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Untersuchungen Uber die Alkaloide des Tabaks.

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A. Pictet: Alkaloide des Tabake.
375
Einwirkung ist eine vie1 weniger energische, und man kann sie z. B.
mit Aethylalkohol lange am Rlickflullklihler erhitzen, ohne mehr als
ganz scbwache Ausscheidungen von Quecksilber zu erhalten.
Was aus allen diesen Kllrpern unter dem EinfluO der alkalischen
Quecksilberjodidlllsungen wird, bedarf noch weiterer Untersuchung.
Die prirnllren Alkohole werden wohl zungchst zu Aldehyden oxydiert
werden, die dann durch das Alkali weiter vertindert werden; dagegen
diirfte es m6glich sein, Ketone aus sekundtlren Alkoholen mit Hilfe
von N e B l e r ' s Reagens zu gewinnen, da dieses durch einige Ketone,
z. B. Aceton, Dilithyl- nnd Methyllthylketon, wenigstens beim Reagensglasversuch, nicht reduziert wird '1. Jedenfalls l U t sich das NeOler 'sche
Xeagens zur Priifung auf primb- und sekundBr-alkoholische Hydroxylgrnppen an wenden und zur Unterscheidnng dieser von tertiaren.
Handelt es sich um einen Oxyaldehyd, dessen Aldehydgruppe j a
gleichfalls anf NeOler's Reagens reduzierend wirkt, so muB diese,
ehe man auf Alkoholgruppen priift, ant bekannte Weise oxydiert werden.
Als weitere Nutzanwendungen aus den beschriebenen Reaktionen
kommen in Betracht: die Prfifung des Amylenhydrate auf Glirungsamylalkohol und die der Zitroneustlure auf Weinsteinsiiure. Ferner
mahnt das Verhalten alkalischer Quecksilberjodidlllsnngen gegen
hydroxylhsltige Korper zur Vorsicht bei ihrer Verwendung zum
Nachweis und zur Bestimmung des Zuckers in der Harnanalyae.
Untersuchungen iiber die Alkaloide des Tabaks,
Von A m e P i c t e t .
I
Bei Betrachtung der zahlreichen Arbeiten, deren Gegenstand der
Tabak gewesen ist, mochte es scheinen, dafl seine chemische Zusammensetzung jetzt bis in die kleinsten Details bekannt sein m u t e . Indessen
ist dies durchaus nicht der Fall. Zwar besitzen wir zur Gentige genaue
Angaben tiber die mineralischen Bestandteile und die in dem Tabak
enthaltenen organischen SBuren, sowie fiber das hauptsgchliche A.lkaloid
desselben, das N i k o t i n , wogegen wir fiber die sonstigen basischen
Bestandteile sehr wenig wissen. Ueber die in dem Tabak enthaltenen
Harze, Terpene oder Kampfer, denen zwar keine physiologische Wirkung
zukommt, auf die jedoch das Aroma zum Teil zurilckzuflihren ist, ist
1) Auch auf doppelte Bindung ist, wie aus dem Verhalten gegen Zimmtsllare zu entnehmen, NeSler,s Reagens ohne EinfluS.
376
A. P i c t e t : Alkaloide des Tabaks.
fast nichts bekannt. Weiter sind wir noch nicht genau orientiert iiber
die Veranderungen, denen diese verschiedenen Snbstanzen bei der Verbrennung des Tabaks unterliegen, sowie iiber die Prodnkte, welche
hierbei einen guten oder schlechten Einflnll auf den Rancher ausiiben.
Ueber alle diese Punkte haben die bisher ausgefllhrten Untersnchnngen
nur unvollstandige und sich hliufig widersprechende Resultate geliefert.
Die Ursache hiervon liegt zunlchst in dem Umstande, daB die aus
dem Tabak isolierten Sobstanzen meistens fliissig oder nicht krystallisierbar sind, und weiter auch darin, dall sich dieselben an der Luft
leicht oxydieren, infolgedessen verharzen nnd Eigenschaften annehmen,
die die weiten Untersuchnng sehr erschweren.
Die Widerspriiche, welche llber die Natur nnd Beschaffenbeit
der Tabakbestandteile obwalten, werden nach meiner Ansicht auch
dadurch bedingt, daB die Zusammensetzung des Tabaks von einer A r t
zur anderen eine vie1 wechselndere ist, a18 man denkt, einer Tatsache,
welche viele Autoren vernachllssigt haben Rechnung zu tragen.
Ich habe leider keine ueuen Mitteilungen tiber die nentralen oder
saueren Bestandteile des Tabaks zu machen. Ich werde mich daher
nur an die Alkaloide deseelben halten, welche mich von verschiedenen
Gesichtspunkten aus in den letzten Jahren beschaftigt haben. Die
Resultate, zu denen ich hierbei gelangt bin, sind bisher nnr in fraglnentarischer Gestalt vertiffentlicht worden; sie finden sich dem Malle,
wie dieselben erhalten wurden, zerstreut in verschiedenen Beitschriften I).
A18 Gauzes, vervollstlndigt durch einige bisher nicht vertiffentlichte
Beobachtungen, habe ich diese Untersuchungen zum ersten Male in
einem Vortrage dargelegt, welchen ich am 2. Juni in der chemischen
Gesellschaft zu Paris gehalten habe, dessen Inhalt im nachstehenden
znr Kenntnis der Leser dieser Zeihchrift gebracht werden soll.
Das Nikotin, welches bereits im Jahre 1809 von V a u q u e 1i n
beobachtet und 20 Jahre spliter von P o s s e 1t und R e i m a n n isoliert
wurde, hat lange Zeit als das einzige Alkaloid des Tabaks gegolten.
Es war dies eine bemerkenswerte Tatsache, da die Pflanzen, welche
Alkaloide produzieren, im allgemeinen mehrere Alkaloide erzeugen,
die hliufig infolge ihrer Aehnlichkeit in den chemischen Eigenschaften
nur schwierig von einander zu trennen sind. Heute wiesen wir jedoch,
dall der Tabak in dieser Beziehung keine Ausnahme von der Regel
macht, da dereelbe, im Einklang mit anderen Vegetabilien, neben dem
-
1j Compt. rend. 132, 971; 137, 860.
Arch. des Sc. phys. et nat.
(4. p6riode) 4,313; 5, 113; 7, 15; 12, 209; 17, 401; 18, 429. - D. chem. Ges.
28, 1904; 30, 2118; 31, 2018; 33, 2363 U. 2355; 34,696; 37, 1225 U. 2792;
38, 1946 u. 1951.
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
377
Nikotin noch eine gauze Reihe von anderen organischen Basen, weun
auch nnr in relativ kleiner Menge enthalt.
Den ersten Anhalt, welcher uns in dieser Richtung geliefert
wurde, verdanken wir E t a r d , der in einem, dem Nikotin in dem
W u r t z 'schen Diktionlr gewidmeten Artikel anf die Tatsache hinweist,
dall bei der Destillation des Rohnikotins gegen Ende des Versuchs
stets eine Erhohnng der Temperatur zn konstatieren ist, die die Gegenwart eines anderen Alkaloids in dem Tabak anznzeigen scheint.
Ein wenig spater hat A. G a u t i e r ') angezeigt, daS er aus den1
Tabak von Lot mehrerer Alkaloide isoliert habe, von denen die einen
sauerstoffhaltig, die andaren sanerstofffrei waren, nnd zwar nnter
letzteren eine Base, der die Formel eines Homologen des Nikotins
zukam. Jedoch sah G a n t i e r sich auf diese eine Mitteilnng beschrankt ;
es ist sehr bedauerlich, dafl er, wenigstens soweit meine Kenntnis
reicht, seine Erfahrnngen nicht weiter verfolgt hat. Icli habe mich
fur berechtigt gehalten, dieselben wieder aufzunehmen. Da ich fIir
meine Arbeiten eine sehr grolle Menge von Nikotin darzustellen hatte,
so habe ich diese Gelegenheit benntzt, nm die Nebenprodukte dieser
Darstellung einer Priifung zn unterwerfen nnd die darin enthaltenen
Nebenalkaloide anfznsuchen. Den gr69ten Teil dieser Untersnchnngen
habe ich gemeinsam mit H e m A. R o t s c h y ansgefiihrt, beendet habe
ich dieselben neuerdings mit Herrn G. Court.
Das Ansgangsmaterial, deseen wir uns filr diese Arbeiten bedienten, war nicht der Tabak selbst. Wir haben uns einen Teil der
Extraktionsarbeit dadnrch erspart, daJ3 wir den konzentrierten Saft
der Zigarrenfabrik von Ormond in Vevey benutzten. Diese Safte
werden dadurch erhalten, dall man trockene Tabakblatter (in diesem
besonderen Falle an8 Kentucky stammend) sehr kurze Zeit in lauwarmem Wasser mazerieren laSt nnd den Auszug dann im Vaknum
bis zn 40° B. eindampft. Dieses Extrakt enthalt nngefilhr 10%Nikotin.
Wir isolierten dasselbe durch ein sehr einfaches Verfahren, indem wir
es durch Zusatz von Soda frei machten nnd dann durch WasserdZLmpfe
abdestillierten.
Bei der Aufsnchnng der Nebenalkaloide haben wir nnser
Augenmerk einesteils auf das so erhaltene Rohnikotjn gerichtet,
anderenteils aber auch anf die alkalische, ala Rackstand verbleibende
Flbssigkeit. Indem wir letztere mit Aether anszogen, konnten wir
daraus zwei Basen isolieren, welche wir weiter durch fraktionierte
Destillation trennten. Von diesen Basen ist die erste flUssig und
besitzt die Zusammensetznng CloHleNa, enthalt also zwei Atome
1)
Compt. rend. 115, 993; Bull. de la soc. d i m . 7, 468.
378
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
Wasserstoff weniger als das Nikotin; wir bezeichneten dieselbe als
N i k o t e i’n ; die zweite fest, entsprechend der Formel Clo HsNg,
N i k o t e l l i n geDannt.
Bei der Rektifikation des Rohnikotins konnten wir zwei Nebenfraktionen isolieren, von denen die eine schon unter looo, die andere
et.was hdher als das Nikotin iiberging. Die erste dieser Fraktionen
enthlilt eine Base der Formel CABON,die zweite ein Isomeres des
Nikotins, welchem wir den Namen N i k o t i m i n gegeben haben.
Die Menge, i n welcher diese vier neuen Alkaloide sich i n dem
Tabaksafte finden, ist eine geringe; auf j e 100 g Nikotin haben wir
ungefahr erhalten :
Nikotenn . ,
. 2g
Nikotimin . . . . . 075 n
Base C4H9N
. . 0,2 ,,
Nikotellin . . .
. 0,l ,
. .
.
.
Das Gesamtgewicht der Nebenalkaloide tiberstieg in dem Tabaksafte, welchen wir untersuchten, nicht 3% von dem Gewicht des Nikotins.
Ich hahe jedoch den Eindruck gewonnen, d a l die Zahl der
Alkaloide des Tabaks keineswegs durch diese erst en Untersuchungen
erschlipft ist. Nicht allein der Tabak von Kentucky scheint mir noch
gewisse Basen zu enthalten, welche dem von uns angewendeten
Extraktionsverfahren entgangen sind, sondern ich glaube auch, d a l
man noch andere Alkaloide entdecken wird, wenn man sich nicht an
eine einzige Art des Tabaks halt, vielmehr die verschiedenen
VarietHten desselben mit berilcksichtigt. Z u dieser Kategorie von
Basen dtirften ohne Zweifel die Alkaloide gehtiren, welche G a u t i e r
aus franzlisischem Tabak erhalten hat. Letztere Untersuchung klinnte
jedoch nur dann von Erfolg und Nutzen sein, wenn dieselbe im grollen
und mit nmfangreicheren Hilfsmitteln zur Ausftihrung gelangte, als
die sind, welche i m Laboratorium zur Verfiigung stehen. Dieselbe
wiirde z. B. leicht zu realisieren sein, wenn jemala das Nikotin oder
eines seiner Derivate eine therapeutische Anwendung finden sollte,
die seine Extraktion durch ein industrielles Verfahren erforderlich machte.
Von Eigenschaften der Tabakalkaloide sind die des N i k o t i n s
in physikaljscher und physiologischer Beziehung so bekannt, daO ich
mich auf das beschrgnke, was auf seine chemische Konstitntion
Bezug hat.
Konstitution des Nikotins.
Aus den zahlreichen Arbeiten, welche ausgeffirt sind, um die
Konstitution des Xikonitins festznstellen, scheinen mir drei Hauptresultate hervorgegangen zu sein, welche fast allein genllgen, urn
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
379
dieses Problem zu losen. Wie in vielen Bhnlichen Ftillen ist es die
Oxydation, welche dieselben geliefert hat:
1. Oxydation mit Chromsiiure ( H u b e r ) I);
2. Oxydation durch Ferricyankalium (C a h ours nnd E t a r d) s, ;
3. Oxydation durch die successive Einwirknng von Brom und
Barytwasser (Pinner) *).
Bei der Behandlung des Nikotins mit Chromsaure erhielt H u b e r
im J a k e 1867 eine Siiure der Formel CIHbNOa, welche er N i k o t i n saure nannte, und welche sptiter von Hoogewerff nnd v a n Dorp‘)
als Pyridin-1-Karbonslure erkannt wurde:
HC
Hc(>;o.H
Ans diesen Beobachtungen folgt, dafl dss Nikotin ein Derivat
des Pyridins ist, in welchem ein Atom Wasserstoff durch das Radikal
C5HloN ersetzt ist:
CH
H C+
’
C-C6HloN
11
I
D i e m Radikal hat die Zusammensetzung des Piperidins; man
betrachtete das Nikotin daher ziemlich allgemein als ein P i p e r i d y l P y r i d i n oder als ein hexahydrogenisiertes Dipyridyl. Unter den drei
theoretisch moglichen Formeln gab man an8 verschiedenen Griinden
der folgenden den Vorzug:
CHn
Die weniger energische Oxydation mit Ferricyankalium bewirkt
nur eine Abspaltung von vier Atomen Wasserstoff aus dem Nikotin,
nnter Bildung einer Base CloHloNs, welche C a h o u r s nnd E t a r d als
ein dihydrogenisiertes Dipyridyl betrachteten und als I s o d i p y r i d i n
bezeichneten, znm Unterschied rnit dem damit isomeren Dipydrin,
welches And e rs o n beim Erhitzen von Pyridin mit Natrinm erhalten
1)
9)
8)
4)
Ann. d. Chem. 141, 271.
8oc. chim. 34, 452.
Ber. d. d. chem. Oes. 26, 292.
Rec. des Pays-Bas 1, 1 ond 107.
Bull. de la
A. Pictet: Alkaloide dee Tabaka.
380
hatte. Das Isodipyridin unterscheidet sich merkwtirdigerweise von
dem Nikotin durch seine optische Inaktiviat und durch seinen
Charakter als einsiiurige Base. Der Verlust von vier Atomen Wasserstoff hebt somit die Asymetrie eines Kohlenstoffatomes und die
Badzittit eines Stickstoffatomes auf.
Bei der Oxydation dea Nikotins mit Brom- uhd Barytwaaser
gelangte P i n n e r zu einem nicht minder intereasanten Resultate.
Hierbei erfolgte eine Spaltung des NikotinmolekUls in drei Teile, unter
Bildung von Nikotinstiure, Malons&ure und Methylamin. Hierans kann
man schlieflen, daIl von den ftinf Kohlenetoffatomen der Gmppe CsElloN
vier durch eine normale Kette zu einem Pyrrolkern vereinigt sind,
wPhrend das ffinfte Kohlenstoffatom als Methylgruppe an das Stickstoffatom gebnnden ist. Diese Tatsache, welche die M6glichkeit des
Vorhandenseins eines Piperidinkerns in dem Molekltl des Nikotins ausschlieat, veranlallte P i n n e r die folgende Formel fur dieses Alkaloid
vorzuschlagen, in welcher das Piperidinradikal durch das des N-Methylpyrrolidins ersetzt ist:
CHS _ _
CH
I
I C HS
Diese neue Interpretation steht mit der Mehrzahl der beobachteten
Tataachen im Einklang ; sie bringt besonders die optische Inaktivittrt
und den einbasischen Charakter des Isodipyridins zum Ausdmck, indem
letzteres hiernach als Methyl-pyridyl-Pyrrol anzusprechen ist :
Auf Grnnd dieses Schlusses schlug Blau') vor, den Namen Isodipyridin durch N i k o t y r i n zu ersetzen.
Die von P i n n e r dem Nikotin zuerteilte Formel ist zwar sehr
wahrscheinlich, aber sie war noch nicht absolut sicher bewiesen. Dieselbe
wurde daher noch ziemlich lebhaft diskatiert. Besonders machten
E t a r d nnd B l a u ernste Einwendnngen und erwarteten die definitive
Bewahrheitnng erst durch die Erfahrung.
Dies geschah, als ich mich anschickte, a d dem Wege der Synthese
zu einer Entscheidung dieser Frage zu gelangen. Es erschien auf den
ereten Blick nicht schwierig, die durch die Pinner'sche Formel ver1)
Ber. d. chem. Gea. 27, 2536.
A. P i c t e t : Alkaloide des Tabaks.
381
anschaulichte Atomgruppierung kunstlich zu reproduzieren und durch
das dabei erzielte Resultat die Frage zu losen.
Ich mu13 heute bekennen, daO das Unternehmen, welchem ich mich
gewidmet habe, sich als vie1 schwieriger herausgestellt hat, als ich erwartete. Abgebrochen und mehrfach wieder aufgenommen, hat mich
dasselbe acht Jahre lang beschgftigt, und wenn ich diese Untersuchungen
zu einem gnten Abschlufl bringen konnte, so ist dies der intelligenten
und ausdauernden Hilfe meiner beiden ausgezeichneten Mitarbeiter,
Herrn P i e r r e C r k p i e u x und Herrn A r n o l d R o t s c h y zu verdanken.
E s liegt nicht in meiner Absicht an dieser Stelle alle die successiven
Operationen dieser langen Synthese darzulegen oder die hierzu erforderlichen 14 Zwischenprodukte zu beschreiben. Ich mochte nur in
groflen Ziigen die Ideen, welche uns geleitet haben, hier erortern.
Synthese des Nikotins.
Unsere Arbeit ist in drei Teile zerfallen:
1. Die Synthese des Nikotyrins,
2. die Umwandlung des Nikotyrins in inaktives h-ikotin durch
Reduktion,
3. die Gpaltung des inaktiven Nikotins.
D e r erste Teil dieser Arbeit ist unter Mitwirkung von Herrn
C r k p i e u x , der dritte Teil unter der von Herrn R o t s c h y erledigt
worden.
Um die Synthese des Nikotyrins zu realisieren, handelt es sich
nicht allein um die Einfugung eines Pyridinkerns in einen Pyrrolkern.
sondern auch um die Einfiigung an der gewiinschten Stelle, d. h., dafl
sich der Anlagerungspunkt im Pyridinkern i n der p-Stellung, in dem
Pyrrolkern in der a-Stellung befand. Die erste dieser Bedingungen
konnte dadurch erfullt werden, daS wir als Ausgangsmaterial ein
B -Derivat des Pyridins wahlten, und zwar die N i k o t i n s zlu r e. Z u r
Realisierung der zweiten Bedingung haben wir eine Beobachtung von
C i a m i c i a n und M a g n a g h i ') verwertet. Diese Forscher haben
gezeigt, daO beim Erhitzen des N - A c e t y l - P y r r o l s auf 280° eine
molekulare Umlagernng eintritt, indem die Acetylgrnppe sich von dem
Stickstoffatom losl&t, nm an dem benachbarten Kohlenstoffatom einzutreten:
HC
CH
HC
~
1
HC \ /IICH
N.CO-CJ&
~
HCi
!ICH
'
6 C.Co-cH8
Wir haben unsererseits gefunden, dafl die Radikale Methyl, Phenyl.
Naphthyl etc. unter den gleichen Bedingungen einer ganz Bhnlichen
1) Ber. d. chem. Ges. 18, 1828.
A. P i c t e t : Alkaloid0 des Tabaks.
382
Wanderung fahig sind. W i r konnten daher hoffen, dall das Gleiche
auch bei dem Radikal Pyridyl der Fall sein wiirde, eine Reaktion,
welche gestatten wiirde ausgehend von dem N-Pyridyl-Pyrrol (I) zu
dern a-Pyridyl-Pgrrol (11) zu gelnngen.
HC ___ CH
HC -CH
CH
l/CH
CH H c J c H
HC
CC\A
11.
I* HC'YC--N
NH
HC \/
HC
CH
N
'I
I/
J
!I
,
N
Wir haben den ersten dieser StoEe dadnrch dargestellt, dafl wir
die NikotinsLure (I) mit Hilfe der H o f m a n n ' s c h e n Reaktion in
p-Amidopgridin (11) verwandelten :
CH
CH
und dieses mit SchleimsLure, entsprechend dem allgemeinen Verfahren
zur Darstellung von Pyrrol nach S c h w a n e r t ') der Destillation unterwarfen (A).
Nachdem wir diese Verbindung erhalten hatten, haben wir
dieselbe durch ein bis zur schwachen Rotglnt erhitztes Glasrohr
destilliert. Hierbei konstatierten wir die fast vollstindige Umlagerung
(B) zu einem Isomeren, welches unter anderem dadurch charakterisiert
war, da4 es ein Kalium.alx lieferte, das nach Analogie nur ein Salz
des a-Pyridgl-Pyrrols sein konnte :
CO *OH
I
CHsOH
6 HfiO
CH
CH
I
CH-OH
I
CH*OH
+
I
CH*OH
Lu
I
p-Amidopyridin.
60 OH
Schleimsiiure.
N-Pyridyl-Pyrrol.
1)
Ann. d. Chem. 116, 278.
N-Pyridyl-Pyrrol.
a-Pyridyl-Pyrrol.
A. P i c t e t : Alkaloide des Tabaks.
8 3
Betrachtet man die Formel des a-Pyridyl-Pgrrols, so findet man,
dall sie sich von der des Nikotyrins nur durch das Vorhandensein der
Gruppe N H an Stelle der Gruppe N . CHS unterscheidet. Es blieb
daher nur noch ubrig diese Base, zur Umwandlung in Nikotyrin. am
Stickstoffatom des Pyrrolkerns zu methylieren, was durch Einwirkung
von Jodmethyl auf das Kaliumsalz derselben realisiert wurde.
Bur Umwandlung des Nikotyrins in Nikotin bedurfte es weiter
der Addition von vier Atomen Wasserstoff am Pyrrolkern, und zwar
derartig, dall der Pyridinkern nicht gleichzeitig angegriffen wurde.
Diese Reduktion der einen Halfte des Nikotyrinmolekiils bot einige
Schwierigkeiten ; dieselbe gelang, indem ich zungchst ein Atom Halogen
i n dasselbe einfuhrte. Dieses Halogenatom tritt in den Pyrrolkern ein
und macht denselben leichter zuganglich fur die Reduktion, und zwar
derartig, daCl bei der Einwirkung von Zinn und Salzsgure nur der
Pyrrolkern allein angegriffen wird. Man erhglt indessen dabei nicht
direkt ein Tetrahydroprodukt, welches das Nikotin darstellen wurde,
vielmehr werden nur zwei Atome Wasserstoff addiert unter Bildung
einer Base der Formel CloHl~Na:D i h y d r o n i k o t y r i n .
Um die Reduktion zu beenden, muG die Operation wiederholt
werden, indem das Dihydronikotyrin zungchst abermals mit Brom behandelt und dann von neuem mit Zinn und Salzsgure reduziert wird.
Das auf diese Weise schlielllich erhaltene Produkt besitzt die Zusammensetznng und alle Eigenschaften des naturellen Nikotins, mit einziger
Ausnahme des optischen Drehungsvermtigens.
Dasselbe stellt das
o p t i s c h i n a k t i v e N i k o t i n dar, sodall um die Synthese zu vollenden
noch ubrig blieb, diese Base in ihre beiden optischen Modifikationen
zu zerlegen.
Dieser letzte Teil unserer Arbeit erforderte, als der nicht am
wenigsten delikate, eine genilgend grolle Menge von Substanz, deren
Herstellung auf dem beschriebenen Wege der Synthese zu lange Zeit
in Anspruch genommen haben wtirde. Wir waren daher gezwungen,
einen vorteilhafteren Weg zur Erlangung des inaktiven Nikotins ausfindig zu machen.
Herr R o t s c h y und ich fanden, dall, wenn man eine wtisserige
LSsung des Hydrochlorids oder besser noch des Sulfate des naturellen
Nikotins etwa 40 Stunden lang auf 20O0 erhitzt, die optische Aktivitat
vollstandig verloren geht. Die Base, welche wir auf diese Weise erhielten, erwies sich in jeder Beziehung als identisch mit dem synthetisch
dargestellten, optisch inaktiven Nikotin. W i r haben dieselbe daher
benutzt fur unsere weiteren Spaltungsversuche.
Das Verfahren, welches wir hierzu nach einigen Vorversuchen
anwendeten, war dasselbe, das von L a d e n b u r g zur Spaltung des
384
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
synthetisch dargedellten Coniins benutzt wurde, die fraktionierte
Krystallisation der Bitartrate. Mischt man das inaktive Nikotin mit
einer sebr konzentrierten wlsserigen Losung von Rechts-Weinslure
i u Verhlltnis von einem Molekiil der Base mit zwei Molekulen der
Saure und iiberllllt die Mischung sich selbst, so scheiden sich bald
Krystalle aus. Dieselben wurden durch wiederholte Krystallisation
aus Wasser gereinigt, und zwdr so lange, bis ihr Schmelzpunkt und
ihr Drehungsvermogen konstant waren. Die Krystalle sind dextrogyr;
sle bestehen aus dem Rechts-Bitartrat des Links.Nikotins. Bei der
Zerlegung durch eiu Alkali lieferten sie eiue linksdrehende Base,
welche ein Drehungsvermogen besitzt, das sich dem des naturellen
Kikotins auDerordentlich nlhert: - l 6 l o anstatt - 16Cio. D i e v o l l stlndige Synthese des Nikotins war hiermit realisiert,
uuter Bestatigung der Formel, die demselben von P i n n e r zuerteilt
worden war.
Wir haben diese Gelegenheit benutzt, um auch das R e c h t s N i k o t i n darzustellen. Dasselbe mullte sich in der wgsserigen Mutterlauge des Bitartrats der Links-Base vorfinden. W i r haben indessen
daraus kein krystallisierbares Salz abscheiden k6unen ; die Base, welch?
wir auf Znsatz von Alkali daraus erhielten, war nur schwach rechtsdrehend. Es ist uns jedoch gelungen das gesteckte Ziel unter Anwendung eines Verfahrens zu erreichen, welches von M a r c k w a l d ')
in einem ahnlichen Falle benutzt, worden war. Indem wir diese schwach
rechtsdrehende Base mit Links-Weinslure verbanden, erhielten wir
ein Links-Bitartrat des Rechts-Nikotins, welches absolut in allen seinen
Eigenschaften dem zuerst gewonnenen Bitartrat glich, auch das gleiche
Tkehungsvermogen besa0, n u r i a entgegengesetzten Sinne. Bei der
Zerlegung dieses Salzes durch ein Alkali resultierte R e c h t s - N i k o t i n
163O.
mit einem Drehuugsvermogen von
Es war interessant, diese neue Base vom physiologischen Gesichtspunkte aus einer Prilfung zu unterziehen, da man bisher nur eine sehr
geringe Zahl von Angaben findet uber die Wirkung, welche die verschiedenen optischen Modifikatiopen ein und derselben Substanz auf
den tierischen Organismus ausiiben. C h a b r i e 2 ) hat beobachtet, daE
die Links-Weinsaure nahezu zweimal so stark toxisch fiir das Meerschweinchen ist, als die Rechts -Weinsawe. P i u t t i * ) hat eine
Differenz in dem Geschmack des Rechts- und des Links-Asparagins
bemerkt. Ein ahnliches Faktum ist von M e n o z z i und A p p i a n i J )
1) Ber. d. chem. Ges. 29, 43.
2) Compt. rend. 116, 1410.
8) Gazz. chim. ital. 17, 126 u. 183.
4 J Acc. dei Lincei 1893 (2), 421.
+
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
385
fiir die beiden Formen der Glutaminsaure konstatiert. Ganz neuerdings hat endlich C u s h n y ') von dem gleichen Gesichtspunkte aus
die beiden optischen Modifikationen des Hyoscyamins und deren Racemform, das Atropin, studiert. C u s h n y fand dabei erhebliche Unterechiede in der physiologischen Wirkung, und zwar stand die des
Atropins in der Mitte von den beiden anderen Basen, dem 3- und Hyoscyamin.
Die vergleichende Priifung der beiden optisch aktiven Nikotine,
welche von Herrn Professor M a y o r in Oenf ausgeftihrt wurde, hat
am Meerschweinchen und am Kaninchen in gleicher Weise sehr
bemerkenswerte Verschiedenheiten in der Wirkung ergeben, und zwar
nicht allein in der Giftigkeit (das Rechts-Nikotin ist ungefahr zweimal
weniger giftig als das Links-Nikotin), sondern auch in den bei der
Einspritzung hervorgerufenen Symptomen. Die Details dieser Untersuchungen sind an anderer Stelle vertjffentlicht e). Dieselben bestgtigen,
das was bereits bekannt war, und zeigen, dall in gleicher Weise sich
die niederen Organismen nnd gewisse Zellen der htjheren Tiere verschieden verhalten gegen die stereochemischen Isomeren derselben Verbindung.
Nikotei'n: CloH12K2.
Das Nikotei'n ist ebenso myie das Nikotin eine farblose, stark
alkalische Fliissigkeit, die sich in jedem Verhaltnis mit Wasser mischt
und bei -SOo in einer Mischung von fester Kohlensgure und Aether
noch nicht fest wird. Das Nikotei'n unterscheidet sich indessen von
dem Nikotin durch seinen Siedepunkt, welcher 20° h6her liegt (266 bis
267'), durch sein hoheres spez. Gew. (1,077 bei 12O), durch seinen
Geruch, welcher an den der Petersilie erinnert, und endlich durch sein
Drehungsvermogen, welches ungefahr viermal schwacher ist (- 4G0
bei 17O). Wahrend die Salze des Nikotins den polarisierten Lichtstrahl nach rechts ablenken, sind die des Nikotei'ns, ebenso wie die
Base selbst, linksdrehend.
W a s die Konstitution des Nikotei'ns anbetrifft, so haben die
ersten Beobachtungen, die ich m i t Herrn R o t s c h y machte, ergeben,
dalJ es, ebenso wie das Nikotin, einen Pyridinkern und einen Pyrrolkern enthalt. Die beiden Alkaloide diirften somit einander sehr nahe
stehen. D a das Nikotei'n in schwefelsanrer Ltisung Kaliumpermanganat
sofort entfbbt, was bei dem Nikotin nicht der Fall ist, so glaubten
wir, dall dasselbe ein Nikotin sein kiinote, dessen Pyrrolkern nicht
vollstlndig reduziert ist.
6)
0)
Joum. of Physiol. 30, 176.
Archives des sc. phys. et nat. 17, 418.
Arch. d. Phsrm. CCXXXXIV. Bda. 6. Heft.
25
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
386
Wenn in der T a t zwischen dem Nikotejin und dem Nikotin die
angegebene Beziehung obnyaltete, so miillten beide Basen bei mafliger
Oxydation dasselbe Nikotyrin liefern. Z u r Priifung dieses Verhaltens
habe ich die wasserige Liisung des Nikotejios mit Silberoxyd erhitzt.
Ich war dabei uberrascht, dall selbst nach mehrstiindigem Erhitzen
die Bildnng eines Silberspiegels nicht eintrat, wahrend dies bei deln
Nikotin bereits nach wenigen Augenblicken der Fall ist. E9 hatte
sich somit keine Oxydation vollzogen. Indessen war eine Verlndernng
des Nikotei'ns eingetreten. Als ich die wasserige, von dem Silberoxyd
abfiltrierte Losung einer Priifung unterzog, fand ich nicht mehr das
Nikotei'o, sondern eine andere Base vor, die ich mit dem D i h y d r o n i k o t y r i n identifizieren konnte, welches ich als erstes Reduktionsprodukt des Nikotyrins erhalten hatte. Es war somit unter dem
Einflull des Silberoxyde, welches vermutlich lhnlich wie ein Alkali
gewirkt hatte, eine Isomerisation des Nikotei'ns eingetreten. Diese
Isomerisation erfolgt durch die Verschiebung eioer doppelten Bindung ;
sie ist analog z. B. der Umwsndlung des Eugeools in das Isoeugenol.
Theoretisch existieren drei Isornere der Formel CloHlp Na, welche
entstehen, wenn zwei Atorne Wasserstoff aus dem Pyrrolkern des
Nikotins austreten:
HC
CHS
HPC
CH
CH
CH
HC /+a C--HC
'
,
,
CH
HC /- C-C
CIIg
N-CHB
N CH8
H C \/ CH
HC \@
I
N
cII 0I.
~
~~
I
I
ri
11.
A4
CH
HC =CH
I
A3
I
I n meiner ersten Mitteilung iiber das Nikotejin glaubte ich dieser
Base die Formel I11 zuerteilen zu sollen, die Formel I fur das synthetisch dargestellte Dihydronikotyrin vorbehaltend.
Bei ntiherer
Priifung der Frage habe ich jedoch meine Meinung iiber diesen Puokt
getindert. Es ist bekannt, daD die Reduktion der Gruppe
-CH=CEI-CH=CHimmer die Gruppe - CHp-CH =CH-CH2liefert.
Nun aber existiert die erste dieser Gruppen in dem Nikotyrin.
Die Hydrogenisation dieser Base diirfte daher eine Verbindung von
der Formel I11 liefern. Dies wiirde infolgedessen diejenige seio, welche
d e w Dihydronikotyrin zukommt. Dem Nikotei'n des Tabaks ist somit
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
387
eine der beiden anderen Formeln zuzuerteilen. Die einzig miigliche
Formel, welche der optischen Aktivitlt des Alkaloids Rechnung trggt,
ist jedoch die Formel 11, welche ein asymetrisches Kohlenstoffatom
enthtilt. Die Isomerisation des Nikotei'ns erfolgt unter dem EinfluS
des Silberoxyds daber dadurch, daS die Form As in die Form A8 iibergeht.
Diese Unbestiindigkeit des Nikotei'ns bedingt, dall man dasselbe
weder durch Oxydation des Nikotins, noch durch Reduktion des
Xikotyrins erhalten kann, ebenso ist dieselbe ein ernstes Hindernis
fiir die synthetische Darstellung dieser Base.
Die physiologischen Eigenschaften des Sikotei'ns sind von H e m
Dr. V e y r a s sat') aum Gegenstande einiger Untersuchungen gemacht
worden. Aus denselben geht hervor, dall das Nikoteh sich in seiner
Wirkung auf den Organismus sehr dem Nikotin nghert. Es unterscheidet sich jedoch durch die Giftigkeit, welche ein wenig starker
ist; und durch einige sekundare Symptome, wie das Fehlen des Phanomens
der Zusammenziehung und des Erkalten der Extremitgten.
Beziiglich der iibrigen Alkaloide des Tabaks kann ich mich nur
kurz fassen, da die geringe Menge, welche wir bisher davon in HBnden
hatten, ein eingehenderes Studium derselben nicht gestattete.
Nikotimin CloH1,Na.
Das Nikotimin, ein Isomeres des Nikotins, gleicht dem Nikotin
vie1 mehr als das Nikotei'n. Sein Siedepunkt ist nur um wenige Grade
hWer, auch sein Gernch und seine physikalischen Eigenschaften sind
dem Nikotin sehr Bhnlich. Das Nikotimin unterscheidet sich jedoch
davon dnrch seinen chemischen Charakter, indem es eine sekundlre
Base ist.
Letztere Tatsache hat es uns allein ermtiglicht, diese Base zu
isolieren. Bei der Annlherung der beiderseitigen Siedepunkte 1lBt
sich eine Trennung des Nikotins und Nikotimins durch fraktionierte
Destillation nicht bewirken. Wir konnten dieselbe nur realisieren
durch Behandlung des Rohnikotins, bezw. der hoher siedenden Fraktionen
desselben, mit salpetriger Sgure oder mit Benzoylchlorid, bei Gegenwart
von Soda. Hierbei entsteht ein Nitrosamin, bezw. ein Benzoylderivat,
ans denen man die sekundlre Base durch Verseifung im reinen Znstande gewinnen kann.
Das Xitrosamin und das Benzoylderivat des Nikotimins besitzen
noch basische Eigenschaften. Dies beweist, dall das Nikotimin neben
der NH-Gruppe noch ein zweites, tertilres Stickstoffatom enthglt,.
I)
Archives des sc. phys. et nat. (4) 12, 220.
25*
A. Pictet: Alkaloide des Tabaks.
398
Das Nikotimin scheint einen Pyrrolkern nicht zu enthalten.
Seine sauren Lijsungen nehmen keine Rosafarbung an, wenn man dieaelben verdampft, ebensowenig zersetzen sich die Salze bei hoher
Temperatur unter Entwickelung von Dampfen, die einen Fichtenholzspan
rot f'arben (Pyrrolreaktion). Diese Tatsachen veranlassen mich, zu
glauben. dall die Isomerie des Sikotins und des Nikotimins durch die
folgenden Formeln zum Ausdruck gelangt:
CHa
CH
CH
H C%
'
C-FIC
\/
~.crr~
i3H
lcH
C
H
HC 155
HC \/
N
pu
Nikotin.
Nikotimin.
Das Nikotimin wiirde somit die Konstitution besitzen, welche
man frIiher dem Kikotin zuschrieb.
!I
,
,
I
Nikotellin CloH8N2.
Das Nikotellin ist in jeder Beziehung sehr verschieden von den
drei im vorstehenden besprochenen Tabakalkaloiden. Es ist fest und
krystallisiert in kleinen prismatischen Nadeln von rein weiller Farbe.
Es schmilzt bei 147-148O zu einem farblosen Liquidum, welches ohne
Zersetzung einige Grade iiber 300° siedet. Es ist wenig lijslich in
Wasser und in Aether. Seine wasserige Losung ist neutral gegen
Lackmus; die sauren Losungen rijten sich nicht beim Eindampfen. I n
iiberschfissiger verdiinnter Schwefelslure gelost, entfirbt es Kaliumpermanganat nicht. Unter den Tabakalkaloiden liefert es allein ein in
Wasser wenig losliches Bichromat.
Alle diese Eigenschaften weisen dem Nikotellin einen besonderen
Platz an in der Gruppe der Alkaloide, welche uns beschtiftigt. Sie
zeigen, daa es, trotz seines geringen Wasserstoffgehaltes, keine doppelten
Aethylenbindungen besitzt und keinen Pyrrolkern enth2llt. Es nahert
sich durch viele seiner Eigenschaften den Dipyridinen, deren Zusammensetzung es auch besitzt. Es ist jedoch, wie es scheint,, nicht identisch
mit einem der bis jetzt bekannten vier Dipyridine, von denen theoretisch
sechs existieren.
Base C,H9N.
Wenn man das Rohnikotin der Destillation unterwirft, 80
beobachtet man, da13 die Fluaaigkeit bei 80° anftingt zu sieden.
Zwischen dieser Temperatur und 90° geht ein farbloses, sehr bewegliches, stark alkalisch reagierendes Liquidum iiber von einem penetranten,
an Piperidin erinnernden Geruche. Bei dem Studium diesar Base
A. Pictet: Bildungeweise der Alkaloide.
389
habe ich dieselbe, im Verein mit Herrn C o u r t , mit dem P y r r o l i d i n
identifizieren k6nnen :
Auf die Gegenwart dieser sehr fltichtigen Base ist der nnangenehme, ammoniakalische Gernch des Rohnikotins znrtickznftihren,
der sich vollsthdig dnrch die Rektifikation verliert.
Man mull sich fragen, ob das Pyrrolidin in dem Tabak przexistiert
oder ob dasselbe sich erst durch Zersetznng des Nikotins nnter dem
Einflnll der verschiedenen Extraktionsmethoden gebildet hat. Es ist
nicht ieicht, diese Frage bestimmt zn beantworten. Ich habe mich
jedoch tlbenengt, dall das reine Nikotin bei siebensttindigem Kochen m i t
einer 20Xigen Aetznatronltisnng kein Pyrrolidin liefert. Es ist daher
wenig wahrscheinlich, dall eine solche eintreten kann bei der Destillation
des Tabaksaftes mit verdtinnter Sodal6snng. Noch weniger wahrscheinlich erscheint es mir, dall es sich bei der Konzentration des sanren
Tabaksaftes, die bei einer niedrigen Temperatur im Vaknnm stattfand,
bildet. Ich betrachte daher vorltinfig das Pyrrolidin als prtiexistierend
in den Tabakblattern.
Wenn sich dieses Faktnm bestltigt, so wtirde das Pyrrolidin das
einfachste vegetabilische Alkaloid sein, sowobl nach Znsammensetznng,
ale anch nach Konstitntion, welches wir gegenwbtig kennen.
Ueber die
Bildungsweise der Alkaloide in den Pflanzen.
Von Am6 Pictet.
Die Beobachtnngen, welche in der vorstehenden Abhandlung
niedergelegt sind, stellen zwar nicht die Konstitution aller Alkaloide
dee Tabaks feat, immerhin die der beiden hanptslchlichsten, des
Nikotins nnd des Nikotei'ns. Sie lebren, dall das Molekiil dieser
Basen durch Vereinigung von zwei Kernen, einem Pyridinkern und
einem Pgrrolkern, von denen der erstere normal, der andere ganz oder
teilweise reduziert and am Stickstoffatom methyliert ist, gebildet ist.
Diese beiden Kerne sind durch eine einfache Bindung znsammengefiigt,
welche das a-Kohlenstoffatom des einen mit einem p-Kohlenstoffatom
des anderen vereinigt. Durch diese Konstellation wird in bemerkenswerter
Weise eine asymetrische Strnktnr des Gesamtmolekllls herbeigenihrt.
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