Zur Frage der Vernderung von Novocain╨Т┬о in Injektionslsungen durch Sauerstoffeinwirkung in Gegenwart von Hydrogensulfit.

2,n-Propoxy-3-methoxy-benzaldoxim
Es wurden 2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 12 ccm Wasser und 3 g Soda in 6 ccm Wauser gelost. Beide Losungen wurden mit einer Losung von 5 g 2.n-Propoxy-3-methoxybenzaldehyd in 6 ccm 95%igen Alkohols vereinigt. Nach 30 Min. Erhitzen auf dem Wasserbad war die Reaktion beendet. Nach Umkristallisieren aus Petrolather wurden 4 g (= 74",b
d. Th.) 3,n-Propxy-3-methoxy-benzaldoxim
erhalten. Die farblosen Nadeln schmolzen
bei 65-66'.
C,IH,,O,K (209,25)
Ber.: N 6,85
Gef.: N 6.65
2,n-Propoxy-3-methoxy-benzonitril
1 1,2 g Essigsaureanhydrid und 11,Z g Na6,5 g 2,n-Propoxy-3-meth0xy-benzaldoxim,
triumacetat wurden 3 Stunden unter RiickfluB erhitzt. Danach wurde Wasser hinzugegeben, das Rohprodukt ausgeithert und die atherische Lasung mit Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Nach Trocknen der atherischen Losung wurde der Ather verjagt. Vakuumdestillation des Rohproduktes ergsb 4,lg eines farblosen Oles, des Y,n-Propoxy-3methoxy-benzonitrils (= 69% der Theorie).
Kp15 168-169"
n = O 15211
C,,H,,O,N (191,23)
Ber.: N 7,33
Gef.: N $ 4 6
Anschrift: Prof. Dr. E. Proftt, Institut fur Organ. C'hernie der Technischen Hochscliulr fur Cheniie
Leuna-Merseburg, Jlersebnrg. Geusaer Str.
1858. H. P i c h e r und H.-W. D i b b e r n
Zur Frage der Veranderung von Novocain&in Injektionslosungen durch Sauerstoffeinwirkung in Gegenwart
von Hydrogensulfit
4 u u dein Ph:irmazeutischen Untgrsuchuugslaboratorium der Farbwerke Hoeohst AG. vormals
JLeister Lucius & Briining in Frankfurt am Main
(Eingegangen am 18. Juli 1959)
Bamalzn, Schriever und Toussaintl) veriiffentlichten vor einiger Zeit. ,,Kritische
Betrachtungen zur Verwendung von Hydrogensulfit als Stabilisator von Injektionslosungen". Die Autoren teilen dort u. a. mit, da13 bei Novocain wie auch bei einer
Reihe anderer Amine eine Hydroxylierung unter dem EinfluB von Hydrogensulfit
Sauerstoff nachgemiesen worden sei. Papierchromatographische Befunde von
Krebs (eitiert in 1)) wurden gleichfalls in diesem Sinne gedeutet. Auch in spektralphotometrischen Befunden sehen die Autoren bei Novocain eine Veranderung bei
Anwesenheit von Hydrogensulfit unter Sauerstoffeinwirkung. Sie schlieoen daraus,
dab Hydrogensulfitzusatz eine Veranderung von Novocain begiinstige, anstatt sie
zu verhindern, und daher unzweckmBBig sei. Die Autoren sprechen sich weiterhin
ganz allgemein gegen eine Verwendung von Hydrogensulfit als Zusatz zu Injektions-
+
1)
E. Barnanit, K. Schriever und R. Toussuiiet, Dtsch. Apoth. Ztg. 98, 384 (1958).
384
Ard~ivder
Picher und U i b b e r n
Pharma zie
losungen aus, da niit der Bildung von Verbindungen zu rechnen sei, deren Wirkungen nicht bekannt oder unerwunscht sein konnten.
Diese Auffassung erregte Interesse -insbesondere hinsichtlich Novoaciii (Hydro- und veranlal3te
chlorid des 4-dmino-benzoesaure-[~-di~t~hylaminoath~lesters])
uns zur Untersuchung im Rahnien dieses Problems.
E)a.rtznmaund Mitarheiter konnten insbesondere an der 1-Amino-naplithalin-sulfonsaure (4)eine Hydroxylierungsreaktion auffinden". Schrieaer3) gelang es hei
einer Anzahl aromat,ischer Amine sowie Phenole unter Anwendung eines sehr hohen
uberschusses an Pyrosulfit und unter Oxydation mit ozonhaltigem Sauerstoff eine
Hydroxylierung durchzufuhren und die entsprechenden Hydroxyverbindungen zu
isolieren. Bei einer Reihe ariderer Amine (u. a. bei Novocain undPantocainB) wurden
jedoch die Hydroxyverbindungen anscheinend nicht isoliert, vjelmehr murde lediglich auf Grund einer Zuiiahme des Reduktionsvermogens gegen Phosphormolybdansiure auf einrn Rea,ktionsrerlauf in Analogie zu dcmjenigen bei der Naphthionsaure
geschlossrn.
Schriever3) gibt, fur Sovoca,inZahlenwerte fur eine Zunahme des Reduktionsvermiigens
an, wohingegen in der neueren Veroffentlichung') mitgeteilt wird, daR bei Novocain diese
Messungen auf dem ublichen Wege nicht moglich seien, da es zur Bildung eines schwerloslichen Nipderschlages mit Phosphormolybdiinsaure komme. Eine modifiziertc. Vorschrift wird nicht gegeben.
Urisere Untersuchungen liatten nun die Klarung folgender Fragen Zuni Ziel:
Wie Bind Verfarbungen von Novocain-Losungen niit Zusatz von Hydrogensulfit,
zu deuten ?
Findet eine chemische Veranderung des Novocain-Molekuls unter deni EinfluB
Sauerstoff statt '2 Wenn ja, handelt es sich
von Hydrogensulfit (bzw. Pyrosulfit)
dabei urn eine Hydroxylierung oder urn welche andere Reakt.ion 1
In welchen Mengeii ,entstehen solche Verbindungen unter praktischen Bedingungel1 ?
Sind die so entstehenden Reaktionsprodukte pharniakologisch luedenklicli !
+
Zur F r a g e d e r V e r f a r b u n g voii N o v o c a i n - L i i s u n g e n
1. La& man Novocain-Losungen ohne Hydrogensulfitzusatz langere Zeit unter
Luftzutritt stehen, so fiirben sie sich zunachst gelblich, d a m braunstichig-gelblich,
um nach sehr langem Stehen oder uriter sehr intensivem Sauerstoffeinflufi schlirfilich in ein gelbliches Braun uberzugehen.
2. Injektionslosungen von Novocain mit einem Zusatz von 0,2O,; Hyclrogensulfit,
\vie sie in den Flaschen mit durchstechbarem Gummistopfen zur mehrfachen Entirahme enthalten sind, verfarben sich unter Bedingungen der Praxis aucli in nicht
mehr ganz gefullten Flascheii nach Jahren hochst.ens ganz geringfugig.
2,
3,
E. Burnann, K.Schriever, Chrm. Brr. 86, 996 (1953).
K . Schrierer, Arch. Pharmaz. llrr. (lts(.h.phnrmaz. &s.
?S9/67, 3 4 3 (1950)
~
3. Losungen von Novocain mif h o h e r e n Zusatzen an Sulfit - z. B. 0.2mXovocain (= 5,45y0) 0,2 ni-Natriumpyrosulfit (= 3,8y0),d. h. also ganz abweichend von den praktischen Verhaltnissen - zeigen schon nach kurzem Stehen
an der Luft einen leichten Stich nach rein Gelb. Nach langerem offenem Stehen
oder unter Begasung mit Sauerstoff wird die Losung intensiv rein gelb. Diese Verfarbung geht parallel mit einem Abfall des p,,-Wertes -infolge vermehrter Bildung
von H-Ionen durch Oxydation des Hydrogensulfits zu Hydrogensulfat - fiir die
genannte Losung z. B. von 4,3 auf 3,O. Dieselbe Farbintensitat kann aber auch erhalten werden ohne die Einwirkung von Sauerstoff durch Zugahe von Mineralsaure
+
Abb. 1. EinfluS des pa-wertes auf die Farbung
einer Losung 0,2 m-Novocain 0,2 m-Na,S,Oj.
+
I = Extinktion gemessen bei 420 mp.
I1 = Extinktion gemessen bei 450 mp.
bis zur Einstellung auf pH 3,O. Sie kann sowohl bei einer oxydierten als auch bei
einer nur angesauerten Losung durch Zugabe von Lauge bis zu einem pH uber 4
wieder geloscht werden. Diese G e l b f a r b u n g ist also e r s t s e k u n d a r e i n e
F u n k t i o n d e r Sau e r s t o f f e i n w i r k u n g d u r c h A b s i n k e n d e s pH -Wertes.
Die exakte Abhangigkeit zeigt Abb. 1, wobei die Farbintensitat willkurlich bei den
Wellenlangen A = 420 und 450 my gemessen wurde. Bei pR = 2 wird die groRte
Farbintensitat erreicht. Sie nimmb bei noch niedrigeren pa-Werten wieder ab.
Die Wiedergabe dieser Befunde in Form von Absorptionsspektren zeigt Abb. 2.
386
P i c h e r und Dibberit
.4rchiv der
Pharmazie
Abb. 2. Absorptionsspektren von Novocain-Losungen im Bereich von 350-550 nil'.
a) Frische 0,2 m-Piovocain-Losung, PH = 5,4.
b) Frische 0,2 m-Novocain-Losung 0,2 m Na28,0,, p~ = 43.
c) Losung wie b), jedoch mit 0, bis zum Erreichen des pH-Wertesvon 3,O begast.
d) Losung wie b), jedoch mit H,SO, auf pH = 3,0 eingesteut.
e) 0,2 m-Novocain-Losung ohne Sulfitzusatz nach sechswochigem Stehen in einrr halbgef ullten Flasche.
+
Die Liisung b zeigt eine geringe Zunahme der Absorption im Bereich um 380 mp.
Die Losungen c und d, also oxydiert bzw. einfach angesauert, zeigen das gleiche
Absorptionsspektrum im dargestellten Bereich, wohingegen sich die ,,ungeschiit~zte"
Losung e qualitativ in anderer Weise verandert hat'.
g u s dem Datgestellten ist zu folgern, daB ein g e e i g n e t e r , r e l a t i v geringer
Sulfitgehalt, bei zweckmal3iger Einstellung des pH-Wertes sehr wohl imstande ist,
einen Schutz gegen Verfiirbung durch oxydative Veriinderung des Novocain auszuiiben, jedenfalls fur die Verhaltnisse der Praxis; v e r m e h r t e r Zusatz von Sulfit,
besonders bei niedrigen pk-werten, bringt parallel mit der pE-Verschiebung nach
unten wieder ejne nllmahliche Verfarbung mit sich. Ein solcher ist daher unzweckmalJig.
Die Abhlngigkeit der Barbung von der Honzentrat,ion der beiden Reaktionskomponenten bei konstant gehaltenem pi-Wert zeigen die Abb. 3 und 4.
Die inaximale Farbentwicklung stellt sich hierbei sehr sclinell ein und bleibt
langere Zeit praktisch konstant.
*Nab yrosufit
mo/%o"ze"tc
Abb. 3. Abhangigkeit der Gelbfiirbung
von der Novocain-Konzentrationbei konstantem pH-Wert (= 2,O) und konstantern Na,S,O,-Gehalt (0,2 m). t = 32' C;
A = 450 m(r.
Abb. 4. dbhangigkeit der Gelbfiirbung
von der Na,S,O,-Konzentration bei konstantem pE-Wert (=2,0) und konstantem
Novocain-Gehalt (=0,2 m). t = 22" C ;
1 = 450 mp.
Zur Frage einer cheniisclienVeranderung von Novocain i n Losungen.
Urn festzustellen, ob iiberhaupt, und wenn ja, welche Unlsetzungsprodukte von
Novocain mit Hydrogensulfit unter EinfluS von Sauerstoff entstehen, wurden in
erster Linie pspierchromatographische Untersuchungen durchgefiihrt. Dabei wurden einerseits solche Novocain-Losungen des Handels herangezogen, die durch Zusatz von 0,2% Hydrogensulfit stabilisiert werden und bereits eine recht Iange
Lagerzeit hinter sich hatten: Novocain 20/,ige Losung ,,E"
Corbasil (O,O1yo)
zu
25 ml, hergestellt im April 1953, Novocain zur Therapie l%ige Losung zu 50 ml,
hergestellt im Juiii 1954 (beide in Flaschen mit durchstechbarern Gummistopfen zur mehrfachen Entnahme), Novocain 2yoige Losung Arterenol (0,005y0)
in Zylinderampullen zu 1,8mI, hergestellt im Februar 1952 bzw. im Mai 1954.
AuSerdem wurde noch eine Reihe weiterer Losungen gleichen Typs und ahnlichen
Alters beriicksichtigt. Andererseits wurden Versuchsansatze mit gleichem und mit
hoherem Sulfitgehalt nach int,ensiver Behandlung mit Sauerstoff untersucht.
Jeweils 0,02 bzw. 0,04ml der Handelslosungen und der Versuchsansatze, entsprechend
400 pg Novocain, wurden rnit einer Mikrometerpipette auf Papier von Schleicher &
SchiillNr. 2043 b Mgl unter Aufblasen von warmem Stickstoff aufgetragen und nach zweibis vierstundigem Siittigen des Papiers im Dampfraum des Losungsmittelgemisches mit
Butanol-Essigsaure-Wasser (Patridge-Gemisch)absteigend chromatographiert. Nach einer
Laufzeit von 15 Stunden (etwa 35 ern Laufstrecke) wurden die Chromatogramme herausgenommen, bei Zimmertemperatur getrocknet und von ihnen unter Verwendung einer UVLampe Kontaktphotogramme hergestellt. Ultraviolettes Licht absorbierende Stoffe erscheinen auf dem Photogramm als weiBe Blecke auf fast schwarzem Grunde. AuBerdem
wurden zahlreiche Chromatogramme nach dem Herstellen der Kontaktphotogramme mit
Reagenzien bespriiht, besonders rnit Ehrlichscher Losung (DAB. 6, mit dem doppelten
TTolumen Wasser verdiinnt) und mit sodaalkalischer Losung von diazotiert,er SulfanilsLure (nach Cramer, Papierchromatographie, 4. Auflage, Weinhcim 1955).
+
+
388
P i c h e r und U ib b er n
__
Archiv der
Pharmazie
Hierbei ergaben sich folgende Befunde: Bei samtlichen Proben zeigte sich im
Photogramm ein groBer Fleck vom Rf-Wert etwa 0,6-0,7, der Novocain zukommt,
bei einigen auIjerdem noch ein schwacherer Fleck vom Rf-Wert etwa 0,8-0,9, der
durch 4-Amino-benzoesaure bedingt ist. Genau an den entsprechenden Stellen des
Chromatogramms konnten diese beiden Substanzen mit Ehrlichscher Losung (siehe
Seite 387) als kraftige orangegelbe Flecke dargestellt werden.
Nur bei einigen wenigen mehrere Jahre alten Novocain-Losungen des Handels
wurde im Kontaktphotogramm auBerdem noch eine ganz schwache Andeutung
eines Fleckes vom Rf-Wert etwa 0,32-0,36 beobachtet. Derselbe Fleck konnte auch
beobachtet werden bei Versuchsansatzen mit mindestens O,l% Natriumpyrosulfit erheblich kraftiger aber bei hoheren Sulfitkonzentrationen -, die einem mehrwochigen LufteinfluB oder einer etwa einstiindigen Begasung mit Sauerstoff ausgesetzt worden waren. Dieser Fleck wurde auch bei ganz frischen, hydrogensulfithaltigen Novocain-Losungen sehr deutlich erhalten, wenn diese anstatt unter Aufblasen von Stickstoff unter Aufblasen von warmer Luf t auf das Papier aufgetragen
worden waren. Es handelte sich also zweifellos um einen Stoff, der unter oxydativem
EinfluB bei Anwesenheit von Hydrogensulfit entstanden sein mul3te.
Die Wiedergabe einiger Kontaktphotogramme zeigt die Abb. 5.
t Abb. 5 .
I Novocain-Corbasil-Losung ,,E" 2y0ig,
Mehrfachentnahmeflasche, hergestellt
April 1953.
I1 Novocain-Liisung l%ig z. Therapie,
Mehrfachentnahmeflasche, hergestellt
Juli 1954.
I11 Losung I1 vor dem Auftragen 15 Minuten mit 0, begast.
I V Versuchsansatz : Novocain 2% +
Na,S,O, 0,274,; 60 Minuten mit O t begast.
V Versuchsansatz: Novocain 2%ig +
Na2S,0, 2%; 60 Minuten rnit 0, begast.
V I Versuchsansatz: Novocain 2y0 $Na,S,O, 100,h; 60 Minuten mit 0, begast.
V I I Versuchsansatz: Novocain 2yA + 0,2%
synth.4-Amino-benzoesiiure-[@-di&thylamino-athylesterl-N,-(sulfonsaure).
V I I I Versuchsansatz :Novocain 2% +0,02%
der synth. SulfonsLure.
Aufgetragene Menge: Jeweils entsprechend 400 pg Novocain.
293.65. Ed.
1960, Nr.4
389
Zur Prage der Veranderung von flovocain@ in Injektionslosungen
Wurden die Ansatze vor dem Auftragen bikarbonat-, soda- oder iitzalkalisch gemacht und mit &her oder Chloroform ausgeschiittelt, so wurde - papierchromatographisch nachweisbar -Novocain aus der Losung entfernt ; die fragliche Substanz
vom Rf-Wert etwa 0,35 verblieb jedoch in der waDrigen Losung. Es war auch nicht
moglich, diesen Korper aus neutraler, schwach oder stark saurer Losung rnit Ather
oder Chloroform zu extrahieren.
Zu seiner weiteren Kennzeichnung wurde je ein gleichartiges Chromatogramm
aus einem Versuchsansatz rnit verschiedenen Spriihreagenzien behandelt :
1. Mit einer auf pH 6-7 eingestellten Bromkresolgriinlosung : Der NovocainPleck farbte sich blau, der Fleck vom Rf-Wert 0,35 gelblich, und das ubrige Papier
wurde griin gefarbt. Der Stoff mul3te demnach saure Eigenschaft haben.
2 . Mit einer angesauerten Losung von Natriumnitrit und sogIeich anschliel3end
rnit einer sodaalkalischen Losung von guajakolsulfonsaurem Halium: Es wurde nur
das Novocain orangerot angefarbt, jedoch keine Farbung im Rf-Bereich um 0,35
erhalten. Die Substanz war also nicht diazotierbar.
3. Mit EhrZichscher Losung (s. 0.)wurde an der Stelle des Novocain sof o r t eine
intensive Gelb- bis Orangegelbfar'uungerhalten; an der Stelle des fragIichen Korpers
wurde jedoch zunachst keine und erst nach einigen Minuten eine allmahlich einsetzende schwache Gelbfarbung beobachtet. Die Befunde aus 2. und 3. weisen auf
eine Besetzung der aromatischen Aminogruppe hin, die jedoch unter der Wirkung
der Saure der Ehrlichschen Losung allmahlich wieder freigesetzt wird.
4.Mit einer sodaalkalischen Losung von diazotierter Sulfanilsaure wurde keinerlei Parbreaktion erhalten.
Auf die Prufung rnit diesem Reagenz wurde besonderes Gewicht gelegt, da z. B. der
4-Amino-3-hydroxybenzoesaure-[~-diaethylamino-~thylester]
einen dem Novocain
ahnlichen Rf-Wert hat und somit im Kontaktphotogramm von diesem nicht sicher
zu differenzieren ist. Durch eine Reihe von Testversuchen konnte aber sichergestellt
werden, daIJ beim Bespriihen eines Chromatogramms mit diazotierter Sulfanilsaure
z. B. noch 2 pg des genannten 3-Hydroxyderivats neben 400 pg Novocain deutlich
erkennbar sind.
Eine Hydroxyverbindung als Umsetzungsprodukt von Novocain konnte somit
ausgeschlossen werden. Dies gilt mindestens fur die Bedingungen der Praxis und
unserer Versuchsansatze.
Weiterhin wurde die entsprecheude Stelle eines unbehandelten Chromatogramms lokalisiert durch die Kontaktphotographie - ausgeschnitten, rnit Wasser eluiert und das
UV-Absorptionsspektrum aufgenommen.
Dieses zeigt ein Maximum bei 278 mp.
Arohiv 293./65. Heft 4
2 li
Picher und Ilibbern
390
Archiv der
Pharmazie
b
0.6
0.5
0.4
03
0.2
0.I
Abb. 6. -4bsorptionsspektren von 4-Amino-benzoesiiure-[~-diiithyl-amino-athyle~t~~r]-~~(sulfonsiiure)und von Novocain in wiiBriger Losung.
Fur eine weitere Kennzeichnung der unbekannten Verbindung war ihre praparative Isolierung unumganglich. Dies bereitete zunachst erhebliche Schwierigkeiten,
da es einerseits nicht gelang, die Bildung der Raglichen Substanz unter den bisher
geschilderten Bedingungen wesentlich zu steigern, diese aber andrerseits nach den1
Abtrennen des Novocain zusammen mit einer grol3en Menge anorganischer Salze
in der waBrigen Phase anfiel. Durch Gefriertrocknen, Losen in heiBem, verdiinntem
Alkohol, Ausfrieren und wiederholtes Fallen der Salze rnit Alkohol gelang es schliel3lich, einige mg der Substanz rein und kristallin zu erhalten. Sie zeigte denselben
Rf-Wert, dasselbe Absorptionsspektrum und dieselbe negative bzw. zogernde Reaktion mit Ehrlichscher Losung. Der Schmelzpunkt dieser Substanz lag bei 194-196".
Es murde nunmehr versucht, die Substanz auf einem andwen Wege darzustrllen, einma1 mit dem Ziel einer besseren Ausbeute, zum anderen als Beitrag fur die Strukturaufkkirung dieser Verbindung. So gelang es, diese durch Umsetzen der Base von Novocain
mit Kaliumpyrosulf a t in waBriger Losung, besser durch Zusammenschmelzen der beiden
Stoffe darzustellen :
Die beiden feingepulverten Komponenteu wurden in niolarem Verhgltnis grundlich gemischt, auf dem Dampfbade geschmolzenund unter Umriihren 10 Minuten in der Schmelzc
gehalten. Danach wurde die Schmelze in warmem Wasser gelost. Der wiihrend des Losens
rasch abfallende pa-Wert wurde durch Zugabe von Sodalosung auf etwa 7 gehalten.
Dann wurde abgekiihlt, deutlich alkalisch gemacht und die nicht umgesetzte Base von
Novocain mit &her ausgeschiittelt. SchlieBlich wurde mit, verdiinnter Schwefelsiiure
wieder angesiiuert. Beim Abkiihlen der Losung im Eisschrank schieden sich gliinzende,
farblose Hristalle aus, die abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakimm bei
Zimmertemperatur getrocknet wurden.
293./65. Bd.
1960, N,-.
4
Zur Fruge der Verlinderung von NovocuinB i i ~InjektionslikuiLgen
391
Die Identitat dieses Produktes rnit der oben genannten, aus Novocain und
Natriumpyrosulfit in Gegenwart von Sauerstoff erhaltenen Verbindung war durch
die physikalischen Konstanten eindeutig zu erbringen: Schmelzpunkt 196-198",
Absorptionsmaximum bei 278 mp, Rf-Werte in Butanol-Eisessig-Wasser ubereinstimmend (etwa 0,3-0,35). Aus der Darstellungsweise mit Pyrosulfat, dem
(schwach) sauren Charakter und dem Verhalten gegenuber Ehrlichscher Losung
war zu schlieoen, da13 es sich bei der gefundenen Verbindung um die 4-Aminobenzoesaure-[~-diathylamino-athylester]-N~-(sulfonsaure)
von der Formel
,CA
__
HSO,--IUH-(
\
-- >.--COO+CH,-CH,--N
,'
' f W S
handeln niiisse.
Tatsachlich konnte durch Kochen rnit vcrdiinnter Salzsaure die aquivalente
Menge Sulfat - direkt fallbar rnit Ba . * - abgespalten werden. Die iibrigen Analysen sprechen gleichfalls fur die obige Annahme:
S gef.: 10,28y0
N gef. : 8,96y0
8,68%
Theorie: 10,14y0
Theorie : 8,8S%
Titration der Sauregruppe in heiBem Blkohol nach Willstatter und WaldschmidtLeitz :
Einw. : 207,2 mg
Verbrauch: 6,49 ml 0,l n-Natronlauge
somit 1 ml = 31,6 mg Theorie: 31,64 mg
Die genannte Verbindung gibt keine Gelbfarbung in mineralsaurer Losung, ist
also nicht fiir die auf Seite 385 beschriebene Verfarbung verantwortlich zu machen.
t f b e r die Menge d e r i n N o v o c a i n - H a n d e l s l o s u i i g e n e n t b t e h e n d e n N,Sulfonsaure von Novocain
Nachdem die gesuchte Substanz nunmehr als Standard zur Verfiigung stand,
konnte auch die quantitative Frage gelost werden: Durch Versuche mit abgestuften
Mengen des Standards (0,5, 1,0,2,0,5,0 und 10,O pg) wurde ermittelt, daB nach dem
geschilderten papierchromatographischen Verfahren und der Daratellung mittels
Kontaktphotographie etwa 2 pg der Substanz als kleinste, eben noch nachweisbare
Menge anzusehen sind. StLkere Flecke konnten aber auch bei sehr alten hydrogensulfithaltigen Novocain-Losungen des Handels oder bei Modellosungen mit einem
praktisch iiblichen Sulfitgehalt niemals festgestellt werden. Das entspricht bei Anwendung von 0,02 ml einer 2%igen Novocain-Losung (= 400 pg Novocain) einer
Umsetzung von etwa 0,5%, bezogen auf die eingesetzte Menge Novocain. Bei den
allermeisten untersuchten Handelslosungen waren j edoch aul3er Novocain und 4Amino-benzoesaure keine weiteren Bestandteile nachweisbar, in keinem Falle aber
phenolische Korper mittels der sehr empfindlichen Hupplungsreaktion.
26 *
392
P i c h e r and Dibbern
Archiv der
Pharmazie
Zur Brage d e r P h a r m a k o l o g i e d e r N,-Sulfonsaure v o n N o v o c a i n
Die pharmakologische Priifung der genannten Verbindung ergab folgendes *) :
T o x i z i t a t a n d e r weillen M a u s : 300 mg/kg i. v. werden vertragen. Von 5
Mausen uberlebhen alle. Vergleichsweise liegt die Toxicitat von Novocain bei 60
bis 70 mg/kg (LD,,).
Oberflachenanasthetisclie Wirkung a m Kaninchenauge n ach Regn i e r 4 ) : Eine lyoige Losung war wirkungslos, wahrend Novocain in gleic,her Konzentzation die normale Wirkungsintensitat zeigte.
Leitungsanast.hetische W i r k u n g a m Nervus ischiadicus des dekapit i e r t e n F r o s c h e s : Eine lyoige Lb’sung war wirkungslos, wahrend eine Iyoige
Novocain-Losung voll wirksam war.
Infiltrationsanasthetische Wirkung a n der Meerschweinchenquadtiel n a c h BiiZbrilzg5) : Eine 0,5%ige Losung erwies sich als schwacher wirksani
als eine O,B%ige Novocain-Losung.
L o k a l e V e r t r a g l i c h k e i t : Eine 0,5yoige Losung wurde am rasierteri Kaniiichenohr intracutan gespritzt. Als Eontrolle diente im Seitenvergleich eine 2%ige
Novocain-Losung. Bei keineni der 3 verwendeten Tiere trat eine lokale Ent’zundungsrea,ktion auf.
As Ergebnis der pharmakologischen Priifung kann folgendes gesagt werden: Die
4-Aminobenzoesaure-[~-diathylamino-athylester]-Nl-(sulfonsaure)
ist weniger toxisch als Novocain. Die lokale Vertraglichkeit ist ausreichend, so da13 die gepriifte
Snbstanz, wenn sie als Begleiter des Novocain vorliegt, keine lokale Unvertraglichkeitserscheinungen hervorrufen kann. Ihre anasthetischen Eigenschaften sind zwar
sehr vie1 schwacher als die von Novocain; durch ihre mogliche Anwesenheit von
hijchstens 1%, bezogen auf die Menge eingesetztes Novocain, trit>tjedoch praktisch
keine Wirkungsminderung ein.
Zusammenfassung
Es wurden solche Novocain-Losungen des Handels, (lie einen Zusatz von Hydrogensulfit erhalten, und Versuchsansatze von Novocain-Losungen mit Hydrogensulfitzusatz hinsichtlich ihrer Verfarbung und auf eine etwaige Bildung von Umsetzungsprodukten unter dem EinfluB von Sauerstoff untersucht. Dabei wurde
gefunden :
Ein Zusatz von Hydrogensulfit vermag in geeigneter Eonzentrat’iondie (braunstichig-)gelbe Verfarbung, die bei Novocain-Losungen ohne Sulfitzusatz auftreten
kann, zu verhindern. Bei haheren Zusatzen an Hydrogensulfit und bei gleichzeitig
- gegebenenfalls durch Oxydation des Hydrogensulfits - unter 4 absinkendeni
p=-Wert kommt es zur Ausbildung einer andersartigen Gelbfarbung, die jedoch
~
~
*) Fur diese Untersuchungen im Pharmakologischen Laboratorium der E’arbwerke Hoechst
danken wir den Herren Prof. Dr. Ther und Dr. I’ogel.
4, M . J . Regnier, C. r. 177, 668 (1923).
5 , E. Bulbring und J. Wajda, J. Pharmacol. a. Exprr. Therap. S5, 78 (1946).
2993.165. Bd.
1960,Nr. 4
Uber neue Gentisinsaurederioate
393
reversibel vom pE-Wert abhangig ist und keiner oxydativen Veranderung von
Novocain zukommt.
Hingegen konnte auf papierchromatographischem Wege in einzelnen alteren
hydrogensulfithaltigen Novocain-Losungen des Handels (5-7 Jahre alt) ein Umsetzungsprodukt aufgefunden werden, das unter SauerstoffeinfluD entsteht. Aus
Versuchsansatzen konnte die Verbindung isoliert werden. Sie wurde mit der auf
prlparativem Wege dargestellten 4-Aminobenzoesaure-[~-diathylamino-athylesterJNl-(sulfonsaure) identisch befunden. Diese tritt in Handelslosungen, wenn uberhaupt, so stets in einer Menge von weniger als 1% des eingesetzten Novocain auf.
Die Verbindung ist weniger toxisch als Novocain selbst und lokal vertraglich. Ihre
spurenweise Anwesenheit in hydrogensulfithaltigen Novocain-Losungen ist somit
bedeutungslos.
Phenolische Umwandlungsprodukte von Novocain konnten weder in Handelslosungen noch in entsprechenden Versuchsansatzen nachgewiesen werden.
Anschrift der Verfasser: Dr. H. Picher und H.-W. Dibbern, Pharmaz. Untersuchungslaboratorium der
Farbwerke Hoechst AG., Prankfurt/Main-Hocchst.
1859. H. B a g a n z uncl R. K r a t t n e r *)
Uber neue Gentisinsaurederivate
Aus dem Organisch-Chemischen Institut der Technischen Universitat Berlin-Charlottenburg
(Eingegangen am 3. August 1959)
Obwohl die Salicylsaure schon seit 1876 zur Behandlung rheuniatischer Erkrankungen benutzt wird, blieb ihr Stoffwechselprodukt, die Gentisinsaure, in der
Xedizin unbekannt, bis 1948K . Meyer und C . R a g a d ) ihre Wirksamkeit bei Rheuma
erkannten. Ihre antipyretische und analgetische Wirkung ist geringer als die der
Salicylsaure, jedoch ist sie vertraglicher und beeinflu5t offenbar besser als Salicylsaure das Hyaluronsaure-Hyaluronidase-System, dem man eine besondere Rolle im
rheumatischen Geschehen zusprichtl). I n den letzten Jahren erschienen mehrere
Arbeiten uber die Darstellung neuer Derivate der Gentisinsaure mit dem Ziel, ihre
Wirkung als Antirheumaticum zu verbessern2) 3, 4, 5 ) . I n diesem Zusammenhang
erschien es interessant, festzustellen, in welchem Sinne sich die pharmakologischen
Eigenschaften durch Veratherung der phenolischen Hydroxylgruppen bzw. durch
gberfuhrung der Carboxylgruppe in verschiedene Saureamidreste andern wurden.
Zu diesem Zweck wurden verschiedene Butylather der Gentisinsaure und daraus
die entsprechenden Saureamide, -diathylamide und Marfanilide dargestellt.
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*) Dissertation, B1n.-Charlottenburg 1959.
R. Xeyer und C . Ragan, Fed. Proc. 7, 173 (1948); Science 108,281 (1948).
2, J. F. Nadi, F . W . Bope und B. V . Christensen, J. Amer. Pharm. Assoc. 42, 207 und 250
(1953).
3, W . E. Moore, F . W . Bope und B. V . Christensen, ebeiida 43, 329 (1954).
*) J . A . Fawt, L. H . Jules und M . Sahym, ebenda 45, 514 (19%).
5, G . Wagner, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 291,278 (1958).