close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Die Derivate des 8-Aminochinolins als Antimalariaprparate. Mitteilung IVVerbindungen mit langen Ketten in 8-Stellung

код для вставкиСкачать
320
0 . J . M a g i d s o n . 0 . S . M a d a j e w a und M . W . R u b z o w
643. 0. J. Magidson, 0.S. Madajewa und M.
W.Rubzow:
Die Derivate des 8-Amiaochinolinsals Antimalariapriiparatei).
Mitteilung
IV: Verbindungen mit langen Ketten in 8&tellung.
(Synthetische Abteilung des wissenschaftlichen Chemisch-Pharmazeutischen
Forschungsinstitutes N.K.T.P., Moskau.)
Eingegangen am 25. Marz 1935.
Als wir den Einflul3 studierten, den die Lange der normalen, in
8-Stellung befindlichen Diathylaminoalkylamino-Kette im 6-Methoxychinolin besitzt, zeigte sich schon bei den ersten Gliedern dieser
Reihe, wie in unseren friiheren Mitteilungen festgestellt worden war,
eine periodische Abhangigkeit der Antimalariawirkung von der geraden Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette, die sich zwischen
den beiden Stickstoffatomen befindet. Schon bei den ersten Gliedern wurden fur die ungeradzahligen Glieder hohere Indexe gefunden. Dabei erschien es interessant und zugleich wichtig, die beobachtete Abhangigkeit bei den hoheren Homologen zu verfolgen.
Dieses lnteresse wurde noch dadurch erhoht. daR aus den von
E. F o u r n e a u und M i t a r b e i t e r n z, beschriebenen Verbindungsreihen mit gerader Kette C
(Z
C
-,
und GI) zu schlieRen war, da8 mit
der VergroBerung der Anzahl der Kohlenstoffatome eine Wirkung
erzielt wird, die gegen die ungeschlechtlichen Formen der Malariaplasmodien, die Schizonten, gerichtet ist. Da s in Frankreich zur
Verwendung gekommene Praparat F 852 ist das 8-R-Diathylaminoundezyl-aminod-methoxychinolin,es besitzt sowohl eine gametozide
wie eine schizontozide Wirkung. Die gleichen Autoren weisen darauf hin, daB mit dem Auftreten der schizontoziden M'irkung die
anasthesierende Wirkung der Chinolinpraparate dieses Typus verschwindet.
In der vorliegenden Mitteilung geben wir eine Beschreibung der
Praparate mit CS, C7, CBund CII in der Seitenkette und ebenso des
1) Siehe Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch Pharmaz. Ges. 271, 359; 271, 569
(1933) und 272, 74 (1934). Ebenso Journal allgcm. Chem. (russisch) 111, 769
(1933); IV,253, 1047 (1934).
2) E. F o u r n e a u , J. T r e f o u e l , D. B o v e t u. G. B e n o i t . Ann.
Inst. Pasteur L., 731 (1933), und D. B o v e t u. J. D e m a n c h e , ebenda, LI,
528 (1934).
Die Derivate des 8-Aminochinolins ah Antimalariapraparate
321
10-Methyl-dezylpraparates. Die erhaltenen vier Verbindungen der
normalen Reihe, deren bei Zeisigen an Plasmodium praecox erhaltene Indexe 13.3, 33.3, 40 und 5 betragen, geben, wie das aus dem
Diagramm ersichtlich ist, eine charakteristische Zickzacklinie, welche
d'ie von uns fruher beobachtete GesetzmaBigkeit bestatigt: Die Homologen rnit einer geraden Anzahl von Methylengliedern in der Kette
besitzen namlich eine ausgesprochen herabgesetzte therapeutische
Wirkung, wahrend die 'Homologen mit einer ungeraden Anzahl viel
wirksamer sind und zwei Maxima zeigen: das erste, wenig ausgepragte bei Ca mit einem Index von 26.6 und ein zweites fur COmit
einem Index von 40. Ungeklart bleibt die Wirkung der Homologen
hlu
tj
)I
mit Ci, CSund GO.Ein gewisses Urteil uber das Homologe rnit Cio
erlaubt das hier angefuhrte Praparat mit der x-Diathylamino-undezylKette. Es erwies sich als vollkommen unwirksam, eine Tatsache, die
aller Wahrscheinlichkeit nach auf eine geringe Wirksamkeit des
nicht substituierten Diathylamino-dezylderivats hinweist. Der fur
die Nonylverbindung erhaltene Index 40 wird hauptsachlich dbrch die
geringe Giftigkeit dieses Praparates bedingt.
Fur die Mehrzahl der erhaltenen Praparate wurde von uns eine
Darstellungsart herangezogen, die auf der Verwendung von a-wGlykolen beruht. Uber das Dibromid und Bromidoazetat wurde das
entsprechende o-Diathylaminoalkylazetat erhalten. Durch Erhitzen
des letzteren mit Brom- oder Chlorwasserstoffsaure wird das Diathylaminoalkylbromid oder -chlorid erhalten, welches mit Hilfe der gewohnlichen Kondensation mit 8-Amino-6-methoxychinolin in das
substituierte Chinolin verwandelt wurde. Die Verlangerung der
Kette in den Diathylalminoalkyl-Halogenverbindungenerhoht deren
Stabilitat. Diathylaminopentylchlorid zyklisiert sich beim Versuch,
es zu destillieren, sofort. Die folgenden Homologen zyklisieren sich
viel langsamer und das Diathylaminoundezylchlorid kann man im
Vakuum gefahrlos destillieren. LieD man das destillierte Produkt
stehen, so begann sich nach 3 bis 4 Monaten lediglich ein geringer
kristalliner Niederschlag des
klisierten Produktes auszuscheiden.
Vergleicht man den A-Bromun ekanester mit dem x-Bromundekanester, so bemerkt man eine viel stiirkere Reaktionstragheit des Broms
7
hchiv und Berichle 1936
P
322
O . J . M a g i d s o n , 0 . S . M a d a j e w a und M . W . R u b z o w
in der %-Stellung,wenn man es durch die Diathylaminogruppe ersetzt;
dieses Verhalten k w e i s t ebenfalls die Abhangigkeit auch der chemischen Eigenschaften von der Geradzahligkeit der Methylenkette.
Schon in unserer zweiten Mitteilung3) wiesen wir auf die Miiglichkeit hin, daB von Prof. P e t r e n k o - K r i t s c h e n k o vorgeschlagene Gesetz der Periodizitat auch auf unseren Fall anzuwenden.
Ebenso kann man sowohl hinsichtlich der GroBe der Ausbeute bei
der Kondensation mit Aminochinolin als auch im Hinblick auf die
Leichtigkeit, mit der sich die Azetatgruppe in den Diathylaminoalkylazetaten verseifen laBt, eine Periodizitat feststellen.
Die biologiscbe Prufung der beschriebenen Verbindungen wurde
im chemotherapeutischen Laboratorium unseres Institutes unter der
Leitung von Prof. I. L. K r i t s c h e w s k i von Dr. E. J. S t e r n b e r g
durchgefuhrt. Es gelangten dabei Zeisige (Spinus spinus), die mit
Malaria (Plasmodium praecox) infiziert waren, zur Verwendung').
Beschreibung der Versuche.
6-Methoxy-8-[-N-diathylaminohexyla m i n o c h i n o 1 i n.
Um die Hexylkette darzustellen, wurde der Versuch gemacht,
zwei Molekule y-Phenoxypropylbromid nach W u r t z zu Diphenoxyhexan zu verbinden. Doch reagierte das Natrium in der atherischen
Losung nicht. Nur in siedendem Toluol ging die Reaktion vonstatten;
als Ergebnis konnte eine betrachtliche Menge Phenol isoliert werden.
weiter ein ungesattigtes Ul mit Xthercharakter und ferner eine geringe Menge einer kristallinen Substanz, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 61 bis 620 schmolz, wiihrend Diphenoxyhexan einen Schmp. von 81 bis 83O zeigt6). Deshalb wurde y-Phenoxypropyljodid nach F i n k e 1s t e i n ") dargestellt:
36 g trockenes Natriumjodlid wurden in 240 ccm Azeton gelost und diese
Losung mit 51.5 g y-Phenoxypropylbromid bei Zimmcrtemperatur zwei Stunden
lang stehen gelassen. Dann wurden K des Azetons abdestilliert und der
Riickstand mit Wasser versetzt. Das ausgeschiedlene 01 wurde nach dem
Waschen bei 22 mm Druck abdestilliert und der bei 156 bis 1600 iibergehende
Anteil?) in einer Menge von 44 g gesammelt.
s) Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. 271, 569 (1933), und ebenso
Journ. allg. Chem. (russisch) IV, 253 (1934).
4) Prof. I. L. K r i t s c h e w s k i und
E. J. S t e r n b e r g danken wir
dafur bestens.
") S o 1 o n i n a , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 26, 2987.
6) Ber. Dtsch. Chem. Ges. 43, 1528.
7) H a m m o n e t gibt Kp,,
155 bis 1560; C. R. hebd. Acad. Sciences,
Ser. A. 136, 96.
Die Derivate dea 8-Aminochinolins als Antimalariapraparate
323
D i p h e n o x y h e x an.
116 g y-E'henoxypropyljodhd wurden in 100 ccm trocknem Xther gelost
und mit 10 g zerkleinertem Natrium versetzt. Es kam zum schwachen Sieden,
das 3 Stunden lang anhielt. Sodann wurde die Masse im Verlaufe von
10 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nachdem die Reste des Natriums
mit Alkohol zersetzt waren und Wasser bis zur Auflosung der Salze zugefiigt worden war, schied sich ein Niederschlag ab. Abfiltriert und getrocknet
zeigte er einen Schmp. von 80 bis 830. Ausbeute: 22 g. Aus der atherischen
Schicht konnte man noch 2 g Diphenoxyhexan gewinnen.
Um das Diphenoxyhexan in 1.6Dibromhexan iiberzufiihren, wurden 15 g
Diphenoxyhexan mit 40 g 60%igem Bromwasserstoff 4% Stunden lang im zugeschmolzenen Rohr auf 155 bis 1600 erhitzt. Das ausgeschiedene 01 wurde
mit Alkalilosung, konzentrierter Schwefelsaure und Wasser gewaschen und
mit Kalziumchlorid getrocknet. Es wurden 6.2 g einer hellen Fliissigkeit erhalten. Kp,, = 12209.
1.6-Dibromhexan wurde von uns auch aus 1.6-Hexandiol erhalten, das
seinerseits aus dem Dinthyladipinsnureester durch Reduktion mit metallischem
Natrium dargestellt wurde. Die besten Bedingungen hierfiir bestanden dann,
wenn 15 g Adipinsaureester in 500 ccm trockenem Butylalkohol gelost und
auf 28 g metallisches Natrium gegossen wurden. Nach Beendigung der stiirmischen Reaktion wurde die Mischung im Olbade bis zur Auflosung des gesamten Natriums erhitzt. Nach dem Abkiihlen wurde mit Salzsaure neutralisiert, vom Kochsalz abfiltriert und die obere alkoholische Schicht abgetrennt.
Es wurde zunachst bei gewohnlichem Druck der Alkohol abdestilliert und
dann der Riickstand bei 16 mm zwischen 140 bis 1500. Das Destillat kristallisierte beim Abkiihlen mit Eis. Die Kristalle wurden abgesaugt und rnit
Xther gewaschen. Ausbeute: 3 g, Fp. 40 bis 4209).
Die Uberfiihrung des Hexandiols in das Dibromid wurde folgendermaDen
durchgefuhrt :
24 g Hexandiol wurden 103 g 48%iger Bromwasserstoffsaure zugesetzt und
dann unter Umriihren 43 g konzentrierte Schwefelsaure hinzugefiigt. DS
Gemisch wurde 3% Stunden hindurch in gelindem Sieden erhalten. Die Losung
wurde dann zweimal mit Wasser, zweimal rnit konzentrierter Schwefelsaure
und neuerlich mit Wasser gewaschen, mit Kalziumchlorid getrocknet und bei
13 mm zwischen 115 bis 1660 destilliert. Ausbeute: 48% d. Th.
1.6- B r o m h e x y l a z e t a t.
Einem Gemisch von 21 g 1.6-Dibromhexan und 8 ccm Eisessig wurden
bei 1200 (Olbad) in vier Portionen 9.2 g gepulvertes, wasserfreies Kaliumazetat zugesetzt, wobei Zeitabstande von 1% Stunden eingehalten wurden.
Nachdem das gesamte Azetat zugesetzt war, wurde das Gemisch 3% Stunden
lang auf 1250 erhitzt; sodBnn wurden 3 ccm Essigsaureanhydrid zugesetzt und
noch 2 Stunden hindurch auf 1300 erhitzt. Das nach dem Abkiihlen ausgeschiedene Salz wurde abfiltriert, mit Xther gewaschen und das Filtrat im
8 ) B r a u n und M i i l l e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 39, 2021, geben 115
bis 1160 bei 12 mm an, wahrend D i o n n e a u , Ann. chim. (9) 3, 194 (1915).
1400 hei 35 rnm angibt.
9) H a w o r t h und P e r k i n geben 420 an; J. chem. SOC.London 51, 722.
B o v e a u 1 t und B 1a n c geben 400 an; C. R, hebd. Acad. Sciences, Ser. A.
137, 329.
22.
0 . J . M a g i d s o n . 0 . S . M a d a j e w a und M. W . R u b z o w
324
Vakuum fraktioniert. Nach dem Abdestillieren des Essigsaureanhydrids wurden bei 12 mm folgende Fraktionen gesammelt:
I 50
I. 113 bis 116O = 2.7 g; d j0= 1.3192.
150
1.-2360.
40- 150
111. 125 bis 1300 = 2.2 g; d 40 = 1.0815.
11. 116 bis 1250= 9.8 g; d
Demnach ist Fraktion I ein fast reines 1.6-Bromhexylazetat"J), Fraktion I1
ein Gemisch von 75% Bromhexylazetat und 25% Hexandiazetat und Praktion 111 beinahe reines Diazetat.
1.6-N- Dia t h y l a m i n o h e x y l a z e t a t.
24 Bromhexylazetat wurden mit 16 g Diathylamin 6 Stunden lang am
Ruckflu if kuhler auf dem Wasserbade erhitzt. Das abgeschiedene Bromhydrat
wurde abfiltriert. mit Xther gewaschen, der Xther zusammen mit dem UberschuI3 des Diath lamins abdestilliert und der Ruckstand unter Kuhlung rnit
34 ccm 20%iger ialzsaure behandelt. Das abgeschiedene Hexandiazetat wurde
mit Ather extrahiert und die wasserige Losung mit Pottasche esattigt. Die
abgeschiedene Base wurde mit Xther extrahiert. Nach dem 4rocknen und
Abdestillieren des Xthers wurde der Ruckstand bei 13 mm destilliert. Innerhalb 129 bis 1320 wurden 12 g einer hellen Flussi keit gesammelt, die einen
15
charakteristischen, aminartigen Geruch besai3. d - = 0.8881.
15O
HCl.
0.1988 g verbr. 9.8 ccm
C,H,,O,N.
Ber.: 9.3 ccm.
8
6 -N - Di a t h y 1 a m i n o h e x y 1 b r o m i d.
18.5 g Diathylaminohexylazetat wurden im zugeschmolzenen Rohr rnit
80 g 60%iger Bromwasserstoffsaure 2 Stunden lang im Wasserbade auf 85O
und 5 Stunden lang auf 950 erhitzt. Es wurde eine zitronenfarbene Losung
erhalten. Der OberschuD an Saure wurde auf dem Wasserbade im Vakuum
abdestilliert. Die gebildete kristalline Masse wurde in Wasser gelast, mit
Xther behandelt und hernach durch Zusatz yon Pottasche die Base sbgeschieden. Das erhaltene 01 wurde mit Xther extrahiert und die atherische
Losung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verjagen des Xthers im
Vakuum bei Zimmertemperatur wurde als Ruckstand ein hellgelbes 01 erhalten, das sich beim Stehen leicht zyklisierte.
0.3194 g Sbst. verbrauchten nach S t e p a n o w 12.76 ccm njio AgN0,Losung.
CioHS2NBr. Ber.: Br 34.4. Gef.: Br 32.
Zur Verhinderung der Zyklisierung wurde das erhaltene Bromid sofort
in das Chlorhydrat uberfuhrt.
6-Methoxy-8-~-N-diathylaminohexyla m i n o c h i n o 1in.
15.8 g salzsaures Diathylaminohexylbromid wurden m i t 11.4 6
6-Methoxy-8-aminochinolin
u n d 10 ccm absol. Alkohol versetzt. Das
10)
D i o n n e a u , Ann. Chim. 1. c.. gibt fur 1.6-Dibromhexan
= 1.5948 und fur 1.6-Hexandiazetat 1.0172.
15O
d 40
Die Derivate des 8-Aminochinolins als Antimalariapraparate
325
Gemisch wurde zuerst bis zur Bildung einer homogenen Losung erwarmt und dann an einem kurzen RuckfluBkuhler 24 Stunden h h durch auf l l O o erhitzt und darauf weitere 24 Stunden auf 115O. Die kristalline Masse wurde mit einer Mischung von 25 ccm Wasser und 12ccm
konz. Salzsaure behandelt. Nach dem Abkuhlen wurde der kristalline
Nie,derschlag abfiltriert. Er bestand aus dem Chlorhydrat und Bromhydrat des Methoxyaminochinolins, das sich nicht kondensiert hatte.
Dann wurde mit wenig 50%iger Salzsaure gewaschen und das Filtrat
mit 60 ccm 25%iger Kalilauge versetzt. Das ausgeschiedene 01 wurde
mit Ather extrahiert, mit gegluhter Pottasche getrocknet und nach
dem Verjagen cles Athers im Hochvakuum destilliert. Bei 1 mm
Druck wurde die Fraktion zwischen 197 bis 2020 in einer Menge von
10.2 g a h gelbes, zahes 01 erhalten, das in Wasser unloslich, in organischen Losungsmitteln dagegen loslich war.
3.099 mg Sbst.: 0.388 ccm N (160, 754 mm). - 3.228 mg Sbst.: 0.355 ccm N
(180, 751 mm).
C20Hs10N,. Ber.: N 12.5. Gef.: N 12.6, 125.
Das M e k o n a t der erhaltenen Base wurde durch Vermischen
einer Losung von 1.6 g Jlekonsaure in 8 ccm absol. Alkohol mit einer
Losung von 1.3 g Base in 9 ccm absol. Alkohol dargestellt. Nach
einiger Zeit schied sich ein Ul B u s , das sich beim Abkuhlen bald in
eine kristalline Masse verwandelte. Nach dem Verreiben und dem
Waschen mit absol. Alkohol und Ather und nach dem Trocknen
zeigte die Substanz unter Zersetzung einen Schmp. von 1020. Gelbes
Pulver.
0.231 g Sbst. gaben nach der Zerlegung mit Lauge und Extraktion mit
Xther 0.1048 g Base.
, 2C,H,07. Ber.: 44.8. Gef.: 45.3.
C10H3LONS
Bei der Prufung an Plasmodium praecox bei Zeisigen wurde gefunmden: maximale ertragliche Dosis l : 1500, minimale therapeutische
Dosis 1 :20O00, chemotherapeutischer Index = 13.3
6 - M e t h o x y - 8 - q - N - d i at h y l a m i n o h e p t y l a m i n o c h i n o l i n.
1.7 - H e p t a n d i o 1. Di,e Reduktion des Pimelinsaureathylesters
wurde in Butylalkohol analog zum Hexandiol ausgefuhrt.
Aus 66 g Pimelinsaureathylester und 105 g metallischem Natrium in
2150 ccm tiockenem Butylalkohol wurden 32 g Glykol erhalten. Kp,.=
bis 167011).
160
11) Nach D i o n n e a u , C. R. hebd. Acad. Sciences, Ser. A 145, 129. betriigt Kp,, 1720 und Kp7,o 2590.
326
O . J . M a g i d s o n , 0 . S . M a d a j e w a und M. W . R u b z o w
1.7 - D i b r o m h e p t a n . In einem dreifach tubulierten Pyrexkolben mit
Ruhrer und RuckfluDkiihler wurden 75 g 1.7-Heptandiol und 309 g 48%ige
Bromwasserstoffsaure unter Riihren vorsichtig mit 129 g konzentrierter Schwefelsaure versetzt. Das Gemisch wurde im Olbade 3 Stunden lang auf 125 bis
1350 und hierauf 1 Stunde 40 Minuten hindurch auf 1500 erhitzt. Nach dem
Abkuhlen wurde die Dibromidschicht abgetrennt, mit Wasser, konzentrierter
Schwefelsaure. wasseriger Thiosulfatlosung und endlich wieder mit Wasser
gewaschen. Die Waschwasser wurden mit Petrolather extrahiert, dieser mit
der Hauptmenge des Dibromids vereinigt und alles mit Kalziumchlorid getrocknet. Die Destillation bei 25 mrn ergab eine Fraktion bei 142 bis 1430 im
Gewichte von 71 g oder 51%12).
7 - B r o m h e p t y 1 a z e t a t.
71 g Dibromheptan in 16 ccm Eisessig wurden unter gutem Umriihren bei
1250 mit 12 g geschmolzenem Kaliumazetat und 1.5 ccm Essigsaureanhydrid
behandelt. Nach 45 Minuten wurden noch 9 g Kaliumazetat zugesetzt und
nach 1 Stunde und 15 Minuten weitere 9.5 g. Nach dem Eintragen des ganzen
Kaliumazetats wurde das Gemisch noch 1% Stunden lang auf 125 bis 1300
erhitzt. Sodann wurden 8.5 ccm Essigsaureanhydrid zugesetzt und noch eine
Stunde hindurch unter Umruhren auf 1400 erhitzt. Das ausgeschiedene Kaliumbromid wurde abfiltriert und mit trockenem Xther gewaschen. Nachdem der
Xther vom Filtrat abdestilliert worden war. wurde der Ruckstand im Vakuum
destilliert. Bei 23 bis 25 mm wurden gesammelt:
- = 1.2361.
I. 148 bis 1.500 = 19.4 g, spez. Gew. d -15O
150
150:= 1.1773.
11. 150 bis 1530 = 26.5 g, spez. Gew. d
150
1.1073.
150 Die Fraktionen I und I1 sind auf Grund des spezifischen Gewichtes als
Gemisch des Diazetats des Heptandiols mit 1.7-Bromheptylazetat zu bezeichnen, wobei der Gehalt an letzterem stark uberwiegt. Im ganzen wurden
58.6 g dieses Gemisches erhalten.
111. 153 bis 1580 = 14.8 g, spez. Gew. d
“O-
7 - D i a t h y 1 a m i n o - h e p t a n o 1.
Das oben erhaltene Gemisch wurde mit 40 g Diathylamin am KiickfluRkuhler 4% Stunden lang auf dem Wasserbade erhitzt. Das ausgeschiedene
Diathylamin-bromhydrat wurde abfiltriert und mit trockenem Xther gewaschen.
Das Filtrat wurde im Vakuum vom Xther und Diathylamin befreit und der
Ruckstand unter Kuhlen mit verdiinnter (1 : 2) Salzsaure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Die abgeschiedene dige Diazetatschicht wurde abgetrennt. die untere wasserige Schicht mehrfach mit Xther behandelt und
dann mit Pottasche gesattigt. Das Diathylaminoheptanol wurde einige Male
mit Ather extrahiert und die atherische Losung mit geschmolzener Pottasche
getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Xthers wurde der Ruckstand im
Vakuum destilliert. Bei 17 mm wurden bei 146 bis 1480 23 g Produkt erhalten.
15O
200
jp = 0.8781; n
= 1.4435.
0.1990 g Sbst. verbr. 10.5 ccm nli0 HCI.
CiiHS6ON. Ber.: 10.6 cmm nllo HCI.
12) Nach D i o n n e a u , Ann. Chim (9) 3, 194, ist Kp,,
B r a u n und M u 11 e r , 1. c., ist Kp,, 138 bis 1400.
1580; nach
Die Derivate des 8-Aminochinolins als Antimalariapraparate
327
7 - D i a t h y l a m i n o - h e p t y 1 - b r o m i d.
23 g Diathylaminoheptanol wurden unter Kuhlung mit 100 g 65%iger
Bromwasserstoffsaure gemischt, in ein Rohr uberfiihrt und dieses zugeschmolzen. Das Rohr wurde im Verlaufe von 6 Stunden auf 1000 erhitzt. Die
Saure. wurde dann im Vakuum abdestilliert und dreimal je 25 ccm absol.
Alkohol zugesetzt, die jedesmal im Vakuum abdestilliert wurden. Der Ruckstand wurde in heiDem absol. Alkohol gelost; beim Abkuhlen schied sich dann
eine geringe Menge wasserloslicher Kristalle ab. Fp. 2450. Die aus ihnen rnit
Pottasche in Freiheit gesetzte Base siedete nach dem Trocknen bei 19 mm
bei 153 bis 1540.
CldHJINZ. Ber.: N 11.6. Gef.: N 11.7.
Analyse des Dibromhydrates: 0.3226 g Sbst. verbr. nach S t e p a n o w
16.2 ccm nllo AgN03.
CI5H,,N2. 2HBr. Ber.: Br 39.6. Gef.: Br 40.14.
Die erhaltene Base stellt sonach 1.7-Bis-(diathylamino)-heptan dar, das
sich bei der Behandlung von nicht ganz reinem Bromheptylazetat mit Diathylamin gebildet hat. Aus dem Filtrat wurde mit absolutem Ather d=
Bromhydrat des Diathylamino-heptyl-bromids abgeschieden, das im Vakuum
uber Schwefelsaure getrocknet wurde.
Hellgelber, sehr hygroskopischer
Niederschlag. Fp. 81 bis 840.
0.2044 g Sbst. verbr. nach S t e p a n o w 12.4 ccm "Ilo
AgN03.
CuHz4NBr. HBr. Ber.: Br 48.34. Gef.: Br 48.49.
6 - M e t h o x y - 8 - q - N - d i a t h y l a m i n o h etpy l a m i n o c h i n olin.
Ein Gemisch von 15 g bromwasserstoffsaurem Diathylaminoheptylbromid, 12 g 6-M,ethoxyS-aminochinalin und 10 ccm Alkohol
wurden mit einem kurzen Luftkuhler 24 Stunden lang auf l l O o und
24 Stunden lang auf 1 1 5 O erhitzt. Nachdem die ganze Masse mit
Salzsaure behand'elt und das Chlorhydrat des uberschussigen
Methoxy-aminochinolins abgetrennt worden war, wurde die Losung
mit Atzkali versetzt. Das ausgeschiedene Ul wurde mit Ather ausgezogen, die atherische Losung getrocknet, der Ather abdestilliert
und der Ruckstand bei 2.5 bis 3 mm destilliert. Es wvrde die Fraktion
zwischen 232 bis 237O gesammelt. Hellgelbes 01.
3.7 mg Sbst.: 0.389 ccm N (210, 749 mm). - 4.43 mg Sbst.: 0.460 ccm N
(200, 748 mm).
CllHBON3. Ber.: N 12.2. Gef.: N 11.8, 11.7.
C h e m o t h e r a p e u t i s c h e E i g e n s c h a f t e n : Maximale
ertragliche Dosis = 1 : 1500; minimale therapeutische = 1 : 50000.
Chemotherapeutischer Index = 33.3,
6-Methoxy-8-1-N-diathylaminononylaminochinolin.
Die Azehinsaure, das Ausgangsmaterial fur die 'Herstellung von
1.9-Nonylbromid, gewannen wir nach den Angaben von A s a h i n a
328
O . J . M a g i d s o n , 0 . S . M a d a j e w a und M . W . R u b z o w
und I s h i d a la) aus Dioxystearinsaure, d6e ihrerseits aus technischer Ulsaure durch Oxydation mit Permanganat nach L a p w o r t hi') dargestellt worden war. Unter einer Reihe yon Darstellungsmethden, die wir versucht hatten, erwies sich dieser Weg
als der verlaBlichste undl bequemste.
A z e l a i n s a u r e d i a t h y l e s t e r.
160 g Azelainsaure in 700 ccm absol. Alkohol wurden rnit 30 g Schwefelsaure 6 Stunden lang unter Verwendung eines RuckfluOkuhlers gekocht. Nach
der gewohnlichen Aufarbeitung wurden bei der Destillation bei 10 mm und
154 bis 158016) 86 g Produkt erhalten.
1.9 - N o n a n d i o 1 wurde daraus durch Reduktion mit metallischem
Natrium und Amylalkohol dlargestellt in Analogie zum friiher Beschriebenenla).
Aus 35 g Azelainsaurediathylester in 770 ccm Amylalkohol und 53 g
metallischem Natrium, das in Toluol verstaubt worden war, wurde ein
Destillat erhalten, das bei 13 mm Druck bei 164 bis 1700 siedete. Fp. 41
bis 4 4 0 1 7 ) . Ausbeute 65%.
1.9 - D i b r o m n o n a n : 45 g Nonandiol wurden 4 Stunden lang rnit
150 g 48%iger Bromwasserstoffsaure und 80 g Schwefelsaure unter Umruhren
auf 1250 erhitzt. Nach der gewohnlichen Aufarbeitung wurde eine Flussigkeit erhalten, die bei 8 mm Druck bei 146 bis 1500 siedetel,).
1.9 - B r o m n o n y 1 - a z e t a t : Bei der Darstellung, die analog zur oben
beschriebenen Gewinnung des Brom-heptyl-azetats durchgefuhrt wurde, wurden aus 48 g Dibromonan und 18.4 g Kaliumazetat (6 4, 4 4, 4 3, 6)
bei 9 mm folgende Fraktionen erhalten:
I. 144 bis 1520. 11. 152 bis 1540 und 111. 155 bis 1570.
+
+
+
200
Spez. Gew. der Fraktion I: d 2oo= 1.1727.
0.2424 g Sbst. verbr. nach S t e p a n o w 8.8 ccm nllo AgN03.
Cx1HZIO2Br. Ber.: Br 30.2. Gef.: Br 29.0.
Fraktion I1 besteht aus 1.9-Nonan-diazetat und beigemengtem Bromrionylazetat.
9 - D i i t h y 1 a m i n o - n o n y 1 a z e t a t.
23 g der Fraktion I und 7 g der Fraktion I1 wurden am RuckfluBkuhler
4 Stunden lang mit 21 g Diathylamin erhitzt. Nach der gewohnlichen Aufarbeitung wurden bei 9 mm 11 g Destillat. Kp. 155 bis 1570, erhalten. Helle
200
Flussigkeit mit aminartigem Geruch. d 2co= 0.8906.
HC1.
0.3646 g verbr. 15 ccm
C16H3102N. Ber.: 14.7 ccm.
J. pharmac. SOC.Japan 481 (1922); Chem. ZbL m,126 (1922).
J. chem. SOC.London 127, 1628 (1925).
16) Philippe C h u i t , Helv. chim. Acts 9, 264 (1926), gibt Kp, 154 bis 1550
16) Siehe M a r v e 1 , Organ. Syntheses X, 64.
17) Philippe C h u i t , 1. c., gibt Kp, 150 bis 1510 und Fp. 45.80.
la)
S o 1o n i n a , Journ. Russ. phys.-chem. Ges. 30, 626 (1898) gibt als
Siedep. bei 20 bis 25 mm 171 bis 1720 an und Philippe C h u i t , 1. c., be1
2 mm 1210.
18)
)'1
Die Derivate des 8-Aminochinolins als Antimalariapraparate
329
9-Diathylamino-nonylbromid-bromhydrat.
10 g Diathylamino-nonylazetat wurden mit 40 g 60Kiger Bromwasserstoffsaure im zugeschmolzenen Rohre im Verlaufe von 8 Stunden auf 85 bis 900
erhitzt. Die Bromwasserstoffsaure wurde dann im Vakuum abdestilliert, ein
Gemisch von Alkohol und Benzol hinzugesetzt und von neuem alles abdestilliert. Zum Schlusse erstarrte die ganze Masse zu einem kristallinen.
gefarbten Gemenge. Da wir befurchteten, dal) das Diathylamino-nonylbromid
nicht genugend bestandig sei, so brachten wir das erhaltene Bromhydrat. ohne
es zu reinigen, mit Amino-metboxychinolin zur Kondensation. Gewicht der
ganzen Masse 12 g. Zur Charakterisierung wurde eine Probe in Wasser gelost, mit Pottasche behandelt. mit Xther ausgezogen, kurze Zeit rnit Pottasche getrocknet, und dann der Ather verjagt.
0.1674 Sbst. verbr. nach S t e p a n o w 5.4 ccm nlio AgNO,.
CIaHlaNBr. Ber.: 6.0 ccm.
Demnach enthielt das Diathylamino-nonylbromidnicht weniger als 90%
reiner Substanz.
6 - M e t h o x y 8 - i - N - d i l t h y 1 a m i n.o n o n y 1-
a m i n o c h i n o l i n.
10 g des oben erhaltenen, ungereinigten Bromhydrates des
Diathylaminononylbromids wurden mit 12 g 6-Methoxy-&aminochinolin und 10 ccm absol. Alkohol gemischt. Die homogene LBsung
wurde an einem kurzen Luftkuhler 18 Stun,den lang auf l l O o und dann
24 Stunden lang auf 117O erhitzt. Es bildete sich eine kompakte,
kristalline, rotorange gefarbte Masse. Nach der gewohnlichen Aufarbeitung und Extraktion mit Ather wurde der nach dem Abdunsten
des Athers erhaltene Ruckstand bei 3 mm Druck fraktioniert. Es
wurde das bei 248 bis 2520 ubergehende Destillat gesammelt. Es
stellte eine gelbe, olige Flussigkeit dar.
3.803 mgSbst.: 0.370ccm N (210, 762 mm). - 5.728mgSbst.: 0.554ccm N
(200. 757 mm).
CIJH,,ON,.
Ber.: N 11.2. Gef.: 11.0, 11.1
Bei der Prufung an Zeisigen in Form der salzsauren Liisung ergab
sich foIgendes: maximale ertragliche Dosis 1 : 500, minimale therapeutische Dosis 1 :20 OOO, chemotherapeutischer Index = 40.
6 -]M
e t h o x y - 8 - A - N - d i a t h y 1a m i n o u n d e z y 1 a m i n o c h i n o 1in.
C 2 H > ~ ( ~ ~ jI 1 1 - ~ ~
CZH6
Als Ausgangsprodukt fur die ,Darstellung dieses Derivates diente
die 11-Bromundekansaure. Uber die Bedingungen, die bei der An-
330
0 . J . M a g i d s o n . 0 . S . M a d a j e w a und M. W . R u b z o w
lagerung von Bromwasserstoff an die Undezylensaurelg) zu beobachten sind, bestehen ausgebreitete Untersuchungen; wir bemerkten in Erganzung zu diesen bei der Darstellung der Bromundekansaure, da8 es sehr wichtig ist, eine reine Undezylensaure zu besitzen.
Perner mu8 der Petrolather gut getrocknet sein (48 Stunden uber
Kalziumchlorid), denn in zu wenig getrocknetem Petrolather ist der
Reaktionsverlauf stark verlangsamt. Spuren von Schwermetallen
(Cu, Zn) befordern die Bildung von 10-Bromundekansaure; es ist
daher eine vollkommene Abwesenheit von Schwermetallen erforderlich.
1 1 -B r o mu n d e k a n s a u re a t h y l ester.
235 g Bromundekansaure in 900 ccm absol. Alkohol wurden 6 Stunden
lang mit 40 g konz. Schwefelsiure auf dem siedenden Wasserbade erhitzt.
Nach dem gewohnlichen Aufarbeiten wurde ein Destillat bei 173 bis 1750
und 10 mm Druck erhalten. Ausbeute 70%z0).
1 1 - -Di a t h y l a m i n o u n d e k a n s a u r e a t h y l e s t e r.
109 g Bromundekansaureathylester wurden mit 60 g Diathylamin und
2 g Natriumjodid unter RiickfluB auf dem Wasserbade im Verlaufe von
8 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die ganze Masse mit 50%iger
Kaliumkarbonatlosung behandelt, die obere Schicht abgehoben, mit geschmolZener Pottasche getrocknet, das Diathylamin abdestilliert und der Riickstand
im Vakuum fraktioniert. Das Destillat wurde bei 183 bis 1840 und 11 bis
12 mm gesammelt. Ausbeute 83% d. Th.
3.956 me. Sbst.: 0.165 ccm N (180,
- Sbst.: 0.286 ccm N
.
. 750 mm). - 7.036 me.
(190, 750 mm).
Ci7H3602N. Ber.: N 4.9. Gef.: N 4.8. 4.6.
1 1 - D i a t h y 1 a m i n o u n d e k a n 01.
20 ccm Diathylnminoundekansaureester wurden mit 132 g Natrium unter
den von M a r v e 1 angegebenen Arbeitsbedingungen reduziert, analog zu den
friiher beschriebenen Reduktionen. Nach der vollstandigen Auflosung des
Natriums in absol. Akohol wurden 60 ccm Wasser zugesetzt und der Alkohol und das Toluol so lange iiber freier Flamme abdestilliert. bis sich
im Destillat eine Emulsion zeigte. Vom Kolbenriickstand schied sich oben
eine olige Schicht ab; sie wurde dreimal mit etwas heil3em Wasser gewaschen und mit Xther extrahiert. Zur atherischen Losung wurde der
Xther zugesetzt. mit dem die erkalteten Waschwasser extrahiert worden
waren, dann wurde nochmals mit Wasser gewaschen und schlieDlich rnit
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Athers wurde der
Ruckstand im Vakuum fraktioniert. Gesammelt wurde das bei 168.5 bis
1690 und bei 8 mm Druck iibergegangene Destillat21). Ausbeute 70% d. Th.
Bestimmung der OH-Gruppen nach 2 e r e w i t i n o f f :
21.0 mg ergaben bei 756 mm und 19.50: 1.98 ccm Methan.
CIaH,,ON. Ber.: OH 6.9. Gef. OH 6.6.
19) W a l k e r L u m s d e n , J. chem. SOC.London 79, 1191. K h a r a s h
u. M a y 0 , J. Amer. chem. SOC.55. 2468.2521, 2531. L i n s t e a d u. R y d o n ,
J. chem. SOC.London 1933, 568; 1934, 2001.
10) W a 1 k e r L u m s d e n (I. c.) gibt Kp.,,
188 bis 1900.
21) P y m a n , Biochemical J. 1923, 726, gibt Kp.,, 219 bis 2200.
Die Derivate des 8-Aminochinolins als Antimalariapraparate
331
1 1- D i a t h y l a m i n o u n d e z y l c h l o r i d .
In ein Kolbchen, das mit Ruhrer und RuckfluBkuhler versehen war,
wurdcen 48.5 g Diathylaminoundekanol und 50 bis 60 ccm trockenes Benzol
eingetragen und unter Eiskuhlung und Riihren 30 ccm Thionylchlorid (Kp 76
bis 780) tropfenweise zugesetzt. Zuerst kristallisierte die ganze Masse, um
aber dann in Losung zu gehen. Nachdem das gesamte Thionylchlorid zugesetzt worden war, wurde die Mischung langsam auf 60 bis 700 erwarmt
und so lange auf dieser Temperatur gehalten, bis sich kein Schwefeldioxyd
mehr entwickelte. Nach dem Abdestillieren des uberschiissigen Thionylchlorids und Benzols im Vakuum wurde der Riickstand von neuem in
trockenem Benzol gelost. Das Benzol wurde wieder abdestilliert, der
Ruckstand in einer geringen Menge absol. Alkohols gelost und mit trockenem Ather ausgefallt. WeiBer. kristalliner Niederschlag. Fp. 89 bis 91°.
0.1994 g Sbst. verbr. 6.1 ccm n/lo AgNOs.
C,H,,NCI. HCI. Ber.: 6.7 ccm.
Die aus dem Chlorhydrat in Freiheit gesetzte Base zeigte Kp.10 172
bis 1750.
6 - N e t h o x y - 8-1-N - d i a t h y l a m i n o u n d e z y 1a m i n o c h i n o 1i n .
20.5 g salzsaures Diathylaminoundezylchloridl wurden mit 12 ccm
absol. Alkohol und 12 g 6-Methoxy-8aminochinolin gemischt und
durch l'eichtes Erwarmen alles in Losung uberfuhrt. Die Losung
wurde an einem kurzen Luftkuhler 40 Stunden lang auf 120° erhitzt.
Die Masse, die beinahe vollstandig kristallin geworden war, wurde in
einer geringen Menge heinem Wasser gelost und mit 20%iger Salzsaure neutralisiert. N a c h dem Abkuhlen wurden die ausgeschiedenen
Kristalle des salzsaurem 6-Methoxy-8-aminochinolins. abgesaugt und
d a s Filtrat mit 25%iger Kalilauge behandelt und mit Ather extrahiert.
Der atherische Auszug ergab nach dem Trocknen und Eindampfen
einen Ruckstand, d e r im Vakuum destilliert wurde. Gesammelt wurden Fraktion I bei 179 bis 1800 un,d 13 mm Druck: diese besteht aus
nicht umgesetztem Diathylaminoundezylchlorid, und Fraktion I1 bei
246 bis 247O und 2 mm; ein hellgelbes 01.
4.567 mg Sbst.: 0.409 ccm N (220, 754 mm).
C,,H,,ON,.
Ber.: N 10.5. Gef.: N 10.1.
C h,em o t h e r a p e u t i s c h e E i g e n s c h a f t e n : Maximale
ertragliche Dosis 1 : 1000, minimale therapeutische Dosis 1 : 5OO0,
Index 5.
6-Methoxy-8-x-N-diathylaminoundezyla m i n o c h i n o 1i n .
332
0.J.Magidson.
0 . S . M a d a j e w a und M. W . R u b z o w
1 0 - B r o m u n d e k a n s a u r e.
Wie bekannt, besitzt die Anwesenheit von Superoxydverbindungen einen EinfluB auf die Anlagerung von HBr an die Undezylensaure ( K h a r a s h , L i n s t e a d , 1. c.). Schon der Zusatz von Diphenylamin, das die Superoxyde bindet, fuhrt zur Bildung der
10-Bromundezansaure. Um dieselbe zu erhalten, benutzten wir den
EinfluB von Schwermetallen, den diese auf die Art der HBr-Anlagerung an die Doppelbindung ausuben.
116 g Undezylensaure (Kp,, 160 bis 1700) wurden in 1110 ccm Petroliither.
der mit Kalziumchlorid gut getrocknet worden war, in Gegenwart von
Kupferdraht mit Bromwasserstoffgas gesiittigt, das aus Brom, Phosphor und
Wasser erhalten wurde. Die Siittigung wurde bei 2 bis 100 im Laufe von
7 Stunden vorgenommen. Der UberschuD an Bromwasserstoff wurde durch
Einblasen von Luft entfernt. Die Masse wurde auf -160 abgekuhlt und rasch
abgesaugt. Es wurden 133 g Kristalle erhalten. Fp. 35 bis 360.
1 0 - B r o m u n d e k a n s a u r e a t h y 1 e s t e r.
230 g Bromundekansaure wurden in 800 ccm absol. Alkohol 6 Stunden lang mit 36 g konz. Schwefelsaure erhitzt. Kp,, 171 bis 173022). Ausbeute: 77%.
1 0 - D i a t h y 1 a m i n o u n d e k a n s a u r e a t h y l e s t e r.
Im Gegensatz zur 11-Bromundekansaure ist das Brom in der
10-Bromundekansaure weniger beweglich, so daB die Umsetzung mit
dem Diathylamin unter verstarkten Bedingungen durchgefiihrt und
die Anwesenheit von Jodid Anwendung finden muBte.
130 g 10-Bromundekansiiureathylester, 105 g Diathylamin, 25 g absol.
Alkohol und 10 g Kaliumjodid wurden im Autoklaven im Olbad bei einer
Badtemperatur von 155 bis 1600 10 Stunden lang erhitzt. Der Druck im Autoklaven hielt sich auf 4 bis 5 Atm. Der Alkohol wurde zusammen mit diem
iiberschiissigen Diathylamin abdestilliert, dann wurde abgekiihlt, das ausgeschiedene Diathylaminbromhydrat abfiltriert, das Filtrat mit Salzsaure angesauert und mit Ather extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten
wurde aus dem atherischen Auszug ein Destillat erhalten, das bei 18 mm
Druck bei 150 bis 1600 siedete. Nach einer zweiten Destillation wurde aus
ihm die Fraktion 163 bis 1640 gesammelt, ein helles 01, das Kaliumpermanganatlosung und Brom entfiirbte. Es wurde bei gewohnlichem Druck destilliert und ergab den Kp 261 bis 2620, ein Befund, der dem Kp des Undezylensaureathylester entsprach").
Die oben erhaltene angesauerte, wasserige Losung wurde mit Pottasche
gesattigt und rnit Ather extrahiert. Der iitherische Auszug gab nach der gewohnlichen Aufarbeitung ein helles, aminartig riechendes 01 in einer Ausbeute von 42% d. Th. Kpir 184 bis 1860.
3.956 mg Sbst.: 0.165 ccm N (180, 750 mm). - 7.036 mg Sbst.: 0.276 ccm N
(190, 750 mm).
C1,HS6O2N. Ber.: N 4.8. Gef.: N 4.75, 4.61.
22) H. N o e r d 1 i n g e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 23, 2357, gibt 171 bis 1720
an bei 10 mm.
2s) B o r n w a t e r , Ber. Dtsch. Chem. Ges. 28, 410, gibt bei 780 mm 263
bis 263.50 an.
Die Derivate des 8-Aminochinolins als Antimalariapraparate
333
Durch Zusatz von trockenem Ather wurde aus der Losung in absol.
Alkohol nach dem Sattigen mit Chlorwasserstoff das Chlorhydrat ausgefallt.
Fp. 87 his 880.
0.1162 g Sbst.: verbr.: 3.5 ccm nllo AgNO,.
C17Hss02N.HCI. Ber.: 3.6 ccm n/lo AgNO,.
1 0 - D i a t h y l a m i n o u n d e ka n o 1 wurde in Analogie zum 11-Diathylaminoundekanol erhalten. Kp, 1670.
Bestimmung der OH-Gruppe nach Z e r e w i t i n o f f :
17.2 mg gaben bei 743 mm und 200: 1.62 ccm Methan.
ClSHs30N. Ber.: O H 6.9. Gef.: O H 6.6.
1 0 - D i a t b y 1 a m i n o u n d e z y 1 c h 1 o r i d. Es wurde analog zu
seinem Isomeren erhalten; nur muBte das Erhitzen liingere Zeit durchgefiihrt
werden, bis die Schwefeldioxydentwicklung aufhorte. Das Chlorhydrat
schmolz bei 54 bis 560. Ausbeute 80% d. Th.
0.2052 g Sbst. verbr.: 11.5 ccm n/lo AgNOs.
Cl,H,,NCI. HCI. Ber.: 11.7 ccm nllo AgNO,.
6-Methoxy-8-x-N-diathylaminoundezyla m i n o c h i n o lin.
10 g salzsaures 10-Diathylaminoundezylchlorid und 7 g 6-Methoxy-8-aminochinolin wurden mit 6 ccm absol. Alkohol 6 Stunden
lang auf l l O o und 34 Stunden lang auf 120° in einem Kolben mit
kurzem RuckfluBkuhler erhitzt. Nach dem Aufarbeiten, das in
Analogie zum vorigen Isomeren durchgefuhrt wurde, wurden bei der
Destillation bei 1 bis 2 mm Druck folgende Fraktionen erhalten:
I. 120 bis 1 2 3 O ; 11, 238 bis 2400. Fraktion I1 stellt ein charakteristisches,
hellgelbes 01 dar.
3.205 mg Sbst.: 0.295 ccm N (240. 757 mm). - 4.358 mg Sbst.: 0.412 ccm N
(250, 757 mm).
C,sH,sONs. Ber.: N 10.5. Gef.: N 10.5, 10.3.
Fraktion I wurde nochmals bei 8 mm destilliert, Kp. 151O. Da sie
mit 6,Methoxy-8-aminochinolin verunreinigt war, wurde sie in Ather
gel& und unter Umschiitteln allmahlich mit n-Salzsaure sdange
versetzt, bis sich eine gelblich gefarbte untere w k e r i g e Schicht gebildet hatte. Diese wurde mit Pottasche behandklt und die Base mit
Ather extrahiert. Nach dem Trocknen der atherischen L&ung wurde
aus ihr durch Sattigen mit Chlorwasserstoffgas das Chlorhydrat erhalten. Fp. 54 bis 56O. Gibt keine Schmelzpunktdepression mit dem
salzsauren 10-Diathylaminoundezylchlorid.
C h e m o t h e r a p e u t i s c h e E i g e n s c h a f t e n : Das Praparat besitzt keine therapeutische Wirksamkeit.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
774 Кб
Теги
die, mitteilung, stellung, ketten, antimalariaprparate, aminochinoline, mit, langer, derivata, ivverbindungen, des, als
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа