Untersuchungen in der Reihe des Harmins und Harmalins. 1. Mitteilung. ber die N-Alkylderivate des Harmins und Harmalins
код для вставкиСкачать748 Uber die Haltbarkeit verschieden bereiteter Digitalistinkturen gepragtesten bei den Tinkturen zu beobachten, welche mit absolutem Alkohol bereitet waren. Das spezifische Gewicht der Tinkturen zeigt im allgemeinen auch eine geringe Verminderung. 3. Die Wertbestimmung der Tinkturen erfolgte sowohl mit der Katzenc wic auch mit der Froschmethode. 4. Die Katzcnwerte samtlicher Tinkturen weisen im allgemeinen keinen nennenswerten Verlust auf. 5. Der Verlust am Froschwerte samtlicher Tinkturen ist hingegcn sehr auffallend. besonders im Falle jener Tinkturen, welche mit ver. dunntem Alkohol hergestellt warcn. Die Froschwerte der mit absos lutem Alkohol bereitetcn Tinkturen weisen geringere Verluste auf. 6. Auf Grund dieser Ergebnisse kann zur Bereitung der Digitalis tinktur dcm absoluten Alkohol der Vorzug gegeben werden. Zwar haben die so bereiteten frischen Tinkturen, wenigstens an der Katze gemessen, einen niedrigeren Wirkungswert als die mit verdunntem Alkohol bereiteten, doch ist ihr Verlust an Wirkungswert wahrend der Aufbewahrung geringer. 608. R. Konowalowa und A. Orechoff: Untersuchungen in der Reihe des Harmins und Harmalins. 1. Mitteilung. Uber die N-Alkylderivate des Harmins und Harmalins. (Aus der Alka1oid:Abteilung des Staatlichcn ChemischrPharmazeutischen Forschungshstituts Moskau.) Eingegmgen am 19. Juni 1934. Die aus dcr Steppenrautc - Peganum Harmala - isolierten Alkaloi.de H a r m i n ') und H a r m a 1 i n z, sind durch die Arbeiten von 0. F i s c h e r s ) und P e r k i n und R o b i n s o n ' ) nicht nur in ihrer Konstitution aufgeklart, sondern auch auf verschiedenen Wegen synthetisch dargestellt worden". Der von E 1 g e r ") und W o 1f e s ') 1) F r i t z s c h e , LIEBIGS Ann. 64, 365 (1847). *) G o e b e 1, ebenda 38, 363 (1841). 3) 0. I:i s c h e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 400 (1885); 22, 637 (1889); 30, 2481 (1897); 38, 329 (1905); 45, 1930 (1912); 47, 99 (1914). 4) P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC. London 101, 1775 (1912); 115, 933, 967 (1919); 119, 1602 (1921); 121, 1872 (1922); 125, 626, 658 (1924); 1927, 1. 6 ) S p a t h und L e d e r e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 63, 120, 2102 (1930); A k a b o r i und S a i t o , ebenda 63, 2245 (1930); P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC.London 1927, 1. 6) E l g e r , Helv. chim. Acta 11, 162 (1928). 7 ) W o 1 f e s und R u m p f , Arch. Pharmaz. u. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. 266, 188 (1928). Untersuchungen des Harmins und Harmalins 749 erbrachte Nachweis der Identitat des Harmins mit dem aus der s u d amerikanischen Malpigiacee Banisteria Caapi isolierten und als ,,Banisterin", ,,Telepatin" oder ,,Yagein" beschriebenen Alkaloid") err weckte das Interesse der Pharmakologen und Therapeuten fur diese Substanz, und es entstand rasch eine ziemlich umfangreiche Literatur uber deren Venvendung bei Kopfgrippe und Parkinsonismus. Anderers seits s d l , nach Angaben von G u n n und M a r s h a 11 9, das H a r z m a 1 i n auch bei chronischer M a 1 a r i a wirksam sein. Trotz dieser ziemlich intensiven Bearbeitung, die die Peganums alkaloide in (denletzten Jahren erfahren haben, ist diese Urp e rg ru p p e in s y s t e m a t i s c h e r Richtung verhaltnismaflig wenig ausgebaut wordenlo), was vielleicht auf deren rclativ schweren Zuganglichkeit beruht. 0. F i s c h e r hebt in seinen Arbeiten mehrmals die Schwierig. keit der Materialbeschaffung hervor, wahrend die Arbeiten von P e r k i n und R o b i n s o n sich hauptsachlich auf synthetischen Bahnen bewegten. Da aber Peganum Harmala cine in den sudlichen Gegenden der UdSSR. sehr verbreitete und massenhaft vorkommende Pflanze ist, so bietet das Einsammeln von deren Samen keine Schwierigkeit und, dank dem hohen Alkaloidgehalt (3 bis 4%), bilden fur uns die PeganumsBasen ein billiges und in beliebiger Menge zu beschaff endes Ausgangsmaterial. Die pharmakologische Aktivitat dieser Basen, die eine, wenn auch beschrankte, therapeutische Verwendung derselben erlaubt, la8t hoffen, d a8 durch entsprechenden Umbau des Molekiils therapeutisch wertvollere Korper zu erhalten sein werden. Von diesen Gesichtspunkten geleitet, haben wir seit einiger Zeit einc Reihe von Untersuchungen uber verschicdene Derivate dieser Alkar loide begonnen. Da aber diese Arbeiten ziemlich langsam forts schreiten und das gesammelte Material schon ziemlich umfangreich geworden ist, halten wir es fur angebracht, die gewonnenen Ergebnisse schon jetzt zu veroffentlichen. Vom praktischen Standpunkte aus interessierte uns vor allem die Verwendbarkeit dieser Alkaloide als MalariarBekampfungsmittel, wozu die obenerwahnte Mitteilung von G u n n und M a r s h a 11 Veranlassung gab. Alle von uns dargestellten Korper wurden daher in der Chemostherapeutischen Abteilung unseres Instituts unter Leitung des Herrn Prof. J. L. K r i t c h e w s k y auf ihre Wirksamkeit bei Vogelmalaria gepruft. Wir wollen aber jetzt schon bemerken. d a 8 diese Korpergruppe bisher die in sie gesetzten Hoffnungen nicht erfitllt hat, d a weder das Harmin und Harmalin selbst, noch irgendein Derivat derselben irgendeine Aktivitat dem Plasmodien gegenuber gezeigt hat. Wir haben aber die Hoffnung, doch aktive Korper zu erhalten, nicht aufr gcgeben und werden die Arbeit in ,dieser Richtung fortsetzen. 8 ) S. besonders E. P e r r o t und R a y m o n d s H a m e t , B1. sc. pharmacol. 3 4 1 bis 35 (1927). Daselbst auch altere Literatur. e) M a r s h a 1 1 und G u n n , Trans. Roy. SOC. Edinburg 40, 140 (1920). 10) Wertvolle Beitrage zur Kenntnis des Harmins und Apoharmins hat H a s e n f r a t z , Ann. Chim. (10) 7, 151 (1927), geliefert. R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f i50 In dieser ersten Mitteilung beschaftigen wir uns mit den P y s N z A 1 k y 1 d e r i v a t e n des Harmins und Harmalins, da dieselben, wie wir gleich zeigen werden, auch ein gewisses, rein chemisches Interesse beanspruchen und bei deren Studium einige theoretische Fragen aufs tauchen, zu deren Beantwortung wir einige Beitrage haben liefern konnen. Die M e t h y l i e r u n g des Harmins und Harmalins mit Jod. methyl ist zuerst von 0. F i s c h e r studiert worden. In seiner ersten Mitteilung") betrachtet er die dabei entstehenden Korper als quartare Jodmethylate, faBt also das Harmin und Harmalin als tertiare Basen auf. In einer spateren Arbeitl') andert er aber seine Auffassung dahin, daB er diese Additionsprodukte von Jodmethyl anHarmin und Harmalin (und auch an Dihydroharmalin, Apoharmin und Dihydrosapoharmin) nicht als Jdmethylate, sondern als Jodhydrate der methylierten Basen betrachtet, wonach diese Basen sekundaren Charakter haben sollen. Diese Auffassung wird dadurch begrundet, daB diese Korper beim Zerlegen mit Alkalien b e s t a n d i g e N s a l k y l i e r t e B a s e n liefern, die ihrerseits nochmals Alkyljodid unter Bildung von nuns mehr alkalibestandigen Jodalkylaten zu addieren vermogen. hervor, Im Gegensatz hierzu hoben P e r k i n und R o b i n s o n la) daB diese Korper sich n i c h t wie einfache J o d h y d r a t e verhalten, da sie durch Ammoniak und selbst durch verdunnte Xtzalkalien in der Kalte n i c h t z e r s e t z t werden und nur durch E r w a r m e n mit konzentrierteren Alkalien die entsprechenden N I alkylierten Basen geben, was dazu berechtigt, das Harmin und Harmalin als t e r t i a r e Basen zu betrachten. Auf Grund dieser Auffassung kann die Bildung der Ncalkylierten Base aus dem tertiaren Warmin offenbar nur als Folge einer Umlagerung gedeutet werden. In betreff der Konstitution der NsAlkylderivate und ihres Bildungsmechanismus aus den Jodalkylaten ziehen P e r k i n und R o b i n s o n folgende drei Hypothesen in Betracht: 1. Der zur Abspaltung von Jodwasserstoff aus dem Jodmethylat notwendige Wasserstof f wird der am Stickstoff haftenden Methyls gruppe entnommen: CH 11) - 12) 13) CH 0. F i s c h e r und T a u b e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 400 (1885). 0. F i s c h e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 30, 2481 (1897). P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC. London 115,943 (1913). Untersuchungen des Harmins und Harmalins 75 1 Diese Hypothese ist offenbar hochst unwahrscheinlich, da sie zu einem ganz analogielosen Konstitutionsbilde fiihrt. 2. Der Wasserstoff wird der am Kohlenstoff haftenden Methyls gruppe entnommen: 3. Der Wasserstoff entstammt der P y r r o 1 G N H s G r u p p e , wobei eine tiefgreifende Umlagemng der Doppelbindungen stattc finden m u k Da aber in diesen Formeln die Verteilung der Doppelbindungen ,,etwas ungewohnlich" ist, ziehen P e r k i n und R o b i n s o n vor, sich P a r t i a 1 v a I e n z f o r m e I n von folgender Gestalt zu bedienen, wo die verdickten Striche ,,Sesquivdenzen" darstellen und die punks tierte Schlinge beim NrAtom andeuten SOU, da8 ein Teil der Sticks stoff valenz zur innernuklearen Kon jugation verbraucht worden ist. In einer spateren Arbeit werden diese Formeln in der vereinfachten Form /\+\ [),.,,i,.CH3 NH rr-n N CH, \/\/\,NCH3 H, CH3 1 c1 752 R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f angewandt, wobei die Stellung des Chlors im Sinne der W e r n e r : schen Theorie in zweiter Sphare angenommen wird, ohne seine Lage an ein bestimmtes NsAtom zu fixieren. Auf den ersten Blick scheint die z w e i t e Hypothese am plaus sibelsten zu sein, da sie das Verhalten des Harmins und d e n U b e r : g a n g zum Methylharmin gut erklart, ohne dabei zu tiefgreifenden Umlagerungen greifen zu mussen. Das Studium des N o r h a r m i n s , in welchem die fur das Zustandekommen dieser Reaktion notwendige M e t h y 1 g r u p p e f e h 1 t , fuhrte aber zu Ergebnissen, die sich mit dieser Auffassung n i c h t vereinigen lassen. Das Norharmin verhalt sich namlich in einer dem Harmin durchaus analogen Weise: es lagert Jodmethyl unter Bildung eines Salzes an, das gegen Ammoniak und verdunnte Natronlauge b e s t a n d i g ist, beim Erwiirmen aber mit Natronlauge das N 5 M e t h y 1 5 n o r h a r m i n gibt. Diese Reah. tion laIlt sich offenbar nur mit Hilfe der d r i t t e n Hypothese erklaren: CH 4)- -fi)CH I ' '1 ,CH, CH"\/w/ N\J N H &H CH /\=/\CH -b 1 1 ' 1 CH,O\\~,,~\J-CH3 N CH In einer spateren Arbeit") haben P e r k i n , R o b i n s o n und K e r m a c k noch folgenden Beweis fur diese Auffassung zu geben gesucht. Nach ihrer Auffassung ,,mu8 die weitere Alkylierung des Methylharmins am Pyrrolstickstoff stattfinden", was fur das Dis methylsharminschlorid folgende Formel ergibt: Um zu beweisen, d a8 die Alkylgruppen tatsachlich an zwei vers schiedene Stickstoffatome gebunden sind, haben sie das Harmin mit zwei verschiedenen Alkylen kombiniert, und zwar zuerst mit Methyl und dann mit Propyl und umgekehrt zuerst mit Propyl und dann mit Methyl. Bei der Richtigkeit der obigen Annahme mu8 ,diese zweifache Alkylierung zu zwei verschiedenen quartaren Salzen fuhren: )'1 P e r k i n . R o b i n s o n und K e r m a c k , Journ. chem. SOC. London 121, 1877 (1922). Untersuchungen des Harmins und Harmalins 753 CN CH CH CH,O N-CHs Der Versuch ergab nun, dafi dabei tatsachlich zwei isomere, aber sicherlich verschiedene Salze entstehen. Uns schien es nun von Wichtigkeit, die Allgemeinheit dieser Erscheinung an weiteren Bei: spielen zu prufen und dieselbe auch auf das 'Harmalin auszudehnen. Unsere ersten Versuche befafiten sich mit dem von P e r k i n und R o b i n s o n 16) bereits beschriebenen Benzylidenharmin. Dasselbe reagiert leicht mit Jodmethyl und Jodathyl unter Bildung gut kristallis sierender gelber Salze'"), die nicht nur von vesdunnter Natronlauge, s o n d e r n auch von A m m o n i a k in der K a l t e , unter Bildung der prachtig kristallisierenden, dunkelroten Basen, zersetzt werden. Sie verhalten sich somit als J o d h y d r a t e dkylierter Basen und nicht als quartare Jodmethylate. Das N X t h y 1 I benzylidenharmin addiert nun leicht J o d c m e t h y 1 unter Bildung eines gelben, gegen 10%ige Natronlauge be: standigen Salzes vom Schmp. 250 bis 251". Die Aeddition von J o d : a t h y 1 an das N s M e t h y 1o benzylidenharmin erfolgt vie1 trager und vdzieht sich glatt nur in heiDer ToluolsNitrobenzollosung. Das dabei entstehende, gegen Ammoniak und Natronlauge durchaus bestandige P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC. London 101,1782 (1912). Das Jodmethyladditionsprodukt ist von H a 8 e n f r a t z und S u t r a , Compt. rend. Acad. Sciences 183, 605 (1926), bereits beschrieben worden. 1") 16) Archiv und Berichte 199.1 49 R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f 754 Salz schmilzt bei 230 bis 23l0, also 20° tiefer als das isomere. Ein GeB misch beider gibt eine starke Schmelzpunktsdepression. Bcim B e n z y 1 i d e n h a r m i n licgen also die Verhaltnisse ins05 fern anders als beim Harmin, als wir in dicsem Falle den Additions5 produkten von Joddkyl die bereits umgelagerte Struktur zucrkenneii mussen, da diese Korper sich wie einfache Jodhydrate verhalten. Ob nun dem Benzylidenharmin selbst die ,,normale" oder eine von den ,,umgelagerten" Formen zuzuschreiben ist, vermogen wir nicht zu entscheiden. Die verschiedenen Strukturmoglichkeiten lassen sich durch falgendes Schema darstellen. Hervorzuheben ist der groI3e Farbenunterschied zwischen dem Benzylidenharmin und seinen NsAlkylderivaten. Wahrend erstefes schwach gelblich gefarbt ist, sind letztcre von dunkler granatroter Farbe, was auch auf eine Konstitutionsverschiedenheit hinzudeuten scheint. I. B e n z y l i d e n h a r m i n : CH f \ - /\CH CH CH =/\\CH /\-. /\CH ' I CH@ I1\ / \ j II1\ / " H C H 3 ' 0 1 \ ) \ (IA 8 NH NH oder I CH /I c 'I c CH30!,, / \ i ) N H N oder I CH !I II CH * C,H, c CH . CcH, CH.CBH5 11. J o d h y d r a t d e s M e t h y l c b e n z y l i d e n h a r m i n s : CH CH /\ - / y C H ! !I / I P H 3 C H 3 0 \ h/ H \~,N~~ oder N C I 'I ;I c CH iI CH .CeH5 CH ' C6H5 111. M e t h y l s b e n z y l i d e n h a r m i n : CH CH /\/'\CH I 'I (, CH30\/\/ NH C:/'N.CH3 oder N CH, N C CII AH CH * C6H5 CH .CBHS II !I Untersuchungen des Harmins und Harmalins 755 1'4. M e t h y 1 p a t h y 1 Ib e n z y 1 i d e n h a r m i n I j o d i d : Weiter schien es uns sehr wichtig zu sein, diesen Gedankengang auf das N o r h a r m i n auszudehnen, da in diesem diejenige Methyls gruppe fehlt, die zur Erklarung der Bildung der NAlkylharmine * eventuell herangezogen werden konnte. Das nach P e r k i n und R o b i n s o n 9 dargestellte Norharmin addiert mit Leichtigkeit JodmethyJ unter Bildung eines gegen A m 5 moniak b e s t a n d i g e n Salzes, das erst durch h e i B e lO%ige Natronlauge unter Bildung des bei 200 bis 2 0 1 O schmelzenden NsMethylaorharmin zerlegt wird. Andererseits wurde das noch nicht beschriebene Additions produkt von Xthyljodid an Norharmin dargestellt. Dasselbe verhalt sich ebenfaPs wie ein q u a r t a r e s J o d a l k y l a t und wird erst durch h e i B e lO%ige Natronlauge unter Bildung des bei 183 bis 185O schmelzenden N $ A th y 1 s n o r h a r m i n s zersetzt. Die zweite Alkylierung der NIAlkylnorharmine erfolgt schwerer als im Fdle des Harmins selbst und wird am besten durch Erhitzen in N itrobenzoldToluollosung ausgef iihrt. Das Athylierungsprodukt des NsMethylnorharmins schmilzt bei 280 bis B l 0 , wahrend das Methylierungsprodukt des NsAthylS norharmins bei 260 bis 2620 filiissig wird. Ein Gemisch beider erweicht allmahlich und schmilzt unscharf gegen 248O. Die Bildung von z w e i i s o m e r e n Salzen bei umgekehrter Reihenfolge der Einfuhrung der zwei Alkyle b l e i b t also auch im Falle des N o r h a r m i n s b e s t e h e n , was sehr zugunsten der P e r k i n IR o b i n s o n schen Auffassung spricht. Ein weiterer Schritt in der Erforschung dieser Verhaltnisse muflte nun in deren Ausdehnung auf das H a r m a 1 i n bestehen. Zu diesem Zwecke wurde das bereits von 0. F i s c h e r 18) und P e r k i n und R o b i n s o n i @ )beschriebene N I M e t h y l h a r m a 1 i n der A t h y 1 i e r u n g unterworfen. Die Addition von Jodathyl erfolgt ziemlich trage und fiihrt zu einem goldgelben, gegen Ammoniak und heil3e Natronlauge bestandigen Salz, das bei 241 bis 243O schmo1zzo). Andererseits wurde das noch unbekannte N A t h y 1h a r m a I 1 i n , und zwar durch Einwirkung von Jodathyl auf Harmalin und Journ. chem. SOC.London 101, 1785 (1912); 115, 951 (1919). 0. F i s c h e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 18, 400 (1885); 30, 2481 (1897 , 19) P e r k i n und R o b i n s o n , Journ. chem. SOC.London 115,2481 (19191. 2 0 ) Die Alkylierung in NitrobenzolrToluol~Losunggab schlechte Resultate und war von einer starken Verschmierung begleitet. 17) 18) 4 9 756 R. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f Zersetzen des gebildeten Salzes mit warmer 10%iger Natronlauge, dargestellt. Das N 5 A 1 k y 1h a r m a 1i n addiert ziemlich leicht Jods methyl in heiBer alkoholischer Losung und gibt ein in goldgelben Nadelchen kristallisierendes, gcgen Alkalien bestandiges Salz, das bei 241 bis 243O schmilzt. Ein Gemisch derselben mit dem obenerwahnten Xthylierungsprodukt des Methylharmalins gibt k e i n e SchmelzS punktsdepression. l m Gegensatz zu den Harminderivaten gibt also das Harmalin bei der z w e i m a l i g e n Alkylierung i d e n t i s c h e P r o , d uk t e. Was die Konstitution des H a r m a 1i n s und seiner Derivate be-trifft. so haben P e r k i n und R o b i n s o n " ) diese Frage einer speziellen Besprechung unterzogen. Da sich das Harmalin (im Gegens satz zum Harmin) direkt a z e t y 1i e r e n lafit, und da das NgMethyls harmalin zum entsprechenden Ketoderivat (1 rc Keto s tetrahydroc norharmin) oxydiert werden kann, schliekn sie, da8 in diesen beiden Korpern die Doppelbindung die semizyklische Lage, entsprechend folgenden Formeln, einnehmen mui3: II CH2 NIMethylsharmalin. CH, f/ \ r- , P ) C H2 Azetylsharmalin. I CHB zu, da dasselbe sich durch sein Verhalten gegen Oxydationss mittel von seinen Nssubstituierten Derivaten stark unterscheidet. ' 1 ) P e r k i n . R o b i n s o n und N i s h i k a w a , Journ. chem. Soc. London 125, 657 (1924). Untersuchungen des Harmins und Harmalins 757 Unser Befund, daf3 die Produkte der zweimaligen Alkylierung des Harmalins untereinander identisch sind, stimmt mit dieser Auffassung gut uberein. Durch diese Identitat der Dialkylderivate ist eine Bindung eines Alkyls an den P y r r o l s t i c k s t o f f a u s g e s c h l o s s e n . und dem Methylzathylsalz mu8 die Konstitution CH2 /\--,.(\CH* zukommen. Wir stehen also der interessanten Tatsache gegenuber, daf3, wahrend das Harmin und das Harmalin durchaus analoge Strukturen besitzen, ihre NAlkylderivate v e r s c h i e d e n a r t i g gebaut sind: I CH3 Methylrharmin. II CH2 Methylshamdin. Es taucht sofort die Frage auf, durch welche Struktureigentums lichkeiten dieses verschiedene Verhalten bedingt ist, auf die es aber augenblicklich schwer fallt, eine plausible Antwort zu geben. Man konnte allerdings auch fur das Methylharmin eine Formal mit semizyklischer Doppelbindung annehmen und das ,,umgelagerte" Schema fur das Norharmin reservieren, aber dann miiBten die isos meren Dialkylderivate des Harmins als stereoisomer betrachtet werden, und es bliebe ebenso unverstandlich, warum ihre Bildung im Falle des Harmalins ausbleibt. Wir glauben also, daf3 es immerhin noch am plausibelsten ist, bei der P e r k i n + R o b i n s o n schen Auffassung zu bleiben. Das letzte Wort ist in dieser Angelegenheit aalerdings noch nicht gesprochen; der endgultige Beweis fur die Bindung des zweiten Alkyls an den Pyrrolstickstoff wird sich vielleicht durch Reduktion zu den entr sprechenden Tetrahydroderivaten ader aber auf synthetischem Wege erbringen lassen. Wir beabsichtigen, Versuche in diesen beiden Rich. tungen anzustellen. Experimenteller Teil. P y 5 N I A t h y 1 s n o r h a r m i n. 1 g Norharmin wurde in 20 ccm absolutem Alkohol gelost, mit 2 ccm Jodmethyl versetzt und auf dem Wasserbad unter RuckfluD erhitzt. Nach kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung eines hellgelben Niederschlages. Nach K. K o n o w a l o w a und A. O r e c h o f f 758 Hstundigem Erhitzen wird abgesaugt. Ausbeute 1.6 g (= 93% der Theorie). 1.6 g des Salzes wurden in 135 ccm Wasser heiB gelost. und die heiBe Losung mit lO%iger Natronlauge bis zur Trubung versetzt. Nach kurzem Stehen scheidet sich das NrMethylmorharmin in hellgelblichen Kristallchen aus. Ausbeute 1.05 g. Nach einmaligem Umlosen aus heiBem Alkohol schmilzt die Base bei 200 bis 2010. Das obige Jodmethylat ist gegen Ammoniak bestandig und wird nach dern Erwarmen damit unverandert zuriickgewonnen. J o d a t h y 1a t d e s N I M e t h y l r n o r h a m i n s . 0.85 g NSMethylmorharmin (Schmp. 200 bis 2010) wurden mit 4 ccm Toluol. 4 ccm Nitrobenzol und 2 ccm Jodathyl vermischt und auf dem Drahtnctz unter KiickfluB erhitzt. Das Methylharmin geht rasch in Losung und an seiner Stelle erscheint nach einiger Zeit ein hellgelber Niederschlag. Nach %stundigem Erhitzen wird abgekuhlt, abgesaugt und mit Ather ges waschen. Ausbeute 1.3 g. Nach dem Umlosen aus 60 ccm heiRem Wasser erhalt man das Jodathylat in kleinen gelblichen Nadelchen vom Schmp. 280 bis 2810. Gegen Ammoniak und heiBe lO%ige Natronlauge ist es bestandig. 0.1034 g Sbst.: 6.9 ccm N (160, 7% mm). C,,H,,N,OJ. Ber.: N 7.61. Gef.: N 7.74. P y 5 N r A t h y 1 r n o r h a r m i n. Ein Gemisch von 1 g Norharmin, 4 ccm Toluol, 4 ccm Nitrobenzol und 2 ccm Jodathyl wurde auf dem Drahtnetz unter RuckfluB erhitzt. Nach kurzer Zeit erstarrt der Kolbeninhalt zu einem Kristallbrei. Nach 10 Minuten langem Erhitzen wird abgesaugt und mit Ather gewaschen. Ausbeute 1.6 g an Norharminsjodathylat vom Schmp. 220 bis 2220. Nach dem Umlosen aus 40 ccm heiBem Wasser erhalt man das Salz in fast farblosen Nadelchcn vom Schmp. 221 bis 2220. 0.1211 g Sbst.: 8.35 ccm N (210, 747 mm). - 0.2266 g Sbst.: 6.24 ccrn "/lo &NO,. C,,H,,N,OJ. Ber.: N 7.91, J 34.14. Gef.: N 7.87, J 34.74. Das Jodathylat wird in warmem Wasser gelost und mit 1O%i er Natrons lauge alkalisch gemacht. Die Base fallt dabei als dickes, gelbes &I aus. das beim Stehen und Reiben kristallinisch erstarrt. Zur Reinigung wird es aus heiBem Benzol oder Essigester umgelost und so in schwach gelblichen Nadelchen vom Schmp. 183 bis 1850 erhalten. Leicht loslich in heiBem Alkohol und Azeton, schwer in Benzol. Ligroin und Essigester. J o d m e t h y l a t d e s N < At h y l r n o r h a r m i n s . 0.5 g NsAthylnorharmin wurden mit 2 ccm Toluol. 2 ccm Nitrobenzol und 1 ccm Jodmethyl gemischt und unter RuckfluB auf dem Drahtnetz etwa 30 Minuten lang erhitzt. Der dabei ausfallende, fast farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Ather gewaschen und aus heiBem Wasser umkristallisiert. Beim Erkalten kommt das Jodmethylat in fast farblosen Nadelchen vom Schmp. 2560 heraus. Ausbeute 0.5 g. Ein Gemisch dieses Salzes mit dem isomeren Jodathylat des Methylmorharmins (Schmp. 280 bis 2810) erweicht allmahlich und schmilzt sehr unscharf gegen 2480. Gegen Ammoniak und heiBe 10%ige Natronlauge ist das Salz bestandig. 0.1541 g Sbst.: 10.6 ccm N (160. 7% mm). - 0.1914 g Sbst.: 5.1 ccm nlio AgNOs. ClsH17N,0J. Ber.: N 7.61. J 34.4. Gef.: N 7.97, J 33.83. Untersuchungen des Harmins und Harmalins 759 P y s N . s M e t h y 1: b e n z y l i d e n h a r m i n . 5 1.5 g Benzylidenharmin (Schm . 216 bis 2180) wurden in 45 ccm Methyl5 alkohol heiB gelost, mit 3 ccm Jotmethyl versetzt und drei Stunden auf dem Wasserbade unter RuckfluB erhitzt. Beim Erkalten fallt ein gelber kristal. linischer Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen wird (Ausbeute 1.2 9). Das so erhaltene Jodhydrat wurde in 45 ccm warmem Methylalkohol gelost und die warme Losung mit 10% Natronlauge alkalisch gemacht. wobei sich ein dunkelroter kristallinischer Niederschlag ausscheidet. Schmp. 189 bis 1910. Ausbeute 0.5 g. Aus heiBem Alkohol kristallisiert das Methylbenzylidenharmin in dunkelroten Nadeln, Schmp. 192 bis 1930. Aus der Mutterlauge laBt sich, neben 0.2 g unveranderten Benzylidenharmins, noch 0.15 g der methylierten Base isolieren. Das Jodhydrat des Methylbenzylidenharmins wird nicht nur von Natronr lauge, sondern auch von Ammoniak (in wasseriger oder alkoholischer Losung) zersetzt. J o d a t h y 1 a t d e s N 5M e t h y 1 b e n z y 1 i d e n h a r m i n s. 1 g Methylbenzylidenharmin, 4 ccm Toluol, 4 ccm Nitrobenzol und 3 ccm Jodathyl wurden auf dem Drahtnetz 15 Minuten lang erhitzt. Das Methylbenzylidenharmin geht dabei mit brauner Farbe in Losung, und beim Erkalten fallt das Jodathylat in Form eines gelben Kristallpulvers aus, das abgesaugt, mit Toluol gewaschen und aus heiBem Wasser umgelost wird. Ausr beute 1.1 g. Das Jodathylat ist schwer loslich in Wasser, leichter in Alkohol. Aus Wasser kristallisiert es in hellgelben Nadelchen vom Schm . 230 bis 2310. Gegen Ammoniak und lO%ige Natronlauge ist das Sa& auch beim Kochen, bestandig. 0.1677 g Sbst.: 9.2 ccm N (170, 752 mm). C13H23N10J. Ber.: N 5.95. Gef.: N 6.39. P y 5 N : A t h y 1 : b e n z y l i d e n h a r m i n. Ein Gemisch-von 3.6 g Benzylidenharmin. 12 ccm Toluol und 12 ccm Nitrobenzol wurde mit 8 ccm Jodathyl versetzt, und auf dem Drahtnetz unter RuckfluB eine Stunde lang erhitzt. wobei die anfangs gelbe Losung sich allmahlich rot farbt. Nach etwa 15 Minuten langem Erhitzen hat sich der Niederschlag vollkommkn gelost. und bei weiterem Erwarmen beginnt die Ausscheidung eines gelben kristallinischen Niederschlages. Nach dem Erkalten wird ab esaugt und mit Ather gewaschen. Ausbeute an Jodhydrat des Xthylr benzyli cfenharmins 4.4 gr. Das Salz ist schwer loslich in Wasser, etwas leichter in heiBem Alkohol, aus welchem es beim Erkalten in gelben Nadelchen vom Schmp. 239 bis 2400 herauskommt. 3 g des Jodathylats wurden in 115 ccm Alkohol heif3 elost und mit lO%iger Natronlauge alkalisch gemacht, wobei sich ein rotes ausscheidet, das beim Stehen und Reiben kristallinisch erstarrt. Die Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in heiBem Alkohol gelost und mit Wasser bis zur be. ginnenden Triibung versetzt. Beim Erkalten kommen ro5e rote rhombische Tafeln heraus, die bei 199 bis 2000 schmelzen. Aus teiDem Methylalkohol 1aBt sich der Korper in priichtigen dunkelroten Rhomben erhalten. 0.1668 g Sbst.: 13.6 ccm N (260, 750 mm). Ber.: N 8.50. Gef.: N 8.42. C,,H,,N,O. bl J o d m e t h y l a t d e s N < At h y l : b e n z y l i d e nr h a r m i ns. 1 g Xthylbenzylidenharmin wurden in 20 ccm Alkohol hei5 gelost und mit 3 ccm Jodmethyl versetzt. Die rote Farbe der Losung beginnt nach etwa 760 Untersuchungen des Harmins und Harmalins 15 Minuten langem Erwarmen auf dem Wasserbade in gelb umzuschlagen, und bald darauf beginnt ein gelber kristnllinischer Niederschlag auszufallen. Nach %/astiindigem Erhitzen wird abgekuhlt, abgesaugt und mit Xther gewaschen. Ausbeute 1 g Jodmethylat. Das SaIz ist sehr schwer loslich in heiBem Wasser, leichter in heil3em Alkohol, aus dem es in gelben glanzenden Nadelchen kristallisiert. Schmelzpunkt nach zweimaliger Kristallisation 250 bis 2510. Das Salz ist gegen Ammoniak und heiBe lO%ige Natronlauge vollr kommen bestandig. 0.21% g Sbst.: 11.4 ccm N (130, 747 mm). Gef.: N 6.23. CZ3Hz3N20J.Ber.: N 5.95. P y : N G A t h y 1 h a r m a 1 in. 10.7 g Harmalin wurden mit 200 ccm Alkohol und 31.2 g Jodathyl (4 Mol.) versetzt und sechs Stunden lang auf dem Wasserbade unter RuckfluB gekocht. Beim Erkalten fallen goldgelbe verfilzte Nadeln aus, die ab esaugt und mit etwas Xther nachgewaschen werden. Ausbeute 9 g. Durcf Einengen der Mutterlauge auf ein Drittel ihres Volumens, lassen sich noch 3.5 g desselben Korpers gewinnen. Gesamtausbeute 12.5 g = 48% d. Th. Das Jodathylat ist in heiBem Wasser schwer Ioslich und kristallisiert daraus in goldgelben verfilzten Nadeln vom Schmp. 232 bis 2330 unter Zersetzung. Aus heiBem Alkohol, worin es leichter Ioslich ist, kristallisiert es in sehr kleinen, dunkelr gelben Nadelchen. C13Hl,Nz0. CH,J. Ber.: J 34.32. Gef.: J 34.21. Zur Darstellung der freien Base wurde das obige Salz in der 30fachen Menge heiBen Wassers gelost und die warme Losung mit Kalilauge alkar lisch gemacht. Das Xthylharmalin fallt dabei als dickes, rotes 01 aus, daO beim Stehen und Reiben zu einer rotlichen kristallinischen Masse erstarrt. Das abgesaugte, mit Wasser gewaschene und an der Luft getrocknete Pulver lost sich leicht in XthyL und Methylalkohol, sowie in Azeton und Benzol. Es kristallisiert schwer, und lafit sich nur durch mehrmaliges Umlosen aus heil3em Ligroin in Form eines braunlichsgelben Kristallpulvers vom Schmp. 163 bis 1640 erhalten. J o d a t h y l a t d e s M e t h y l h a r m a l i n s (= 3 o d m e t h y l a t d e s A t h y 1h a r m a 1i n s). a) A t h y l i e r u n g d e s M e t h y l h a r m a l i n s . 10 g Methylharmalin, 50 ccm absol. Alkohol und 10 ccm. Jodathyl wurden sechs Stunden lang auf dem Wasserbade unter RuckfluB erhitzt. Beim Erkalten und Reiben mit dem Glasstabe scheidet sich langsam ein briiunlicher, kristals linischer Niederschlag aus, der abgesaugt und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 3.5 g. Zur Reinigung wurde der KO er mit 40 ccm heiBem Wasser aufgcnommen, wobei er zum Teil zu einem ?unklen 0 1 schmilzt, zum Teil mit gelber Farbe in Losung geht. Die abgegossene Losung scheidet beim Err kalten einen hellgelben, aus kleinen Nadelchen bestehenden Niederschlag aus. Nach nochmaligem Umlosen aus Wasser wurden gelbe Nadeln vom Schmp. 228 bis 2320 erhalten. Lost man dieselben aus heiDem Methylalkohol um, so err halt man dunkelgelbe Nadeln, die bei 241 bis 2430 unter Zersetzung schmelzen und diesen Schmelzpunkt beim weiteren Umlosen nicht mehr andern. C,,Hz,S20J. Ber.: J 33.07. Gef.: J 32.88. b) M e t h y l i e r u n g d e s A t h y l h a r m a l i n s . 9.5 g Xthylharmalin, 60 ccm Methylalkohol und 10 ccm Jodmethyl wurden sechs Stunden unter RiickfluB auf dem Wasserbade gekocht. Beim Erkalten Untersuchungen uber die Reinheit der Paraffinole 76 1 fallen 3.2 g eines braunlichen Salzes aus, das in der oben angegebenen Weise durch Umlosen aus Wasser und dann aus Methylalkohol gereinigt wurde. Die auf diese Weise erhaltenen dunkelgelben Nadeln schmolzen bei 211 bis 2430 unter Zersetzung, und gaben, mit dem obigen Xthylierungsprodukt des Methylharmalins gemischt, keine Depression des Schmelzpunktes. ClsH21N20J. Ber.: J 33.07. Gef.: J 32.90. 6OY. Svend Aage Schou und Ingeborg BendixsNielsen: Untersuchungen uber die Reinheit der Paraffinole. (Mitteilung aus der Abteilun fur galenische Pharmazie an der PharmaS zeutischen ochschule Kopenhagen.) 5 Eingegangen am 12. Juli 1934. Im allgemeinen sagt man, dal3 die Handelswaren von Paraffin01 zu medizinischem Gebrauch amerikanischen oder europaischen (russischen) Herkommens sind. Dem Herkommen nach sind die Ule von wesentlich verschiedener Natur. Es wird angegeben, dal3 die amerikanischen Ule zum grofiten Teil aus hoheren Paraffinen mit einem Siedepunkt nicht unter 360° bestehen, wahrend ein bedeutender Teil (bis etwa So%) der russischen Ule aus hydroaromatischen Verr bindungen (Naftenen) besteht. Da man zur Unterscheidung dieser beiden Typen einfache physikalische oder chemische Charakteristika entbehrt, hat man als Anleitung nur die Aussage des 'Handlers. Bei dem Sammeln der Proben zur vorliegenden Untersuchung hat es sich jedoch gezeigt, daB man sich nicht allzusehr auf die Handelsbezeichs nung (amerikanisch 9 europaisch) der betref fenden Probe verlassen darf. In mehreren Fallen war die Bezeichnung im Widerspruch zu der wirklichen Herkunft, in anderen war der Grofihandler ohne sichere Kenntnis dariiber. Da es moglich ist, dal3 der recht verschier dene therapeutische Wert der Paraffinole nicht nur mit den physir kalischen Konstanten der Ole, z. B. Viskositat und Volumgewicht, sondern auch mit ihrer Herkunft in Verbindung steht, wurde diese Arbeit urspriinglich zu dem Zweck geplant, eine Methode zur Unterr scheidung der verschiedenen Typen von Paraffin01 auszuarbeiten. Es sol1 sogleich gesagt werden, d a 8 es nicht gelungen ist, eine solche Methode zu finden, andererseits aber hat die Untersuchung ein Resultat gegeben, indem wir meinen, daB wir eine Methode zur objekr tiven Beurteilung der Reinheit der Paraffinole gefunden haben. Die Untersuchung urnfaat 11 Proben, die im folgenden mit forts schreitenden Nummern bezeichnet sind. Drei groBe Engrosfirmen in Apothekerwaren sind je mit zwei Ulen reprasentiert, die bessere und geringere Qualitat, Nujol mit zwei Proben, wovon die eine neu eingekauft ist, wahrend die andere etwa vier Jahre hier in der Apotheke des Reichskrankenhauses gestanden hat, und endlich
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