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Untersuchungen in der Reihe des Harmins und Harmalins. 1. Mitteilung. ber die N-Alkylderivate des Harmins und Harmalins

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748
Uber die Haltbarkeit verschieden bereiteter Digitalistinkturen
gepragtesten bei den Tinkturen zu beobachten, welche mit absolutem
Alkohol bereitet waren. Das spezifische Gewicht der Tinkturen zeigt
im allgemeinen auch eine geringe Verminderung.
3. Die Wertbestimmung der Tinkturen erfolgte sowohl mit der
Katzenc wic auch mit der Froschmethode.
4. Die Katzcnwerte samtlicher Tinkturen weisen im allgemeinen
keinen nennenswerten Verlust auf.
5. Der Verlust am Froschwerte samtlicher Tinkturen ist hingegcn
sehr auffallend. besonders im Falle jener Tinkturen, welche mit ver.
dunntem Alkohol hergestellt warcn. Die Froschwerte der mit absos
lutem Alkohol bereitetcn Tinkturen weisen geringere Verluste auf.
6. Auf Grund dieser Ergebnisse kann zur Bereitung der Digitalis
tinktur dcm absoluten Alkohol der Vorzug gegeben werden. Zwar
haben die so bereiteten frischen Tinkturen, wenigstens an der Katze
gemessen, einen niedrigeren Wirkungswert als die mit verdunntem
Alkohol bereiteten, doch ist ihr Verlust an Wirkungswert wahrend
der Aufbewahrung geringer.
608. R. Konowalowa und A. Orechoff:
Untersuchungen in der Reihe des Harmins und Harmalins.
1. Mitteilung. Uber die N-Alkylderivate des Harmins und Harmalins.
(Aus der Alka1oid:Abteilung des Staatlichcn ChemischrPharmazeutischen
Forschungshstituts Moskau.)
Eingegmgen am 19. Juni 1934.
Die aus dcr Steppenrautc - Peganum Harmala - isolierten
Alkaloi.de H a r m i n ') und H a r m a 1 i n z, sind durch die Arbeiten
von 0. F i s c h e r s ) und P e r k i n und R o b i n s o n ' ) nicht nur in
ihrer Konstitution aufgeklart, sondern auch auf verschiedenen Wegen
synthetisch dargestellt worden". Der von E 1 g e r ") und W o 1f e s ')
1) F r i t z s c h e , LIEBIGS
Ann. 64, 365 (1847).
*) G o e b e 1, ebenda 38, 363 (1841).
3)
0. I:i s c h e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 400 (1885); 22, 637 (1889);
30, 2481 (1897); 38, 329 (1905); 45, 1930 (1912); 47, 99 (1914).
4) P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC. London 101, 1775
(1912); 115, 933, 967 (1919); 119, 1602 (1921); 121, 1872 (1922); 125, 626, 658
(1924); 1927, 1.
6 ) S p a t h und L e d e r e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 63, 120, 2102 (1930);
A k a b o r i und S a i t o , ebenda 63, 2245 (1930); P e r k i n und R o b i n s o n ,
Journ. chem. SOC.London 1927, 1.
6)
E l g e r , Helv. chim. Acta 11, 162 (1928).
7 ) W o 1 f e s und R u m p f , Arch. Pharmaz. u. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges.
266, 188 (1928).
Untersuchungen des Harmins und Harmalins
749
erbrachte Nachweis der Identitat des Harmins mit dem aus der s u d
amerikanischen Malpigiacee Banisteria Caapi isolierten und als
,,Banisterin", ,,Telepatin" oder ,,Yagein" beschriebenen Alkaloid") err
weckte das Interesse der Pharmakologen und Therapeuten fur diese
Substanz, und es entstand rasch eine ziemlich umfangreiche Literatur
uber deren Venvendung bei Kopfgrippe und Parkinsonismus. Anderers
seits s d l , nach Angaben von G u n n und M a r s h a 11 9, das H a r z
m a 1 i n auch bei chronischer M a 1 a r i a wirksam sein.
Trotz dieser ziemlich intensiven Bearbeitung, die die Peganums
alkaloide in (denletzten Jahren erfahren haben, ist diese Urp e rg ru p p e
in s y s t e m a t i s c h e r Richtung verhaltnismaflig wenig ausgebaut
wordenlo), was vielleicht auf deren rclativ schweren Zuganglichkeit
beruht. 0. F i s c h e r hebt in seinen Arbeiten mehrmals die Schwierig.
keit der Materialbeschaffung hervor, wahrend die Arbeiten von
P e r k i n und R o b i n s o n sich hauptsachlich auf synthetischen
Bahnen bewegten.
Da aber Peganum Harmala cine in den sudlichen Gegenden der
UdSSR. sehr verbreitete und massenhaft vorkommende Pflanze ist,
so bietet das Einsammeln von deren Samen keine Schwierigkeit und,
dank dem hohen Alkaloidgehalt (3 bis 4%), bilden fur uns die
PeganumsBasen ein billiges und in beliebiger Menge zu beschaff endes
Ausgangsmaterial. Die pharmakologische Aktivitat dieser Basen, die
eine, wenn auch beschrankte, therapeutische Verwendung derselben
erlaubt, la8t hoffen, d a8 durch entsprechenden Umbau des Molekiils
therapeutisch wertvollere Korper zu erhalten sein werden. Von
diesen Gesichtspunkten geleitet, haben wir seit einiger Zeit einc
Reihe von Untersuchungen uber verschicdene Derivate dieser Alkar
loide begonnen. Da aber diese Arbeiten ziemlich langsam forts
schreiten und das gesammelte Material schon ziemlich umfangreich
geworden ist, halten wir es fur angebracht, die gewonnenen Ergebnisse
schon jetzt zu veroffentlichen. Vom praktischen Standpunkte aus
interessierte uns vor allem die Verwendbarkeit dieser Alkaloide als
MalariarBekampfungsmittel, wozu die obenerwahnte Mitteilung von
G u n n und M a r s h a 11 Veranlassung gab. Alle von uns dargestellten
Korper wurden daher in der Chemostherapeutischen Abteilung
unseres Instituts unter Leitung des Herrn Prof. J. L. K r i t c h e w s k y
auf ihre Wirksamkeit bei Vogelmalaria gepruft.
Wir wollen aber jetzt schon bemerken. d a 8 diese Korpergruppe
bisher die in sie gesetzten Hoffnungen nicht erfitllt hat, d a weder
das Harmin und Harmalin selbst, noch irgendein Derivat derselben
irgendeine Aktivitat dem Plasmodien gegenuber gezeigt hat. Wir
haben aber die Hoffnung, doch aktive Korper zu erhalten, nicht aufr
gcgeben und werden die Arbeit in ,dieser Richtung fortsetzen.
8 ) S. besonders
E. P e r r o t und R a y m o n d s H a m e t , B1. sc.
pharmacol. 3 4 1 bis 35 (1927). Daselbst auch altere Literatur.
e) M a r s h a 1 1 und G u n n , Trans. Roy. SOC. Edinburg 40, 140 (1920).
10) Wertvolle Beitrage zur Kenntnis des Harmins und Apoharmins hat
H a s e n f r a t z , Ann. Chim. (10) 7, 151 (1927), geliefert.
R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f
i50
In dieser ersten Mitteilung beschaftigen wir uns mit den P y s N z
A 1 k y 1 d e r i v a t e n des Harmins und Harmalins, da dieselben, wie
wir gleich zeigen werden, auch ein gewisses, rein chemisches Interesse
beanspruchen und bei deren Studium einige theoretische Fragen aufs
tauchen, zu deren Beantwortung wir einige Beitrage haben liefern
konnen.
Die M e t h y l i e r u n g des Harmins und Harmalins mit Jod.
methyl ist zuerst von 0. F i s c h e r studiert worden. In seiner ersten
Mitteilung") betrachtet er die dabei entstehenden Korper als quartare
Jodmethylate, faBt also das Harmin und Harmalin als tertiare Basen
auf. In einer spateren Arbeitl') andert er aber seine Auffassung dahin,
daB er diese Additionsprodukte von Jodmethyl anHarmin und Harmalin
(und auch an Dihydroharmalin, Apoharmin und Dihydrosapoharmin)
nicht als Jdmethylate, sondern als Jodhydrate der methylierten
Basen betrachtet, wonach diese Basen sekundaren Charakter haben
sollen. Diese Auffassung wird dadurch begrundet, daB diese Korper
beim Zerlegen mit Alkalien b e s t a n d i g e N s a l k y l i e r t e B a s e n
liefern, die ihrerseits nochmals Alkyljodid unter Bildung von nuns
mehr alkalibestandigen Jodalkylaten zu addieren vermogen.
hervor,
Im Gegensatz hierzu hoben P e r k i n und R o b i n s o n la)
daB diese Korper sich n i c h t wie einfache J o d h y d r a t e verhalten,
da sie durch Ammoniak und selbst durch verdunnte Xtzalkalien in
der Kalte n i c h t z e r s e t z t werden und nur durch E r w a r m e n
mit konzentrierteren Alkalien die entsprechenden N I alkylierten
Basen geben, was dazu berechtigt, das Harmin und Harmalin als
t e r t i a r e Basen zu betrachten. Auf Grund dieser Auffassung kann
die Bildung der Ncalkylierten Base aus dem tertiaren Warmin offenbar
nur als Folge einer Umlagerung gedeutet werden. In betreff der
Konstitution der NsAlkylderivate und ihres Bildungsmechanismus aus
den Jodalkylaten ziehen P e r k i n und R o b i n s o n folgende drei
Hypothesen in Betracht:
1. Der zur Abspaltung von Jodwasserstoff aus dem Jodmethylat
notwendige Wasserstof f wird der am Stickstoff haftenden Methyls
gruppe entnommen:
CH
11)
-
12)
13)
CH
0. F i s c h e r und T a u b e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 400 (1885).
0. F i s c h e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 30, 2481 (1897).
P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC. London 115,943 (1913).
Untersuchungen des Harmins und Harmalins
75 1
Diese Hypothese ist offenbar hochst unwahrscheinlich, da sie zu
einem ganz analogielosen Konstitutionsbilde fiihrt.
2. Der Wasserstoff wird der am Kohlenstoff haftenden Methyls
gruppe entnommen:
3. Der Wasserstoff entstammt der P y r r o 1 G N H s G r u p p e ,
wobei eine tiefgreifende Umlagemng der Doppelbindungen stattc
finden m u k
Da aber in diesen Formeln die Verteilung der Doppelbindungen
,,etwas ungewohnlich" ist, ziehen P e r k i n und R o b i n s o n vor, sich
P a r t i a 1 v a I e n z f o r m e I n von folgender Gestalt zu bedienen,
wo die verdickten Striche ,,Sesquivdenzen" darstellen und die punks
tierte Schlinge beim NrAtom andeuten SOU, da8 ein Teil der Sticks
stoff valenz zur innernuklearen Kon jugation verbraucht worden ist. In
einer spateren Arbeit werden diese Formeln in der vereinfachten Form
/\+\
[),.,,i,.CH3
NH
rr-n
N CH,
\/\/\,NCH3
H,
CH3
1
c1
752
R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f
angewandt, wobei die Stellung des Chlors im Sinne der W e r n e r :
schen Theorie in zweiter Sphare angenommen wird, ohne seine Lage
an ein bestimmtes NsAtom zu fixieren.
Auf den ersten Blick scheint die z w e i t e Hypothese am plaus
sibelsten zu sein, da sie das Verhalten des Harmins und d e n U b e r :
g a n g zum Methylharmin gut erklart, ohne dabei zu tiefgreifenden
Umlagerungen greifen zu mussen. Das Studium des N o r h a r m i n s ,
in welchem die fur das Zustandekommen dieser Reaktion notwendige
M e t h y 1 g r u p p e f e h 1 t , fuhrte aber zu Ergebnissen, die sich mit
dieser Auffassung n i c h t vereinigen lassen. Das Norharmin verhalt
sich namlich in einer dem Harmin durchaus analogen Weise: es
lagert Jodmethyl unter Bildung eines Salzes an, das gegen Ammoniak
und verdunnte Natronlauge b e s t a n d i g ist, beim Erwiirmen aber
mit Natronlauge das N 5 M e t h y 1 5 n o r h a r m i n gibt. Diese Reah.
tion laIlt sich offenbar nur mit Hilfe der d r i t t e n Hypothese
erklaren:
CH
4)- -fi)CH
I '
'1
,CH,
CH"\/w/
N\J
N H &H
CH
/\=/\CH
-b
1
1
'
1
CH,O\\~,,~\J-CH3
N CH
In einer spateren Arbeit") haben P e r k i n , R o b i n s o n und
K e r m a c k noch folgenden Beweis fur diese Auffassung zu geben
gesucht. Nach ihrer Auffassung ,,mu8 die weitere Alkylierung des
Methylharmins am Pyrrolstickstoff stattfinden", was fur das Dis
methylsharminschlorid folgende Formel ergibt:
Um zu beweisen, d a8 die Alkylgruppen tatsachlich an zwei vers
schiedene Stickstoffatome gebunden sind, haben sie das Harmin mit
zwei verschiedenen Alkylen kombiniert, und zwar zuerst mit Methyl
und dann mit Propyl und umgekehrt zuerst mit Propyl und dann mit
Methyl.
Bei der Richtigkeit der obigen Annahme mu8 ,diese zweifache
Alkylierung zu zwei verschiedenen quartaren Salzen fuhren:
)'1
P e r k i n . R o b i n s o n und K e r m a c k , Journ. chem. SOC. London
121, 1877 (1922).
Untersuchungen des Harmins und Harmalins
753
CN
CH
CH
CH,O
N-CHs
Der Versuch ergab nun, dafi dabei tatsachlich zwei isomere, aber
sicherlich verschiedene Salze entstehen. Uns schien es nun von
Wichtigkeit, die Allgemeinheit dieser Erscheinung an weiteren Bei:
spielen zu prufen und dieselbe auch auf das 'Harmalin auszudehnen.
Unsere ersten Versuche befafiten sich mit dem von P e r k i n und
R o b i n s o n 16) bereits beschriebenen Benzylidenharmin. Dasselbe
reagiert leicht mit Jodmethyl und Jodathyl unter Bildung gut kristallis
sierender gelber Salze'"), die nicht nur von vesdunnter Natronlauge,
s o n d e r n auch von A m m o n i a k in der K a l t e , unter Bildung der
prachtig kristallisierenden, dunkelroten Basen, zersetzt werden. Sie
verhalten sich somit als J o d h y d r a t e dkylierter Basen und nicht
als quartare Jodmethylate.
Das N X t h y 1 I benzylidenharmin addiert nun leicht J o d c
m e t h y 1 unter Bildung eines gelben, gegen 10%ige Natronlauge be:
standigen Salzes vom Schmp. 250 bis 251". Die Aeddition von J o d :
a t h y 1 an das N s M e t h y 1o benzylidenharmin erfolgt vie1 trager und
vdzieht sich glatt nur in heiDer ToluolsNitrobenzollosung. Das dabei
entstehende, gegen Ammoniak und Natronlauge durchaus bestandige
P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC.
London 101,1782 (1912).
Das Jodmethyladditionsprodukt ist von H a 8 e n f r a t z und
S u t r a , Compt. rend. Acad. Sciences 183, 605 (1926), bereits beschrieben
worden.
1")
16)
Archiv und Berichte 199.1
49
R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f
754
Salz schmilzt bei 230 bis 23l0, also 20° tiefer als das isomere. Ein GeB
misch beider gibt eine starke Schmelzpunktsdepression.
Bcim B e n z y 1 i d e n h a r m i n licgen also die Verhaltnisse ins05
fern anders als beim Harmin, als wir in dicsem Falle den Additions5
produkten von Joddkyl die bereits umgelagerte Struktur zucrkenneii
mussen, da diese Korper sich wie einfache Jodhydrate verhalten. Ob
nun dem Benzylidenharmin selbst die ,,normale" oder eine von
den ,,umgelagerten" Formen zuzuschreiben ist, vermogen wir nicht
zu entscheiden. Die verschiedenen Strukturmoglichkeiten lassen sich
durch falgendes Schema darstellen.
Hervorzuheben ist der groI3e Farbenunterschied zwischen dem
Benzylidenharmin und seinen NsAlkylderivaten. Wahrend erstefes
schwach gelblich gefarbt ist, sind letztcre von dunkler granatroter
Farbe, was auch auf eine Konstitutionsverschiedenheit hinzudeuten
scheint.
I. B e n z y l i d e n h a r m i n :
CH
f \ - /\CH
CH
CH
=/\\CH
/\-. /\CH
'
I
CH@ I1\ / \ j II1\ / " H
C H 3 ' 0 1 \ ) \ (IA 8
NH
NH
oder
I
CH
/I
c
'I
c
CH30!,, / \ i ) N H
N
oder
I
CH
!I
II
CH * C,H,
c
CH . CcH,
CH.CBH5
11. J o d h y d r a t d e s M e t h y l c b e n z y l i d e n h a r m i n s :
CH
CH
/\ - / y C H
!
!I
/
I
P H 3
C H 3 0 \ h/ H
\~,N~~
oder
N
C
I
'I
;I
c
CH
iI
CH .CeH5
CH ' C6H5
111. M e t h y l s b e n z y l i d e n h a r m i n :
CH
CH
/\/'\CH
I 'I (,
CH30\/\/ NH C:/'N.CH3
oder
N CH,
N
C
CII
AH
CH * C6H5
CH .CBHS
II
!I
Untersuchungen des Harmins und Harmalins
755
1'4. M e t h y 1 p a t h y 1 Ib e n z y 1 i d e n h a r m i n I j o d i d :
Weiter schien es uns sehr wichtig zu sein, diesen Gedankengang
auf das N o r h a r m i n auszudehnen, da in diesem diejenige Methyls
gruppe fehlt, die zur Erklarung der Bildung der NAlkylharmine *
eventuell herangezogen werden konnte.
Das nach P e r k i n und R o b i n s o n 9 dargestellte Norharmin
addiert mit Leichtigkeit JodmethyJ unter Bildung eines gegen A m 5
moniak b e s t a n d i g e n Salzes, das erst durch h e i B e lO%ige
Natronlauge unter Bildung des bei 200 bis 2 0 1 O schmelzenden
NsMethylaorharmin zerlegt wird.
Andererseits wurde das noch nicht beschriebene Additions
produkt von Xthyljodid an Norharmin dargestellt. Dasselbe verhalt
sich ebenfaPs wie ein q u a r t a r e s J o d a l k y l a t und wird erst
durch h e i B e lO%ige Natronlauge unter Bildung des bei 183 bis 185O
schmelzenden N $ A th y 1 s n o r h a r m i n s zersetzt.
Die zweite Alkylierung der NIAlkylnorharmine erfolgt schwerer
als im Fdle des Harmins selbst und wird am besten durch Erhitzen
in N itrobenzoldToluollosung ausgef iihrt.
Das Athylierungsprodukt des NsMethylnorharmins schmilzt bei
280 bis B l 0 , wahrend das Methylierungsprodukt des NsAthylS
norharmins bei 260 bis 2620 filiissig wird. Ein Gemisch beider erweicht
allmahlich und schmilzt unscharf gegen 248O.
Die Bildung von z w e i i s o m e r e n Salzen bei umgekehrter
Reihenfolge der Einfuhrung der zwei Alkyle b l e i b t also auch im
Falle des N o r h a r m i n s b e s t e h e n , was sehr zugunsten der
P e r k i n IR o b i n s o n schen Auffassung spricht.
Ein weiterer Schritt in der Erforschung dieser Verhaltnisse muflte
nun in deren Ausdehnung auf das H a r m a 1 i n bestehen.
Zu diesem Zwecke wurde das bereits von 0. F i s c h e r 18) und
P e r k i n und R o b i n s o n i @ )beschriebene N I M e t h y l h a r m a 1 i n
der A t h y 1 i e r u n g unterworfen. Die Addition von Jodathyl erfolgt
ziemlich trage und fiihrt zu einem goldgelben, gegen Ammoniak und
heil3e Natronlauge bestandigen Salz, das bei 241 bis 243O schmo1zzo).
Andererseits wurde das noch unbekannte N A t h y 1h a r m a I
1 i n , und zwar durch Einwirkung von Jodathyl auf Harmalin und
Journ. chem. SOC.London 101, 1785 (1912); 115, 951 (1919).
0. F i s c h e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 400 (1885); 30, 2481 (1897 ,
19)
P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC.London 115,2481 (19191.
2 0 ) Die Alkylierung in NitrobenzolrToluol~Losunggab schlechte Resultate
und war von einer starken Verschmierung begleitet.
17)
18)
4 9
756
R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f
Zersetzen des gebildeten Salzes mit warmer 10%iger Natronlauge,
dargestellt. Das N 5 A 1 k y 1h a r m a 1i n addiert ziemlich leicht Jods
methyl in heiBer alkoholischer Losung und gibt ein in goldgelben
Nadelchen kristallisierendes, gcgen Alkalien bestandiges Salz, das bei
241 bis 243O schmilzt. Ein Gemisch derselben mit dem obenerwahnten
Xthylierungsprodukt des Methylharmalins gibt k e i n e SchmelzS
punktsdepression. l m Gegensatz zu den Harminderivaten gibt also
das Harmalin bei der z w e i m a l i g e n Alkylierung i d e n t i s c h e
P r o , d uk t e.
Was die Konstitution des H a r m a 1i n s und seiner Derivate be-trifft. so haben P e r k i n und R o b i n s o n " ) diese Frage einer
speziellen Besprechung unterzogen. Da sich das Harmalin (im Gegens
satz zum Harmin) direkt a z e t y 1i e r e n lafit, und da das NgMethyls
harmalin zum entsprechenden Ketoderivat (1 rc Keto s tetrahydroc
norharmin) oxydiert werden kann, schliekn sie, da8 in diesen beiden
Korpern die Doppelbindung die semizyklische Lage, entsprechend
folgenden Formeln, einnehmen mui3:
II
CH2
NIMethylsharmalin.
CH,
f/ \ r- , P ) C H2
Azetylsharmalin.
I
CHB
zu, da dasselbe sich durch sein Verhalten gegen Oxydationss
mittel von seinen Nssubstituierten Derivaten stark unterscheidet.
'
1
)
P e r k i n . R o b i n s o n und N i s h i k a w a , Journ. chem. Soc.
London 125, 657 (1924).
Untersuchungen des Harmins und Harmalins
757
Unser Befund, daf3 die Produkte der zweimaligen Alkylierung des
Harmalins untereinander identisch sind, stimmt mit dieser Auffassung
gut uberein. Durch diese Identitat der Dialkylderivate ist eine Bindung
eines Alkyls an den P y r r o l s t i c k s t o f f a u s g e s c h l o s s e n .
und dem Methylzathylsalz mu8 die Konstitution
CH2
/\--,.(\CH*
zukommen.
Wir stehen also der interessanten Tatsache gegenuber, daf3,
wahrend das Harmin und das Harmalin durchaus analoge Strukturen
besitzen, ihre NAlkylderivate v e r s c h i e d e n a r t i g gebaut sind:
I
CH3
Methylrharmin.
II
CH2
Methylshamdin.
Es taucht sofort die Frage auf, durch welche Struktureigentums
lichkeiten dieses verschiedene Verhalten bedingt ist, auf die es aber
augenblicklich schwer fallt, eine plausible Antwort zu geben.
Man konnte allerdings auch fur das Methylharmin eine Formal
mit semizyklischer Doppelbindung annehmen und das ,,umgelagerte"
Schema fur das Norharmin reservieren, aber dann miiBten die isos
meren Dialkylderivate des Harmins als stereoisomer betrachtet
werden, und es bliebe ebenso unverstandlich, warum ihre Bildung im
Falle des Harmalins ausbleibt.
Wir glauben also, daf3 es immerhin noch am plausibelsten ist, bei
der P e r k i n + R o b i n s o n schen Auffassung zu bleiben. Das letzte
Wort ist in dieser Angelegenheit aalerdings noch nicht gesprochen;
der endgultige Beweis fur die Bindung des zweiten Alkyls an den
Pyrrolstickstoff wird sich vielleicht durch Reduktion zu den entr
sprechenden Tetrahydroderivaten ader aber auf synthetischem Wege
erbringen lassen. Wir beabsichtigen, Versuche in diesen beiden Rich.
tungen anzustellen.
Experimenteller Teil.
P y 5 N I A t h y 1 s n o r h a r m i n.
1 g Norharmin wurde in 20 ccm absolutem Alkohol gelost, mit 2 ccm
Jodmethyl versetzt und auf dem Wasserbad unter RuckfluD erhitzt. Nach
kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung eines hellgelben Niederschlages. Nach
K. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f
758
Hstundigem Erhitzen wird abgesaugt. Ausbeute 1.6 g (= 93% der Theorie).
1.6 g des Salzes wurden in 135 ccm Wasser heiB gelost. und die heiBe Losung
mit lO%iger Natronlauge bis zur Trubung versetzt. Nach kurzem Stehen
scheidet sich das NrMethylmorharmin in hellgelblichen Kristallchen aus.
Ausbeute 1.05 g. Nach einmaligem Umlosen aus heiBem Alkohol schmilzt
die Base bei 200 bis 2010.
Das obige Jodmethylat ist gegen Ammoniak bestandig und wird nach
dern Erwarmen damit unverandert zuriickgewonnen.
J o d a t h y 1a t d e s N I M e t h y l r n o r h a m i n s .
0.85 g NSMethylmorharmin (Schmp. 200 bis 2010) wurden mit 4 ccm
Toluol. 4 ccm Nitrobenzol und 2 ccm Jodathyl vermischt und auf dem
Drahtnctz unter KiickfluB erhitzt. Das Methylharmin geht rasch in Losung
und an seiner Stelle erscheint nach einiger Zeit ein hellgelber Niederschlag.
Nach %stundigem Erhitzen wird abgekuhlt, abgesaugt und mit Ather ges
waschen. Ausbeute 1.3 g. Nach dem Umlosen aus 60 ccm heiRem Wasser
erhalt man das Jodathylat in kleinen gelblichen Nadelchen vom Schmp. 280
bis 2810. Gegen Ammoniak und heiBe lO%ige Natronlauge ist es bestandig.
0.1034 g Sbst.: 6.9 ccm N (160, 7% mm).
C,,H,,N,OJ.
Ber.: N 7.61. Gef.: N 7.74.
P y 5 N r A t h y 1 r n o r h a r m i n.
Ein Gemisch von 1 g Norharmin, 4 ccm Toluol, 4 ccm Nitrobenzol und
2 ccm Jodathyl wurde auf dem Drahtnetz unter RuckfluB erhitzt. Nach
kurzer Zeit erstarrt der Kolbeninhalt zu einem Kristallbrei. Nach 10 Minuten
langem Erhitzen wird abgesaugt und mit Ather gewaschen. Ausbeute 1.6 g an
Norharminsjodathylat vom Schmp. 220 bis 2220. Nach dem Umlosen aus
40 ccm heiBem Wasser erhalt man das Salz in fast farblosen Nadelchcn vom
Schmp. 221 bis 2220.
0.1211 g Sbst.: 8.35 ccm N (210, 747 mm). - 0.2266 g Sbst.: 6.24 ccrn
"/lo
&NO,.
C,,H,,N,OJ.
Ber.: N 7.91, J 34.14.
Gef.: N 7.87, J 34.74.
Das Jodathylat wird in warmem Wasser gelost und mit 1O%i er Natrons
lauge alkalisch gemacht. Die Base fallt dabei als dickes, gelbes &I aus. das
beim Stehen und Reiben kristallinisch erstarrt. Zur Reinigung wird es aus
heiBem Benzol oder Essigester umgelost und so in schwach gelblichen
Nadelchen vom Schmp. 183 bis 1850 erhalten. Leicht loslich in heiBem Alkohol
und Azeton, schwer in Benzol. Ligroin und Essigester.
J o d m e t h y l a t d e s N < At h y l r n o r h a r m i n s .
0.5 g NsAthylnorharmin wurden mit 2 ccm Toluol. 2 ccm Nitrobenzol
und 1 ccm Jodmethyl gemischt und unter RuckfluB auf dem Drahtnetz etwa
30 Minuten lang erhitzt. Der dabei ausfallende, fast farblose Niederschlag
wird abgesaugt, mit Ather gewaschen und aus heiBem Wasser umkristallisiert.
Beim Erkalten kommt das Jodmethylat in fast farblosen Nadelchen vom
Schmp. 2560 heraus. Ausbeute 0.5 g. Ein Gemisch dieses Salzes mit dem
isomeren Jodathylat des Methylmorharmins (Schmp. 280 bis 2810) erweicht
allmahlich und schmilzt sehr unscharf gegen 2480. Gegen Ammoniak und
heiBe 10%ige Natronlauge ist das Salz bestandig.
0.1541 g Sbst.: 10.6 ccm N (160. 7% mm). - 0.1914 g Sbst.: 5.1 ccm
nlio AgNOs.
ClsH17N,0J. Ber.: N 7.61. J 34.4.
Gef.: N 7.97, J 33.83.
Untersuchungen des Harmins und Harmalins
759
P y s N . s M e t h y 1: b e n z y l i d e n h a r m i n .
5
1.5 g Benzylidenharmin (Schm . 216 bis 2180) wurden in 45 ccm Methyl5
alkohol heiB gelost, mit 3 ccm Jotmethyl versetzt und drei Stunden auf dem
Wasserbade unter RuckfluB erhitzt. Beim Erkalten fallt ein gelber kristal.
linischer Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen
wird (Ausbeute 1.2 9). Das so erhaltene Jodhydrat wurde in 45 ccm warmem
Methylalkohol gelost und die warme Losung mit 10% Natronlauge alkalisch
gemacht. wobei sich ein dunkelroter kristallinischer Niederschlag ausscheidet.
Schmp. 189 bis 1910. Ausbeute 0.5 g. Aus heiBem Alkohol kristallisiert das
Methylbenzylidenharmin in dunkelroten Nadeln, Schmp. 192 bis 1930. Aus
der Mutterlauge laBt sich, neben 0.2 g unveranderten Benzylidenharmins, noch
0.15 g der methylierten Base isolieren.
Das Jodhydrat des Methylbenzylidenharmins wird nicht nur von Natronr
lauge, sondern auch von Ammoniak (in wasseriger oder alkoholischer Losung)
zersetzt.
J o d a t h y 1 a t d e s N 5M e t h y 1 b e n z y 1 i d e n h a r m i n s.
1 g Methylbenzylidenharmin, 4 ccm Toluol, 4 ccm Nitrobenzol und
3 ccm Jodathyl wurden auf dem Drahtnetz 15 Minuten lang erhitzt. Das
Methylbenzylidenharmin geht dabei mit brauner Farbe in Losung, und beim
Erkalten fallt das Jodathylat in Form eines gelben Kristallpulvers aus, das
abgesaugt, mit Toluol gewaschen und aus heiBem Wasser umgelost wird. Ausr
beute 1.1 g. Das Jodathylat ist schwer loslich in Wasser, leichter in Alkohol.
Aus Wasser kristallisiert es in hellgelben Nadelchen vom Schm . 230 bis 2310.
Gegen Ammoniak und lO%ige Natronlauge ist das Sa& auch beim
Kochen, bestandig.
0.1677 g Sbst.: 9.2 ccm N (170, 752 mm).
C13H23N10J. Ber.: N 5.95.
Gef.: N 6.39.
P y 5 N : A t h y 1 : b e n z y l i d e n h a r m i n.
Ein Gemisch-von 3.6 g Benzylidenharmin. 12 ccm Toluol und 12 ccm
Nitrobenzol wurde mit 8 ccm Jodathyl versetzt, und auf dem Drahtnetz
unter RuckfluB eine Stunde lang erhitzt. wobei die anfangs gelbe Losung sich
allmahlich rot farbt. Nach etwa 15 Minuten langem Erhitzen hat sich der
Niederschlag vollkommkn gelost. und bei weiterem Erwarmen beginnt die
Ausscheidung eines gelben kristallinischen Niederschlages. Nach dem Erkalten
wird ab esaugt und mit Ather gewaschen. Ausbeute an Jodhydrat des Xthylr
benzyli cfenharmins 4.4 gr.
Das Salz ist schwer loslich in Wasser, etwas leichter in heiBem Alkohol,
aus welchem es beim Erkalten in gelben Nadelchen vom Schmp. 239 bis 2400
herauskommt.
3 g des Jodathylats wurden in 115 ccm Alkohol heif3 elost und mit
lO%iger Natronlauge alkalisch gemacht, wobei sich ein rotes
ausscheidet,
das beim Stehen und Reiben kristallinisch erstarrt. Die Base wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, in heiBem Alkohol gelost und mit Wasser bis zur be.
ginnenden Triibung versetzt. Beim Erkalten kommen ro5e rote rhombische
Tafeln heraus, die bei 199 bis 2000 schmelzen. Aus teiDem Methylalkohol
1aBt sich der Korper in priichtigen dunkelroten Rhomben erhalten.
0.1668 g Sbst.: 13.6 ccm N (260, 750 mm).
Ber.: N 8.50.
Gef.: N 8.42.
C,,H,,N,O.
bl
J o d m e t h y l a t d e s N < At h y l : b e n z y l i d e nr h a r m i ns.
1 g Xthylbenzylidenharmin wurden in 20 ccm Alkohol hei5 gelost und
mit 3 ccm Jodmethyl versetzt. Die rote Farbe der Losung beginnt nach etwa
760
Untersuchungen des Harmins und Harmalins
15 Minuten langem Erwarmen auf dem Wasserbade in gelb umzuschlagen, und
bald darauf beginnt ein gelber kristnllinischer Niederschlag auszufallen. Nach
%/astiindigem Erhitzen wird abgekuhlt, abgesaugt und mit Xther gewaschen.
Ausbeute 1 g Jodmethylat. Das SaIz ist sehr schwer loslich in heiBem Wasser,
leichter in heil3em Alkohol, aus dem es in gelben glanzenden Nadelchen
kristallisiert. Schmelzpunkt nach zweimaliger Kristallisation 250 bis 2510.
Das Salz ist gegen Ammoniak und heiBe lO%ige Natronlauge vollr
kommen bestandig.
0.21% g Sbst.: 11.4 ccm N (130, 747 mm).
Gef.: N 6.23.
CZ3Hz3N20J.Ber.: N 5.95.
P y : N G A t h y 1 h a r m a 1 in.
10.7 g Harmalin wurden mit 200 ccm Alkohol und 31.2 g Jodathyl (4 Mol.)
versetzt und sechs Stunden lang auf dem Wasserbade unter RuckfluB gekocht.
Beim Erkalten fallen goldgelbe verfilzte Nadeln aus, die ab esaugt und mit
etwas Xther nachgewaschen werden. Ausbeute 9 g. Durcf Einengen der
Mutterlauge auf ein Drittel ihres Volumens, lassen sich noch 3.5 g desselben
Korpers gewinnen. Gesamtausbeute 12.5 g = 48% d. Th. Das Jodathylat
ist in heiBem Wasser schwer Ioslich und kristallisiert daraus in goldgelben
verfilzten Nadeln vom Schmp. 232 bis 2330 unter Zersetzung. Aus heiBem
Alkohol, worin es leichter Ioslich ist, kristallisiert es in sehr kleinen, dunkelr
gelben Nadelchen.
C13Hl,Nz0. CH,J. Ber.: J 34.32.
Gef.: J 34.21.
Zur Darstellung der freien Base wurde das obige Salz in der 30fachen
Menge heiBen Wassers gelost und die warme Losung mit
Kalilauge alkar
lisch gemacht. Das Xthylharmalin fallt dabei als dickes, rotes 01 aus, daO
beim Stehen und Reiben zu einer rotlichen kristallinischen Masse erstarrt.
Das abgesaugte, mit Wasser gewaschene und an der Luft getrocknete Pulver
lost sich leicht in XthyL und Methylalkohol, sowie in Azeton und Benzol.
Es kristallisiert schwer, und lafit sich nur durch mehrmaliges Umlosen aus
heil3em Ligroin in Form eines braunlichsgelben Kristallpulvers vom Schmp. 163
bis 1640 erhalten.
J o d a t h y l a t d e s M e t h y l h a r m a l i n s (= 3 o d m e t h y l a t
d e s A t h y 1h a r m a 1i n s).
a) A t h y l i e r u n g d e s M e t h y l h a r m a l i n s .
10 g Methylharmalin, 50 ccm absol. Alkohol und 10 ccm. Jodathyl wurden
sechs Stunden lang auf dem Wasserbade unter RuckfluB erhitzt. Beim Erkalten
und Reiben mit dem Glasstabe scheidet sich langsam ein briiunlicher, kristals
linischer Niederschlag aus, der abgesaugt und an der Luft getrocknet wird.
Ausbeute 3.5 g. Zur Reinigung wurde der KO er mit 40 ccm heiBem Wasser
aufgcnommen, wobei er zum Teil zu einem ?unklen 0 1 schmilzt, zum Teil
mit gelber Farbe in Losung geht. Die abgegossene Losung scheidet beim Err
kalten einen hellgelben, aus kleinen Nadelchen bestehenden Niederschlag aus.
Nach nochmaligem Umlosen aus Wasser wurden gelbe Nadeln vom Schmp. 228
bis 2320 erhalten. Lost man dieselben aus heiDem Methylalkohol um, so err
halt man dunkelgelbe Nadeln, die bei 241 bis 2430 unter Zersetzung schmelzen
und diesen Schmelzpunkt beim weiteren Umlosen nicht mehr andern.
C,,Hz,S20J. Ber.: J 33.07.
Gef.: J 32.88.
b) M e t h y l i e r u n g d e s A t h y l h a r m a l i n s .
9.5 g Xthylharmalin, 60 ccm Methylalkohol und 10 ccm Jodmethyl wurden
sechs Stunden unter RiickfluB auf dem Wasserbade gekocht. Beim Erkalten
Untersuchungen uber die Reinheit der Paraffinole
76 1
fallen 3.2 g eines braunlichen Salzes aus, das in der oben angegebenen Weise
durch Umlosen aus Wasser und dann aus Methylalkohol gereinigt wurde.
Die auf diese Weise erhaltenen dunkelgelben Nadeln schmolzen bei 211
bis 2430 unter Zersetzung, und gaben, mit dem obigen Xthylierungsprodukt
des Methylharmalins gemischt, keine Depression des Schmelzpunktes.
ClsH21N20J. Ber.: J 33.07.
Gef.: J 32.90.
6OY.
Svend Aage Schou und Ingeborg BendixsNielsen:
Untersuchungen uber die Reinheit der Paraffinole.
(Mitteilung aus der Abteilun fur galenische Pharmazie an der PharmaS
zeutischen ochschule Kopenhagen.)
5
Eingegangen am 12. Juli 1934.
Im allgemeinen sagt man, dal3 die Handelswaren von Paraffin01
zu medizinischem Gebrauch amerikanischen oder europaischen
(russischen) Herkommens sind. Dem Herkommen nach sind die
Ule von wesentlich verschiedener Natur. Es wird angegeben, dal3 die
amerikanischen Ule zum grofiten Teil aus hoheren Paraffinen mit
einem Siedepunkt nicht unter 360° bestehen, wahrend ein bedeutender
Teil (bis etwa So%) der russischen Ule aus hydroaromatischen Verr
bindungen (Naftenen) besteht. Da man zur Unterscheidung dieser
beiden Typen einfache physikalische oder chemische Charakteristika
entbehrt, hat man als Anleitung nur die Aussage des 'Handlers. Bei
dem Sammeln der Proben zur vorliegenden Untersuchung hat es sich
jedoch gezeigt, daB man sich nicht allzusehr auf die Handelsbezeichs
nung (amerikanisch 9 europaisch) der betref fenden Probe verlassen
darf. In mehreren Fallen war die Bezeichnung im Widerspruch zu
der wirklichen Herkunft, in anderen war der Grofihandler ohne
sichere Kenntnis dariiber. Da es moglich ist, dal3 der recht verschier
dene therapeutische Wert der Paraffinole nicht nur mit den physir
kalischen Konstanten der Ole, z. B. Viskositat und Volumgewicht,
sondern auch mit ihrer Herkunft in Verbindung steht, wurde diese
Arbeit urspriinglich zu dem Zweck geplant, eine Methode zur Unterr
scheidung der verschiedenen Typen von Paraffin01 auszuarbeiten. Es
sol1 sogleich gesagt werden, d a 8 es nicht gelungen ist, eine solche
Methode zu finden, andererseits aber hat die Untersuchung ein
Resultat gegeben, indem wir meinen, daB wir eine Methode zur objekr
tiven Beurteilung der Reinheit der Paraffinole gefunden haben.
Die Untersuchung urnfaat 11 Proben, die im folgenden mit forts
schreitenden Nummern bezeichnet sind. Drei groBe Engrosfirmen in
Apothekerwaren sind je mit zwei Ulen reprasentiert, die bessere
und geringere Qualitat, Nujol mit zwei Proben, wovon die eine
neu eingekauft ist, wahrend die andere etwa vier Jahre hier in
der Apotheke des Reichskrankenhauses gestanden hat, und endlich
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