und Eisessig. Aus diesen Losungsmitteln konnten nadelformige Kristalle neben amorphen
Anteilen erhalten werden. Die Kristalle wie die amorphen Anteile waren frei von
Stickstoff, so daB es sich nicht um Alkaloide handeln konnte. Die Versuche, durch
Umkristallisieren des Ausgangsmaterials aus Athano1 bzw. Chloroform zu einem
einheitlichen Produkt zu gelangen, fiihrten zunachst zu keinem befriedigenden Ergebnis. Auch mit Hilfe der Chromatographie an Aluminiumoxyd gelang eine ein*)
1)
Herrn Prof. Dr. E. Bamann zum 60. Geburtstag.
W . Poethke und F. Auster, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 281/53, 97 und
341 (1943).
2) uber diese Arbeit wurde auszugsweise bereits auf der 3. Arbeitstagung der Deutschen
Gesellschaft fur Arzneipflanzenforschung am 8. C ktober 1955 in Bad Hamburg herichtet.
Siehe Dtsch. Apotheker-Ztg. 95, 1061 (1955); Plilnta med. 3, 31 (1956).