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Ueber die Schmelzpunkte und Kristallformen des Morphins.

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387
Die Schmelzpunkte und Kristallformen des Morphins
Zusammenf assung:
Mit einer neuen Rontgenmethode konnte der biologische Vorgang
bei der Expektoration ermittelt werden. Die in der Lunge angehauften
Sekrete werden normalerweise durch Sekretolyse, wie auch durch die
Sekretomotorik hinaus befordert.
Die Pharmaka lassen sich gut in die Gruppe der Sekretomotorika
und Sekretolytika einteilen, wodurch dem Arzt die Moglichkeit ges
geben wird, je nach dem Zustand des Katarrhs die Arzneien amus
wenden.
Die Herzmittel, wie auch die Substanzen, die die Atmung ans
regen, wirken indirekt als Expektorantien.
Insofern sollte man nicht jedem Expektorans atemiahinende
Stoffe beifiigen, wie es mit Morphium oder Kodein der Fall ist. Iin
Gegenteil, gerade die Forderung der Atemtatigkeit ist fur eine gute
Expektoration von Bedeutung.
*
L i t e r a t u r v e r z e i c h n i s.
G o r d o n o f f . Verhandl. Dtsch. uharmakol. Ges. 1930.
Derselbe, Klin.'Wchschr. 928 (1931j.
Derselbe und J a n e t t Ztschr. ees. exD. Medizin 79. 486 (1931).
Derselbe, Fortschr. Therapie, Heft 1 8 (1931).
Derselbe, Schweiz. med. Wchschr. 281 (1932).
Derselbe, Ztschr. ges. exp. Medizin 83, 567 (1932).
Derselbe, Dtsch. med. Wchschr. 35 (1932).
Derselbe, Med. Welt 42 (1932).
Derselbe, Verhandl. Schweiz. Naturf. Ges. 1932.
Derselbe, Wien. klin. Wchschr. (erscheint demnachst).
L o m m e 1, Dtsch. Arch. klin. Med. 94 (1908).
(Die Versuche werden noch fortgesetzt.)
S e e m a n n , Histobiologie d. Lungenalveole, Fischer Verl. 1931, Jena.
S c h i 1 f , Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 166, 22 (1932).
S c h r o d e r und V o 11 m e r , ebenda 168, 331 (1932).
K n a p p und S u t e r , ebenda 50.
B i e r , Munch. med. Wchschr. 1925.
H a h n e m a n n , Organon der Heilkunst.
.
.
I
531. L. Kofler und A. Kofler :
Ueber die Schmelzpunkte und Kristallformen des Morphins.')
(Aus dem Pharmakognostischen Institut der Universitat Innsbruck.)
Eingegangen am 9. Juni 1933.
Uber den Schmelzpunkt des Morphins finden sich in der Lites
ratur verschiedene, zum Teil widersprechende Angaben. Das Kristallz
wasser entweicht nach den meisten Autoren bei 11@, nach anderen
-
*) Fur diese Arbeit wurden uber Vermittlung der UsterreichischsDeutr
schen Wissenschaftshilfe von der Notgemeinschaft der Deutschen Wissens
schaft als Leihgabe ein Polarisationsrnikroskop und ein Universaldrehtisch
zur Verfugung gestellt, wofur wir auch an dieser Stelle den besten Dank aus;
sprechen.
25.
388
L. K o f l e r und A. K o f l e r
bei 90 bis 1W0,
128 und130O. Als Schmelztemperaturen des wasserfreien
Morphins werden folgende genannt: 2300, 243 bis 244O, 254 bis 256".
A n den meisten Stellen wird betont, d a 6 das Schmelzen unscharf
und unter Zersetzung erfolgt, andere !assen dies unerwahnt;
S c h m i d t hebt in seinem Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemic
hervor, da 8 die Kristalle bei vorsichtiger Erhitzung ohne Zersetzung
gegen 230° schmelzen; ,,uber 2300 sowie bei raschem Erhitzen findet
Zersetzung statt".
Von den Kristallformen des Morphins sind in der Literatur nur
die kristallwasserhaltigen Kristalle eindeutig beschrieben. Uber die
wasserfreien Morphinkristalle finden sich nur vereinzelte und ganz
unklare Mitteilungen, wobei haufig auBerdem noch die wasserfrcien
und wasserhaltigen Kristalle verwechselt werden.
Die vorliegende Arbeit verfolgt den Zweck, mit Hilfe der Mikro:
schmelzpunktbestimmung und kristalloptischer Methoden diese
Fragen zu klaren und die bestehenden Liicken auszufullen. Dabei
wurden d r e i v e r s c h i e d e n e K r i s t a l l f o r m e n d e s M o r s
phins festgestellt, und zwar eine kristallwasser:
h a l t i g e u n d z w e i w a s s e r f r e i e Formen. Alle drei Formen
gehoren dem r h o m b i s c h e n K r i s t a l l s y s t e m an und zeigen
in ihrem Habitus sehr grol3e Ahnlichkeit, so d a 8 bei einfacher mikros
skopischer Betrachtung haufig auch dem Erfahrenen eine UnterS
scheidung nicht moglich ist (vgl. Abb. 2, 3 und 4). Unter dem Mikro:
schmelzpunktapparat und bei der kristalloptischen Untersuchung
lassen sich die drei Kristallformen stets mit voller Sicherheit identi:
fizieren.
Das w a s s e r f r e i e M o r p h i n , das man am besten durch
Sublimation erhalt, lcristallisiert in zwei Modifikationen, von denen
die m e t a s t a b i l e s c h a r f b e i 197O, d i e s t a b i l e i i b e r 244):
u n t e r Z e r s e t z u n g s c h m i 1 z t.
Die s t a b i l e M o d i f i k a t i o n bleibt beim Erhitzen auf dem
Mikroschmelzpunktapparat bis 240° unverandert und schmilzt dann
bei weiterem Erhitzen unter Braunfarbung und Zersetzung. Die
Hohe des Zersetzungspunktes ist von der Geschwindigkeit des
Temperaturanstieges abhangig. Bei einem Temperaturanstieg von
2 in der Minute schmelzen die Kristalle bei 240°, bei rascherem
Anstieg erfolgt das Schmelzen bzw. Zersetzen ein oder mehrere
Grade hoher, bei einer Temperatursteigerung von 8 O in der Minute
erst bei ungefahr 248O.
Stabile Form.
Die Schmelzpunkte und Kristallfornien des Morphins
389
Diese Kristalle der stabilen Modifikation treten in den Mikros
sublimaten in stengeligcn oder in kurz prismatischen, flachenrcichen,
sowie in groBen, sehr diinnen, oft gekriimmten rhomboidischen
Blattchen auf (Abb. 1 und 2). Die Ausloschung ist stets gerade,
jt stets in der Langsrichtung, die Interferenzfarben sind niedrig, das
Gclb und Rot der ersten Ordnung zeigt etwas abnormale Farbtone.
Die Kristalle liegen fast ausnahmslos auf einer bestimmten Flache
auf, die dem Austritt der optischen Normale entspricht. Daneben
finden sich vereinzelte Kristalle von rechteckigem UmriB, der aber
oft durch abstumpfende Flachen rundlich erscheint. Diese Kristalle
zeigen im Konoskop eine spitze Bisektrix, sind optisch positiv, starke
Dispersion der Achsen, p > v. Der Achsenwinkel betragt 2 V = 5 6 O .
Die Brechungsexponenten sind u = 1.653, fi = 1.657, y = 1.671.
Die Kristalle gehoren dem r h o m b i s c h e n K r i s t a l l s
s y s t e m an.
Die m e t a s t a b i l e M o d i f i k a t i o n schmilzt unter dem
Mikroskop scharf bei 197O ohne Zersetzung. Es gelingt jedoch nicht
immer, die Kristalle zum Schmelzen zu bringen, weil sie sich vorher
verfliichtigen oder vor Erreichung der Schmelztemperatur die UmS
wandlung in die stabile Modifikation erfolgt. Die Umwandlung macht
sich im Mikroskop durch Triibwerdcn der Kristalle kenntlich, im
Polarisationsmikroskop ist an Stelle des einheitlich auslosenden Kris
stalls ein Kristallaggregat getreten. Die Umwandlung tritt haufig
ohne sichtbare aul3ere Einwirkungen schlagartig oder von einem
Punkt aus fortschreitend auf. In anderen Fallen beobachtet man ein
Impfen durch Beriihrung mit einem wachsenden Kristall dcr stabilen
Modifikation. Eine Bildung der stabilen Modifikation erfolgt haufig
auch oberhalb des Schmelzpunktes dcr metastabilen Form aus der
fliissigen Phase.
Y
I
~
I
I
I
Metastabile Form.
Die Krhtalle der m e t a s t a b i 1 e n M o d i f i k a t i o n bilden
in den Mikrosublimaten vonviegend rechteckige Blattchen von vers
schiedener Dicke, daneben rechtwinkelige Dreiecke mit wechselnden
spitzen Winkeln (Abb. 3). Beiderlei Kristalle entsprechen der gleichen
Orientierung, zeigen deutliche Spaltrisse in der Richtung von a’ und
L. K o f l e r und A. K o f l e r
390
eine weniger deutliche Spaltbarkeit in der Richtung y'. Vereinzelt
findet man stengelige Kristalle mit zugespitzten Enden, gerader Aus:
loschung, mit geringer Aufhellung beim Drehen und dem Austritt
einer spitzen Bisektrix. Die Kristalle sind optisch negativ, der
Achsenwinkel 2 V = etwa 320.
Die Brechungsexponenten sind a = 1.573, 9, = 1.625, y = 1.630.
Die Kristalle gehoren dem r h o m b i s c h e n K r i s t a l l s y s t e m
an, vermutlich nicht der holoedrischen Klasse.
LaBt man Mikrosublimate bei Zimmertemperatur einige Wochen
liegen, so beobachtet man an den metastabilen Kristallen Verande:
rungen. Manche Kristalle verwandeln sich in Aggregate der stabilen
Modifikation, andere zeigen eine starke Zunahme der Spaltrisse in
zwei auf einander senkrecht stehenden Richtungen und Zahnelung
der vorher scharfen K,ristallkanten. Die Kristalle der stabilen Modi:
fikation bleiben vollstandig klar und scharfrandig. Eine Umwandlung
der hoher schmelzenden in die niedriger schmelzende Modifikation
konnte niemals beobachtet werden. Die b e i d e n M o d i f i k a
tionen sind offenbar monotrop.
5
y '-A
,a '4
I
1
Wasserhaltiges Morphin.
D ie k r i s t a 11 w a s s e r h a 1 t i g e n Kristalle wurden fur die vor:
liegenden Untersuchungen durch Kristallisation aus Losungsmitteln und
durch Fallung gewonnen. AuBerdem wurde ,,Morphinum purum cryst.
Merck" benutzt. Beim Erhitzen unter dem Mikroskop kann man ab
130° das Entweichen des Kristallwassers verfolgen. Die Mehrzahl
der Kristalle geht dabei in die wasserfreie stabile Form uber, die vor:
her einheitlichen Kristalle verwandeln sich in mikrokristallinische
Aggregate, die erst uber 240° schmelzen. Andere Kristalle verlieren
nach dem Entweichen des Kristallwassers wohl ihre glatte Oberflache.
behalten aber die einheitliche Ausloschung und anderg optische
Merkmale bei. Bei weiterem Erhitzen schmelzen sie bei 200O.
Uber das kristallwasserhaltige Morphin finden sich ip der Litera:
tur nur Angaben iiber das Kristallsystem und das Achsenverhaltnis. Das
aus Losungsmitteln erhaltene Morphin besteht entweder aus stenge:
ligen oder aus kurzsauligen Kristallen. Am haufigsten finden sich
langgestreckte rechteckige Kristalle, daneben stengelige Kristalle mit
verschiedener Dicke, stengelige Kristalle mit zugespitzten Enden und
Die Schmelzpunkte und Kristallformen des Morphins
391
dem Austritt der ersten Mittellinie, ferner kurzprismatische Kristalle
mit dem Austritt einer optischen Achse (Abb. 4). Alle drei loschen
gerade aus, Interferenzfarben erster und zweiter Ordnung, die Achsens
ebene liegt quer zur Langserstreckung; der optische Charakter ist
negativ, der Achsenwinkel 2 V = 74O. Die Dispersion e > v.
Die Brechungsexponenten sind: CI = 1.582, = 1.623, y = 1.644.
Die Kristalle gehoren ebenfalls dem r h o m b i s c h e n K r i s t a 1 1s
s y s t e m an.
Experimenteller Teil.
Herstellung der Kristalle.
Als Ausgangsmaterial wurden die Merckschen Praparate ,,Morphinum
purum praecipitatum" und ,,Morphinum purum cryst." verwendet.
Die beiden wasserfreien Modifikationen wurden durch Mikrosublimation
auf einem Mikroschmelzpunktapparat hergestellt, es wurde vom Objekts
trager auf ein Deckglas sublimiert.
Fur die G e w i n n u n g d e r s t a b i l e n M o d i f i k a t i o n erwies sich
ein moglichst kleiner Sublimationsabstand vorteilhaft. Es genugten Deckglass
splitter als Einlage zwischen Ob jekttrager und dem auffangenden Deckglas.
Man erhalt schon weit unter 2000 Sublimate, fur die Gewinnung von groBen
und schon ausgebildeten Kristallen der stabilen Modifikation ist es aber
zweckmaRig, die Temperatur der Heizplatte auf ungefahr 215 bis 2250 zu
halten. Die Verwendung von Vakuum brachte fur die Ausbildung der Kri:
stalk keinen Vorteil.
Die optiniale Temperatur der Heizplatte fur die B i l d u n g d e r
m e t a s t a b i l e n F o r m liegt zwar nur wenig niedriger, bei etwa 205 bis
2100, dafur muR aber der Sublimationsabstand wesentlich hoher, ungefahr
1 mm, gehalten werden. Die auffangenden Deckglaser mussen a d e r d e m
schon nach wenigen Minuten gewechselt werden, da bei langerer Sublimations5
dauer Kristalle der stabilen Modifikation storend hervortreten. AuBer den
Kristallen entstehen bei dieser Art der Sublimation haufig auch zahlreiche
dicht nebeneinanderliegende Tropfchen, die beim Abkuhlen glasig erstarren
und sich spater in Spharolithe der metastabilen Modifikation umwandeln.
Dehnt man die Sublimationsdauer aber langere Zeit Bus, so erfolgt oft eine
plotzliche Kristallisation der Tropfchen zu mehr oder weniger parallel gerich:
teten Kristallaggregaten der stabilen Modifikation. Man kann unter dem
Mikroskop das Fortschreiten dieser Kristallisation und ihren zerstorenden
EinfluD auf die metastabilen Kristalle verfolgen. Treffen Randkristalle der
Aggregate bei ihrem Vorriicken auf metastabile Kristalle, so erleiden diesc
schlagartig eine Umwandlung in eine Pseudomorphose der stabilen Modifikation. Haufig kommt es aber nicht zu dieser Impfung, da den vorruckenden
Kristallkomplexen eine Zone vorausgeht, in der die metastabilen Kristalle rapid
verdampfen (Abb. 5). Auf diese Weise werden bei allzu langer Sublimations:
dauer die metastabilen Kristalle von den stabilen Formen aufgefressen.
Die w a s s e r h a 1 t i g e n Kristalle wurden zum Teil durch Verdunstenlassen eines Tropfens gesattigter Losungen zwischen Objekttrager und Deckglas
gewonnen. Als Ausgangsmaterial diente das ,,Morphinum purum cryst. Merck"
und als Losungsmittel wasserhaltiger Alkohol, Pyridin und Anilin. Zum Teil
wurden die wasserhaltigen Kristalle auch aus wasserigen Losungen von MorS
phinhydrochlorid durch Fallen mit Natriumkarbonats und Natriumbikarbonats
losung zwischen Objekttrager und Deckglas gewonnen.
392
Die Schmelzpunkte und Kristallformen des Morphins
Untersuchung d e r Kristalle.
Die M i k r o s c h m e l z p u n k t b e s t i m m u n g wurde auf dem
LMikroschmelzpunktapparat von K o f 1 e r und H i 1b c k durchgefuhrt.
Die Deckglaser mit den Sublimaten der wasserfreien Formen wurden
mit den Kristallen nach unten auf den Objekttrager aufgelegt und auf
den Schmelzpunktapparat gebracht. Zum Schmelzen der wasser:
haltigen Form wurden unniittelbar die, wie oben angegeben, zwischen
Objekttrager und Deckglas hergestellten Praparate nach dem Ver:
dunsten des Losungsmittels verwendet.
Die k r i s t a 1 l o p t i s c h e U n t e r s u c h u n g wurde Zuni Teil
direkt a n den Kristallen auf dem Deckglas oder Objekttrager durcha
gefuhrt, wo sie durch die Sublimation odcr Kristallisation entstanden
waren. AuBerdem wurden derartige Kristalle von den Deckglasern
abgekratzt, in Kartoffelsirup eingebettet und durch Verschieben des
Deckglases in verschiedene Richtungen gedreht. Durch gleichzeitige
konoskopische Beobachtung konnte die Lage der Achsenebene,
schatzungsweise die GroBe des Achsenwinkels und die Dispersion
der Achsen ermittelt werden. Die genaue Messung dcs Achsenwinkels
erfolgte auf dem Universaldrehtisch nach F e d o r o w. Bei der sta:
bilen Modifikation liegt die Achsenebene bei den rechteckigen und
zugespitzten Ksistallen in der Langsrichtung, und zwar parallel der
Auflagerungsflache. Man muB daher beim Drehen im Kartoffelsirup
zum Sichtbarmachen der spitzen Bisektrix die Langsachse der Kri:
stalle parallel zur Mikroskopachse bringen. Der Achsenwinkel konnte
an den Kristallen gemessen werden, die den Austritt der ersten
Mittellinie oder eiqer optischen Achse zeigten.
Bei der metastabilen Modifikation ist die Messung des Achsens
winkels mit Schwierigkeiten verbunden, da die dazu verwendbaren
Kristalle mit dem Austritt von CI infolge des geringen Gangunter:
schiedes nur schwache Aufhelllung zeigen und daher die Dunkel2
stellung nicht ganz eindeutig zu erkennen ist. Die Kristalle mit dem
Austritt der ersten Mittellinie a. das sind stengelige Kristalle mit
zugespitzten Enden und y in der Querrichtung, sind meist fur die
konoskopische Beobachtung zu klein, und das Achsenbild ist durch die
seitlich abfallenden Flachen gestort. Durch Einbetten in eine Fliissig.
keit von entsprechendem Brechungsindex konnen bessere Achsens
bilder erhalten werden.
Die wasserhaltigen Kristalle liefern haufig sehr schone Achsen:
bilder und sind durch den grofien Achsenwinkel von der metastabilen
Modifikation zu unterscheiden.
Die Brechungsindizes wurden mit Hilfe der Immersionsmethode
bestimmt. Als Brechungsfliissigkeiten dienten Gemische von Paraffins
61, Monobromnaphthalin und Methylenjodid. Die metastabile Modis
fikation weist eine gewisse Beeinflussung durch diese Fliissigkeiten
auf. Besonders a n den Kristallchen rnit dem Austritt der ersten
Mittellinie zeigt sich nach wenigen Sekunden eine schmale helle
Randzone, die einheitlich mit dem unveranderten Kristall ausloscht
und in diesem Zustand die Bestimmung des Brechungsindex u n m o g
lich macht. Nur durch rasches Arbeiten kann der Brechungsindex
mit einiger Sicherheit bestimmt werden.
Kristallformen des Morphins.
Abb. 1. Stabil. Vergr. 250fach.
Abb. 2. Stabil. Vergr. 100fach.
Abb. 3. Metastabil. Vergr. 125fach. Abb. 4. Kristallwasserhaltig. Vergr. 125fach
Abb. 5. Kristallaggregate der stabilen u. Einzelkristalle
der metastabiten Modifikation. Vergr. 125fach.
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