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Ephedrin und Pseudoephedrin ein Fall ungleichhlftiger Asymmetrie.

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R. E m d e :
662
Ephedrin und Pseudoephedrin.
Ephedrin und Pseudoephedrin,
ein Fall ungleichhalftiger Asymmetrie.
Von H e r m a n
XI
F, m d e.
(Eingegangen den 2. XTI. 1007.)
Eine sehr bemerkenswerte Arbeit von E. F o u r n c a u * )
uber synthetische Ephedrine vernnlant mich, noch.nials auf zwei
Abhandlungen zuruckzukommen, die ich vor etwa Jahresfrist in
diesem Archi+) veroffcntlicht, liabe.
E. 8 c h m i d tS) hat im Verein mit F. F 1 a e c h e r aus
Styryltrirnet.liplainmoriiunichlor.ic1
iiber das Dibron~additionsprodukt
ein Chlorid erhalten, das mit den Chloriden dcr quartaren Ammoniumbasen nus Ephedrin und Yseudoephedrin isomer war, urid fur welches,
nach Analogie C ~ C RVerhaltms des Zimmt.sLuredibromidfi, die Formel
C,I~,.C'I~(OII).CH,.CH,.N(CH,),CI ( I )
angcnomrrien wurde. 1)cr Schmdzpunkt dt:s entsprecheiiden Goldsnlzes, der cinzigen Form, in der tlas Chlorid isoliert wcrdcn konntc,
wurdc zu 170° angegeben. I)a die Ausbcutcn sehr gcring waren,
versuchte ich untt:r Leiturig von Hcrrn Geheimrat F:. 8 c: 11 m i d t
nuf anderem Wege zu derselben Verbindung zu gelnngen. Zu dieseni
Zweoke wurdv uiitersuclit , n i c sicli die olcfinischc Doppclbindung
des Styrylrcstts C,H,.CII : CH.CH, - in cinigcn Styrylaminbaeen gcgcniiber Anlageruiigsversuchon verhiilt, urid zwar besonders
im StyrS.ltriincthvlaiiiInoniumc.hlorid. h i bcfricdigcnder Ausbeute
wurde dnun uber das Addit,ionsprodukt des letztercn mit HOCI
ein Redukt.ionsprodukt rrhaken, fur tlas ioh im Hinblicko auf die
nildung von ~-Plienylclilormilchsaureaus Ziinmtsiiurc durcli Addition von HOCl die Forinel I annnlim. Das Golddoppelsalz des
Iteduktionsproduktes schrnolz bci 103O, das Platindoppelsalz bei
216-21 8O unter Zt.rsct.zung. Aus deni Additiorisprodukt des
Styryltrinictliyl~ninloniumchloridsmit H J crhielt ich ferner iiacli
dem Aust;iusc:h dcs J p e p n OH zwei verscliiedene Goldsnlze, beide
in sch1echtt.r Ausheutc; clak vine sclimolz h i 104", das andere bei
1510
1)c.r Chldgchalt clcs letzteren (36,850/,,), fiihrte vorliiufig
gleiclifslls zu Fornic.1 I. T)R. ic:h von Marburg wegging, koririte ich
I)
J t n w n d ttc l'liarmncit: ct de Chimie XXV, 593 (1907).
?)
24.1, '2.41 uiid %i!f (1!)06).
:I)
El)ri>dti 243. 7 3 ( I 005).
H. E m d e: Epkiedriii und Pseudoephedrin.
663
die Versuche uber die Einnirlrung von Jodwasscrstoff auf Styrylt.rimethylammoniuniclilorid nicht zu Ende fuhren ; ich betonte
jedoch bei dcr Veriiffentlichung der bis dahin erzielten Kesu1tat.e.
daB dies von andercr Seite geschelien werde.
Herr Geheimrrtt, E. S c h m i ci t hat sicli nun dieser Fortset.zung
jencr Versuche persiinlicli unterzogen. Nacli eincr gutigen brieflichen Mitteilung erhiclt er ubcr das H J-Anlagerungsprodukt des
Styryltrimethylammoniutnchlorids cbenfalls zu-ei Goldsalze, von
denen das eine bei 103-104°, das andere bei 15O-15lo schmolz.
Beide Salze enthielten 36,8-36,97(, Au. n a s Doppelsalz vom
Schnip. 150-151 O resultiorte in grol3erer Menge als das andere;
es crinnerte in seinein AouScren und scineni Verhalt.en durchnus
an das, welches fruher uber dns .T)ibromaddit,ionsprodukt des Styryltrimethylammoniumclilorids ini Verein mit F 1 a e c h c r (s. 0.)
erhaltan, und fur das der Sclimclzpunkt 170° angegeben worden war.
Bci dcr I)urchsiclit der friilicren Kotizcn crgab sioh, dalJ s. Z. als
Schmelzpunkt nicht, 170n, soiidern 150” fiir dicscs Goldsalz gefuriden worden war; ob die falselie Angabc auf einen Sclircib- 0 t h
einen Druckfehlcr zuriiokzufiihren ist, lallt. sich riicht mehr feststcllen. Die U’iednrholnng der Schmelzpunktbestimmung an einem
winzigen Reste dcs F 1 a e c Ir e r’schen Praparateu ergab jcdoch
150-l5lo1).
Hieraus folgt die ldentitiit des letzteren mit dem
einen der beiden Goldsalzc, das uber das H J-Anlagerungsprodukt
des Styryltrimet~hylamnioniumchloridserhalten wordcn war.
Das dem Goldsalz vom Schmp. 150-151O zugehorige Reduktionsprodukt muBtc, untcr der Voraussetzung, dall den beiden
Goldsnlzen voni Sclinip. 103-104° (aus dem H J - und deni HOC1~4rilagerungsprodukt)die .Formel I zugrunde liegt,, durch die Formel11
zum Ausdruck gelangen :
C!,H,(:H,CH(OI~)CII,S(CH,),Cl (TI).
Pormel I wurde, \vie bercits obeii crwllint, damals von niir fiir
letztere Verbindung (Goldsulz voni Schnip. 103--104°) in der Annaliine
gewiihlt, da13 die Anlagcrung von HOC] an die noppelbindung
des Styryltrinictliylamnioniumchlorids in dernselben Sirine erfolge
wie an die Uoppelbinclung der Zirnrnt.saure, d. h. so, dall OH an
das dern Benzolkcrri bcnachbarte C-Atom trete, Cl an das andere.
Ob dieser AnalogiescliluIJ der Wahrheit ent.sprlche, dafur war der
experimentelle Reweis durch die in Aussicht gcstellten weitcren
Untersuchungen noch zu liefern.
I)
Privatmitteilung von E. S c h m i d t.
H.E m d e: Epliedrin und Pseudoephedrin.
664
Indem E. F o u r n e a u (1. c.), entgegen dem allgemeinen
wissenschaftlichen Gebrauche, die Veroffentlichung der von mir
angekundigten weiteren Versuche nicht abwartete, sondern seine
Untersuchungen uber synthetische Ephedrine nach der angedeuteten
Richtung hin ausdehnte, bewies er in iiberzeugender und eleganter
Weise, daB die Addition von HOCl an die Doppelbindung des Styryltrimethylammoniumchlorids genau im entgegengesetzten Sinne
erfolgt, wie die an die Doppelbindung der Zimmtsaure. Ich pflichte
ihm durchaus bei, wenn er. sagt: ,,Ich habe die Synthese der beiden
Choline I und I1 (d. h. der Ammoniumbasen, deren Chloride im vorstehenden mit I und I1 bezeichnet sind) verwirklichen konnen,
indem ich Metlioden anwandte, die keinen Zweifel uber die Konstitution dieser Korper zulassen, und ich glaube behaupten zu
konnen, daB das Goldsalz vom Schmp. 151° l) zu dem Cholin I
gehort, wihrend das Goldsalz mit dem Schmp. 1040 und das Platinsalz vom Schmp. 216-2180 dem Cholin I1 entspricht."
Es sei mir gestattet, zuniichst etwas genauer auf die Arbeiten
von E. F o u r n e a u uber synthetische Ephedrine einzugehen.
Bei Arbeiten uber Aminoalkohole, die u. a. zur Entdeckung
des bekannten
Anasthetikums
Stovain fiihrten,
erhielt
E. F o u r n e a ~ ~ein) Isomeres des Ephedrins und Pseudoephedrins, indem er nuf das Chlorhydrin des unsymmetrischen
Phenylmethylathylens (C,H,)(CH,)C : CH, Monomethylamin einwirken lielJ. Er veranschaulichte darauf hin die unter gewissen
Voraussctzungen denkbaren neun Isonieren der beiden Alkaloide
durch folgende Formeln :
1. C6H5.CH.CH,.CH,.N-+jH3
I
OH
2. c,H,. CH, CH.CH,.
.
I
~
~
g
~
a
OH
3.
,CH,
C6H5.CyOH
CH2.N 4 g H 3
CH,
4. C6H,.C/K N L ~ ~ ~
~
CH,. OH
l) Anm. Ob dieses Goldsalz, wie E. F o u r n e a u angibt, nach
zweimaligeni Umkrystallisieren bei 1550 schinilzt, sol1 gelegentlich
nachgepruft werden, ist aber fur den Entscheid der Frage nicht von
erheblichem Belang.
2 , Journ, Pharm, Chim. XX, 481 (1904).
H. Em de: Ephedrin und Pseudoephedrin.
5.
666
C,H, .CH,. CH , CH, .OH
N 4 H 3
8.
C,H,.CH.CH,.Cli,. OH
N4ZH3
I
7. C,H,
. CH---CH
NdgH3
I
AH
8.
. CH,
C,H,, CII .CH .CH,
I
OH N 4 g F T 3
9. C,H,. CHdCH;
CH. :xcCH,
OH
H.
Vier dicser iieun Isomcrcn, nlmlicli 2, 3, 8 und 9, beschricb
E. F o u r n e a u in seiner ersten Veriiffcntlichung (1. c . ) ; von ihnen
waren 2, 3 und 9 durchaus vom Eplicdrin und Pseudoepliedrin
verschieden, dagegen besaB dcr Amirioalkohol 8 den Qcruch des
Pseudocphedrins und sonstigc ihm nalicstehcnde Eigcnscliaftcn').
Es schien deshalb niclit unmoglicli, daW in ihni ,,das inaktive Isomerr
des Pseudoephedrins vorliige". Spaltungsvcrsuche warcn erfolglos.
I n einer F u h o t e zu seiner zweitcii Abliandlung') ubw synthetisclie
Ephedrine erwahnt E. F o u r n e a u , daIj dorjenige Aniinoalkohol,
dern er die Pormcl 9 beigclegt hahc, vielleicht cine viillig andere
Konstitution besitze, und stcllt. die Idcntifizierung dieses Kiirpers
in Aussicht. Hauptgegenstmd der zwciten Abliandlung ist die
Darstcllung cines funften synthetisc:hen Kphedrins, von dcr Formel 1.
Wie n1a.n sieht, entspricht dicscr Aminoalkohol 1 dem oben
mit I bezeichncten Chlorid : C,H, .CH(OH)CH, CH, .X(CH3)&l.
E. F o u r n e a u syntlict.isierte ilin, indern cr auf Clilorpropylaldehyd (Acroleinclilorhydrat) Plieny~magnesiumbromid cinwirken
lien. Es entstand dabei das Chlorhydrin C,H,CH(OH)(IH,CH,C:l.
Mit Methylaniin erhllt man aus dicsem Chlorhydrin das Clilorhydrut
des Arninoalkohols 1, mit Trimethylamin das Chlorid I. Das Golddoppelsalz dicses Chlorides I schmilzt bei 151", nacli mchrmaligem
Umkrystallisieren bci 155".
Ich zweifele nicht daran, dafi dieses Colddoppelsalz mit den
bcideii oben bcschriebenen voni Schnip. 150-1 51" idcntisch ist ;
l) Ein dcin Ainirioalkohol 8 vermutlich entsprecliendcs Cholin
ist im vorigen Jahro von E. S c h m i d t unter ihwendung des Jodliydrins des nach meinen Angaben aus Styryltrimethyl~mmoniu~nelilorid
dargcstcllten Phonylpropylens gewonnen worden (Privatmitteilung).
z , Journ. Pliarm. Chim. XXV, 593 (1907).
666
H. E 111d e : Ephedrin und Pseudoephedrin.
es liegt daher diesen Golddoppelsalzen das Chlorid I und nicht
das Chlorid I1 zugrunde.
Dieses Chlorid I1 entspricht
dem
Aminoalkohol 2.
E. P o u r n e a u erhielt diesen Aminoalkohol 2 nach den Angaben seiner ersten Abliaiidlung (1. c.), indeni er Phenylallylen
(Allylbenzol) mit unterjodiger Saure in statu nascendi behandelte
und das so gewonnene Jodhydrin mit Met(hy1amin in Reaktion
brachte. Durch Methylierung laBt sich, was E. F o u r n e a u in
seiner zweiten Abliaiidlung (1. c.) beschreibt,, daraus kin Chlorid
gewinnen, dessen Golddoppelsalz bei 103-104°, dessen Plat.indoppelsalz bei 219-2200 schniilzt. Das sind bis auf eine unerhebliche Differeiiz beim Platindoppclsalz dieselben Schmelzpunkte,
die ich fur die entsprechenden Doppelsalze des Reduktionsproduktes
aus dem HOCI-Anlagerungsprodukte des Styryltrimethylammoniunichlorids festgestellt hatte ; die beiden Chloride sind also zweifellos
iden'tisch. Eine einfache Ue.berlegung ergibt, daB dem zugehorigen
Chlorid nach den beiden Darstellungsweisen nur die Formel I1
zukommen kann.
Fur das Verha.lten der Doppelbinduug im Styryltrimethylammoniuinchlorid ergibt sich in Zusamnienfassung des Vorstehenden,
daB bei der Anlagerung von HOCI, ent,gegen der von mir zunachst
nur in Erwagung gezogenen Analogie niit dem bezuglichen Verhalten der Zimmtsaure, das C1-Atom an das den1 Benzolkerne benachbart'e C-Atom, die Hydroxylgruppe an das andere tritt; HJ
wird dagegen in eineni doppclten Sinne angelagert, indem das cine
Bdditionsprodukt das J-Atom an dernj enigen Kohlenstoff atom
angelagert enthalt: das dem Bcnzolkern benachbart ist, dagegen
das zweite Additionsprodukl; an dem darauffolgenden. Das Meiigcnverhaltnis, in den1 diese Additionsprodukte des Jodwasserstoffes
gebildet werden, scheint von den Versuchsbedingungen abhangig
zu sein.
Dem von E. S c, h m i d t und I?. F l a e c h e r , unter Anwendung des Dibromids, dargestellten Styrylcholin, dessen Golddoppelsalz bei 150-151 0 schmilzt, kommt somit die angenornmene
Formel : C,H,. C H ( 0 H ) .CH, .CH, .N(CH,),Cl, tabsachlich zu. Der
Reaktionsverlauf entspricht also hier, abweichend von der unterchlorigen Skure, dem bezuglichen Verhalten der Zinimtsaure. Bei
dem wenig glatten Verlauf dieser Beaktion ist es jedoch nicht &USgeschlossen, daB sich aucli hier noch ein zweiter ProzeB vollzieht,
der zur Bildung des Cholins fuhrt, das zu dem Golddoppelsalze
Tom Schmp. 104O gehort.
H. E m d e : Epliedrin und Pseudoephedrin.
667
Nach dem Vergleiche der Doppelsalze, die zu dem Reduktionsprodukt aus dem HOC1-Anlagerungsprodukte des Styryltrimethylammoniumchlorids gehoren, mit den entsprechenden isomeren
der quartaren Ammoniumbasen aus dem Ephedrin und dem Pseudoephedrin erschien es wahrscheinlich, daI3 weder im Ephedrin noch
im Pseudoephedrin die Methylimidgruppe endstandig sein konne.
(1. c. S. 255 und 299.)
Nach den oben angegebenen Untersuchungen F o u r n e a u ' s
durfte diese Annahme als erwiesen zu betrachten sein.
Im folgenden mochte ich nun den Versuch machen, die wahrscheinliche Konstitution der beiden Alkaloide und ihre Beziehung
zueinander abzuleiten auf Grund 1. dieses Nachweises, 2. dessen,
was aufierdem, insbesondere durch die Arbeiten von E. S c h m i d t
und seinen Schulern, uber die beiden Alkaloide bekannt ist. Ich
stutze mich dabei auf Theorien und Erfahrungen, die Gemeingut
der Chemiker sind, bis vielleicht auf eine, die erst in den letzten
Jahren Gegenstaiid breiterer Erorterungen geworden ist. Es ist
das die Beeinflussung der Haftfestigkeit einer N .C-Bindung durch
eine in der NLhe befindliche olefinische oder cyklische Doppelbindung, und ich bitte, zunachst einiges hieruber sagen zu diirfen.
J. v. B r a u n und A. S t e i n d o r f f l ) schlossen in einer
Veroffentlichung uber das y-Conicein aus dein Verhalten von Tetrahydropicolin, Methyltetrahydropicogn, dein W a 11 a c h'schen
Imin2) und Conicein, daI3 die in diesen Basen vorkommende Gruppierung N.C : C einen labilen Charakter besitzt: ,,Die Bindung
zwischen dem Stickstoff und dern die Aethylenbindung tragenden
Kohlenstoffatom ist eine vie1 lockerere, als man es gewohnlich findet,
und kann, wenn der Stickstoff entsprechend beladen worden ist
(mit dem Benzoylrest, der Nitroso-, der Methylgruppe), durch Anlagerung von Wasser aufgehoben werden." Daraus ergab sich dann
die Frage, ob die Gruppierung N. C :C oder allgemein N. C :X oder
N . C X in allen Fallen eine leichte Auflosbarkeit der N.C-Bindung bedinge. Die Amide
N .C / O R , Thioamide
N .C
Amidine
>N . C <
> <
>-
<E,
und Cyanamide > N . C ! N wurden als
Beispiele herangezogen ; bei ihnen allen kann die Bindung zwischen
Stickstoff und Kohlenstoff durch hydrolytisch, zum Teil schon
schwach wirkende Mittel aufgehoben werden, wLhrend eine Entfernung dieser mehrfachen Bindung aus der nachsten Nahe des
I)
2,
Berl. Ber. 38, 3106 (1905).
Liebigs Annal. 309, 28 (IRU9); 819, 104 (1901).
H. E m d e : Ephedrin und Pseudoephedrin.
668
Stickstoffs (z. B. in > N .CH, .COCH,, > N . CH, .CN usw.) sie
wieder vollig stabil macht.
Inbezug auf die weitere Frage, wie weit auch alle Basen mit
dem Komplex N .C : C eine leichte Auflosbarkeit der N .C-Bindung
(bei entsprechender Beladung des Stickstoffes) aufweisen, wurde
es als zurzeit kaum moglich bezeichnet, sich ein klares Bild von der
Sachlage zu schaffen.
Den Beispielen, die in der v. R r a u n - S t e i n d o r f f'schen
Arbeit aufgezahlt wurden, hat nun neuerdings E. M o h rl) in eineni
Aufsatze : ,,Welche Substanzen enthalten eine leicht losbare, einfache Kohlenstoff-Stickstoffbindung?" weitere hiwmgefiigt von
solchen Verbindungen, die in ihrem molekularen Bau dem noch
unbekannten Vinylamin CH, : CH, .NH, sehr ahnlich sind; die
Aminogruppe kann bei diesen Substanzen leicht in Form von
Ammoniak abgespalten werden. Z. B. erfahren Korper vom Typus
des Aminocrotonsaureesters CH,. C(NH,) : CH, C0,C,H5 in Beruhrung mit verdunnten Mineralsauren oder Alkalilaugen bei gewohnlicher oder erhohter Temperatur leicht eine Spaltung im Sinne
folgenden Schemas :
An Beispielen, betreffs derer auf die Originalarbeit verwiesen
sei, machte meiter E. M o h ' r in hohem MaBe wahrscheinlich, daB
die geringe Haftfestigkeit des Stickstoffes hauptslchlich, wenn nicht
ausschliefilich, durch die benachbarte olefinische Doppelbindung
bedingt sei, aber nicht, oder kaum, durch die Carbathoxyl- bezw.
Carboxylgruppe.
I n einer kleinen Notiz2) wies ich dann auf das Beispiel der
Styrylaminbasen hin, aus dem sich ergibt, daU selbst eine nicht
unmittelbar benachbarte Aethylenbindung, und zwar sie ausschlieBlich, die leichte Abspaltbarkeit des Stickstoffs verursachen
kann. Wie namlich in diesem Archiv3) gezeigt wurde, spaltet sich
Styryltrirnethylammoniumchlorid unter dem Einflusse von Natriumamalgam glatt im Sinne cier Gleichung:
C,H5. CH : CH. CH,N(CH,),Cl + H, =
C&. CH : CH . CH, + N(CH,),, HC1.
Lost man aber im Styryltrimethylammoniunlchlorid die Doppelbindung, z. B. durch Anlagerung von HOC1, so wird in dem so
Journ. pr. Chem. (2), 75, 549 (1907).
,) Journ. pr. Chem. ( 2 ) , 76, 509 (1907).
1)
3,
244, 289 (1906).
H. E m d e: Epliedrin iind Pseudoephedrin.
669
entstandenen Chlorhydrin durch Natriumamalgam der Stickstoffkomplex nicht mehr abgespalten, es entsteht vielmehr ein Reduktionsprodukt, das sich vom Styryltrimethylammoniumchlorid durch
Anlagerung von H.OH an die Doppelbindung ableiten lafit, und
gleichfalls in Bezug auf die N .C-Bindung gegen Natriumamalgam
bestandig ist.
Der olefinischen Doppelbindung, der in der Mehrzahl der
bisher erwahnten Beispiele die Lockerung der Kohlenstoff-stickstoffbindung zuzuschreiben ist, steht am nachsten die Doppelbindung
nach Art der chinoiden, wie sie z. B. in teilweise hydrierten Pyridinderivaten angenommen wird. Da13 diese in ganz Lhnlicher Weise
wie jene die Festigkeit der Kohlenstoff-Stickstoffbindung mindert,
dafiir finden sich in den obigen Arbeiten von J. v. B r a u n S t e i n d o r f f und E. M o h r eine Anzahl von Beispielen. Diese
konnen hier iibergangen werden, da sie fur die Ableitung der
Ephedrinformel nicht in erster Linie in Frage kommen.
Wie nun endlich die centrische Doppelbindung (vgl. die
A r m s t r o n g - B a e y 6 r'sche Benzolformel) die N .C-Bindung
beeinfluljt, diese Frage ist bisher, soweit meine Kenntnis reicht,
nur gestreift worden. E. M o h r erinnert am Schlusse seiner Abhandlung (1. c.) daran, da13 z. B. im Anilin die Kohlenstoff-StickstoffBindung sehr fest sei, und warnt davor, die zur Diskussion stehende
GesetzmLDigkeit allzuweit zu verallgemeinern. Wie beschrankt
der Geltungsbereich solcher Erfalirungssatze oft sei, ersehe man
recht deutlich z. B. an der iiberraschend leicht und glatt verlaufenden
Reaktionl) :
(C,H,),CH. N H . NH, + 2 HC1 = (C,H,),CHCl + N,H4HC1.
Es scheint mir nun zwischen dem Anilin und diesem letzten
Beispiele ein prinzipieller Unterschied zu bestehen, der vielleicht
die so verschiedene Festigkeit der N .C-Bindung bedingt. Wahrend
namlich im Anilin das C-Atom der N.C-Gruppe gleichzeitig der
Trager der centrischen Doppelbindung ist, trifft das bei dem Hydrazin D a r a p s k y 's nicht zu; hier ist vielmehr das C-Atom
der N . C-Bindung durch einfache Bindung an Kohlenstoffatome
gekniipft, die erst ihrerseits centrische Doppelbindung tragen.
Etwas verallgemeinert :
l)
D a r a p s k y , Journ. f. pr. Chem. (2), 67, 1.20 (L9d3).
670
H. E m d e: Ephedriri und Pseudoephedrin.
I n Fallen vom Schema I scheint die centrische Doppelbindung keinen lockernden EinfluB auf die N .C-Bindung auszuiiben,
dagegen wohl in Fallen vom Schema 11.
Diese Annahme erscheint vorlaufig gewagt, da, soweit ich sehe,
die Kenntnis der hierher gehorigen Falle vom Schema I1 noch recht
liickenhaft ist; ich hoffe jedoch in einiger Zeit aus der Literatur
und aus eigenen Arbeiten Belege erbringen zu konnen, die fur die
Zulassigkeit jener Annahme sprechen.
Das gesamte Problem der Beeinflussung der N .C-Bindung
durch eine oder melirere in der Nahe befindliche olefinische oder
cyklische Doppelbindungcn ist fur die Konstitutionserforschung
von Stickstoffbasen durch den H o f m a n n’schen Abbau (nach
erschopfender &Iethylicrung) von erheblicher Bedeutung. Dieser
Abbau beruht bekanntlich auf der Losung einer einfachen Kohlenstoff-Stickstoffbindung durch Abspaltung von Wasser und
Trimethylamin aus quartaren Animoniumbasen. Es ist auffallend,
wie verschieden leicht er sich bei den verschiedenen Substanzen
durehfuhren l&Bt. Die einen werden schon beim ErwLrmen in
verdiinnter, die anderen erst in konzentrierter wiisseriger Losung
gespalten; wieder andere erfahren die Spaltung erst bei der
trockenen Destillation unter gewohnlichem oder vermindertem
Druck, und zwar variiert die dazu erforderliche Temperatur.
Nach den vorstehenden Ausfiihrungen durfte diese Verschiedenheit im Verhalten bei dem H o f m a n n’schen Abbau
mit der Gruppierung in der N5he desjenigen N-Atoms, das abgespalten w i d , in ursachlichem Zusammenhange stehen ; ware
man uber die GesetzmaDigkeiten, die zwischen der Festigkeit einer
einfaclien Kohlenstoff-Stickstoffbindung und in der NLhe befindlichen Doppclbindungen bestehen, vollig im klaren, so wurden vielleicht auch aus der groBeren oder geringeren Leichtigkeit, mit der
sich die H o f m a n n’sche Spaltung durchfuhren laRt, Riickschliisss
auf die Konstitution der betreffenden Substanzen zu ziehen sein
und nicht nur, wie bisher, aus den dabei entstehenden Spaltungsprodukten.
Sowohl am Ephedrin wie am Pseudoephedrin l&Dt sich nun
der H o f m a n n’sche Abbau mit auffallender Leichtigkeit vollziehen : Dimethylephedriniumhydroxyd und Dimethylpseudoephedriniumhydroxyd spalten sich schon beim Iiochen in verdunnter wasseriger Losung. Neben Trimethylamin entstehen dabei
zwei Isomere des Zimmtalkoliols, die sich in Aussehen und Geruoh
H. E in d o : Eplicdrin und Pseudoephedrin.
671
schr ahnlich sind; der Alkoliol aus dem Ephedrin siedet bci 212
his 216O, der aus den1 Pseudoeplicdrin bei 197 bis 199O. Da die lionstitution diescr Alkoliole noch nicht aufgckllrt ist, so 1aBt sicli von
ihnen allein aus die Konst.itution dcr Mut tcrsubstanzen nicht eindeutig beat.inimcn.
Diese Muttersubstanzen, ISpliedrin niinilicli und l'seudoepliedrin, sind nach den bislierigen Erfalirungen Benzolderivate
mit einer Seitenkette voii c h i IZohlenstoffatonien, an der cine
Hydroxyl- und cine &Iethylirnidgruppe sitzen (vgl. obeu die neiin
nach F o u r n e a u denkbtlren Isomcren). Wie in der groBen Xehrzahl der natiirlicli vorkommeridrri Stoffe diirft-c in den beiden
Alkaloiden diese Seitenkette nicht verzweigt, sondern normal sein ;
aus den wcitcren Ausfiihrungen irerdcn sicli noch mehr Oriindc
fiir die Wahrscheinlichkeit dieser Annalime ergeben.
I>as Rohlcnstoffskelctt der beiden Alkaloide wiire dunn
folgcndes :
,-'5.;c
/
--?C--3C
\
\'/
Chiinde allgemeiner Natur sprcclien dafiir, dafi Hydroxyliind Metliylimidgruppe nicht an ein und demselbcn, sondcrn an
vcrscliiedenen Kohlenstoffatomen eingefugt sind. Positives ist
iiber die Haftstellen der beiden Gruppcn bis jetzt nicht bekannt.
Dagegen ist durch die synthetischcn Versuche von E. S c I1 m i t i t
und seinen Schulern, sowic durch diejenigen von E. F o u r n e a u
crwiesen (s. o,), daB die Methylimidgruppe nedcr h i m Ephedrin
noch beim Pseudoephedrin an deni endstiindigen Kolilenstofftttom
(3C) cingefugt ist; nacli den obigen Erorterungcn iiber die Lockcrung
der N . C-Bindung spricht viellcicht die glattc H o f m a n n'sche
Spaltung schon in verdunntcr wlsserigtr Losung dafiir, daB die
Methylimidgruppe an lC steht, also a n demjenigen Kohlenstoffatom, das durch eirifaehe Bindung mit einem solelien verlrniipft
ist, das Trzger centrischer Doppelbindung ist. Je nacli der Stellung
der Hydrovylgruppe sind dann noch folgende beiden k'ornwln
moglich :
1. C,H,.C'~I.C'IIL.CHI.OH
und
1%
2. C,H,
NdCH,3
. *C'H . * c ' I I . CH3
H. E m d e: Ephedrin und Pseudoephedrin.
672
Gegen Formel 1 spricht zunachst das Prinzip der moglichsten
Aiihaufung von Methylgruppen. Weiter aber mul3te der Aminoalkohol 1 bei der Spaltung nach H o f m a n n Zimmtalkohol liefern.
Das entgegengesetzte Ergebnis der Spaltung (9. 0.) schliel3t die
Formel 1 aus.
Dann diirften aber, wenn sich obige Annahmen als richtig
erweisen, genial3 Formel 2 , Ephedrin und Pseudoephedrin zunachst
als 1-Phenyl-1-methyl-aminopropanol
(2) aufzufassen sein]) (vgl.
S. 678). Wenn jedoch dem Ephedrin und Pseudoephedrin dieselbe
Formel beigelegt wird, so entstehen die Fragen: Wie ist es mit
der Formel zu vereinbaren, daR
1. sich Ephedrin in Pseudoephedrin umlagern la&, und
2., dal3 die beiden Alkaloide bei der Spaltung nach H o f m a n n
zwei Alkohole von verschiedenem Siedepunkte liefern?
I.
Die oben entwickelte Formel 2 enthalt zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome (*C). Das klassische Beispiel fur derartige Substanzen mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen ist die Weinsaure; bei ihr handelt es sich urn gleichhalftige, bei der obigen
Ephedrinformel dagegen um ungleichhalftige Asymmetrie. Die
Zahl der in diesem letzteren Falle moglichen Stereoisomeren ist
nach dem v a n ’ t H o f f schen Ausdrucke2):
Na
‘2*, Ni = 0, Nr = %Nb
sechs, und zwar sind vier drehende und zwei inaktive denkbar.
Zur leichteren Orientierbng setze ich die Reumbilder der Weinsaure und des 1-Phenyl- 1-Methylaminopropanols (2) hierher :
1)
Anm.
Ein nachst hiiheres Homologes dieses Aminoalkohols
von hochst wahrscheinlich ganz analogcr Konstit,ution hat M. K o h n ,
Wien. akadem. Monatsh. 1907, 424 und 432 ff., beschrieben, niimlich
das 1-Phenyl-1-methylaminobutanol( 3 ) :
C,H,CH, CH,. CH. CH,
Es ware von Interesse zu wissen, ob aucti bei diesem Aminoalkohol die H o f m a n n’ sclie Spaltung glatt schon in verdunnter
wasseriger Losung erfolgt ; einer giitigen brieflichen Mitteilung entnehme ich, daD Herr Dr. M. K o h n - W i e n Versuche daruber
beabsichtigt.
2 , L a n d o 1 t , Das optische Drehungsvermogen, Rraunschweig
1898, S. 49.
H. E m d e: Ephedrin und Pseudoephedrin.
We i n s a u r e.
11.
111.
COOH
COOH
I.
*jz
HO-1-€I
HO--H
COOH
d -Weinsaure
I
H----OH
I
*
H8--H
COOH
r -Weinsarire
1-Weinsawe
coo€€
r -Weinsaute
H-1O
H--OH
IV.
CH,
111.
(3%
H-1O
H--OH
I
H--N<
II
IV.
COOH
H--!-OH
H--OH
I
COOH
I
613
*
p
+
t
H
CH,
C8H5
1-Ephedrin ( 1 )
CaH,
d-Ephedrin ( ?)
nicht identisch.
Nimmt man willkurlich an, daB in der Weinsiiure die Konfiguration
COOH
HIOH 1
nach rechts dreht, so wird die rechtsdrehende WeinsBure veranschaulicht durch Pormelbild I, die linksdrehende durch 11, die inaktive,
nicht spaltbare durch I11 oder IV nach Belieben, die Traubensaure
11.
endlich, d. h. die inaktive spaltbare WeinsSiure, durch I
Nimmt man analog fur die Ephedrinformel willkurlich an,
daB die Konfigurationen
CH,
H A - -O H
+
und
Arch. d. Pharrn. C C X X X S V . Hds
I
o. Heit.
..
43
H. E m d e : Ephedrin und Pseudoephedrin.
674
nach rechts drehen, so ist I das Formelbild fur das am starksten
rechtsdrehende Stereoisomere, I1 fur das ebensostark linksdrehende ;
die beiden schwacher, aber dem absoluten Werte nach unter sich
ebenfalls gleich stark drehenden Isomeren werden durch Formelbild I11 und IV dargestellt. Inaktive, nicht spaltbare Formen
sind nicht mijglich, dagegen treten zwei verschiedene spaltbare
inaktive Formen auf; sie werden versinnbildlicht durch I 4- I1
bezw. durch I11 f IV.
Fur Pseudoephedrin ist nun [ c I ] ~=
51,24O (freie Base)
bezw. =
61,73O (Chlorhydrat); fur Ephedrin ist [u]:’
= -.34,96O
(Chlorhydrat). Demnach ist I das Formelbild fur das naturelle
rechtsdrehende Pseudoephedrin, I1 dasjenige fur seine noch unbekannte, ebensostark linksdrehende Antipode. Welches Formelbild das naturelle linksdrehende Ephedrin wiedergibt, hangt davon
ab, welche von den beiden Konfigurationen
+
+
die Ebene des polarisierten Lichtsttahles am starksten dreht. Aus
der Theorie der Molekularrotation ist vielleicht fur die hohermolekulare Konfiguration
das starkere Drehungsvermogen anzunehmen; ein weiterer Grund fur diese Annahme wird spater zu erortern sein. Es wurde dann Formelbild I11 das naturelle linksdrehende Ephedrin darstellen, dagegen IV seine noch unbekannte
ebensostark rechtsdrehende Antipode.
Die Umwandelung des Ephedrins in Pseudoephedrin unter
dem Einflusse 25% iger Salzsaure’) durfte demnach durch Umklappen (wenn man so sagen darf) der Methylimidgruppe zu erklaren
sein und lafit sich dann durch folgende Pormeln veranschaulichen :
CH3
O-HI
i
H--N4
CH3
H- I-OH
H
CH,
C,H,
Ephedrin
.r----f
&N+H
C6HS
Pseudoephedrin
Eine ahnliche Umwandelung aktiver Isomeren ist verschiedentlich beobachtet worden, so besonders von E. F i s c h e r bei Sauren
der Zuckergruppe. So hat sich z. B. 1 Arabonsaure durch Erhitzen
1)
E. S c h m i d t , Arch. d . Pharm. 244, 239 (1907) und E m d e ,
ebenda 241.
H-~-OH
H--OH
I
~-1-0~
m-
t
-
H--OH
ei
I n diesem und ahnlichen Fallen hat sich die Reaktion stets
als umkehrbar erwiesen, sodalj das Reaktionsprodukt ein Gemenge
der urspriinglichen SBure mit der neu entstandenen ist. Wenn also
im Ephedrin und Pseudoephedrin ein Pall ungleichhalftiger Asymmetrie vorliegt, so ist zu erwarten, dalj sich Pseudoephedrin in
Ephedrin durch dieselbe Behandlungsweise umlagern lalit, durch
die Ephedrin in Pseudoephedrin ubergefiihrt wird. Ich bat daher
Herrn Geheimrat E. S c h m i d t brieflich, einen Versuch nach
dieser Richtung hin vornehmen zu lassen, worauf er folgendes
dariiber mitzuteilen die grolje Liebenswiirdigkeit hatte : ,,Den
Versuch, Pseudoephedrin in Ephedrin durch Salzsaure zu verwandeln, habe ich vor einem Jahre ausgefiihrt, da, wie ich bereits
friiher hervorhob, bei der Ephedrinumlagerung ein Gleichgewichtszustand eintritt. Das Gleiche ist anscheinend beim Pseudoephedrin
der Pall. Es gelang, einen Teil des bei 176O schmelzenden Pseudoephedrinchlorids in das gleich zusammengesetzte Hydrochlorid
vom Schmp. 215O und den Eigenschaften des Ephedrinhydrochlorids durch zwolfstiindiges Erhitzen mit Salzsaure von 25%
umzulagern. Das Drehungsvermogen ist als q , , = -31,8O bestimmt. Etwa die gleiche Menge Pseudoephedrin bleibt hierbei
unverandert ; es tritt also auch hier ein Gleichgewichtszustand ein. ''
Damit ist erwiesen, dalj es sich beim Ephedrin und beim
Pseudoephedrin nicht um Stellungs-, sondern urn Raumisomerie
handelt.
Bei der oben angefuhrten gegenseitigen Umwandelung optisch
aktiver SBuren der Zuckergruppe durch Erhitzen mit Basen, ist
eine Umlagerung von H und OH stets an dem mit der Carboxylgruppe verkniipften asymmetrischen C-Atom beobachtet worden.
Der Zusatz von Basen beim Erhitzen diirfte nicht nur die Laktonbildung verhindern, sondern auch eine Lockerung der Bindung zwischcn
der sauren Carboxylgruppe und dem zugehorigen asymmetrischen
Kohlenstoffatom bewirken. Im Ephedrin und Yseudoeplicdrin
43*
676
H. E m d e : Ephedrin und Pseudoephedrin.
bestelit nun vielleicht, wie oben entwickelt, infolge der Nachbarschaft
des Benzolkernes eine ahnliche Lockerung zwische,n der Methylimidgruppe und dem zugehorigen asymmetrischen Kohlenstoffatom ;
durch Beschwerung des Stickstoffkomplexes wird diese Lockerung
verstarkt. Bei der H o f m a n n'schen Spaltung wirken die Methylgruppen beschwerend; bei der Umlagerung durfte die Saure beschwerend und damit lockernd wirken, soda13 die fruher niit 1
bezeichnete Konfiguration beini Erhitzen mit Salzsaure weniger
sta,bil wird. Deshalb mochte ich es fur nicht ausgeschlossen linlten,
daB sich die Umlagerung unter dem Einflusse von Salzsaure an
demjenigen asymniet,rischen Kohlenstoffatom vollzieht, an dem
die basische Methylimidgruppe sich befindet. Dies ist denn nun
auch der zweite Grund fur die Annahme, daB die Konfiguration I-1
starker dreht als 0.
Ich darf jedoch nicht versaumen zu betonen, da13 sich die
Umwandelung des Ephedrins in Pseudoephedrin und umgekehrt
ebensogut durch ein ,,Umklappen" der Hydroxylgruppe erklaren
lieBe; man muBte d a m der Konfigurat'ion a das stLrkere Drehungsvermogen zuschreiben. Die Pormelbilder fur d- und 1-Ephedrin
(s. 0.) waren dann zu vertauschen, und die Umwandelung liefie
sich veranschaulichen durch das Bild :
CH,
HO-I
CH,
I
H--OH
r----f
H,C
H7N-1-H
C6H5
Ephedrin
H-_N--H
f
-..--
H,C'
I
C,H,
Pseudoephedrin
Fur eine derart,ige Umwandelung von Raumisonieren ineinander durch Umlagerung von OH und H sind zahlreiche Analogien bekannt ; ich erinnere an das bereits vorher herangezogene
Beispiel der 1-Arabonslure und 1-Ribonsaure, ferner der d-Glukonsiiure und d-Mannonsaure, der 1-Glukonsaure und 1-Mannonsaure.
der d-Galaktonsaure und d-Talonsaure , der 1-Gulonsaure und
1-Idonsaure, des Hyoscyamiiis und Atropins (Tropasaure), der
Mandelsaure usw. Dagegeii \veil3 ich fur die gegenseitige Uniwandelung optischer Isomeren durch Umlagerung eines stickstoffhaltigen Komplexes in dein oben ausgefuhrten Sinne keine direkte
Arialogie anzugeben.
11.
Die zwcite Fraage war die, wie es sich mit der Auffassung
des Eplwdrins und Pscudoephedrins als 1-Phenyl-1-methylaniino-
H.. E md e : Ephedrin und T’scudoephedrin.
077
propanol (2) vereinbaren liefie, daB am ihnen bci dcr EI o f m a n n schen Spaltung zwei isomere Alkoholc von verso11icdtwc:n Siedepunkten entstehen.
niese ALkohole sind, falls jene Auffnssung richt.ig ist, aufzufassen nls 1-Phenylpropenol (2):
C,HS.CTI : C(OH).Ctl,.
Ihre Entstehung aus dem Dimethylephedriniumhydroxyd und
den1 I)imethylpseudoephcdriniumhydroxyd ist, wie ich nebcnher
benierken mochto, durchnus analog der Hildung von Styrolen nach
dcr Methodc von K 1 a g e s . K 1 a g e s crhielt in den letzten
<Jahren eine grol3e Anzahl von ungesiittigten Benzolkohbnwasserstoffen, welche die olefinische Doppelbindurig an dcrselben Stelle
(inbezug auf den Benzolkern) enthalten, wie das oben formulierte
1-Phenylpropenol (2). I< 1 a g e s erhitztr namlieh in der Seit.cnkctta halogcnisiertc Rcnzole vorn Typus C,H,. CHCl .CH,R mit
I’yridin ; dabei trat unt.er HC1-Abspaltung Uoppelbindung ein.
Als Zwischenprodukte wurden Cyclar~imoniun~cliloride
isoliert, z. B.
CH
HC
:*‘ CH +
HC’+
,
CH
h’
C6H3(CH3)2.C!HC1.CH:,
~2
CH
HC #\ CH
I
i
k /CH
N CII,
/ \.
I
’
C1 CH .C,H,. (CH,),
Mit dieson Zwisc:hcnprodukton lassen sich allgcniein die quartlr en AminoiiiunibtLsen, dio brim H o f m a n n’sc.1ir.n Abbau beriutzt
werden, in Parallele stellen. Iriwiefern ubrigens irn spcziellen Balle,
namlich beim Nphedrin uiicl beim Pseudoephedrin, die glatte
Spaltung bei dem H o f m a 11 n’schen Abbau unter Rildung eincs
Phenylpropenols niit dcr hekannten T 11 i e 1 e’schen Theorie der
Systeme mit konjugierten Doppelbindungen zusammenhilngt,
inochte ich einer spilteren Eriirterung vorbehalten.
C m nun zu den Alkoholen aus dem Ephedrin und dern Pseudoepliedrin zuriickzukehren, so diirfte sich die Verscliiedeiihcit in
den Siedepunkteir durch cis-trans-Isomerie erkliiren lassen, \vie
aus folgenden beiden Fornieln ersichtlich ist :
C,H,. C . H
1.
H,C.C.OH
C,H,. C H
2.
I
HO. C. CII,
DaB zwischen den beiden Alkoholen cine derartige Beziehung
nicht ausgesehlossen erscheint, dafiir sprieht folgende Beobachtung,
H. E m d e: Ephedrin und Pseudoephedrin.
678
aus dcr Rich vielleicht auf die Umwandelung der einen Modifikation
in die andere durch Erliitzen schlieRen lafit : Wiederholt man die
Siedepunktsbestimmung nacli S i w o 1 o b o wl) an ein und derselben Probe des Alkohols aus dem Pseudoephedrin haufig hintereinander, so erhalt man nur die ersten beiden oder drei Male den
Wert 197-1 99O, dann steigt der Siedepunkt allmahlich unter Dunkelfarbung der Probe, bis er die fur den Alkohol aus dem Ephedrin
gefundenen Werte (212-216") erreicht.
Es ware jedoch verfriiht, sich schon jetzt auf Spekulationen
dariiber einzulamen, welches Pormelbild dem einen Alkohol, und
welches dem anderen zukornmt, ehe nicht das Gebaude der vorliegenden Auseinstndersetzungen, die meist auf theoretisierendem
Wege entstanden sind, durch experimentelle Belege hinreichend
gestiitzt ist. Nur die Synthese kann den endgiiltigen Beweis fur
H
die Haftstelle der OH und der N<CH,- Gruppe im Ephedrin
und Pseudoephedrin erbringen, denn die Porrnel, die friiher sowohl
von E. P o u r n e a u (s. 0.) als von mir (1. c.) a19 vielleicht einem
der beiden Alkaloiden zukonimend bezeichnet wurde :
C,H,. CH. CH .CH,
I
1
OH N 4 E H ,
darf vorlaufig noch fast denselben Grad von Wahrscheinlichkeit
beanspruchen als diejenige, die den obigen Ausfiihrungen zugrunde
gelegt wurde ; sie laRt analoge Stereoisomere voraussehen wie
diese, und analoge Alkohole wurden sich von ihr ableiten lassen.
Immerhin glaube ich die Beziehung zwischen Ephedrin und Pseudoephedrin erkannt und dadurch, wie ein Blick auf die neun Isomeren
F o u r n e a u 's lehrt, die noch fur die beiden Alkaloide in Frage
kommenden Fornieln auf diejenigen beschrankt zu haben, die
F o u r n e a u (s. 0.) mit 7 und 8 bezeichnete. Mit Versuchen,
welche in dieser Beziehung eine Entscheidung bringen sollen, ist
Herr Geheimrat E. S c h m i d t in Marburg bereits seit geraumer
Zeit beschaftigt.
Zum Schlusse sei es gestattet, noch eine Verallgemeinerung
des Epliedrinproblems nach einer gewissen Seite hin kurz anzudeuten, ein Gebiet, auf dem sich voraussichtlich wertvolle Einblicke
in die Verinderungen ergeben diirften, die das Rotationsvermogen
der Substanzen durch Einfiihrung gewisser Gruppen erfahrt, und
l)
Arch. d. Pharm. 244, 251 (1907).
H. E m d e: Ephedrin und Pseudoephedrin.
679
auf dem sich auch vielleicht experimentell entscheiden lafit, welches
von den beiden asymmetrischen Systemen, aus denen sich das
Molekul des Ephedrins und des Pseudoephedrins zusammensetzt,
die Ebene des polarisierten Lichtes starker dreht. Ich stelle im
nachstehenden zunachst nur die Formeln derjenigen, zum Teile
noch unbekannten Stoffe mit asymmetrischen Systemen zusammen,
die hier meines Erachtens zunachst in Betracht kommen:
C,H,. *CH(OH).*CH(NH.CH,) .CH,,
C,H, .*CH(NH.CH,) .*CH(OK).CH,,
C,H, .*CH(OH).CH, .CH,,
C,H, .CH,. *CH(OH).CH,,
C,H, .CH, .*CH(NH.CH,) .CH,,
C,H, .*CH(NH.CH,) .CH, .CH,.
Im hiesigen Institute habe ich im Einverstandnis mit Herrn
Geheimrat Prof. Dr. H. B e c k u r t s ,begonnen, zusammen rnit
einigen Mitarbeitern die Losung einiger Fragen zu versuchen, die
sich aus dem vorstehenden ergeben. Herr M. F r a n k e ist damit
beschaftigt, die Einwirkung von Styrylchlorid auf eine Anzahl
aliphatischer, iso- und heterocyklischer Amine zu studieren, sowie
die Haftfestigkeit der N .C-Bindung und die Reaktionsfahigkeit
der olefinischen Doppelbindung in den so erhaltenen Substanzen
zu untersuchen; Herr E. R u n n e bearbeitet die Reaktion von
Phenylathylen , Phenylpropylen und ahnlichen Styrolen einerseits mit Hydroxylamin, Halogenwasserstoffen und Halogenen
anderseits, im besonderen auch mit Monochlor- und Monobromjod, und wird weiter die Umsetzung der dabei erhaltenen halogenhaltigen Stoffe rnit Ammoniak und Aminen untorsuchen.
Braunschweig, Herzogl. technische Hochschule, Laboratorium
fur pharmazeutische Chemie und Nahrungsmittelchemie von
H. B e c k u r t s .
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