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Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929.

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268
Neuere Forschungsergebnisse.
17. I. Herzog:
Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929.
(Vorgetragen in der Sitzung am 14. Miirz 1930 vom Verfasser.)
Eingegangen am 19. Miirz 1930.
Nach zweijahriger Pause darf ich Ihnen wieder einen Bericht
uber neue Arzneimittel geben. Diese langere Pause wurde notwendig,
weil ich im vorigen Jahre nicht genugend Material hatte, um auch nur
einigermalkn wiirdig den Abend auszufullen. Freilich hat das auch
seinen Vorteil: Wir gewannen mehr Abstand von den Dingen und
erkennen jetzt deutlicher, daR gewisse Erscheinungen, die sich schon
seit Jahren geltend machen, in ganz gefahrdrohender Weise sich ge:
steigert haben. Ich meine die Spezialitatenflut, schon allein gekenn:
zeichnet durch die eine Tatsache, da8 die Kartothek, die im Deut:
schen ApothekerrVerein zur Aufstellung der Spezialitatentaxe fur
das Deutsche Reich gefuhrt wird, nicht weniger als rund 15000 vers
schiedene Spezialitaten auffuhrt!
Was das bedeutet, brauche ich in diesem Kreise nicht naher aus:
einanderzusetzen. Die Arzte konnen diese Uberfulle w i r k 1i c h
k r i t i s c h schon seit langem nicht mehr ubersehen; die Apotheker
erleiden auI3er der dauernden geschaftlichen Unruhe eine schwere
Belastung und eine schwere Entwertung ihrer Lager. Und die
Kranken endlich, auf die es doch in erster Reihe ankommt, haben
von dieser Bewegung gewiR keinen Nutzen. Wohl gibt es eine Anzahl
von Spezialitaten, die wertvoll sind und die wir unter keinen UmS
standen vermissen mochten. Aber der weitaus gro8ere Teil besteht
doch nur aus Gemischen alter, wohlbekannter Arzneimittel, ans
geboten unter neuen Namcn, mit neuen Preisen, unter neuen An:
preisungen.
Und trotz dieser Uberzeugung aller wirklich Eingeweihten steigt
die Spezialitatenflut noch dauernd an. Das ist nur erklarlich durch
eine Form der Propaganda, die in unser ganzes wirtschaftliches
Leben eingedrungen ist und leider nicht einmal vor dem Arzneimittels
markt Halt gemacht hat. - Vor langeren Jahren hat ein kluger
Kaufmann englischer Zunge das Wort gepragt: ,,Wie sollen die Leute
wissen, was ich zu verkaufen habe, wenn ich es ihnen nicht sage." Ein
gefahrliches Wort, deshalb so gefahrlich, weil es zweifellos in sich
eine naive Wahrheit enthalt, aber zugleich geeignet ist, auch arge
Ubertreibungen zu decken. Nun, wir brauchen jedenfalls nicht zu
furchten, daD unsere SpezialitatensFabrikanten nicht sagen, was sie
zu verkaufen haben. Sie sagen e s zum Teil in arg ubertriebener Propa:
ganda. Und diese u b e r t r i e b e n e Propaganda ist die eigentliche
Mutter der Spezialitatenflut: Sie bringt oft wertlose Mittel zur Blute
und laRt sie ebenso verschwinden, sobald eben die Reklame aufhort.
Propaganda und Spezialitatenflut sind nicht von einander zu trennen.
Sie sind cben Mittel und Zweck.
Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929
269
Selbstverstandlich sind es wirtschaftliche Ursachen, es sind die
jetzigen schwierigen Existenzbedingungen. die diescn Verhaltnissen
zugrunde liegen. Deshalb konnen blo8e Reden, auch meine heutige
Kapuzinerpredigt, nichts dagegen ausrichten. Viele erhoff en Besser
rung von einem neuen Spezialitatengesetz. Wir wollen es abwarten.
Aber in jedem Falle konnen wir hoffen, da8 doch allmahlich eine
Besserung eintritt: Der Larm der Propaganda ist schon so grof3 gel
worden, da8 der einzelne sich nur noch mit Muhe, mit ungeheuren
Kosten vernehmbar machen kann. Der Larm laRt sich kaum noch
steigern. So konnen wir denn nach dem beriihmten Worte hoffen,
da8 gerade aus der Ubergro8e des Ubels auch das 'Heilmittel err
stehen wird.
Nunmehr aber wollen wir uns erf reulicheren Dingen zuwenden,
den neuen Arzneimitteln. Ich beginne mit dem
Acedicon
der Firma C. H. B o e h r i n g e r S o h n , Hamburg.
Es besteht schon seit langerer Zeit das Bestreben, die Alkaloide
zu ,,veredeln". Es ist das der Wunsch, durch chemische Eingriffe in
das Molekul der naturlichen Pflanzenbasen eine veranderte oder in
bestimmter Richtung verstarkte Wirkung herbeizufuhren. Gerade
bei den Opiumbasen hat man sich besonders darum bemuht. Man
begann wohl damit, da8 man die hydrozyklische Doppelbindung des
Morphins (I) hydrierte. Hierbei ging man zunachst von dem Ges
danken aus, da8 man durch eine solche Wasserstoffanlagerung die
Wirkung der Alkaloide allgemein ,,verstarke". Die alteren Besucher
dieser Sitzungen werden sich noch entsinnen, da8 vor langeren
Jahren der friihere Direktor dieses Institutes, Herr Geheimrat
H e f f t e r , zu diesem Gegenstande das Wort nahm. Er bestatigte,
da8 in vielen Fallen durch Hydrierung eine Verstarkung der Wirkung
eingetreten sei, er warnte aber vor der allgemeinen Aufstellung einer
entsprechenden Regel. Denn wohl wirke z. B. Hydrochinin starker
als Chinin, Strychnin dagegen wirke starker als sein hydriertes
Derivat. - Ein anderer Diskussionsredner (es war wohl Professor
R o s e n m u n d , jetzt in Kiel) bemerkte damals, er musse die ganze
Fragestellung als unrichtig ansehen. Denn es lage immer ein Koms
plex von Wirkungen vor (Giftwirkung, therapeutische Wirkung usw.
usw.), so da8 man sagen musse, in welcher Richtung eine Verstarkung
eintrete. Wie richtig das war, wird heute auch das Acedicon lehren.
Jedenf alls hydrierte man das Morphin zum Dihydromorphin;
dessen salzsaures Salz ist das Paramorfan. Dann hydrierte man das
Kodein (11) zum Dihydrokodein, dessen saures weinsaures Salz das
Parakodin ist. Endlich hydrierte man auch das Diazetylmorphin zum
Dihydroprodukt; dessen salzsaures Salz ist das Paralaudin. - Sodann
ging man dazu iiber, n e b e n dieser Hydrierung eine Oxydation des
Morphins vorzunehmen, so zwar, da8 die sekundare Alkoholgruppe
des. Morphins in eine Ketogruppe umgewandelt wurde. Man schuf
so das Dihydromorphinon, dessen salzsaures Salz das Dilaudid ist.
Entsprechend bildete man das Dihydrokodeinon, dessen salzsaures
270
I. H e r z o g
bzw. saures, weinsaura Salz Dicodid genannt wurde. Und endlich
ist hier noch das Eukodal zu nennen, das noch eine weitere Hydroxyls
gruppe enthalt und als das Salz des Dihydrooxykodeinons am
zusprechen ist.
Zu diesen ,,veredelten" Alkaloiden tritt nunmehr hinzu das
Acedicon (IV), das sich vom Thebain (111) ableitetl).
I
/I
N.CH3
I1
/I
N*CH3
Die Ableitung vom Thebain erfolgt so, da8 zunachst im hydro.
zyklischen System eine Doppelbindung durch 2H aufgelost wird.
Also ein Dihydrothebain. Dann wird in demselben System die
Methoxylgruppe verseift, also ein Demethylosdihydrothebain gebildet.
Nachdem endlich die nun freigewordene Hydroxylgruppe azetyliert
ist, entsteht das Azetylsdemethylosdihydrothebain, dessen salzsaures
Salz das Acedicon ist. Die neue Base schmilzt bei 154 bis 1560. das
salzsaure Salz (gut kristallisiert) bei 132 bis 135O unter Aufschaumen.
Es wird Sie wohl interessieren, welchen Erfolg diese ,,Alkaloids
Veredelung" zu verzeichnen hat. Deshalb berichte ich vor allem aus
einer Arbeit von F. B e r t r a m und W. S t o l t e n b e r g ' ) und m a t
deshalb, weil diese Autoren betonen, da8 die neuen Mittel im alls
gemeinen zu schnell der Allgemeinheit ubergeben werden und da8
sie selbst vor ihrer Veroffentlichung erst die Erfahrungen an
1200 Kranken abgewartet hatten. Nach dieser Arbeit steht Acedicon
in der Wirkun z w i s c h e n Morphin und Kodein. Freilich wie in
seiner Strukturaf, so steht es auch in seiner Wirkung naher dem Kodein.
Wie dieses ist es ein ausgezeichnetes Mittel gegen Husten, ubertrifft
aber in dieser Beziehung das Kodein um ein Mehrfaches, etwa das
Vierfache. Andererseits hat das Acedicon mit dem Morphin die
1) Die Formeln des Morphins und Thebains sind wiedergegeben nach
den Arbeiten von C. S c h o p f , LIERIGS
Ann. 4.52
*) Klin. Wchschr. 19 (1929).
8 ) Es ist ja ein Isomdes azetylierten Kodeins.
Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929
271
schmerzstillende Wirkung gemein, steht aber darin dem Morphin
nach (etwa 7 : 10). Endlich ist dem Acedicon noch ein hypnotischer
Effekt eigen, der sich z. B. darin aunerte, daB Krankenschwestern
sich weigerten, am Tage das Mittel gegen Hustenreiz zu nehmen. da
sie sonst im Dienst zu schlafrig wiirden. Unangenehme Nebens
wirkungen sahen die Autoren nur in sehr vereinzelten Fallen, raten
aber im Hinblick auf diese Falle, erst mit kleinen Dosen den Versuch
auf Vertraglichkeit bei den einzelnen Patienten zu machen. Die
anderen erschienenen Arbeiten berichten ahnlich und sagen, daR das
haparat ernste Beachtung verdient.
Ein gewisses Aufsehen erregte im vorigen Jahre die
B a n i s t e r i n H a r m i n F r a g e.
Zunachst berichtete der jiingst verstorbene Pharmakologe
L. L e w in'), er habe die bisher wenig bekannte Pflanze Banisteria
Caapi zur Untersuchung herangezogen. Es ist das eine Liane, die in
den Urwaldern SudsAmerikas wachst, auch bisweilen angebaut
werden soll. Die Droge interessierte den Autor. weil sie von den
Eingeborenen zu Rauschzwecken verwendet wird, also zu Sinness
tauschungen fuhrt und somit zu der Klasse zu rechnen ist, die
L e w i n Jhantastica" genannt hat. Nach dieser Arbeit wurde aus
Stamms und Zweigstiicken ein Alkaloid von ganz charakteristischen
Eigenschaften isoliert, das ,,Banisterin". L e w i n berichtet, da8
dieses Banisterin schon in kleinen Dosen auffallende Euphorie hers
beifiihre. Vor allem scheine es therapeutisch wertvoll zu sein. Es sei
sehr wirksam gegen gewisse Liihmungserscheinungen und vor allem
gegen die schweren Folgezustande der Gehirngrippe. Auffallend war
es bereits, da8 am SchluB der Arbeit L e w i n schreibt, die Pirma
E. M e r c k , Darmstadt, hatte ihm mitgeteilt, das Banisterin sei
identisch mit dem schon bekannten Alkaloid Harmin. L e w i n gab
das aber mit ausdriicklichem Vorbehalt wieder.
Bald darauf jedoch erschienen ausfiihrliche Mitteilungen der
Firma M e r c k &). Schon seit nahezu 100 Jahren sei das Alkaloid
Harmin bekannt, das von einer ganz anderen Droge stamme. Es ist
gewonnen aus den Samenschalen der Steppenraute Peganum Harmala,
eines weit verbreiteten Unkrautes, das man im Orient und (nach
F l u r y e ) auch in NordsAfrika findet. Dieses Harmin nun ist theras
peutisch wenig benutzt, aber chemisch genau erforscht. Es hat einen
charakteristischen Schmelzpunkt, auffallende Fluoreszenz in verr
dunnten Losungen, charakteristische Salze. AuBerdem haben sich
namhafte Chemiker fur den Stoff interessiert (0.
F i s che r ,
H. W. P e r k i n , K. R o b i n s o n ) und nicht nur die empirische
Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 129, Heft 3/4
W o 1 f e s und R u m p f , Arch. Pharmaz. u. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges
1928, Heft 3. - M e r c k s Jahresbedcht 1928
") Miinoh med. Wchschr. 28 (1929).
&)
6)
I. H e r z o g
272
Formel festgestellt, sondern auch dic Konstitution, die folgendem
Bild entspricht:
H
H
Auch wurde das Harmin zum Harm01 entmethyliert; schlieiMich ist
ein Dis und ein Tetrahydroharmin, neuerdings auch ein Benzylderivat
bckannt. Auf Grund dieser Angaben wurde nun seitens der
Chemiker von M e r c k das Banisterin nachgepriift und festgestellt,
dais es dieselben Eigenschaften zeigt, denselben Schmelzpunkt, die
gleiche Fluoreszenz, denselben Abbau zu Derivaten.
Schon hiernach munte es vom chemischen Standpunkt als ers
wiesen gelten, d a 8 Banisterin und Harmin identisch sind. Aber
L e w i n erkannte das nicht an. Er sagte ausdrucklich: Ersatzmittel
fur Banisterin gibt cs nicht, das mit ihm identisch sein sollende
Harmin leistet nicht dieselben Dienste. Ja, L e w i n sprach den Bee
horden gegenuber den Wunsch aus, dafi eine Expedition nach Suds
amerika zur Beschaffung der Droge ausgeriistet werde. Diese Frage
war schon wirtschaftlich von Bedeutung, weil Banisteria selten vors
kommt, auch in schwer zuganglichen Gegenden und nur etwa eine
Ausbeute von 0.4% an Alkaloid ergibt, wahrend die Steppenraute
leicht und reichlich zu erhalten ist. Wohl deshalb wurden noch
weitere Identitatsbestimmungen ausgefuhrt. In einem mineralogischen
Institut') wurde eine Kristallmessung ausgefuhrt, eine Untersuchung
mittels des Polarisationsmikroskopes, eine rontgenologische Priifung.
Endlich fand noch eine Bestimmung des UltraviolettrAbsorptionsi
spektrums statts). Alle diese Prufungen ergaben volle Ubereinstims
mung. Daraufhin gab der AusschuB des Landgesundheitsrates das
Votum ab, da 8 die Expedition nach Siidamerika uberfliissig ist, weil
eben Banisterin und Harmin identisch seien.
A us diesen wohl einzigartigen Vorgangen ergeben sich doch
einige sehr bemerkenswerte Tatsachen: Wir haben hier zwei Pflanzen.
die botanisch nichts Gemeinsames besitzen. Sie wachsen auch in
anderen Erdteilen, unter vollig verschiedenen klimatischen Verhalti
nissen; die eine eine tropische Urwaldpflanze, die andere ein weitverr
breitetes Unkraut. Und doch enthalten sie denselben Inhaltsstoff.
Und dieser Stoff ist nicht etwa ein in Pflanzen allgemein vorkommender
Bestandteil, sondern, wie es das Formelbild zeigt, ein besonders diffei
renzierter Korper. - Ferner sprechen die Tatsachen fur den feinen
Spursinn unkultivierter Volkerschaften: Die Indianer bereiteten
sich aus Banisteria einen Rauschtrank, die Leute im Orient aus
Peganum Harmala. Ja, die Griechen der Alten Welt sollen schon fur
diesen Zweck die Steppenraute gekannt haben. - Schlienlich ist es
7)
8)
Munch. med. Wchschr. 1078 (1929).
Dtsch. med. Wchschr. 1592 (1929).
273
Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929
doch recht auffallend, da13 das Harmin, schon seit fast 100 Jahren be:
kannt, jetzt erst therapeutisch zur Geltung kommt. Es sind mehrere
arztliche Mitteilungen erschienen, die sich recht anerkennend uber die
Wirkung aukrn. Die Autoren klagen wohl uber eine gewisse
,,Launenhaftigkeit" des Mittels, darin bestehend, daB es das eine Ma1
hilft, das andere Ma1 nicht, ohne daB man vorher sagen konne, wo
Erfolg oder nicht Erfolg sein wird. Aber im allgemeinen wird doch
dem Mittel ein unbestreitbarer Wert zugeschrieben"). So mu6 man
wohl L e w i n lo) das Verdienst zuschreiben, dai3 er auf diesem hochst
seltsamen Umwege das Mittel Harmin gewissermaaen ,,neuent:
deckt" hat.
Das Kokain, zur Zeit seiner Auffindung als Wundermittel begriiBt
und sicherlich noch heute ein grol3er Wohltater, hat doch auch be:
trachtliche Schattenseiten gezeigt. Es ist recht giftig, laBt sich in wiisse:
riger Losung nicht ohne Zersetzung sterilisieren und ist vor allem eines
der argsten Genungifte. Deshalb hat man, hauptsachlich in den letzten
Jahren, sich dringend um vollwertigen Ersatz bemuht. In der Tiefen:
anasthesie ist ja wohl auch das Kokain (durch Mittel wie Novokain
usw.) ersetzt, nicht aber in der Oberflachenanasthesie. Jetzt ist ein
Mittel herausgegeben, das beiden Zwecken vollwertig entsprechen
soll, das
Percain
der Ciba, Aktiengeselschaft.
'Hier liegt, ganz im Gegensatz zu den bisherigen Aniisthetika, ein
Chinolinderivat vor. Das konnte zunachst uberraschen. Aber nach
der Literatur ist doch ein gewisser Zusammenhang festzustellen. Es
ist schon seit langerer Zeit bekannt, daB dem Chinin eine lokal:
anasthesierende Wirkung zukommt. Sodann haben M o r g e n r o t 11)
und seine Schuler sich mit den Hydrochininderivaten beschaftigt und
festgestellt, ,,da8 vom Hydrochinin uber das Optochin zum Eukupin
eine ganz enorme Steigerung der anasthesierenden Wirkung eintritt".
Besonders interessant erscheint in diesem Zusammenhang folgendes:
I
co
B e r i n g e r und W i 1 m a n n s , Dtsch. med. Wchschr. 2081 (1929).
Siehe freilich dfazu auch die Ausfuhrungen uber Harmin von
F 1 u r y (1. c.)
11) Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. 239 (1919).
0)
10)
Archiv nnd Berichts 1890
18
274
I. H e r z o g
Behandelt man Chinin (I) in gceigneter Weise mit Essigsaure, SO
wird der Chinuklidinring aufgespalten, und unter Umwandlung der
sekundaren Alkoholgruppe in eine Ketogruppe entsteht ein struktur:
isomerer, sehr giftiger Korper, d as ,,Chinotoxin" (11), das dem
Chinolin vielleicht noch etwas naher stcht als das Chinin. Solche
Chinotoxine lassen sich auch aus den Hydrochininderivaten hers
stellen, z.B. aus dem Eukupin das Eukupinotoxin. Und von diesem
Eukupinotoxin bemerkte schon M o r g e n r o t h, da8 e s 40: bis %ma1
starker wirke als Kokain. Wahrscheinlich hat der Autor diesen Weg
nicht weiter verfolgt, weil ihm die Korperklasse zu giftig erschien. In
diesem Zusammenhange wird aber die behauptete, uberaus hohe
Wirksamkeit des Chinolinderivates ,,Pertain" nicht mehr so uber:
raschen.
Das Percain ist das salzsaure Salz einer y :Chinolinkarbonsaure,
in die in a&tellung eine Oxybutylgruppe eingetreten ist, wahrend die
Karboxylgruppe eine Kmdensation zeigt mit Diathylathylendiamin.
Das Ganze bildet also d as salzsaure Salz des a:Oxybutyl:Chinolin:
karbonsaure:Diathylathylendiamides:
Das Percain bildet farblose Kristalle, die bei 90"zusammensintern
und bei 97O geschmolzen sind. Die neutrale wasserige Auflosung la&
sich ohne Schaden fur die Wirksamkeit wiederholt durch Aufkochen
sterilisieren. Doch muB das in gutem, alkalifreiem Glase geschehen,
da Alkali die Losungen durch Ausfallen der Base triibt. Am besten
ist die Losung fur den Tagesbedarf jcweils frisch zu bereiten, wobei
man das Adrenalin nach dem Sterilisieren zusetzt.
Ganz bemerkenswert soll bei dem Pcrcain die hohe Wirkungss
intensitat sein und die uberaus lange Wirkungsdauer. Auf die Horn:
haut des Kaninchenauges soll es etwa 12mal so stark wirken wie
Kokain, fur andere Zwecke sogar 40: bis 50mal so stark. Die
Wirkungsdauer soll 4 bis 12 Stunden betragen, in einzelnen Fallen
sogar 20 Stunden, SO d a 8 dem Paticnten oft die Pein des Nach:
schmerzes erspart bleibt. Endlich ist das Mittel billig, daher auch von
wirtschaftlich bemerkenswertcm Vorteil.
Hinzugesetzt mufi werden, d a8 wohl zuerst die Maximaldosis
zu hoch angegeben wurde. Darauf ist es scheinbar zuriickzufiihren,
d a 8 einmal nach Anwendung des Percains zur Oberflachen:
anasthesie ein Todesfall infolge schwerer Herzschadigung eintrat.
H. F r e u n d 12) teilt das mit dem Hinweise mit, daB Percain etwa
5mal so giftig ist wie Kokain und daf3 man danach die Dosis des
Percains ungefahr bemessen konne.
12)
Klin. Wchschr. 1929, Nr.31.
Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929
275
A n guten Schlafmitteln ist gewiB kein Mangel. Trotzdem sol1 das
N ov o na 1 9
der I. G. Farbenindustrie besprochen werden, weil es medizinisch
Bcdeutung beansprucht und auch vom chemischen Standpunkt inters
essant ist.
Der betreffende Chemiker der Hochster Farbwerke fiihrt aus,
daR seit der Einfiihrung des Veronals immer wieder zyklische Ureide
auf den Markt als Schlafmittel gebracht seien, im letzten Jahre aber
kein kettenformjges Amid. Letztere Tatsache sei um so verwunderr
licher, als Kbrper dieser Klasse sich doch als sehr wirksam gezeigt
hatten, so das Neuronal, Bromural, Adalin. Das scheinbare Vernachs
liissigen dieser Gruppe miisse daher mit auf experimentelle
Schwierigkeiten zuruckgefiihrt werden. Es sei ja zunachst Tatsache,
daR im Model1 des Schlafmittelmolekiils ein von Alkylgruppen oder
Halogenatomen besetztes Kohlenstoffatom vorhanden sein musse. So
sei das Azetamid:
H\
3cCoNH2
*
fast unwirksam. Ersetze man im Azetamid ein H durch Athyl, so
entsteht das Buttersaureamid:
c2HH"1c.
CONH,,
H/
das schon schwach hypnotische Wirkung hat. Durch Ersatz des
zweiten H durch CiHa wird sodann das Diathylazetamid gebildet:
CZH5\
C H --C*CONHz,
2
I$/
das bereits eine bemerkenswerte, wenn auch noch nicht therapeutisch
verwertbare Wirkung zeigt. Sol1 nun .jetzt das dritte und letzte H
durch CZHa ersetzt werden, so tritt nach dem Autor die erwahnte
experimentelle Schwierigkeit ein. Diese Schwierigkeit sei schon fruher
von franzosischen Forschern geschildert, sei aber nach jahrelanger
Arbeit in Hochst iiberwunden. Auf Grund neuer Arbeitsmethoden
sei jetzt f a b r i k m a D i g das Triathylazetamid:
darstellbar, das eine wesentliche Wirkungsvertiefung zeigt. Zur Hers
stellung des Schlafmittels hat man aber an dritter Stelle nicht ein
1s)
Dtsch. med. Wchschr. 1928, Nr. 7.
18*
276
I. H e r z o g
Xthyl, sondern das schon vie1 angewendete Ally1 eingefuhrt. So ist
dann entstanden das Diathyballylsazetamid, das Novonal:
Das Novonai soll ais Einschlaferungs; und Schlafmittel meist
prompt wirken und ohne Nebenwirkungen sein.
Ubrigens ist noch im vergangenen Jahre als Schlafmittel ein
zweites aliphatisches Amid auf den Markt gekommen, das
N e o d o r m i 4 ) der Firma Knoll, A. G. in Ludwigshafen, das dem
Bromural verwandt ist. Es leitet sich ab vom Buttersaureamid (I),
dessen 2 H in asStellung durch 1 Broms und 1 Isopropylrest
substituiert sind (11):
H
I
(1)
CH,--CH?-C-CONH2
I
1-1
Br
(11)
I
CH3- CH2-C-CONH,
I
CH3- CH-CH3
Das Neodorm soll ein leichtes Schlafmittel sein, das nber an;
genehm, d. h. ohne nachtragliche Beschwerden, wirkt. AuBerdem ist
im Jahre 1928 noch ein aliphatisches Ureid als Schlafmittel herauss
gekommen, das
Sedormid
der Firma HoffmannKarRoche, ein Allylsisopropylsazetylrkarbamid,
das ebenfalls ein sehr brauchbares m i 1 d e s Schlafmittel sein soll.
Ferner mochte ich eine Klasse von Stoffen besprechen, die a n
sich nicht neu sind, die aber neu auf den Markt gebracht werden.
Ich meine die kiinstlichen bzw. synthetischen
Menthole,
deren Besprechung sich schon durch das Interesse rechtfertigt, das wir
diesen Mentholen entgegenbringen.
Sie sehen hier zunachst vier solcher kiinstlichen Menthole: 1. Das
Menthol der Chemischen Fabrik auf Aktien, vormals Schering. 2. Das
Menthol der Firma Schimmel 8z Co., Miltitz bei Leipzig. 3. Das
Menthol der Fabrik atherischer Ule Heine & Co., Leipzig. 4. Ein
Menthol, das ich vorlaufig mit X bezeichne. - Daneben habe ich
noch einige Menthole anderer, auch auslandischer Herkunft, aufr
gestellt.
-
14)
Dtsch. med. Wchschr. 1929, S. 56.
Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929
277
Die erste, wichtigste Pniifung ist die Geruchsprobe, die Frage
also, ob der Geruch genugend rein, geniigend fein ist. Ich mochte
iiber den Geruch der ersten 4 Menthole an dieser Stelle s e l b s t
kein Urteil abgeben, da ein solches Urteil doch schlienlich zu subs
jektiv ist. Ich bitte vielmehr die 'Herren, die sich fur diese Materie
interessieren, selbst zu priifen und abzuschatzen. Die iibrigen
Menthole aber sind so eindeutig minderwertig im Geruch, daR man
wohl objektiv sagen kann, sie sind vollig unbrauchbar fur die pharmas
zeutische Praxis. Der hochst unangenehme Nebengeruch ruhrt offens
bar von Isomenthol her, das in groReren oder geringeren Antdlen
vorhanden ist.
Berichten mochte ich sodann uber die Natur der ersten
4 Menthole und ihre physikalischen Konstanten. Zuerst bespreche
ich das Menthol von S c h e r i n g , schon aus Grunden der zwecks
mafigsten Darlegung, weil dieses Menthol I auch mit enthalten ist
im Menthol I1 und Menthol 111:
Das Menthol der Firma S c h e r i n g ist ein einheitlicher Stoff,
das Razemat des natiirlichen, off izinellen, linksdrehenden Menthols.
Es ware somit nach der Theorie moglich, dieses Razemat zu spalten
und dadurch direkt zum natiirlichen Menthol zu gelangen. Die Pirma
S c h e r i n g ist aber (ich komme spater darauf zuruck) der festen
Uberzeugung, dab schon diese inaktive Form des Razemates allen
gerechten Anforderungen entspricht; es miisse deshalb eine Spaltung
ganz zwecklos und d a m hochst unwirtschaftlich erscheinen. - Wahs
rend bekanntlich das offizinelle Menthol bei 42O bis 4 4 O schmilzt und
eine spezifische Drehung von rund -50° zeigt, ist das Razemat von
S c h e r i n g seiner Natur nach optisch inaktiv und schmilzt bereits
bei etwa 35O. Dieser niedrigere Schmelzpunkt ist aber nicht etwa das
Zeichen chemischer Unreinheit, sondern die Folge der abweichenden
raumlichen Anordnung im Molekul.
2. Das Menthol von S c h i m m e l nimmt eine Stellung
ein z w i s c h e n dem soeben beschriebenen Razemat und dem
offizinellen Links 5 Menthol. Deshalb liegen seine Konstanten
auch charakteristisch zwischen denen der beiden genannten Stoffe.
Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 35O, die spezifische Drehung zwischen
-13O
und -ao (wie immer bestimmt in 20%iger weingeistiger
Losung).
3. Das Menthol von H e i n e ist wohl als Analogon zum
Menthol von S c h i m m e 1 aufzufassen. Jedenfalls bezeichnet es die
darstellende Firma selbst als Gemisch von LinkssMenthol mit
inaktivem Menthol. Die Linksdrehung ist hier etwas starker (-30°
bis -W), der Schmelzpunkt etwas hoher (35O bis 37O).
4. Nun zu dem Menthol, das ich mit ,,X" bezeichnete: Vor etwa
einem halben Jahre kam der Leiter einer groBen Fabrik zu mir und
uberreichte mir dieses Menthol mit dem Bemerken, es sei ihm ge:
lungen, synthetisch ein Menthol vollstandig mit den Eigenschaften
des natiirlichen herzustellen (also mit demselben Schmelzpunkt, dem:
selben Drehungsvermogen). Freilich sei dieses Menthol im Handel
noch nicht zu haben, weil fabrikatorisch noch nicht herstellbar. Ich
habe jetzt vor meinem Vortrage den Herrn angefragt, wie weit die
278
I. H e r z o g
Bemuhungen nunmehr gediehen seien. Ich erhielt die Antwort, es sei
noch nicht zu iibersehen, ob und eventuell wann das Produkt in den
Handel gelangen konne.
Wir haben also im Handel noch kein Menthol, das auch in
stereochemischer Beziehung identisch mit dem natiirlichen Menthol
ist. Es fragt sich nunmehr, ob wir eine solche Identitat abwarten
miissen. Selbstverstandlich haben da'rstellende Fabriken ihre Pros
dukte auch physiologisch priifen lassen. So legt die Firma S c h e r i n g
Zeugnisse vor von dem Pharmakologen F 1 u r y , dem Kliniker
K r a u s usw.; die Firma S c h i m m e l & C o m p . legt unter anderem Zeug:
nisse vor von dem Pharmakologen G r o s , Leipzig. Und alle diese
Zeugnisse besagen, da8 die gepriiften Menthole ebenso wirksam sind
wie das natiirliche, dazu noch weniger giftig. Hiernach sollen die
kiinstlichen Menthole sogar noch einen Vorzug besitzen. Demnach
ergibt sich unwillkiirlich die Frage, o b beim Menthol nicht moglich
ist, was beim Kampfer bereits durchgefiihrt wurde. Beim Kampfer
heifit es im DAB.VI ausdriicklich: ,,Fur Kampfer darf auch synthes
tischer Kampfer verwendet werden." D a s war sicherlich schon
vom wirtschaftlichen Standpunkt zu begriikn, weil jetzt das
entsprechende Geld in Deutschland bleibt. Dieses wirtschaftliche
Interesse ist auf pharmazeutischem Gebiete aber noch weit groBer
beim Menthol, das wirklich in betrachtlichen Mengen in der Phars
mazie verbraucht wird. Die mangebenden Behorden werden also zu
entscheiden haben, ob auch beim Menthol jetzt eine entsprechende
Entscheidung gerechtfertigt ist.
Zu Beginn meines Berichtes erlaubte ich mir auszufuhren, d a 8 auf
dem Arzneimittelmarkt wichtige Anderungen stattgefunden habcn.
Das scheint mir auch in ganz anderer Beziehung bedeutsam der Fall
zu sein:
Vor etwa 50 Jahren hielt die organische Chemie ihren Einzug in
die Arzneimittelbewegung und hat diese Bewegung seitdem in glans
zendster Weise beherrscht. Fast alles, was fur die Therapie von Wert
war, kam doch in den letzten Jahrzehnten von der organischen
Chemie her. Es ist aber unverkennbar, d a 8 die n e u e Materia
medica eine gewisse Umgestaltung oder mindestens eine Verbreite:
rung erfahren hat. Man wendet sich immer mehr Stoffen zu, die auf
biologischer Grundlage aufgebaut sind, das heiRt Stoffen, die auch
natiirlich im tierischen Korper kreisen und wirken. Es hat sich
gewissermafien eine besondere Art von Naturheilverfahren gebildet,
wie es die InsulinSTherapie, die LeberSTherapie erweisen. Es treten
mit in den Vordergrund des Interesses: Die Fermente, die Vitaminc,
die Hormone. Gestatten Sie, d a 8 ich noch kurz dariiber berichte:
Von den Vitaminen bespreche ich kurz das spanische Mittzl
Nateina
des Apothekers L l o p i s , Madrid. Der bekannte Arzt Prof.
R a b o w 16) sagt dariiber: ,,Eines der tragischsten Krankheitsbilder,
die 'Hamophilie (Bluterkrankheit), bei der der Patient nach der
15)
ChemsZtg. 1!Z9. S.33.
Die Arzneimittelbewegung des Jahres 1929
279
geringsten Verletzung unaufhorlich blutet und sich lcicht verbluten
kann, ist jetzt einer wirksamen Behandlung zuganglich geworden."
Es teilte namlich zuerst Prof. N i c k a u 16), Tubingen. mit, er habe
von dem spanischen Mittel gehort, habe sorgfaltige Priifungen damit
angestellt und sei zu folgendem SchluB gekommen: ,,Nach meinen
bisherigen Erfahrungen am Platze Tubingen . . . ist Nateina Llopis,
in Ubereinstimmung mit den umfangreichen Erfahrungen in Spanien,
das erste und einzige Mittel in der Behandlung der Hamophilie, das
die lebensgefahrlichen Erscheinungen dieser vcrerbten Storung latent
zu halten vermag und bei lcichteren Fallen jedcnfalls symptomlos
machen kann. Es unterliegt keinem Zweifcl, daB die beschriebenen
Hamophiliefalle ausschlieBlich durch die Behandlung mit Nateina
vollig berufsfahig gemacht und erhalten werden konnten, und zwar
auf oralem Wege, nachdem alle Mittel erfolglos geblieben waren
oder, wie bei der Bluttransfusion, nur fur einige Tage von Erfolg
begleitet waren." - Sie werden nun fragen, woraus dieses ,,Wunderr
mittel" besteht. Die Deklaration lautet ebenso durftig wie dunkel:
,,Die Nateinatabletten bestehen aus einem Gemisch der Vitamine
A. B. C. D. pflanzlichen Ursprungs, dem Kalziumphosphat und Milchr
zucker zugesetzt ist." - Wie hoch aber trotz dieser ungenugenden
Deklaration der Wert dieses Mittels von maagebender Stelle einr
geschatzt wird, geht aus einem Schreiben des Reichsgesundheitss
amtesl') hervor. 'Hiernach wird der Reichsminister der Finanzcn
gebeten, die Zollstellen anzuweisen, dieses Vitaminpraparat nicht
als Geheimmittel anzusehen, da es sich urn ein ernsthaftes Arzneir
mittel handle, dessen Einfuhr gefordert zu werden verdient.
Im weiteren Sinne gehort zu dieser Klasse von Mitteln auch das
Pyrifer
der Firma Hugo R o s e n b e r g , Freiburg im Breisgau: Wir
wissen, daB das Fieber, fruher durch organische Mittel bekampft,
jetzt als wichtiger Heilfaktor angesehen wird, so daB man dazu uberr
gegangen ist, Heilfieber kunstlich zu erzeugen. Diese Therapie nahm
ihren Anfang von der Einspritzung verschiedener EiweiBkorper, ging
dann uber zur Infektion mit Krankheitserregern und erreichte ihren
Hohepunkt wohl in der ,,Impfmalaria". Nach Einspritzen von
Malariablut sollen grof3e Erfolge erzielt sein bei gewissen schweren
Erkrankungen des zentralen Nervensystems, bei Paralyse, Tabes
usw. usw.
Diese MalariarTherapie, so hoch eingeschatzt sie auch einerseits
wird, scheint andererseits doch gewissen Bedenken zu begegnen. Man
soll von Beginn an das MalariasFieber nicht genau ,,dosieren" konnen,
trotz geschickter zugleich angewandter Chinindarreichung. Man soll
auch nach SchluB der Kur das Fieber nicht immer nach Wunsch abs
brechen konnen, trotz reichlicher Chinindosen. Endlich soll diese
Kur nicht angebracht sein bei alten bzw. schwachlichen Personen.
16)
17)
Klin. Wchschr. 1928, S. 590.
Deutsche Krankenkasse, 1929, S. 977.
Die Arzneirnittelbewegung des Jahres 192!2
280
Hier will nun als ungefahrlicher und doch wirksamer Ersatz das
Pyrifer eintreten. Es enthalt als wirksamen Bestandteil fiebers
erregende EiweiRstoffe, die aus nicht pathogenen Bakterienstammen,
wahrscheinlich der Koligruppe angehorig, hergestellt sind. Dieses
Pyrifer laBt sich vom Beginn bis zur Beendigung der Kur gut dosieren,
zumal es in funf verschiedenen Konzentrationen abgegeben wird; es
enthalt keine lebenden Bakterien und sol1 auch bei alten und schwachs
lichen Personen gefahrlos angewandt werden konnen. - Von Ars
beiten daruber seien angefuhrt: M a n d 1 u. S p e r 1 i n g , Wien. klin.
Wchschr. 1929, Nr.6; J e h n u. M e i e r , Mediz. Welt 1928, Nr. 44.
Uber das weite Gebiet der Hormone kann ich mich kurz fassen,
da Herr Dr. T h i m a n n vor 2 Monaten hier vor unserer Gesells
schaft die wichtigsten einschlagigen Fragen erschopfend behandelt und
seine Darlegungen durch wertvollstes Bildmaterial unterstutzt hat.
Ich mochte nur die eine Arbeit heute besprechen: ,,Uber Organs
hormone und Organtherapie" von Prof. August B i e r la). Dieser
Autor geht wohl am weitesten in der Schatzung von der Bedeutung
der Hormone. Denn er sagt in der genannten Arbeit wortlich: ,,Ein
jedes Organ erhalt sich selbst in Form und Tatigkeit durch Hormone,
die es bereitet. Die erste Ursache seiner Erkrankung ist deshalb
haufig der Mange1 oder die verkehrte Beschaffenheit dieses Horr
mones." Versagt nun - fuhrt der Autor etwa aus - das Organs
system in dieser Beziehung, so mussen wir ihm die fehlenden 'Hors
mone in Form von entsprechenden Organen gesunder Tiere zufuhren.
Freilich ist hinzuzufugen, dai3 der Autor den Begriff der ,,Hormone"
hier absichtlich sehr weit fafit. Er sagt: ,,Im ubrigen liegt es mir
fern, mich auf spitzfindige Definitionen uber Hormone einzulassen.
Es kommt mir lediglich darauf an, ein bequemes Wort zur Verstandi;
gung zu haben, das wahrscheinlich nicht bloB einen einaelnen Reizs
stoff, sondern vielmehr eine ganze Reihe von solchen, mit EinschluR
von Fermenten, bezeichnet."
GemaB diesen Anschauungen haben die Mitarbeiter B i e r s aus
gesunder Tierleber und ihren Anhangen ein Mittel gegen gewisse
Gallenleiden gewonnen, das
C h o 1o t o n .
Ferner wurde aus Substanzen des tierischen Zentralnervensystems das
Neurosmon
hergestellt, das schwere Nervenkrankheiten, auch Tabes, Paralyse
heilen SOH. Beide Mittel werden hergestellt von der Promontas
Gesellschaft, Hamburg.
Von dem erstgenannten Praparat wird ein ,,Choloton schwach"
und ein ,,Choloton stark" hergestellt. Recht interessant ist, was uber
die Herstellung dieses Produktes gesagt wird und was wold fur die
Bereitung auch der anderen OrgansPraparate gilt. Grundsatz beim
FabrikationsprozeB muR bleiben, hohere Temperaturen zu vers
USW.
18)
Munch. med. Wchschr. 1929, S. 1027.
Bucherschau
281
meiden, damit ja nicht Fermente und Hormone zerstort werden. A19
Prufstein fur das Vorhandensein von Fermenten gilt hier die
KatalasesReaktion, die positiv ausfallen mu$ wobei naturlich der Geb
danke maBgebend ist, da8 die Katalase leicht durch Hitze zerstort
wird. Umgekehrt wurde ebenso dringend darauf geachtet, Bakterien
fernzuhalten. Also einerseits Konservierung der Fermente und Horc
mone, andererseits Fernhaltung von Bakterien.
Uber das Neurosmon ist noch das folgende Besondere zu sagen:
Als Nervenpraparat wurde zuerst das Nahrs und Kraftigungsmittel
Promonta angewendet. Aber das blieb ohne wesentlichen Erfolg. Da
kam - berichtet B i e r - sein Mitarbeiter auf den ,,glucklichen
Gedanken", durch Strychnin das Nervensystem in einen Reizzustand
zu versetzen und es dadurch ,,aufnahmefahig zu machen fur das
Organpraparat, das sonst von ihm verschmaht wird". Nunmehr sollen
sich glanzende Erfolge gezeigt haben. Deshalb wird jetzt ein
,,Neurosmon schwach" und ein ,,Neurosmon stark" hergestellt, von
denen letzteres Strychnin enthalt und abwechselnd mit dem erstercn
gegeben wird.
Diese Organtherapie sol1 noch zunachst ausgebaut werden fur
Nierens, Magens und Duodenalkrankheiten.
Damit bin ich am Ende meiner Darlegungen angekommen und
mochte mit folgendem schlieDen: Jede neue Bewegung tritt ja mit
einem gewissen Uberschwang, mit einem gewissen Optimismus auf.
Und das ist wohl gut so, sonst wiirden solche neuen Bewegungen
kaum an das Ziel gelangen. Nun, es wird sich zeigen, ob der neue
Weg der Hormone, der Vitaminc uns zu dem heifiersehnten Ziel der
Alten, dem LebenssElixir, fiihren wird.
Biicherschau.
Riedels Mentor 1930. 8Sammelband I1 fur die Namen sowie fur die Zusani:
mensetzung neuerer Arzneimittel nebst Herstellerverzeichnis. 61. Auflage.
Herausgegeben von der J. D. Riedel I E. de Haen A. G., Berlin, Chemische
Fabrik, gegriindet 1814. Berlin 1930. DelosSVerlag G. m. b. H. 392 Seiten.
Pneis geb. 10,50 M.
Im vorliegenden Mentor ist die schwierige Aufgabe, die seit 1926 ers
schienenen neuen Praparate aufzufuhren und zweckmaBi zu beschreiben, in
befriedigender Weise gelost. Im Verein mit dem 1% ersctienenen 1. Sammel:
band ermoglicht der obengenannte 2. Band ein rasches Nachschlagen. Die
Ausstattung ist die gleiche wie die des ersten Sammelbandes. Der neue Band
enthalt rund 4700 Namen, darunter Erganzungen und Berichtigungen des
Sammelbandes 1926.
Eine eingehende Besprechun des in weiten pharmazeutischen, medizis
nischen und chemischen Kreisen %ochgeschatzten Werkes erubr$igt sich. Sein
Wert als hervorragendes Auskunftsmittel wird durch die Herausgabe des
zweiten Sammelbandes noclh in bedeutendem MaBe erhoht.
Die Methoden der organischen Chemie. Zweiter Band, spezieller Tell.
Unter Mitwirkung von Fachgenossen herausgegeben von Professor
Dr. J. H o u b e n. Dritte, vollig umgearbeitete und vermehrte Auflage.
Zweiter Band: Mit 53 Abbildungen, 2 Tafeln und einer Kurve. Leipzig
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