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Die Darstellung von 7-Dehydro-solanidin VII. Mitteilung Mit 7 Abbildungen

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ARCHIV DER PHARMAZIE
UND BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN GESELLSCHAFT
285.157. BAND
HEFT
1952
1
(7) und H. R o c h e l m e y e r *)
Die Darstellung von 7-Dehydro-solanidin (VII. Mitteilung) * *)
1140. I. B o t t c h e r
Mit 7 Abbildungen
(Eingegangen am 16. November 1950)
Zur Darstellung von 7-Dehydro-solanidin wurde Solanidin azetyliert und das
gebildete Azetylprodukt in der im experimentellen Teil niiher beschriebenen Weise
mit Chromsaure oxydiert. Aus dem kristallinen Reaktionsprodukt lieljen sich durch
f raktionierte Kristallisation keine einheitlichen Substanzen gewinnen. Das
Kristallisat wurde deshalb in Benzol/€'entan
gelost und uber Aluminiumoxyd nach Brockmann nach
der Durchlnufmethode chromatographiert. Aus den aufgefangenen
Fraktionen wurden vier einheitliche
Kristallisate erhalten. Fraktion I ergab Nadeln vom Schmelzpunlit 206
bis 208', die sich mit Azetylsolanidin
als identisch erwiesen. Zirka 50%
des Ausgangsmaterials wurden so
w
WL
zuriickgewonnen. Substanz I1 kriAbb. 2
Abb. 1
stallisierte in Nadeln vom Schmelz- Abb. 1 (links) Substanz 11 ( A3~j-Solanidien-7-on)
punkt 179-180,5';
die Ausbeuts (aus Azetat + CrO,) gemessen in Ather 0,020/,.
betrug 12(yobezogen auf die Menge Abb. 2 (rechts) Substanz I11 (7-0x0-solanidinumgesetzten Azetylsolanidins. Der 3-acetat)
gemessen in Allcoho: 12,44 mg in
-
-t
~~
Korper ist linksdrehend
100 ccm A 5-Androsten-7-on-3,17-diol--=
gemessen in Chloroform 0,020/,
- 259'). Die Aufnahme der Ab-
sorption im Ultraviolett ergab ein Maximum Lei 270 mp (log E = 4,4;Abb. 1).
Die Extinktion (log E ) erreicht einen Wert von etwa 4,l (Abb. 2). SchlieBlich wurde noch eine vierte Substanz isoliert (IIIa), die aus verdiinntem
*) Herrn Prof. Dr. ing. H . Dieterle zum 70. Gcburtstag gewidmet.
**) In einer vorhufigen Mitteilung (Arch. d. Pharm. 282, 91 (1944)hatten wir iiber die
Darstellung des 7-1)ehydro-solanidins berichtet. Wir wollten nach Bearbeitung allcr anfallenden Produkte die experimentellen Daten veroffentlichen. Durch das Ableben meiner Mitarbeiterin, Friiulein Dr. Ilse Bottcher, war es nicht moglich, diese Arbeit zu beenden. Es seien
deshalb die damals ereielten Ergebnisse publizicrt.
Arch. 255./57. Heft 1
1
2
Biittcher und Rochelme yer
~
~~~
hhanol/Chloroform in kleinen Nadeln vom Schmelzpunkt 260' kristalliiiert
([a]': = -48").
Eine charakteristkche Absorption im Ultraviolett wurde in
dem gemessenen Bereich (230-300 mp) nicht beobachtet. Die Ausbeute a n
Substanz IIIa betrug etwa 1,7%: Substanz 111kristallisiert aus Methanol/Chlomform in Nadeln vom Schmelzpunkt 235 bis 235,5', Auch hier betrug die Ambeute 12%. Substanz I11 ist linksdrehend ( [ a l 2 z= -95").
Die Absorption im Ultraviolett zeigt cin Maximum bei 228 mp in atherischer
Losung, das in alkoholischer Losung bei 234 mp lag.
h i wiederholten Oxydationen unter den gleichen Bedingungen ergaben sich
starke Schwankungen in den Ausbeuten bei den Substanzen I1 und 111. Dabei
war auffallig, daB die Gesamtmenge an I1 und I11 konstant bei etwa 24% lag.
Es war zu vermuten, da13 eine gegenseitige Umwandlung wahrend der Aufarbeitung
stattgefunden hatte. Diese Annahme wurde bestiitigt
bei der Priifung der Substanzen auf Einheitlichkeit &
Chromatogramm. Wahrend Substanz I1 sich dabei nicht
veriinderte, wurde Substanz I11 bei der chromatographischen Adsorption an Aluminiumoxyd nach Brockmanz,
quantitativ in Substnnz I1 iibergefuhrt.
Nach der Abnorption zu urteilen konnte nur Substam
I11 das gesuchte 7-0x0-solanidin-3-nzetat Eein, was
auch durch die AnalyEe bestiitigt wurde. Substanz 11
dagegen entsprach in ihrer ZusnmmenEetzung einem Solanidienon. Offenbar war also aus dem 7-0x0-solanidinazetat durch das Alurniniumoxyd ein Molekiil Essigeaure
abgespalten worden und so das Dienon entstanden.
Da Erfahrungen iiber das Verhalten ahnlich gebauter
Steroide
gegenuber Aluminiumoxy d nicht vorlagen, wurde
Substnnz I1
(A3,a-Solanidien-7-on) in einem Modellverauch das 7-Ketocholesteryl-azetat an
(nus 111 + alkohol..HCl) Aluminiumoxyd nach Brocknmnn chromatographiert.
__ Beme@senip*tl1er Dieses Keton spaltet jedoch unter don angegebenen BeAs~a-hdrosttt- dingungen keine Essigsaure ab. Dagegen ist bekannt, da8
diqn-l7-01-7-on--gemessen in ~h~~~~~~~~ man das 7-Keto-cholesteryl-azetat bei der Behandhmg
0,02%
mit Alkali leicht in das A,,,-Cholestadienon iiberfiihren
kannl).
Ahb. 3
'lo2%
Nach den Angaben von E. Hardegger, L. Ruczicka und E. Tagmanna) besitzt
das A,,,-Cholestadienon bei der Absorption im Ultraviolett ein Maximum, das
in alkoholischer Losung bei 280 m p auftritt (log E = 4,4). Zum Vergleich
wurde ferner das d3,,-Androstadieno1-17-on-7herangezogen, das ein Maximum
1)
'
a)
H . Lellr&lnho//en: ,,Uber Sterine".
Helv. chim. Act. XXVII, 2206.
3
Die Darakllunq twn 7-Behydro-solanidin
der Absorption bei der gleichen Wellenlange aufweists). Letzteres entsteht durch
Einwirkung von Alkali oder Sauren aus dem 7-Oxo-~,-Androsten-diol-3,17-diazetat.
Auch das Solanidienon la& sich in gleicher Weise aus dem 7-0x0-solanidinazetat durch Einwirkung von Alkali oder Saure dantellen. Das Dienon zeigt
dann ebenfalls ein Maximum bei 270mp in atherischer Losung (log E = 4,4),
(Abb. 3). Die Tatsache, daB d3,,-Cholestadien-7-on und 7-0xo-d6-androstendiol-3,17-diazetat ein Maximum bei 280 mp besitzen, ist vielleicht durch die
Verwendung anderer Liisungsmittel zu erkliiren. Jedenfalls ist Substana I1
nach der Art der Bildung und der Lage und Hohe des Absorptionsmaximums
ah ein d3,,-Solanidin-7-on anzusehen.
Reduziert man Letzteres mit Aluminiumisopropylat, so erhalt man ein Kristallisat vom Schmelzpunkt 178,5-181". Hier liegt offenbar ein Gemisch isomerer
Alkohole vor, da die Substanz IIa mit Trichloressigsaure und
Antimontrichlorid im Gegensatz zum Dienon starke Farb4,0
reaktionen gibt. Die Absorption bei 270 m,u ist erhalten
geblieben, doch ist der Extinktionswert gesunken (Abb. 4).
Hinsichtlich der Abspaltung von Essigsaure durch Alumi35
niumoxyd nach Brockmann steht das 7-Keto-solanidin-azetat
in Analogie zum 7-0xo-epi-cholesteryl-azetat, das ebenfalls
im Chromatogramm uber Aluminiumoxyd Essigsiiure ab30
spaltet unter Bildung des obeu beschriebenen ds,5-Cholestadienonq). Diese Tatsache ist etwas uberraschend, doch ist auf
die leichtere Wasserabspaltbarkeit der Sterinalkaloide bereits
25
friiher hingewiesen wordens).
u!
i
250
300
Bei weiteren Oxydationsversuchen wurde die Umwandlung
-v
von Substanz I11 in I1 durch Anwendung eines weniger aktiAbb. 4
ven Aluminiumoxyds vermieden. Dabei ergaben sich folgende
Substanz IIa
Auabeuten : Etwa 50% Azetylsolanidin wurden zuruckgewon- (d3,5-Solanidien-7-01)
nen, wahrend das gesuchte Keton in eher Menge von 27% gemessen in Ather
erhalten wurde. Die Ausbeute an Substanz IIIa betrug ca.
o,ozyo
3%. Zur Reduktion der Ketogruppe am Kohlenstoffatom 7
wurde das 7-0x0-solanidin-azetat in ublicher Weise mit Aluminiumisopropylat
reduziert. Das erhaltene Rohmaterial gibt mit Trichloressigeaure iibergossen
sofort eine starke Blaufarbung.
Durch Benzoylierung erhalt man daraus ein Gemisch von Dibenzoaten, aus dem
wir zwei Fraktionen wegen ihrer unterschiedlichen Konstanten als P-Dibenzoat
und a-Dibenzoat bezeichnet haben. Damit sol1 uber die Konfiguration der Korper
nichts ausgesngt werden.
3)
B. 71.
131G.
A. 542, 204.
t ) Arch. d. Pharm. 277, 340 (1939).
4)
1*
H 6 11 e it P r und Ho c 1. c l,tn e ye r
4
9
w 3.5P,
4
-
I
I
I
I
'd
I
I
I
1
\
s?3,s
4
t 301 b
-
,4*0
w
0
3,O
iiligegcLe~~e~i
Schmelzpunkte noch iiicht.
charukterisiert,
da
diese sicli durch weiteres Umliisen sicher
nocli
Zurcrhijhcn
lhrstellung
lassen.
des
I
\J
I
'
gesuchten 7-lkhydrosoliinidin - niono1)enzoats wurden zuniichst
\rersuclie unternom-
5
D i e Darstellung von 7-Dehydro-solanidiu
miniumoxyd nach Brockmann eine Fraktion, die aus Azeton umgeliist in Blattchen
vom Schmelzpunkt 189,5" kristallisiert. Dicsc Substanz VIII ergibt Analyeenwerte, die sinem Dehydro-solanidin-monobenzoat entaprechen und ist linksdrehend.
([ul2Lo = -48"). Mit Digitonin ist
die Substanz nicht fillbar. Das
so erhaltene 7-Dehydro-solanidin3-mono1)enzoat zeigt das typische
Spektrum dcs Ergosterin-monobenzoats zwischen 260 und 290 rnp.
Zum Vergleich ist das Absorptionsspektrum des 7-Dehydro-epicholesterylbenzoats mit angegeben
(Abb. 6). Durch Verseifen rnit
05
0
Kalilauge erhiilt man das freie
7-Dehydro-solanidinvom SchmelzL
punkt 180" (Subetanz S).
0
300
300
250
300 250
!'.?l
i
-w
-w
1
-w
Die Suhstanz ist ebenfalls linksdrehend, fallt mit Digitonin und
giht mit Antimontrichlorid in Chloroform eirie Rotfiirbung, die alsbald in blau iibergeht. Zur weiteren Charakterisierung der Substanz
wurde noch das Azetat in iiblicher
Weise bereitet, das aus Methanol/
Azeton in Nadeln vom Schmelzpunkt 187" kristallisiert (Sub300
$50
300 5.50
stanz XI). Das Absorptions$50
300
spektnim im Ultraviolett des
-w
7-Dehydm-solanidins deckt sich
Abb. 7
mit dem des Ergosterins, wie es Bestrahlung von Ergosterin und 7-Dehydrosolanidin in Quarzkiivette durch Hg-Lioht
auch bei der Bestrahlung rnit
(Allstand 10 cm)
ultraviolettem Licht die gleiche
7 -1)ehydro-solan idin __
charakteristische Veranderung wie
ISrgosterin - - - dieses erleidet (Abb. 7). Rlit diesem a ) unbestrahlt
d) nach 2 Minuten
Ergebnis ist hewiesen, daD auch 1)) nacli 30 Sekunden
e) nach 5 Minuten
f ) nach lOMinuten
Solanidin iiber das 7-Dehydro- c) nach 60 Sekunden
solanidin durch u1tr:iviolettes Licht
in eine Substunz von der chemischen Konfiguration cines Vitamin D iiberfiihrt
werdcn kann.
yIL
Q5L
-w
'
-w
6
UBttcher und R o c l e l m e yer
Formelskizze der durchgef iihrten U m s e t z u n g e n
t
A1
CH,COO
XI
IS
*) Die Berifferung deH Solanidangeriistes erfolgte in der angegehonen Weiue, uin die
Beziehungen zum Cliolestan~kelettdcutlicli wcrden zu lassen.
Die Daratellung von 7. Dehydro-aolanidin
7
Versuebsanordnung *)
O x y d a t i o n von Azetylsolanidin m i t Chromsiiure
Allgemeine Arbeitsvorschrift :
10 g reines Azetylmlanidin werden in 300 ccm reinem, gegen Chromsiiure beetiindigem
Eisessig gelost und auf die entsprechende Temperatur gehracht. Unter Riihren laBt man
innerhalb einer Stunde 35 ccm einer frisch bereiteten Chromsliurelosung (10 g CrO,,
'10 ccm H,O, Eisessig ad 100 ccm) zulaufen. Nach der unten angegebenen Oxydationszeit
wird die Oxydationsliisung abgekiihlt und die iiberschiissige Chromsaure durch Zugabe
von etwas Methanol reduziert. Zur Neutralisation gieBt man die Eisessiglosung in eine
berechnete Menge verdu&tbr Natriummrbonat-Liisung ein. Das ausgefallene Oxydationsprodukt wird sofort ahfiltriert und mit heiBem Wasser so lange gewaschen, bis es rein
weiB ist. Nach dem Vortrocknen auf dem Wasscrbad wird die Substanz bei 110" im
Trockenschrank gctrocknet und durch Extraktion mit Chloroform aus der Hulse vop
anorganischen Verunreinigungen hefreit. Der Chloroformruckstand wird in der 5-bib
6fachen Menge Benzol gelost, mit der 5fachen Menge Petrolather versetzt und unbeschadet
einer geringen Ausflockung iiber Aluminiumoxyd nach Brockmann unten angegebener
Aktivitllt chromatographiert.
O x y d a t i o n b e i 90°, O x y d a t i o n s z e i t 5 S t u n d e n
Der Chloroformruckstand (6,45 g) wird in 36 ccm Benzol heiB gelost nnd nach dem
Erkalten rnit 175 ccm I'entan oder niedrigsiedendem Petrolither versetzt und auf eine
Siiule (16 x 4 cm) von 200 g Aluminiumoxyd nach Hrockmann aufgegossen. Das Chromatogramm wurde nach folgendem Schema entwickelt :
Aussehen
19-13
14-17
18-21
22-25
8
je100
,,loo
,,lo0
,,lo0
,,100
gelbliche Kristalle
208-222O
Benxol/~ther/Methanol
werden zuwmmengefaht und als I, die Fraktionen 9-13 als 11,
als I11 und die Fraktionen 18-21 als IIIa bezeichnet und wie im
Folgenden angegeben weiter verarbeitet. Die Fraktionen 22-25 konnten nicht zur Kristallisation gehracht werden.
Die Fraktionen 1-8
die Fraktionen 14-17
I s 0 1i e r u n g von Axe t y l s o la n i d i n (I)
Aus dem Ruckstand der Fraktion I (1)estehendaus den Fraktionen 1-8 des Chromatogramms) werden durch Umlosen aus Methanol/Chloroform 4,l g eines rein weiBen Kristallisata vom Schmelzpunkt 204-206" erhalten. Im Mischschmelzpunkt rnit reinem Azetyldanidin zeigt die Substanz keine Depression.
I s o l i e r u n g v o n A 3 , 5 - Y o l a n i d i e n - 7 - o n (11)
Fraktion I1 (besteliend aus den Fraktionen 9-13 des Chromatogramms) ergiht heim
1 (1 : 30)
Urnlosen aus Methanol (1 : go), Azeton (1 : 35) oder MethanollChloroform 4
0,7 g flache Nadeln voni Schmelzpunkt 179-180,5". Die Substanz erweist sich im Chroma-
+
*) Ale Schmclzpunkte sind im Mikroschmelzpunktapparat nach Ko/Zer bestimmt und unkorrigiert. .- Die Absorptionsspektren im Ultraviolett wurden von Herrn Dr. Ruggeberg im
Allgemehen Chemischen Universitiitslaboratorium in Gottingen gernessen. - Die Elementaranelysen wurden von Herrn Dr. Ing. A. Scbeller in Berlin aung~fuhrt.
B o t t c he t m d Roc h e lm e y e r
8
togramm als einheitlich, fllllt nicht mit Digitonin und gibt mit Trichloressigsaure weder
in der Kalte nooh in der Wiirme eine Farbreaktion. Die Absorption im Ultrsviolett zeigt
in Ltherischer Losung ein Maximum bei 270 mp von der Extinktion log E = 3,O fur eine
0,02y0ige Losung.
Ana 1y s e n - Erg e b rii s s e :
5,156 5,026 mg Substanz: 15,620 15,190 mg CO,
4,610
4,510 mg H,O
3,355 3,180 mg Substanz: 0,110 ccm N, (21,5"; 733 mm)
0,102 ccm )) (21,5"; 763 mm)
C,,H,,ON
Ber.: C 82,3804; H 9,92yo; N 3,56"/:
Gef.: b 82,62y0; )) lO,OOo/b; a 3,81?&
)) 82,42y0;
)) 10,040,0;
D 3.73o/b
Polarisation :
281,7 mg Substanz in 10 ccm Chloroform (1 = 0,5 dm)
2zo
u = -3,65';
:2].[
=
-259,l"
I s o l i e r u n g v o n 7-Oxo-solanidin-3-azetat(111)
Fraktion I11 (bestehend aus den Fralrtionen 14-17 des Chromatogramms) liefert
l ( 1 : 30) 0,7 g
durch Umlosen aus Methanol (1 : 40) oder Methanol/Chloroform 4
flache Nadeln vom Sohmelzpunkt 235-235,5". Die Substanz fiillt nicht mit Digitonin
und gibt mit Trichloressigsaure weder in der Kalte nooh in der WLrme eiae Farbreaktion.
Die Absorption im Ultraviolett zeigt in atheriseher Losung ein Maximum bei 228 m p
14200, wahrend es in alkoholischer Losung etwas in das sichtvon der Extinktion E
ba.re Gehiet verschoben ist. I n alkoholischer Losung liegt das Maximum bei 233-234 m p
und die Extinktion zeigt den Wert E c 12000.
+
4
Analysen -Ergebnisse:
4,810 3,488 mg Substanz:
13,550 9,825 mg (10,
4,060 2,970 mg H,O
3,009
3,266 mg Substanz:
0,088 ccm N, (23,5"; 760 mm)
0,092 corn )) (243'; 749 mm)
C,,H,,O,.N Ber.: C 76,76y0; H 9,56yo; N 3,09y0
Gef.:
76,83y0; )) 9,45Y0; )) 337%
)) 76,83y0;
)) 9,530/6;
3,19y0
Polarisation :
308,73 mg Substanz in 10 ccm Chloroform (1 = 1 din)
a 21' = -2,950;
11. ;2 = -95,50
IJ
Isolierung von Substanz IIIa
Fralrtion IIIa (bestehend aus den Fraktionen 18-21 des Chromatoeramms) ergibt
durch Umlosen aus verdiinntem ~thanol/Chloroform0,l g kleine verfilzte Nadeln vom
Schmelzpunkt 260". Die Substanz fallt nicht mit Digitonin und gibt mit Trichloressipsllure weder in der Kliltc noch in der Wiirme eine Farbreaktion. Die Substanz is+.linltsdrehend.
Polarisation :
122,s mg Substanz in 10 ccm Chloroform (1
oL 15" = -0,3";
[ a ]:1
,)
=
0,5 clm)
= -49 e,8"
D a r s t e 11n n g v o n A 3,5- S o la n i d i e n - 7 - on( 1I) a u s 7 - 0 x o - so la n i d i n - 3 -az e t a t ( 111)
a) rnit HCl: 500 mg Substanz 111 werden in 50 ccm I n - methylalkoholischer Salzsllure eine Stunde auf den1 Wasserbade erhitzt. Nucli dam Einrtihren in Natriumcarhonat-
9
Die Darstellung von Y-Behydro-solanidin
Liisung wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und ausgewaschen. Die getrocknete
1 (1 : 70) umgelost. Die gebildeten flachen
Substanz wird aus Methanol/Chloroform 9
Prismen schmelzen bei 180-181", geben keine Digitoninfillung und keine Farbreaktion
mit Trichloressigsaure.
+
Die Absorption im Ultraviolett zeigt ein Maximum bei 270 my von der Extinktion
log E = 4,4 gemesson in einer 0,02%igen Losung in Ather. Der Mischschmelzpunkt mit
Substanz 11 liegt bei 177-179'.
b) mit KOH: 55 mg Substanz TI[ werden in 10 ccm lOo/,iger methylalkoholischer
Kalilauge 2 Stunden auf dem Wasserbade erhitzt. Nach dem Einriihren in Wasser wird
der entstandene Niederschlag abfiltriert und ausgewaschen. Die getrocknete Substanz
gibt beini Umlosen aus Methanol/Chloroform ebenfalls flache Prismen vom Schmelzpunlrt 179-180".
R e d u k t i o n v o n 4 3 , 5 - S o I a n i d i e n - 7 - o n (11) m i t A l u m i n i u m i s o p r o p y l a t
250 mg Substanz l t werden in 7,5 ccm Benzol und 4,5 ccm Isopropanol gelost und
nach Zusatz von 500 mg Aluminiuniisopropylat 6 Stunden unter Ruckflu6 erhitzt. Nach
dieser Zeit wird das Losungsmit~elabgedampft, der Riickstand mit verdiinnter Natronh u g e aufgenommen und mit Ather ausgeschiit1,elt. Die iitherische Losung wird rnit
Natriumchlorid-Losung gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und hinterliflt nach
dem Endampfen einen Kristallbrei. Die Kristalle werden aus Azeton (1 : 60) oder Methanol
(1 : 100) umgelost und ergeben weil3e Nadeln vom Schmelzpunkt 178,5-181". Die
Substanz gibt mit Trichloressigsiiure iibergossen eine starke Blaufiirbung. Die Absorption
im Ultraviolett zeigt ein Maximum bei 270 my von der Extinktion E IC 21000 fur eine
0,02%ige Lijsung in Ather.
D a r s t e l l u n g v o n d 3 , 5 - S o l a n i d i e n - 7 - o n (11) d u r c h E i n w i r l r u n g von
A1u m i n i u m o x y d n a c h Br o c k m a n n a uf 7 0xo -so la n i d i n - 3 -az e t a t (II I )
~
Chromatographiert man eine Losung von 100 mg 7-0x0-solanidin-3-azetat (111)mit
Petroliither/Benzol iiber eine SBule von 15 g Aluminiumoxyd nach BroqFmann (5 x 2 cm)
und wiischt nacheinander mit Petroliither/Benzol, Benzol und Benzol/Ather nach, eo erhalt man Fraktionen, die einen kristallinen Riickstand mit dem Schmelzpunkt 174-177"
hinterlassen. Nach dem Umlosen aus Azeton erhiilt man flache Nadeln vom Schmelzpunkt 179-180", die im Mischschmelzpunkt mit A3~j-Solanidien-7-onkeine Depression
zeigen.
Fraktion
ccm
1- 4 je 100
8 ,,100
9-11
,,loo
5-
Losungsmittel
PetroliitheFjBenzol
Benzol/Ather
>
9
Aussehen
Gewicht
Fp.
wei6e Kristalle
5,04
1,37
0,3
202-210'
218-224"
240-2450
3,
,,
0 1 mit Kristallen
10
Bottcher und R o c h e b e yer
O x y d a t i o n v o n Azetylsolanidin bei Z i m m e r t e m p e r a t u r ,
O x y d a t i o n s z e i t 16 T a g e
5 g Azetylsolanidin werden in 150 ccm Eisessig gelost und unter Zusatz von 17 ccm
ChromsLurelosung 16 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelaasen. Der in iiblicher Weise
erhaltene Chloroform-Ruckstand (3,15 g) wird in Petrolither/Benzol gelast und iiber
100 g Aluminiumoxyd nach Urockmann chromatographiert. Nach der Durchlaufmethode
werden folgende Fraktionen aufgefangen:
Fraktionl ccm
I
Losungsmittel
I
Aussehen
IGewicht I
Fp.
I
Aussehen
Gewicht
Fp.
01
gelbe Kristalle
01
01 rnit Kristallen
0,06
1,52
0,08
2,17
212-214"
222-226'
Praktion
ccin
Losungsmittel
1-4
5-10
11-17
18-20
je90
,, 90
,, 90
Benzo 1
Benzol/hher
Benzol/Ather/Methanol
Benzo l/Methanol
Benzoylierung des reduzierten Materials
2,25g /3-Diol vom Schmelzpunkt 227-229" werden in 50ccm Pyridin unter Erwiirmen gelijst und bis zur beginnenden I<ristallisation abkiihlen lassen. Nach Zugabe von
2,5 ccm Benzoylchlorid wurde die Losung iiber Nacht stehen gelassen, in verdiinnte
Natriumcarbonat-Llisuug eingeriihrt und der cntstehende Niederschlag nach dem Trocknen
a u f Ton aus Methanol/Azeton 1
9 (1 : 40) umgelost. Die rein weil3en Nadeln zeigen
einen Schmelzpunlct von 212-213".
+
Die Daretellung von 7-Dehydro-solanidin
Fraktion ccm
11
Losungsmittal
Aussehen
Gewicht
01, mit Azeton
teilweise kristallin
Kristalle
2,78
1-20
je 100
BenzollPetrolather
21
100
Benzol
1
0,52
-
Fp.
210-214'
234-236"
C h r o m a t og r a m m v o n 3,7- D i o x y - s o la n i d i n - 3,7- d i h e n zo a t
2,15g a-3,7-Dioxy-solanidin-3,7-dibenzoat
vom Schmelzpunkt 213,5-214,5' werden
in 400 ccm Petrolither gelost und iiber eine Siiula von 100 g Aluminiumoxyd nach Brockmann. (10,5 x 4 cm) chromatographiert. Es werden dabei folgende Fraktionen erhalten:
Fraktionl ccm
1-21
I
I 100 I
Losungsmittel
I
Aussehen
Benzol/PetrolLther
I
81 rnit Kristallen
IGewichtI
I
2,07
Fp.
I 208-212'
Die Fraktionen werden zusammengdadt und ergeben aus Azeton (1 : 80) umgelost ein
a-Dibenzoat in rein weil3en Kristallen vom Schmelzpunkt 213,5-214,5".
Analysen-Ergebnisse:
4,574mg Substanz: 14,355 13,270mg CO,
3,720 3,420mg H,O
3,021 4,603mg Substanz: 0,063ccm N, (20,5"; 762 mm)
0,106ccm
(21,5"; 762 mm)
C,lH,lO,N
Ber.: C: 79,170/,;
H 8,27Y0;N 2,25y0
Gef.: )) 79,33744; )) 8,44y0; )) 2,43y0
)) 8,37y0; o 2,68y0
)) 79,12%;
4,935
Polarisation von a-Dibenzoat :
84,4my Substanz in 5 ccm Chloroform (1 = 0,5 dm)
a
= -0,95"; [a]
= -112,6"
'g"
2i'
12
Bottcher und Rochelme yer
Polarisation von 1-Dibenzoat:
139,5 mg Substanz in 5 ccm Chloroform (1
a 1 LJ
5 O = +0,5";
=
[a]
: 1
0,5 dm)
=
+ 35,F .
Ver sci f ung v o n 3,7-Di o x y - so l a n i d i n - 3,7- d i h e n zoa t
50 mg a-3,7-Dio~~solanirin-3,7-dihenzoi~t
voni Schmelzpunkt 213,5-214,5" werden
in 25 ccm Methanol gelost und nach Zusatz von 5 ccm 4n-Natriummethylat-Losung eine
halbe Stunde auf dem Wasserbade erwlrmt. Nach dem Eingiefien in Wasser wird das
ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Durch einmaliges Umlosen aus Methanol/
Chloroform erhllt man weiDe Nadeln vom Schmelzpunkt 216,5-218". Diese noch nicht
ganz reinen Kristalle ergeben beim ubergiellen mit Trichloressigsiiure sofort eine starke
Blauf arhung .
50 mg /?-3,7-Dioxy-solanidin-3,7-dibenzoat
vom Schmelzpunkt 240-240,5" werden
in 25 ccm Methanol gelost und nach Zusatz von 5 ccm 4n-Natriummethylat-Liisung wie
oben behandelt. Durch Urnlosen aus verdiinntem Methanol erhllt man weille Nadeln
vom Schmelzpunkt 225-227". Diese ebenfalls noch nicht gnnz reinen Kristalle ergeben
beim UbergieEen mit Trichloressigsiiure nach einigen Minuten eine schwache Blaufiirbung,
die sich beim Erwiirmen bedeutend verstiirkt.
V e r s u c h e z u r A b s p a l t u n g v o n Benzoesiiure a u s 3 , 7 - D i o x y so la niclin 3,7 - d i b e n z oa t
-
Ah spa I t un g v o n Ben z o e s ii u r e d u r c h H o c h va k u u m (1 e s t i 1l a t i o n
50 mg eines bei der Benzoylierung erhaltenen Rohproduktes vom Schmelzpunkt
175-176° werden in ein Kugelrohr gehracht und im Hochvakuum bei 0,2 mm langsam
destilliert. Die Abspaltung von 13enzoesiiure beginnt bei einer Temperatur von 120". Sie
wird durch Schmelzpunkt und Mischschnielzpunkt mit authentischer Benzoesiure identifiziert. I n dem Teniperaturintervall zwischen 140-190" tritt ein weiteres Subliniat auf,
das als Substanz VIII bezeichnet wird. Bei 200" wird die Destillation abgebrochen. Die
Substanz V I I I 1aDt sicb aus Azeton umlosen und zeigt d a m einen Schmelzpunkt von
158-159". Mit Trichloressigslure iibergossen ergibt sie sofort eine starke Blaufiirbung.
Sie ist mit Digitonin nicht fkllbar und l&Dtsich durch methylalkoholische Natronlauge
nicht verseifen. Die Ahsorption im Ultraviolett zeigt ein ausgesprochenes Maximum
zwischen 300 und 305 nip, wobei die Extinktion lZ den Wert 12000 erreicht.
50 mg Benzoylierungsprodukt vom Schmelzpunkt 225-227" werden im Kugelrohr im
Hochvakuum bei 0,2 mm langsam destilliert. Rei der Vakcumdestillation dieses Dibenzoats
ergibt sich als Destillationsprodukt ebenfalls Benzoesaure und die schon oben beschriebene
Substanz VIII, jedoch in etwas geringerer Ausbeute. Wiihrend aber die Destillation des
Dibenzoats praktisch keinen Destillationsriickstand ergibt, kann aus diesem Destillationsriickstand eine geringe Menge Kristnllisat vom Schmelzpunkt 174-179" isoliert werden,
erkannt wurde.
das als unreines 7-L)ehydro-solanidin-3-monobenzoat
Abspaltung von Benzoesaure d u r c h E r h i t z e n m i t D i m e t h y l a n i l i n
2,0 g a-3,7-Dioxy-solanidiniin-3,7-dibenzoatvom Schmelzpunkt 213,5-214,5' werden
in 50 ocm Dimethylanilin gelost und 7l/, Stunden im Sandbad zum Sieden erhitzt. Nach
dem Abkiihlen wird das Dimethylanilin durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der
Destillationsriickstand wird gctrocknet, in 40 ccm einer Mischung Benzol/Petroliither 1 3
geliist und uber 40 g Aluniiniumoxyd nach Brocbirmnn (3 x 6 cm) chromatographiert.
E s werden dabei folgende Fraktionen erhalten:
+
Die Uarstellung won 7-Dehydro-solanidin
Fraktion
ccm
1-2
je 80
3-12
13-15
,, 80
,, 80
I
I
Losungsmittel
Petroliitlier
PetrolLther/Benzol
,,
,9
Aussehen
61, mit Azeton
kristallin
weilJe Kristalle
,,
13
-
Gewicht
Fp.
0,16
124-165"
1,02
0,18
187-189"
209-212"
14
A uterho f f
Darstellung von 7-Dehydro,-solanidin-3-azetat
50 mg 'I-Dehydro-solanidin werden in Pyridin gelost und mit der entsprechenden
Menge Essigsiiureanhydrid versetzt. Nach 24stiindigem Stehan wird die Losung in Wasser
gegossen und wie ublich aufgearbeitet. Das gebildete Azetat kristallisiert aus Methanol/
Azeton in Nadeln vom Schmelzpunkt 186,~-187°.
1141. H. A u t e r h o f f
Die Analytik einiger synthetischer Antihistamine
(3. Mitteilung)
Aus dem Inatitut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Wiirzburg.
Direktor: Prof. Dr. R. Dietzel
(Eingegangen s m 12. April 1951)
Die gebraiuchlichen synthetischen Antihistamine sind rnit wenigen Ausnahmen
Derivate des Athylendiamins oder des Kolamins. Durch Derivierung und Modifizierung dieser Grundstoffe lassen sich viele Substanzen herstellen, die meist eine
mehr oder weniger ausgepragte Antihistaminwirkung aufweisen. Die in Deutschland in den Handel gebrachten Praparate stellen bereits eine gewisse Auswahl dar,
de hier auf den Erfahrungen des Auslandes aufgebaut werden konnte; ihre Zahl
ist im Vegleich zu den amerikanischcn Praparaten verhaltnismiiBig gering, so
daB eine analytische Unterscheidung und Charakterisierung mit einer relativ geringen Zahl von Reaktionen durchfuhrbar ist. Uber die Analytik der zehn ersten
deutschen Antihistamine wurde bereits in den vorhergehenden Mitteilungenl) 2)
berichtet. Eine eganzende Beschreibung der drei neu hinzugekommenen deutschen
Priiparate:
ATOSIL, Buyer, Leverkusen,
DABYLEN, Schi-u,a, Glandorf-Overfehden,
NEO-BRIDAL, Buyer, Leverkusen,
ist urn so wichtiger, als diese Arzneimittel - besonders wenn man das Ausland
beriicksichtigt- - rnit zu den meistgebrauchlichen Antihistaminen gehoren.
1. Das A t o s i l , RP. 3277, ist das Hydrochlorid des N-(2-Dimethyl-amino-2'methyl-athy1)-phenothiazin, identisch mit dem ,,Phenergan" (Muy-Baker)3).
2. Daa D a b y l e n , das Hydrochlorid des /I-Dimethylamino-athyl-benzohydrylather, ist identisch rnit dem anglo-amcrikanischen ,,Benadryl" (Parke, Davis).
I n darmloslichen Rapseln wird es als Oxyurenmittel gebraucht - ,Emplets"
(Parke, Davis). ,,Dramamine" (Searle) und ,,Vomex" (PrankJurter Arzneinzittdfubrik GmbH) enthalten Benadryl mit 1,3-Dimethyl-8-chlor-xanthin
.
I)
2)
3,
Awterhoff, H., Arch. d. Pharm. 283/55, 244 (1950).
Auter7m/f, H., Arch. d. Pharm. 284/5C, 123 (1951).
Haley, Th. J., und a. L. Keenan, J. Amer. Pharm. Ass., Sci. Ed. 39, 212 (1950).
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