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Zur Reaktivitt elektronenreicher CN-Mehrfachbindungen gegenUber akzeptorsubstituierten 124-Triazinen.

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798
Seitz, Dietrich, Dhar, Massa und Baum
Arch. Pharm.
breit, lH, NH, D20-Austausch), 7.5-8.2 (m, 4H, C-5-8, Chinon). UVNis (H,CCl,): hmax (nm)
(loge) = 241 (4.1,sh), 267 (4.3, sh), 277 (4.39), 332 (3.33), 470 (3.49).
8c ist identisch rnit dem Reaktionsprodukt aus Protriptylin (C) und 1.4-Naphthochinon').
Literatur
+ Teil der Dissertation Chr. Tappe, Saarbrucken 1983.
1 20. Mitt.: H.-J. Kallmayer und Chr. Tappe, Arch. Pharm. (Weinheim), im Druck (Ph 103).
2 H.4. Kallmayer und Chr. Tappe, Arch. Pharm. (Weinheim), 319, 421 (1986).
3 H . 4 . Kallmayer und Chr. Tappe, Pharmazie, im Druck.
4 R. K. Sharma und N. Karash, Angew. Chem. 80, 691 (1968).
5 H. Diirr in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 4/5a, S. 642, Thieme Verlag,
Stuttgart 1975.
6 S. N. Felling und H. Rapoport, J. Org. Chem. 45, 1260 (1980).
7 K. Maruyama, S. Tai, M. Tojo und T. Otsuki, Heterocycles 26, 1963 (1981).
8 K. Maruyama, S. Tai und T. Otsuki, Nippon Kagaku Kaishi 1984, 90; C. A. 100, 191499k
(1984).
9 K. Maruyama, T. Otsuki und S. Tai, Chem. Lett. 1984, 371.
10 I. F. Vladimirtsev, I. Y. Postovsky und L. F. Trefilova, Zh. Obsch. Khim. 24, 181(1954); C. A.
49, 3103g (1955).
11 J. H. Vowie, D. W. Cameron und H. D. Williams, J. Am. Chem. SOC.87, 5094 (1965).
12 K. Y. Chu und J. Griffiths, J. Chem. SOC,Perkin Trans. 1 1978, 1083.
[Ph 1251
Arch. Pharm. (Weinheim) 319, 798-807 (1986)
Zur Reaktivitat elektronenreicher CN-Mehrfachbindungen
gegeniiber akzeptorsubstituierten 1,2,4-Triazinen
Gunther Seitz*)**)",Sabine Dietrich",Rajkumar Dhar", Werner Massab und Gerhard
Baumb
Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Universitat Marburg", Marbacher Weg 6, D-3550
MarburdLahn, und Fachbereich Chemie der Universitat Marburgb, Hans-Meerwein-StraOe,
D-3550 MarburgLahn
Eingegangen am 26. Juli 1985
**)
Herrn Professor Dr. J . Knabe mit den besten Wunschen zum 65. Geburtstag.
0365-6233/86/OW9-0798 $ 02.5010
B VCH VerlagsgesellschaftmbH, D-6940 Weinheim, 1986
319f86
Reaktivitat elektronenreicher CN-Mehrfachbindungen
799
Formaldehydhydrazone addieren sich auf zwei verschiedenen Reaktionswegen an das Azadiensystem des Triazins 3. Einerseits entstehen selektiv die Pyrimidine 4 via Diels-Alder-Reaktion mit
inversem Elektronenbedarf, andererseits erfolgt nucleophile Addition an C-5 des Triazins 3zu 7. Die
Konstitution von 7d wird durch Rontgenstrukturanalyse bewiesen. Die Umsetzung der Triazine 3
und 17 mit Isonitrilen fuhrt iiber eine [4+ 11-Cycloadditionrnit nachfolgender [4+2]-Cycloreversion
zu den Pyrrolderivaten 15, 16 und 19.
Reactivity of Electron-Rich CN Multiple Bonds towards Acceptor Substituted 1,2,4-Triazines
In two reaction pathways formaldehyde hydrazones add to the azadiene system of the triazine 3. O n
the one hand, the pyrimidines 4 are selectively formed by Diels-Alderreaction with inverse electron
demand, on the other nucleophilic addition occurs at C-5 of the triazine 3 to give 7. The structure of
7d is proved by X-ray diffraction analysis. Reactions of the triazines 3 and 17with isocyanidesresult in
the formation of the pyrrole derivativesl5,16 and 19 by way of a [4+l]cycloaddition and subsequent
[4+ 21-cycloreversion.
Elektronenarme CN-Mehrfachbindungen werden in der normalen [4+2]-Cycloaddition nach
Diels-Alder seit langerer Zeit als Heterodienophile zur Synthese verschiedener, auch in der
Arzneistoffsyntheseverwendeter Stickstoffheterocycleneingesetzt’). In einer Reihe von Studien lieR
sich in den letzten Jahren zeigen, daR auch donorsubstituierte CN-Mehrfachbindungen DielsAlder-Reaktionen mit inversem Elektronenbedarf2)eingehen. Dies erfolgt unabhangig davon, ob die
Donorfunktion am Kohlenstoff oder Stickstoff fixiert ist. Wir konnten dieses Syntheseprinzip id der
Reaktion von Oximen’), Azomethined), Hydrazonen4) und Cyanamiden’) als elektronenreiche
Heterodienophile rnit akzeptorsubstituierten 1,2,4,5-Tetrazinen als elektronenarmen Azadienen
breit realisieren. Die CN-Mehrfachbindung in Isocyaniden verhalt sich erwartungsgemaB
anders6).
Reaktion von Triazin 3 rnit den Formaldehydhydrazonen 2a-d
Der besonders glatte Verlauf der [4+2]-Cycloaddition rnit 1,2,4,5-Tetrazinen war
Anlaa, elektronenreiche CN-Dienophile auch rnit akzeptorsubstituierten 1,2,4-Triazinen
umzusetzen. Das unsymmetrische Triazin bietet zudem die Moglichkeit, Orientierungsphanomene zu studieren’). Trotz intensiver Aktivierung durch drei starke Akzeptorsubstituenten ist das aus Dioxobernsteinsauredimethylester und Cyanoamidrazon gut
zugangliche Triazin 3*) jedoch weit weniger reaktiv als z.B. 3,6-Dimethoxycarbonyl1,2,4,5-tetrazin. So erweist sich das Triazin 3 fiir eine [4+2]-Cycloaddition z.B. rnit
N-alkylsubstituierten Cyanamiden als nicht ausreichend aktiviert, wohl aber zur Reaktion
mit den Formaldehydhydrazonen 2a-d. Je nach Orientierung des unsymmetrischen
Heterodienophils 2 zum Azadiensystem in 3 sind zwei Produkte zu erwarten, das
aminsubstituierte Pyrazin 1 undloder das konstitutionsisomere Pyrimidin 4. In allen
Experimenten lie13 sich jeweils nur ein Cycloadditionsprodukt nachweisen und isolieren’),
dessen spektrometrische Daten Konstitution 4 belegen: Im Protonen-gekoppelten
13C-NMR-Spektrumz.B. von 4a in CDGl, sind die Signale der Kohlenstoffe C-4 und C-5
durch Kopplung mit den Protonen der Methylengruppe in Tripletts aufgespalten (,JHcCc
= 3 Hz, *JHCc= 6 Hz). Eine derartige Kopplung ist nur bei Verbindungen vom Typ 4
800
Arch. Pharm.
Seitz, Dietrich, Dhar, Massa und Baum
denkbar, nicht aber fur 1; auch die unterschiedliche chemische Verschiebung der Signale
fiir C-4 (6 = 145.3) und C-5 (6 = 106.1 ppm) ist nur mit 4a, nicht mit l a zu vereinbaren.
Neben dem aus der [4+2]-Cycloaddition resultierenden Pyrimidin 4 laSt sich jeweils eine
zweite, ebenfalls kristalline Verbindung isolieren, deren analytische Daten auf ein
1: 1-Additionsprodukt aus 2 und 3 schliel3en lassen. Dessen Entstehung laRt sich plausibel
deuten, wenn man eine in Konkurrenz zur [4+2]-Cycloaddition ablaufende nucleophile
Addition an das Triazin 3 annimmt'). Dabei ist prinzipiell Reaktion an C-3, C-5 oder C-6
denkbar. ErfahrungsgemaS greifen Nucleophile das 1,2,4-Triazinsystem bevorzugt an C-5
an'.''); generell durfte aber das Substitutionsmuster den Eintrittsort fur das Nucleophil
entscheidend mitbeeinflussen. Erfolgt die Addition von 2 an C-5 von 3, so kann sich das
zwitterionische Primarprodukt 5 durch Protonenwanderung zu den tautomeren Dihydrotriazinen 6 bzw . 7 stabilisieren. Anhand spektrometrischer Daten war keine zwingende
Entscheidung uber die Konstitution des Additionsproduktes moglich. Mittels Rontgenstrukturanalyse konnte fur das Additionsprodukt von 2d an 3 Konstitution 7d ermittelt
werden. Damit ist gezeigt, daB die Produkte der [4+2]-Cycloaddition 4 und die
Additionsprodukte 7 nicht aus einer gemeinsamen dipolaren Zwischenstufe entstehen,
sondern auf verschiedenen miteinander konkurrierenden Reaktionswegen gebildet
werden. Aus den vorliegenden Befunden sind Hinweise auf einen moglichen Zweistufenmechanismus der [4+2]-Cycloaddition mit dipolarer Zwischenstufe also nicht zu
gewinnen. Nach chromatographischer Auftrennung der Reaktionsprodukte 4 und 7 tritt
zuweilen noch eine dritte Verbindung auf, deren analytische und spektrometrische Daten
auf Konstitution 8 oder 9 schlieaen lassen, entstanden durch Addition von Wasser an die
Triazine 7.
.+:: - "' P
N\
R'
E $N/N:R~
FHz
/R
2 N,
1
J;/
/R
N,R2
R2
1) [4 + 21
2) - N z
CN
N\
N-,
Y
N
1) 14 + 21
CN
2)
- Nz
&E
N,
N,
Y
CN
4
3
f5N
5
R'
6
,R'
N
7
' ~ 2
319186
801
Reaktivitat elektronenreicher CN-Mehrfachbindungen
RontgenstrukturanaJyse von 7d*)
Ein gelber Einkristall (ca. 0.6 x 0.5 x 0.5 mm3) wurde bei 296 K auf einem
4-Kreis-Diffraktometer (CAD4, Enraf-Nonius) vermessen (Mo-K,-Strahlung, Graphitmonochromator): Raumgruppe C2/c, Z = 8, a = 1560.9 (7), b = 898.0 (4), c = 2520.1 (11)
pm, f3 = 100.01 (7); d, = 1.330 gcm".
Mit o-Scans, - Scanbreite (1.2 + 0.35 tg8)O und jeweils 25 % vor und nach dem Reflex
zur Untergrundbestimmung, - wurden zwischen 8 = 2" und 26" 2713 unabhangige Reflexe
mit variabler MeBzeit von max. 40 sec/Reflex gemessen. Zu den Verfeinerungen wurden
davon 2052 mit Fo> 3a verwandt. Datenreduktion und weitere Rechnungen erfolgten im
System STRUX") auf einer Sperry 1100/62-Anlage im HRZ der Universitat Marburg.
Die Struktur wurde rnit direkten Methoden (MULTAN 80")) gelost und im
Block-Diagonalmatrix-Verfahren unter Verwendung anisotroper Temperaturfaktoren
f i r die Nicht-H-Atome verfeinert (SHELX 7612)). Alle H-Atome wurden durch eine
Differenzfouriersynthese lokalisiert und lieBen sich rnit isotropen Temperaturfaktoren
frei verfeinern.
Mit Gewichten w = 3.4/u2(F0) ergaben sich die R-Werte
Rg=: { z ~ A ~ / z F , 2 =
} ~0.046,
'~
R, = xdwA/zYwIFoI = 0.044
(A= (IFo(- lF,(l).
Die resultierenden Atomparameter sind in Tab. 1, wichtige Bindungslangen und
-winkel in Tab. 2 zusammengestellt*).
Tab. 1:Atomkoordiaten und Temperaturfaktorenaj fur die Nicht-H-Atome von 7d. Alle Werte sind
mit lo4 multipliziert. In Klammern die Standardabweichungen in Einheiten der letzten Dezimale.
Atom
C1
N2
N3
C4
C5
N6
C11
N11
C41
041
042
C42
C51
051
052
C52
C53
NS1
NS2
CS4
CS5
C56
C57
C58
C59
x
Y
76290)
74790)
8089(1)
87470)
88820)
8256(1)
6961(2)
64290)
9404(2)
10027(1)
9244(1)
9834(3)
9772(1)
10193(1)
9985(1)
10789(2)
87200)
7952(1)
7701(1)
67870)
67580)
6309(2)
72180)
78860)
8295(2)
5483(3)
4104(3)
3018(2)
3279(3)
4656(3)
5878(2)
6550(3)
7397(3)
2085(3)
2205(2)
0890(2)
-035 l(5)
5370(3)
598712)
5273(2)
5965 ( 5 )
431x31
3869(3)
3511(3)
3126(4)
4270(5)
4223(5)
44 32(5
3306(4)
3616(3)
z
5608(1)
5377(1)
5479(1)
5848(1)
6190(1)
5964(1)
5412(1)
5269(1)
59640)
6319(1)
5653(1)
5767(1)
6193(1)
65 7O(1)
5706(1)
5627(2)
6749(1)
6775(1)
7236(1)
7195(1)
7419(1)
8024(1)
8344(1)
8233(1)
7740(1)
UII
478(14)
496(13)
394(11)
415(13)
386(12)
417(11)
485(15)
716(17)
411(14)
533(11)
658(12)
734(27)
356(12)
483(10)
440(9)
554(19)
373(13)
384(11)
381(11)
477(17)
455(18)
533(17)
648(20)
5 16( 17)
419(15)
u22
425(16)
520(15)
472(13)
42605)
435(14)
51703)
626(19)
719(18)
492(17)
657(13)
466(1 I)
587(22)
396(14)
777(14)
601(11)
683(24)
447(15)
629(14)
85908)
889(27)
985(31)
750(24)
790(27)
776(24)
490(17)
u33
362(14)
549(15)
354(12)
345(14)
311(13)
373(12)
371(15)
668(17)
423(15)
621(12)
554(12)
74809)
345(15)
476(11)
382(11)
727(25)
298(13)
322(12)
356(13)
534(20)
687(23)
722(23)
519(21)
433(18)
390(16)
u23
5(15)
lOI(14)
-42(11)
-118(10)
-1(24)
Il(13)
-178(11)
- 11(9)
29(22)
-38(12)
-65(11)
-84(12)
-199(21)
63(22)
-78(20)
-118(19)
121(17)
28(14)
a) Definiert nach
T = exp { - 2 ~ ~ ( U , , h ~+a .*.~. + 2U12hka*b*)},in Einheiten von
*)
u 12
u13
-14(13)
-142(13)
-80(11)
-2702)
-30(12)
-50(11)
-27(14)
107(11)
-153(12)
-37(10)
81(12)
16(10)
33(9)
-902)
-22(14)
95(13)
-114(10)
-43(9)
67(22)
37(12)
29(9)
103(8)
298(18)
201)
43(9)
87(10)
112(15)
81(17)
257(16)
207(16)
97(15)
60(12)
m2 (=
A')
Weitere Einzelheiten zur Kristallstrukturbestimmung konnen beim Fachinforrnationszentrum
Energie Physik Mathematik, D-7514 Eggenstein-Leopoldshafen, unter Angabe der Hinterlegungsnumrner CSD 51658, der Autoren und des Zeitschriftenzitats angefordert werden.
802
Seitz, Dietrich, Dhar, Massa und Baum
Arch. Pharm.
Tab.2: Ausgewahlte Bindungslangen und -winkeZ in 7b in pm bzw. '.
C1
N2
N3
C4
C5
N6
C5
C53
N51
-
-
-
N2
N3
C4
C5
N6
C1
C53
N51
N52
137.2(4)
135.7(3)
128.1(3)
150.1(4)
151.3(3)
125.8(3)
150.6(3)
127.6(3)
132.8(3)
N6
C1
N2
N3
C4
C5
C51
-
C5
-
C53
-
-
-
-
C1
N2
N3
C4
C5
N6
C5
C53
N51
-
-
N2
N3
C4
C5
N6
C1
C53
N51
N52
127.7(10)
120.3(9)
117.0(9)
125.7(9)
111.3(8)
115.8(9)
112.4(9)
115.1(10)
122.9111)
Die in Abb. 1 dargestellte Struktur zeigt kiar die Lokalisierung der Doppelbindungen
im 2H-Triazin-Ring in der 3- und 6-Position (N3-C4 bzw. N6-Cl). N2 und C5 weichen
geringfugig (10 bzw. 7 pm) im Sinne einer wannenartigen Abwinkelung von der 'besten'
Ringebene ab, in der auch in guter Naherung die Methoxycarbonyl-Gruppe an C4 und die
Cyanogruppe liegen. Mit 92.4" fast senkrecht dazu liegt die Methylidenimino-Einheit
zusammen mit den C54, N52, C59-Atomen des Azepanyl-Rests, wahrend die Gruppe
C51, 051, 052, C52, - wohl wegen sterischer Hinderung (d(051-H53) 255 pm)
gegenuber der letzteren Ebene urn 24" verdrillt ist. Der Azepan-Ring selbst besitzt
Wannenform mit Diederwinkeln von 119" bzw. 129" an der C54-C58- bzw. C55C57-Achse.
Raumgruppenbedingt liegen beide Enantiomere des chiralen Molekuls nebeneinander
vor. AuBer von dem H-Atom an N2 zu N3 (221 pm) und 0 4 2 (246 pm) eines
Nachbarmolekuls treten keine kiirzeren intermolekularen Kontakte auf.
Abb. 1: ORTEP-Zeichnung von 7d im Kristall. Die Schwingungsellipsoide geben 50 % Aufenthaltswahrscheinlichkeit wieder. H-Atome mit willkiirlichem Radius
803
Reaktivitat elektronenreicher CN-Mehrfachbindungen
319186
Reaktion der Triazine 3 und 17 rnit Isonitrilen
Wahrend 3 rnit aminsubstituierten Nitrilfunktionen nicht reagiert, erfolgt rnit Isonitrilen [4 + l ] - C y c l ~ a d d i t i o n ~rnit
~ ' ~nachfolgender
~~)
[4 + 2]-Cyclore~ersion~~).
Im ersten Schritt der Reaktion durfte sich das Isonitril, z.B. 10,an das Azadiensystem
von 3 in 1,CPosition addieren unter Bildung des bicyclischen Adduktes 11,dessen hohe
Ringspannung eine rasche Stickstoffeliminierung bewirkt. Als primares Reaktionsprodukt dieser [4+2]-Cycloreversion ware das energiereiche Azacyclopentadienonimin 12
anzusehen, das rasch zum aromatischen Pyrroll6 tautomerisiert . Aus der entsprechenden
Reaktion rnit Cyclohexylisonitril 13 erhalt man neben vie1 polymerem Material nicht
das envartete Ketimin 14, sondern in geringer Ausbeute dessen Reduktionsprodukt 1SZ1).
Bei der analogen Umsetzung des Triazins 17 mit Benzylisonitril (10) la& sich das
aminsubstituierte Pyrrolderivat 19isolieren, das neben Benzaldehyd 20 als Hydrolyseprodukt von 18 anfallt.
12
E = C02CH3
Et = CZH,
Red.
I
c
I
Nb
14
Hs
NC \
E
C6H5
15
16
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur groazugige finanzielle Unterstutzung, den
Farbwerken Hoechst AG und der Bayer AG fur Chemikalienspenden.
804
Arch. Pharm.
Seitz, Dietrich, Dhar, M a m a und B a u m
Experimenteller Teil
Allgemeine Vorschrift der Umsetzung des Triazim 3 rnit den Hydrazonen 2a-d
A: Man lost je 1.11g (5 mmol) 3 und 5,s mmol2a-d in 20 ml getrocknetem Dichlormethan und laRt
etwa 14 d bei Raumtemp. unter N, reagieren, bis 3 dc nicht mehr nachweisbar ist. Der nach
Entfernen des Losungsmittels verbleibende Ruckstand wird sc an Kieselgel (30 x 2 cm, n-Hexan,
dem steigende Mengen Diethylether zugesetzt werden) aufgearbeitet.
B: Je 1.7g (7,5 mmol) 3 und 8,25 mmol Hydrazon 2a-d werden in 20 ml getrocknetem Benzol gelost
und vier h unter N2 riickflieaend erhitzt. Das nach Entfernen des Losungsmittels erhaltene 01wird
durch Verreiben mit Methanol zur Kristallisationgebracht. Die Kristalle stellen die Verbindungen 4
dar, die durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt werden. Die in den Mutterlaugen
verbliebenen Verbindungen 7 reagieren teilweise mit Methanol und wurden wegen der zur Isolierung
notwendigen verlustreichen Trennoperationen nicht isoliert.
2-Cyano-l,6-dihydro-4,5-dimethoxycarbonyl-l
-dimethylamino-pyrimidin (4a)
Ausb. A: 80 mg (6 %); Scbmp. 120-122" (Diethylether). - IR (KBr): 3020,2970,2940,2880,2250,
1750,1720,1645,1565,1480,1440,1375,1310,1270,1240,1205,1180,1155,1100,1085,1020,970,
905, 830, 785, 770, 705 cm-'. - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4.36 (s, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H,
COOCH,), 3.76 (s, 3H, COOCH,), 2.66 (s, 6H, N(CH3),). 13C-NMR(CDCl,): S (ppm) = 165.7 (s,
COOCH,), 163.9 (s, COOCH,), 146.0 (t, C-4, ,JHCCC = 3.0 Hz), 140.6 (t, C-2, ,JHCNc = 1.0 Hz),
160.0H~),52.5(q,OCH,,~J~~
110.9(s,CN), 105.8(t,C-5,2JHcC=6.0H~),52.8(q,0CH3,1JCH=
= 160.0 Hz), 42.1 (q, N(CH3),, 'J = 132.0 Hz), 36.3 (t, C-6, 'JcH = 150.0 Hz). -MS (70eV): m/e =
266 (32.8 %, M'), 96 (100 %).-C1,Hl4N4O4 (266.3) Ber. C 49.6 H 5.30N 21.0 Gef. C49.6 H 5.28N
20.9.
-
3-Cyano-2,5-dihydro-5,6-dimethoxycarbonyl-5-(2-dimethylamino-methyliden-imino~-l,2,4-triazin
(7a)
Ausb. A: 508 mg (40 %); Schmp. 124-126" (Essigsaureethylester). - IR (KBr): 3280, 3095, 3020,
2960,2250,1720,164(1,1580,1490,1440,1400,1340,1280,1260,1200,1170,1140,1075,1045,1M)o,
985,930,875,840,820,795,775,755, 690 an-'. - 'H-NMR (CDCl,): 6 (ppm) = 10.0 (s, l H , NH),
-
6.83 (s, lH, CH), 3.86 (s, 3H, COOCH,), 3.83 (s, 3H, COOCH,), 2.86 (s, 6H, N(CH&).
l3C-NMR(CDC1,): 6 (ppm) = 168.9 (s, COOCH,), 162.8 (s, COOCH,), 133.5 (C-5 oder C-6), 129.5
(d,CH, lJCH=175.0Hz), 129.1(C-SoderC-6), 110.7(s,CN),62.4(d,C-2,2JHc&=9.0Hz),53.5(q,
OCH,, lJCH = 148.0 Hz),53.2 (q, OCH,), '.IcH = 148.0 Hz),42.5 (q,N(CH&, 'J, = 143.0 Hz).
MS (70 eV): m/e = 294 (7.69 %, M'), 235 (100 %). - C1,HI4N6O4(294.3) Ber. C 44.9 H 4.80 N 28.6
Gef. C 44.9 H 4.73 N 28.5.
-
2-Cyano-l,6-dihydro-4,5-dimethoxycarbonyl-l
-(N-piperidin0)-pyrimidin (4b)
-
Ausb. A: 200 mg (13 %), B: 987 mg (43 %); Schmp. 144-145" (Methanol). IR (KBr): 3470,3410,
2940,2840,2180,1740,1710,1625,1555,1435,1360,1300,1265,1205,1170,1130,1085,1025,1010,
960,890,840,815,780 cm-'. - UV (CH,Cl,): hmax (lge) = 386 nm (3.73). - 'H-NMR (CDCl,): 6
(ppm) = 4.36 (s, 2H, CH,), 3.83 und 3.73 (2s, 6H, OCH,), 2.87 (mc, 4H, NCH,), 1.77 (mc, 6H,
CH,).-MS (70eV): m/e = 306(6 %,M+), 149(100%).-C14H18N404(306.32)Ber.
C54.9H5.92N
18.3 Gef. C 54.8 H 5.74 N 18.4.
3-Cyano-2,5-dihydro-5,6-dimethoxycarbonyl-5-[2(N-piperidyl)methylidenimino]-l,2,4-triarin
(7b)
Ausb. A: 305 mg (18 %); Schmp. 124" (n-HexadDiethylether). - IR (KBr): 3260,3220,3085,2935,
2850,2810,2250,1700,1635,1570,1490,1440,1340,1315,1260,1200,1160,1100,
1062, 1015,990,
319/86
Reaktivitiit elektronenreicher CN-Mehrfachbindungen
805
932,870,820 cm-'. - uv (CH2CI2):hmax (1gE) = 238 (3.98), 313 nm (3.51). - 'H-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 9.90 (s, breit, lH, NH), 7.13 (s, lH, CH), 3.87 und 3.83 (2s, 6H, OCH,), 3.01 (mc, 4H,
OCH,), 1.60 (mc, 6H, CH,). - MS (70 eV): m/e = 334 (6 %, M
'
)
, 84 (100 %). - C14Hl,N604
(334.34) Ber. C 50.3 H 5.43 N 25.1 Gef. C 50.3 H 5.55 N 25.9.
Additionsprodukt yon Wasser an 7b zu 8b oder 9b
Ausb. A: 160 mg (9 %); Schmp. 215" (Zers., Essigsaureethylester). - IR (KBr): 3430,3300,3020,
2970,2850,2760,1760,1730,1710,1640,1585,1570,1465,1440,1335,1275,1200,1175,1155,1130,
1065,1020,985,935,870,860,795,780,760,715cm-'. - UV (CH,Cl,): hmax (lge) = 3.16 nm (3.53).
- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 9.53 (s, breit, lH, NH), 7.17 (mc, 2H, NH, CH), 5.53 (s, breit, lH,
'), 84
OH), 4.83 und 4.80 (2s, 6H, OCH,), 3.00 (mc, 4H, NCH,). - MS (70 eV): m/e = 352 (3 %, M
(100 %). - C14H2,&05 (352.52) Ber. C 47.7 H 5.72 N 23.9 Gef. C 47.6 H 5.72 N 23.9.
2-Cyano-1,6-dihydro-4,5-dimethoxycarbonyl~l(N-morpho1ino)-pyrimidin (4c)
Ausb. A: 180mg (12 %), B: 1175mg (53 %); Schmp. 162" (Methanol). -1R (KBr): 2980,2960,2860,
1735,1710,1630,1560,1445,1365,1305,1255,1210,1105,1090,1015,960,890,850,780
cm-'. - UV
(CH2CI2):hmax (@) = 382 nm (3.72). - 'H-NMR (CDCI,): S = 4.37 (s, 2H, NCH,), 3.83 (mc, 7H,
OCH,, OCH,), 3.73 (s, 3H, OCH,), 2.87 (mc, 4H, NCH,). -I3C-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 165.3 (s,
COOCH~),163.4(S,COOCH~),145.3(t,C-4,3J~ccc=3.0Hz),140.4(s,C-2),110.6(s,CN),106.
(t, C-5, 'JHCc = 6.0Hz), 65.7 (t, OCH,, 'JCH = 144 Hz), 52.5 (9, OCH,), 'JCH = 149 Hz), 50.1 (t,
NCH,, 'JCH = 137 Hz), 37.6 (t, C-6, 'J,, = 147 Hz). - MS (70 eV): m/e = 308 (29 %, M'), 56 (100
%). C13H16N405
(308.30) Ber. C 50.7 H 5.23 N 18.2 Gef. C 50.6 H 5.18 N 18.2.
-
Additionsprodukt yon Wasser an 7c zu 8c oder 9c
Ausb. 110 mg (6 %); Schmp. 200" (Essigsaureethylester). - IR (KBr): 3430,3320,3290,2950,2830,
1752, 1720, 1705, 1675, 1645, 1580, 1460, 1440, 1345, 1330, 1270, 1200, 1125, 1070, 992,932, 870
crn-l. -UV (CH2CIz): hmax (Ige) = 314nm (3.51). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 9.90 (s, breit, lH,
NH), 7.17 (mc, 2H, CH, NH), 5.90(s, breit, IH, OH), 3.80 (s, 6H, OCH,), 3.75 (mc, 4H, 0CH2).MS (70 ev): m/e = 354 (7 %, M'), 210 (100 %). - C&1&&
(354.33) Ber. C 44.1 H 5.12 N 23.7
Gef. C 43.8 H 5.19 N 23.6.
2-Cyano-1,6-dihydro-4,5-dimethoxycarbony~-l
-(N-azepano)-pyrimidin(4d)
Ausb. A: 190 mg (12 %); Schmp. 132" (Methanol). - IR (KBr): 3480,3400,3000,2930,2860,2170,
1740,1710,1630,1550,1430,1365,1295,1260,1200,1170,1145,1100,1080,1015,1005,955,820,
765,720,700cm-'. -UV (CH2Cl2):hmax (IgE) = 386 nm (3.72). - 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4.43
(s, 2H, NCH2),3.87 und 3.77 (2s, 6H, OCH,), 3.07 (mc, 4H, NCH,), 1.73 (mc, 8H, CH,). - MS (70
eV): m/e = 320 (24 %, M'), 41 (100 %). - Cl5Hz0N4O4
(320.35) Ber. C 56.2 H 6.29 N17.S Gef. C
56.1 H 6.10 N 17.7.
3-Cyano-2,5-dihydro-5,6-dimethoxycarb0nyl-J[2(N-azepanyl)-methylidenimino]-l,2,4-triazin
(7d)
Ausb. A: 520 mg (30 %); Schmp. 121" (n-Hexan/Diethylether). - IR (KBr): 3280,2930,2825,2245,
1750,1725,1630,1615,1535,1440,1368,1330,1250,1155,1145,1095,1068,1002,970,835,810,795,
775 cm-'. - UV (CH2CIz):hmax (Ige) = 253 (4.01),312 (3.44), 369 nm (3.34). - 'H-NMR (CDCI,): 6
(ppm) = 9.85 (s, breit, lH, NH), 6.60 (s, lH, CH), 3.80 und 3.77 (2s, 6H, OCH3), 3.32 (mc, 4H,
NCH,), 1.55 (mc, 8H, CH,). - 13-C-NMR (CDCI,) 6 (ppm) = 168.9 (s, COOCH,), 162.8 (s,
COOCH,), 133.7 (dd, C-6, ,JH"C = 2.6 Hz, 3J~ccc
= 5.6 Hz), 128.5 (d, C-3, 'JmC = 6 Hz), 124.3
(d, CH, 'JHC = 176Hz), 110.7 (s, CN), 62.4 (d, C-5, 'JHCc = lOHz), 53.5 (q, OCH,, 'JHC = 148Hz),
= 125 Hz), 27.1 (t, CH,, 'J,,
= 125 Hz),27.1 (t,
53.3 (q, OCH3, 'JHC = 148Hz), 28.3 (t, CH,, 'J,
806
Seitz, Dietrich, Dhar, Massa und Baum
Arch. Pharm.
CH2,J',
= 125Hz). -MS (70eV): m/e = 348(7%, M+), 98(100%). - ClsH20N,04 (348.36)Ber. C
51.7H 5.79N 24.1 Gef. C 51.8H 5.75N 24.1.
Additionsprodukt von Wasser an 7d zu 8d oder 9d
Ausb. A: 180 mg (10%); Schmp. 193"(Essigsaureethylester). - IR (KBr): 3390,3270,3000,2920,
2860,1755,1735,1700,1680,1605,1580,1440,1360,1315,1250,1195,
1090,1065,1000,965,920,
900,835,810,775,730,710cm~'. - UV (CH,CI,): hmax (Ige) = 320nm (3.51). - 'H-NMR (CDCQ: 6
(ppm) = 9.80(s, breit, lH,NH), 7.16(s, breit, lH, NH), 6.63(s, lH,CH), 6.00(s, breit, lH, OH),
3.76und3.73(2s,6H,0CH3),3.30(mc,4H,NCH2),
1.53(mc,8H,CH2).-MS(70eV):
m/e =366(5
%, M'), 307 (100 %). - C15H,,N60, (366.38)Ber. C 49.2H 6.05N 22.9Gef. C 49.1 H 6.05N
22.8.
5-Cyano-4-cyclohexylamino-2,3-dimethoxycarbonylpyrrol(l5)
Man vereint 1.1 g (5 mmol) 3 mit 0.55g (5 mmol) Cyclohexylisonitril und IaBt 4 h bei Raumtemp.
unter N, reagieren. Das dunkelbraune Reaktionsprodukt wird mit 3 ml Dichlormethan aufgenommen und durch eine Kieselgelsaule filtriert (15 x 2 cm, Diethylether). Man isoliert 61 mg (4 %)
blaagelber Kristalle vom Schmp. 164"(Diethylether). - IR (KBr): 3340,3240,2940,2860,2210,1675,
cm-l. -'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 9.73(s, lH, NH), 6.16
1540,1465,1350,1260,1205,1180,1145
(s, lH, NH), 4.0 ( s , 3H, COOCH,), 3.85(s, 3H,COOCH,), 3.6(mc, l H , CH), 2.2-0.9(m, 10H,
Cyclohexyl).- MS (70eV): m/e = 305 (38.3%, M'), 230(100%). - ClsHl,N,04 (305.3)Ber. C 59.0
H 6.27N 13.8Gef. C 58.9H 6.15N 13.9.
S-Cyano-2,3-dimethoxycarbonyl-4-(N-benzyliden)-aminopyrrol
(16)
Eine Mischung aus 1,l g (5 mmol) 3 und 0.59g (5 mmol) Benzylisonitril laat man 4 h unter N, bei
Raumtemp. reagieren. Der ausgefalleneFeststoff wird in Ether gelost, die Losung filtriert. Die nach
Entfernen des Losungsmittelserhaltenen Kristalle werden aus Essigsaureethylester umkristallisiert.
Ausb. 0.37g (24 %); Schmp. 187"(Essigsaureethylester). - IR (KBr): 3240,3030,2960,2240,1735,
1680,1630,1580,1560,1465,1330,1300,1270,1215,1185,1170,1140,1060,970,950,910,850,810,
780,760,740,690
cm-'. - 'H-NMR ([D6]Aceton): 6 (ppm) = 12.4(s, lH, NH), 8.65(s, l H , CH),
7.33-8.2(m, 5H, aromatisch), 3.86(s, 3H, COOCH,), 3.8(s, 3H,COOCH,). - MS (70eV): m/e =
311 (62,%, M+), 264(100%).-C,,H,,N,O, (311.3)Ber. C61.7H4.21N 13.5 Gef. (261.6H4.11N
13.3.
2,3-Dimethoxycarbonyl-5-ethoxycarbonyl-4-amino-pyrrol
(19)
Man riihrt eine Mischung aus 200 mg (0.74mmol) Triazin 17 rnit 87 mg (0.75mmol) Benzylisonitrii
12h unter Inertgasatmosphare. Das olige Reaktionsgemisch wird anschlieaend mit Diethylether
aufgenommenund durch eine Kieselgelsaule (15 x 2cm, Diethylether) filtriert. Der nach Entfernen
des Losungsrnittels erhaltene, nach Benzaldehyd riechende Kristallbrei wurde mit wenig Ether
gewaschen und aus Essigsaureethylester umkristallisiert. Die geringe, im wesentlichen durch Geruch
wahrnehmbare Menge an Benzaldehyd wurde nicht weiter identifiziert. Ausb. 39mg (19%); Schmp.
96"(Essigsaureethylester). - IR (KBr): 3495,3380,3240,2980,
1730,1650,1600,1550,1520,1480,
1460,1430,1240,1220,1020,930,780crn~'.
- 'H-NMR (CDCI?): 6 (ppm) = 9.5(s, lH,NH), 5.6(s,
2H, NHJ, 4.4(9, 2H, COOCH7_CH3), 3.93(s, 3H, COOCH-J, 3.9(s, 3H,COOCH,), 1.4(t, 3H,
C O O C H G ) . - MS (70eV): m/e = 270 (59 %, M'), 238 (100 %). - CllH14N20, (270.2)Ber. C
48.9H 5.22Gef. C 48.8H 5.22.
319186
Reaktivitiit elektronenreicher CN-Mehrfachbindunaen
807
Literatur
Neuere Zusammenfassung: S. M. Weinreb und R. R. Staib, Tetrahedron 38, 3087 (1982).
Neuere Zusammenfassung: D. L. Boger, Tetrahedron 39, 2869 (1983).
G. Seitz, R. Dhar und W. Hiihnermann, Chem. Ztg. 106, 100 (1982); vgl. auch H. P. Figeys und
A. Mathy, Tetrahedron Lett. 1981, 1393, sowie U. Berger, G. Dannhardt und R. Obergrusberger, Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 428 (1982).
G. Seitz und W. Overheu, Arch. Pharm. (Weinheim) 312, 452 (1979), sowie G. Seitz, R. Dhar
und S. Dietrich, Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 472 (1983).
G. Seitz und W. Overheu, Chem. Ztg. 103, 230 (1979).
P. Imming, R. Mohr, E. Muller, W. Overheu und G. Seitz, Angew. Chem. 94, 291 (1982);
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H. Neunhoeffer in A. R. Katritzky und C. W. Rees, Herausg. Comprehensive Heterocyclic
Chemistry, Vol. 3, S. 385, Pergamon Press, New York 1984.
Die bis zum Verschwindenvon 3 (dc-Kontrolle) extrem lange Reaktionszeit von einigen Tagen ist
von teilweiser Zersetzung im Reaktionsgemisch begleitet, so dal3 weitergehende Aussagen uber
die Regioselektivitat der Cycloaddition nicht sinnvoll erscheinen. Anhaltspunkte fur die Bildung
von Pyrazinen 1 aus dc- sowie 'H-NMR-Kontrollen ergaben sich nicht.
10 R. Schmidt, M. Birkhahn und W. Massa, STRUX, Programmsystem zur Verarbeitung von
Rontgendaten, Marburg 1980.
11 P. Main. MULTAN 80, A System of Computer Programs for the automatic Solution of Crystal
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12 G. M. Sheldrick, SHELX76, Program for Crystal Structure Determination, Cambridge 1976.
13 Vgl. z.B. D. K. Krass und W. P. Paudler, J. Heterocycl. Chem. 11, 43 (1974), sowie H.
Neunhoeffer und B. Lehmann, Chem. Ber. 109, 1113 (1976).
14 G. Kollenz, W. Ott, E. Ziegler, K. Peters, H. G. von Schnering und H. Quast, Liebigs Ann.
Chem. 1980, 1801 und 1983, 635 und dort zit. Lit.
15 J . A. Deyrup und K. K. Killion, J. Heterocycl. Chem. 9, 1045 (1972).
16 I. Matsuda, S. Yamamoto, Y. Ishii, J. Chem. SOC.Perkin Trans. 1 1976, 1523.
17 E. A. Avetisyan und N. P. Gambaryan, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1974,1904 und 1975,
1898; C. A. 81, 169371e (1974) und 83, 205807d (1975).
18 T. Saegusa, S. Kobayashi, Y. Ito und 1. Morino, Tetrahedron 28, 3389 (1972).
19 A. Foucaud, C. Razorilalana-Rabearivony, E. Loukakou und H. Person, J. Org. Chem. 48,3639
(1983).
20 Vgl. R. Huisgen, Angew. Chem. 80, 329 (1968).
21 BzgI. reduzierender Eigenschaften von Isonitrilen vgI.l9)und dort zit. Lit.
[Ph 1261
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