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Katalytische Hydrierungen von 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen zu 3-Alkyl-6-fluor-anilinen.

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324
,
Oelschlager und Schmersahl
Archiv der
Pharmazie
getropft. Ee schied sich sofort ein weiDer Kristallbrei ab, der aoch 1Std. nachgeruhrt wurde.
Nach dem Absaugen wurde mit wenig kaltem Alkohol gewaschen und aus Aceton umkristallisiert.
b) N-Benzyldithiocarbamidsaure-trichlormeth~lsulf~nsaureanhyd~id
(XV)
(Tab. 7)
Zu einer Losung von 10 mMol N-benzyldithiocarbamidsaurem Kalium in 30 ml Wasser
wurden bei 0" unter starkem Riihren 10 mMol Perchlormethylmercaptan langsam zugetropft. Es schied sich zuerst ein gelbes, schmieriges Produkt ab, das beim Nachruhren
feat wurde. Der Festkorper wurde abgetrennt, auf Ton abgepreBt und nach dem Wasehen
mit Petrolhther aus Alkohol/Benrin unikristallisiert.
Anschrift: Prof. Dr. A. Rieche, Berlin-Adlershof, An der Rudower Chaussee.
2234. H. O e l s c h l a g e r und P. S c h m e r s a h l
Katalytische Hydrierungen von 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen
zu 3-Alkyl-6-fluor-anilinen*)
h s dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitiit Hamburg
(Eingegangenam 1. Februar 1963)
3-Alkyl-6-fluor-aniline, die als Zwischenprodukte f u r die Synthese therapeutisch
wichtiger Verbindungen Bedeutung haben, lassen sich durch katal ytische Hydrierung
von 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen in Gegenwart von Palladiummohr oder Pd-Kohle mit
Ausbeuten von 70-80% d. Th. gewinnen. Die Reduktionen werden in Eisessig unter
Zusatz von konz. Schwefelsaure und Acetanh ydrid durchgefuhrt.
Bei den Hydrierungen wird zuerst bevorzugt die Nitro- in die Aminogruppe umgewandelt und anschlieJend die Carbonylgruppe hydrogenisiert. Die entstandene sekundare Alkoholgruppe wird acet yliert und dieser Ester h ydrierend in das Anilinderivat
und Essigsaure gespalten.
3-Alkyl-6-halogen-aniline
sind wichtige Ausgangsprodukte fur die Herstellung
von Farb- und Gerbstoffen sowie fur den Aufbau therapeutisch wertvoller Verbindungen, z. B. schalten zahlreiche halogenierte Saureanilide der allgemeinen
Formel die Schmerzempfindung im Applikationsgebiet a d ) .
A
I
A,
II\/11
NH-CO-(CH,),,-B
A = Alkyl
B = Rest eines Amins
Hal = Halogen
n = 1-3
Hal
*)
Herrn Prof. Dr. C. Aohmann, Frankfurt/Main, zum 65. Geburtstag gewidmet.
Oelschl&ger, P. Schmersahl und W. Toporski, Arrh. Pharmaz. 294, 488 (1961).
1) H.
296. Bd.
1963, Nr. 5
325
Katal ytische Hydrierungen von 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen
Von den bisher gepriiften fluorhaltigen Aniliden dieser Gruppe beeindruckte vor
allem das y-Diathylamino-3-athyl-6-fluor-butyranilid
durch seine guten Effekte sowohl bei der Oberflachen- als auch bei der Leitungsanlsthesie. Es wirkte an der
Cornea des Kaninchenauges so stark wie Tetracain und bei der Ischiadicusinfiltration an der Ratte dreimal langer als Lidocain.
Als einziger Vertreter der 3-Alkyl-6-halogen-aniline war bis vor kurzem das
3-bhyl-6-brom-anilin durch Kondo und Uyeo 2, beschrieben worden, das von
diesen Autoren in umstandlicher Weise iiber zahlreiche Stufen aus 4-Acetaminoathylbenzol gewonnen worden war. Oelschlager und Schreiber3) hatten spater einen
wesentlich kiirzeren Weg aufgefunden, der von p-halogenierten fettaromatischen
Ketonen ausgeht, deren Nitrierungsprodukt in zwei Schritten reduziert wird :
CO-R
I
I
Hal
CO-R
CO-R
CHZ-R
I
I
I
I
I
4
Hal
Hal
Hal
R = CH,, C,H,, n-C,H,, n-C4H,; Hal = F, C1, Br, J
Dieses Verfahren verlauft in allen 3 Stufen weitgehend unabhangig von der Natur
des Halogens und des Alkyls (R) mit Ausbeuten zwischen 70--80% d. Th.
Versuche, 3-Acyl-6-chlor(bzw.brom)-nitrobenzole durch katalytische Hydrierung
der Nitro- und Keto-Gruppe in einer Operation in 3-Alkyl-6-halogen-aniline zu
iiberfuhren, scheiterten an der als Nebenreaktion beobachteten Ablosung des Halogens als Halogenwas~erstoff~).
Auch nachClemmensen und Papa-Schwenk-Whitman4)
konnten die beiden funktionellen Gruppen nicht in einem Ansatz reduziert werden3).
Wegen der haufig groBen Haftfestigkeit des Fluors bei der katalytischen Hydrierung von funktionellen Gruppen an fluorhaltigen aromatischen Ringsystemen *)
erschien es aussichtsreicher, das Hydrierproblem bei den 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen weiter zu verfolgen. Die Losung des Problems interessierte uns vor allem im
Hinblick auf eine vereinfachte Darstellung der 3-Alkyl-6-fluoraniline, die wir fur
die Synthese zahlreicher Anilide benotigten, deren pharmakologische Priifung im
Rahmen einer groBeren Untersuchung iiber den EinfluB des Halogens auf lokal*) Helin und van der Werj5)hydrierten 3,4-Difluornitrobenzolzu 3,i-Difluoranilin (9396 d. Th.).
Kruft und DengeP) erhielten aus [p-Fluorphenyll-[a-mcthylamino-%thyl]-ketou
620b d. Th. pFluorephedrin. Kindler, Oelschliiger und Henrich') reduzierten 2-Aoyl-4-fluor-phenole zu 2-nAlkyl-4-fluor-phenolenmit Ausbeuten von 80-907(, d. Th.
2, H . Kondo und 8. Uyeo, Ber. dtsch. chem. Ges. 70, 1094 (1937).
3) H . Oelschluger und 0 . Schreiber, Liebigs Ann. Chem. 641, 81 (1961).
4, D. Papu, E . Sehwenk und B. Whitman, J. org. Chemistry 7, 587 (1942).
5 , A . P. Helin und 6. A . can der Werf, J. Amer. chem. SOC.73,5884 (1951).
s, K . Kruft und F . Dengel, Chem. Ber. 85,577 (1952).
7, K . Kindler, H . Oelsehlager und P . Henrich, Chem. Ber. 86, 501 (1953).
ArChiv der
O e l s c h l a g e r und Schmersahl
326
Pharmazie
anasthetische Wirkung, akute Toxizitat und Gewebevertriiglichkeit in der Reihe
der basischen Saureanilide geplant war. Die bisher unbekannten 3-Acyl-6-fluornitrobenzole lieBen sich durch Nitrierung von 4-Fluor-phenyl-alphylketonenmit
100proz. Salpetersaure bei - 15" in guter Ausbeute gewinnen, wiihrend Nitriersauregemische zu keinem einheitlichen Reaktionsproduk't fuhrtens).
Die 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzole sind, . wie wir zeigen konntens), nucleophilen
Substitutionen auBerordentlich leicht zugiinglich, sie reagieren mit einer Vielzahl
von Lewisbasen, z. B. Aminen, Aminosauren, Alkoholen, Phenolen, Carbonsauren,
Estern und Mercaptanen unter Knupfung von C-N-, C-0- und C-S-Bindungen:
I
NO,
NO,
Diese vermutlich nach einem S, 2-Mechanismus verlaufenden Reaktionen treten
aber nur dann ein, wenn das Sekundarprodukt der Umsetzung, der entstehende
Fluorwasserstoff, durch NaHCO, oder andere geeignete Akzeptoren neutralisiert
wird. Es lag daher die Vermutung nahe, daB bei der katalytischen Hydrierung der
3-Acyl-6-fluor-nitrobenzole, trotz der groBen Beweglichkeit des Fluoratoms durch
die aktivierenden Substituenten in 2- und 4-Stellung, die unerwihschte Dehalogenierung weitgehend zuriickgedrangt werden konnte, wenn in stark sauren Medien
reduziert wurde, die nach dem MWG der Bildung des Fluorwasserstoffs entgegenwirken. Um diese uberlegung zu priifen, wurden 0,05 Mol 3-Nitro-4-fluor-acetophenon (FNA, I) in Eisessig gelost und unter Zusatz von 0,06 Mol Schwefelsauremonohydrat in Gegenwart von Palladiummohr hydriert (2,s atii, 20").Nach rascher
Aufnahme von 0,25 Mol H, verlangsamte sich das Tempo der Hydrierung sehr stark.
Sie wurde abgebrochen und ergab 49% d. Th. des angestrebten 3-&hyl-6-fluoranilins (11).AuBerdem resultierte eine Verbindung vom Schmp. 60-61°, in der wir
vermuteten.
das bisher unbekannte Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol(III)
Diese Annahme war richtig, denn die Verbindung erwies sich als identisch mit dem
Carbinol, das wir aus 3-Amino-4-fluor-acetophenon (IV) durch NaBH,-Reduktion
gewannen.
I
I
I
F
F
I1
F
I11
IV
P . Schmeraahl, Dissertation Universitat Hamburg 1962.
€
Oelschliiger,
I
.
W . Toporski, P . Schmersahl und Chr. Il'elsch, Arch. Pharmaz. 296, 107
(1963).
8)
O)
296. Bd.
1963, Nr.5
Katalytische Hydrierungenwon 3-Acyl-6-fluor-nzitrobenzolen
327
Diese erste Hydrierung zeigte bereits, daB das ringstandige Fluor unter stark
sauren Bedingungen wesentlich fester haftet als Chlor oder Brom und daB das nach
Hydrogenisierung der CO-Gruppe resultierende sekundare Hydroxyl am fluorierten
aromatischen Ring schwer zur Methylengruppe zu hydrieren war. Unter gleichen
Bedingungen ergab namlich 3-Nitro-acetophenon 95% d. Th. 3-Xthylanilin, ohne
daB eine Spur des zugehorigen Carbinols isoliert werden konntelO).
Da gelegentlich die Hydrierung des alkoholischen Hydroxyls durch Veresterungll)
merklich erleichtert werden konnte, fugten wir bei den folgenden Versuchen dem
Hydrieransatz die funffache Menge Acetanhydrid zd in der Annahme, daB dieses
im Reaktionsgemisch die nach Hydrogenisierung der CO-Gruppe entstandene
CHOH-Gruppe acetyliert. Der OberschuB an Acetanhydrid wurde reichlich bemessen, um zu verhindern, daB das bei der Hydrierung der Nitrogruppe entstehends
Wasser der Bildung des Acetats (V) durc'h Hydrolyse entgegenwirkt :
(2)
CHOH-CH,
I
F
H3C-HC-OOC-CH,
I
F
I11
CH,-CH,
I
F
V
I1
Diese Oberlegungen wurden durch das Experiment bestatigt : Nach Zusatz von
Acetanhydrid erhohte sich die Hydriergeschwindigkeit gegenuber dem Versnoh
ohne (CH,CO),O um 30%, die Aufarbeitung ergab 63% 3-XthyIl-6-fluor-anilin,wahrend das Carbinol nicht mehr nachgewiesen werden konnte.
Besonders gunstige Ergebnisse konnten mit 5proz. Palladiumkohle erzielt werden.
Bei Verwendung dieses Tragerkatalysators genugte bereitskin Zehntel (75 mg) der
Pd-Menge des vorhergegangenen Versuches (750 mg) zur Steigerung der Hydriergeschwindigkeit urn 67% ; die Ausbeute an 3-Xthyl-6-fluor-anilin erhohte sich auf
80% d. Th.
Um die optimale Sauremenge hinsichtlich der Hydriergeschwindigkeit und Ausbeute kennenzulernen, wurden einige Hydrierungen von FNA mit verschiedenen
H,SO,-Zusatzen unter sonst gleichen Bedingungen durchgefuhrt. Tab. 2 veranschaulicht, daB eine geringe Sauremenge keinen einheitlichen Reaktionsverlauf gewahrleistet, denn es fallt neben wenig I1 uberwiegend das Carbinol I11 an. Erst die
aquimol. Sauremenge ermoglicht die Hydrierung der CO- zur CH,-Gruppe. Ein
noch grol3erer H,SO,-UberschuB steigert lediglich die Reduktionsgeschwindigkeit.
lo)H .
OeZschZuger, Chem. Ber. 89,2025 (1956).
W . Rosenmund und H . Schinder, Arch. Pharmaz. 266, 281 (1928); K . Kindler, Arch.
Phmmaz. 269, 70 (1931); K . Kindler, W . Metzendorf und Dschi-yin-Kwok, Ber. dtsch. chem.
Ges. 76, 308 (1943); F. Zymulbwski, Arch. Pharmaz. 287, 505 (1954).
11) K .
Archiv der
0e 1s c hlag e r und S c hm e T sa h 1
328
Pharmazk
Zusatze von uberchlorsaure verlangsamen die Hydrierung merklich, sie dauert
oft doppelt so lange wie mit Schwefelsaurezusatz.
Tabelle 2
H ydrjerungen von 0,OK Mol 3-Nitro-4-fluor-acetophenon(I)
unter Zusatz von konz. Schwefelslure
Menge H2S0, in Mol
0,005
0,05
0,068
I
Hydrierungsdauer in Min.
1 .
0,135
360
70
45
60
1
O0
1
”
I -
I
I11
-
l
I
y,, I1
6
65
63
65
Der giinstige EinfluS aquimolekularer Mineralsaurezusatze auf den Reduktionsverlauf beruht z. T. darauf, da13 durch Protonierung des Anilinstickstoffs Nebenreaktionen an der durch Hydrierung gebildeten NH2-Gruppe verhindert werden.
Die nicht protonierte NH,-Gruppe kann z. B. mit FNA unter Bildung eines NMono- oder N-Diphenylanilinderivats reagieren, dessen weitere Beteiligung am
Hydrierungsverlauf zu hohermolekularen Nebenprodukten fuhrt :
F
H,C-CO--/~-NO
I1
I
* F
Wir erhielten z. B. bei der Hydrierung von 3-Nitro-4-fluor-acetophenon in Eisessig bei Abwesenheit von H2S04uberhaupt kein 3-&hyl-6-fiuor-anilin sondern nur
35% Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol,
wahrend iiber 40% des eingesetzten
PNA verharzten.
Um die Frage zu beantworten, ob NO,- und CO-Gruppe im Losungsmittelgemisch
nebeneinander oder uberwiegend nacheinander
hydriert wurden, unterbrachen mir die Hydrierung von I einmal nach Aufnahme
von 3 Mol H, und bei einem weiteren Versuch nach Aufnahme von 4 Mol H,.
Beim ersten Versuch wurden nach dem Umkristallisieren 60% d. Th. reines
3-Acetyl-6-fluor-anilin erhalten, das durch Schmp. und Pikrat charakterisiert
wurde. Es erwies sich als identisch mit 3-Acetyl-6-fluor-anilin, das durch SnChReduktion von FNA synthetisiert worden war. Beim zweiten Versuch konnten
40% d. Th. Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol-acetat
isoliert werden *). Sein
JR-Spektrum war praktisch identisch mit dem Spektrum des authentischen Esters
(C=O-Frequenz bei 1735 cm-l, C-0-Valenzschwingung bei 1245 cm-l); die saure
Eisessig/H,SO,/Acetanhydrid
*) Ob bei der Hydrieru:ig ohne (CH3C3),0-Zusatz auch intermediiir das Acet,at entsteht.
konnte noch
nicht eindeutig geklart werden.
296. Bd.
1M3, N ~5.
Katalytische Hydrierungen.von 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen
~
~~
~
~~
329
~~~
Hydrolyse ergab nur das zugehorige Carbinol 111. Die relativ kleine Acetatausbeute
war sicher z. T. bedingt durch die bei der Isolierung des Esters nicht ganz zu vermeidende Verseifung.
50CO
4000 3000 2500
100
650
700
2000
80
60
LO
20
0
3
2
4
5
7
6
1 0 1 1 1 2 1 3 1 L 1 5
9
8
LlpI --iAbb. 1. IR-Spektrum von Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol-acetat
Diese Befunde beweisen, da13 die Hydrierung der Nitro- zur Amino-Gruppe
wesentlich rascher sls die Hydrogenisieruiig der CO-Gruppe erfolgt. Da5 nach Aufnahme von 4 Mol H, nicht das freie Carbinol sondern sein Acetat anfiel, bestiitigt
die Richtigkeit des ersten in Gleichung (2) formulierten Reaktionsschrittes.
Es war noch sicherzustellen, da5 tatsiichlich das Acetat (Vj hydrierend in 3Amino-4-fluor-athylbenzol und Essigsiiure gespalten werden konnte. Wir synthetisierten daher V auf folgendem eindeutigen Weg :
CO-CH,
CHOH-CH,
. H,C-HC-OOC-CH,
I
I
/\
I/ I-No,
\f
NaBH4
-+
80%
/\
1\/)-NO
I
I
h
F
I
H&-HC-OOC-CH,
I
/\
_(CH3C0)20
___
79%
--f
1\,/
)-~o~
I
F
I
HZPi
8276
-+
/\
(1-x~~
I
F
V
und hydrierten dasselbe in Eisessig in Gegenwart von Palladiummohr. Nach Aufnahme von 1 Mol H, kam der Versuch zum Stillstand, die Aufarbeitung ergab uber
70% d. Th. 3-hihyl-6-fluor-anilin, das durch Sdp., Brechungsindex und Pikrat
vom Schmp. 138-139" charakterisiert wurde.
Es verliiuft also die hydrierende Esterspaltung beirn Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)carbinol-acetat Lhnlich leicht wie z. B. die Hydrierungen von Benzoesiiurebenzylesterl,)
zu Toluol und Benzoesiiure, von Acetylmandelsiiuren1~)zu Phenylessigsiiuren, von Phenylzu Cholestan oder
butyr~lactonenl~)
zu Phenylbuttersiiuren, von Cholestenon-enol-acetat15)
la)K .
W . Rosenmund und F. Heise, Ber. dtsch. chem. Ges. 5d, 638 und 3038 (1921).
Kindler, E . Brandt und E . Gehehlhanr, Liebigs Ann. Chem. 511,209 (1934).
l a )F. Zymulkowski, Dissertation Universitiit Kiel 1948.
'j) H . H . Inhoffen, a. Stoeck, G. Kdlling und U . Stoeck, Liehigs Ann. Chem. 568, 52 (1950bs
13) K .
Archiv der
0e 1 s c h 1a g e r und S c hm e r sa h 1
330
Pharmazie
von Dihydroacetylchininls)zu Dihydro-desoxy-chinin.Die Esterhydrierungen werden in der
Regel duwh saure Zusiltze katalysiert. Zyrnalkowski'~)marhte dagegen die iiberraschende
Reobachtung, daB auch basisrhe Zusiitze, z. R. von Bthylamin oder Diiithylamin, die
Reduktionen mancher Ester deutlich beschleunigen.
Die Bedeutung des H,SO,/Acetanhydrid-Zusatzes fur den Ablauf der
x/xHydrierung veranschaulicht Abb. 2.
Kurve A gibt den Verlauf der Hydrierung von 3-Nitro-4-fluor-acetophenon
in Eisessig wieder, Kurve B stellt die
Wiederholung des Versuches unter Zusatz von H,SO,/Acetanhydrid dar.
Bei beiden Versuchen wird die Nitroin die Amino-Gruppe (3 Mol H,) mit
fast gleicher Geschwindigkeit umge' ' ' ' ' ' '
10
50
' ' I ~ o wandelt. Dagegen erfolgt bei VerM i n d
such A die Hydrogenisierung der COAbb. 2. Verlauf der Hydrierungen ohne und Gruppe (1 Mol) mit sich stark verrinmit H,SO,/(CH,CO),O-Zusatz
gernder Geschwindigkeit, wahrend in
Gegenwart von H,SO,/Acetanhydrid
die Hydrierung der CO- zur CH,-Gruppe - z. T. infolge der Veresterung des
alkoholischen Hydroxyls - mit betriichtlicher Geschwindigkeit ablauft, die aber
geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der die NO,-Gruppe reduziert wird.
A
Die durch das eingehende Studium der kzltalytischen Hydrierung des 3-Nitro-4fluor-acetophenons gewonnenen Erkenntnisse bewahrten sich auch bei der Reduktion seiner hoheren Acylhomologen. Die bisher unbekannten 3-Alkyl-6-fluor-aniline
resultierten in Ausbeuten von 60-80°/0 d. Th. (Tab. 3). Auffallend war bei diesen
Hydrierungen die Abnahme der Reduktionsgeschwindigkeit bei groBer werdendem
Acyl.
Tabelle 3
Hydrierungen von 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen
(A)
zu 3-Alkyl-6-fluor-anilinen
(B)
A
3-Propionyl-6-fluornitrobenzol
3-n-Butyryl-6-fluornitrobenzol
3-n-Valeroyl-6-fluornitrobenzol
1'3)
1
Dauer der Hydrierung
inMin.
90
150
240
B
3-n-Propyl-6-fluoranilin
3-n-Butyl-6-fluoranilin
3-n-Pentyl-6-fluoranilin
F. Zymalkowski, Arch. Pharmaz. 287, 505 (1954).
i
Ausbeute
in "6 d. Th.
78
64
55
296. Bd.
1963,Nr. 5
Katalytische Hydrierungen von 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen
33 1
I m Gegensatz zu den Palladiumkatalysatoren wirkten Platinkontakte (Pt-Mohr
und Pt-Kohle) weniger selektiv. So kam die Hydrierung von 0,05 Mol in Eisessig
gelostem FNA in Gegenwart von Pt-Mohr nach Verbrauch von 0,25 Mol H, nicht
zum Stillstand, sondern es wurden insgesamt beinahe 0,3 Mol H, verbraucht. Die
Aufarbeitung durch Destillation und fraktionierte Kristallisation der Pikrate ergab
a d e r einer betrachtlichen Menge Harz 3-hhyl-6-fluor-anilin, Methyl-(3-amino-4fluor-pheny1)-carbinol und als fluorfreie Verbindung 3-Athylanilin.
DaO bei dieser Hydrierung eine Enthalogenierung in betrachtlichem Umfang eingetreten
war, bestatigte die gaschromatographische Analyse (Flammenionisationszelle) der Fraktionen 1 und 2 (s. Versuchsteil 111, a) 1.) auf einer Polydiglykolsuccinat-Saulebei 144O*).
Der Vergleich der erhaltenen GC mit denen von reinem 3-Athylanilin und reinem 3-Athyl6-fluor-anilin (11)zeigte, daB 3-.&hylanilin ein relatives Retentionsvolumen von 1,35 bezogen auf I1 hatte. Die quantitative Auswertung der GC durch Planimetrie ergab, da13 in
Fraktion I 19% und in Fraktion I1 28% 3-khylanilin enthalten waren. Selbstverstilndlich
sind diese Zahlen nur giiltig unter der Voraussetzung, daB keine weiteren Komponenten
in den Fraktionen vorhanden waren. Dafiir ergaben sich aber weder aus der Aufarbeitung
der Hydrierung noch au8 der gc Analyse irgendwelche Hinweise.
Die Abspaltung des Fluors als Fluorwasserstoff ist auf eine Hydrogenolyse zuriickzufuhren, die erfahrungsgemal3 in Gegenwart von Pt-Kontakten leichter erfolgt als bei Verwendung von Pd-Katalysatoren. Dal3 sich fluorhaltige Aromaten
nur unter Dehalogenierung ringhydrieren lassen, zeigten Puttison und Suunde~s~')
und Renoll Is). Erstere erhielten bei der Hydrierung der 4-Fluor-phenylessigsiiure
Cyclohexylessigsiiure und letztere aus 2-Fluor-4'-acetylbiphenyl 4-Athyl-1-cyclohexylbenzol. Swarts 19) konnte i n Versuchon a n Fluorbenzo€ zeigen, dal3 zuniichst
das Fluor abhydriert wurde, bevor der Benzolring zu Cyclohexan reduziert wurde.
Die Arbeit wurde gefordert durch den Fonds der Chemischen Industrie, dem wir fiir die
Unterstiitzung herzlich danken.
Beschreibung der Versuche
J. Darstellung der 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzole
Diese Ketone wurden durch Nitrierung von 4-Fluor-acylbenzolen,erhalten durch FriedelCrafts-Reaktion, gewonnen. Gute Ergebnisse resudtierten bei den Ketonisierungen nur
dann, wenn 3-4 Mol AlCl, a d 1Mol Fluorbenzol und 1 Mol SLurechlorid eingesetzt wurden.
a) 4-l?luor-acylbenzole
In 300 ml uber CaCl, getrooknetem CS, wurden 48 g (0,5 Mol) Fluorbenzol gelost und
der Losung 233 g (1,75 Mol) AlC13 zugesetzt. Unter intensivem Riihren und Kiihlen mit
*) Herrn Prof. Dr. E . Jantzen und Herrn Dip1.-Chemiker H. Vagt von der Abteilung fiir
Angewandte Chemie des Instituts fiir Anorganische Chemie der Univer8itLt Hamburg danke
ich fiir die Aufnshmen der Gaschromatogramme.
)'1 F. L. M . Pattison a d B. C . SaundeP.8, J. &em. Soc. (London)1949,2745.
la)M . W . Renoll, J. Amer. chem. SOC.
68, 1159 (1946).
19)
F. Swarts, ref. C. A. 30,4154 (1936).
O e l s c h l a g e r und Sehnzeraahl
332
Archiv der
Phannazie
Wasser wurden zu dieser Suspension in etwa 30 Min. 51 g (0,5Mol) Acetanhydrid (bzw.
bei den hoheren Homologen das entsprechende Sliurechlorid) zugetropft und anschlieDend
6 Std. zum Sieden erhitzt. Nach dem Zersetzen des Adduktes mit Eis und Ausschutteln
der Reaktionsprodukte mit Ather wusch man die iitherische Phase mehrfach mit Wasser,
trocknete sie iiber CaCI,, verjagte die Losungsmittel und destillierte den Riickstand iiber
einen Vigreux-Aufsatz.
4 - F l u o r a c e t o p h e n o n , Sdp.,, 83-84",
S ~ P . , ,195".
~
na0 1,5108, Ausbeute 880,L d. Th.; I,it.*O):
4 - F l u o r p r o p i o p h e n o n , Sdp., 91-9Zo,
Sdp.l, 95O.
nho 1,5058, Ausbeute 87% d. Th.; Lit.21):
-
4 PI u o r - n - b u t y r o p h e n o n , Sdp. 102-105", farblose Kristalle vom Schmp. 37'
(aus 9Oproz. Methanol), Ausbeute 78% d. Th.3 Lit.,,): Schmp. 39".
4 - F l u o r - n - v a l e r o p h e n o n , Sdp.,,, 86-90",
(aus 9Oproz. Methanol),
C,,H,,FO
(180,2)
Ber.: F 10,5
farblose Kristalle vom Schmp. 2&29O
Gef.: F 9,9
Analyse des Semicarbazons vom Schmp. 162-163°
C,,H,,FX,O
(237,3)
Ber.: N 17,7
(aus Athano]).
Gef.: K 18,O
b) 3-Nitro-4-fluor-acylbenzole
Zu 300 g rauchender Salpetersaure (d 1,52), die m f
- 10' abgekiihlt worden war
(Methanol/Trockeneis), wurden i n 30 Min. @,3Mol 4-Fluoracylbenzol unter langsamem
Ruhren zugetropft. AnschlieSend riihrte man 45-60 Min. bei gleicher Temperatur, kiihlte
dann auf
25' a b und gab das Reaktionsgemisch langsam auf 1-2 kg kleingestodenes
Eis. Nach dem Schmelzen des Eises wurde mit Ather extrahiert und die litherische Phase
zur Entfernung mitgeschleppter HNO, mehrfach mit Wasser gewaschen.
-
AnschlieBend wurde die in geringer Menge (unter 5% d. Th.) entstandene 3-Nitro-4fluorbenzoesaure durch Ausschiitteln der Atherphase mit halbgesattigter NaHCO,-Lijsung
erfaflt und durch Ansauern und .&therausschuttelung isoliert.
Gelbliche Kristalle vom Schmp. 118-119"
(aus Toluol), Lit.*,) : Schmp. 121-122'.
Die von der 3-Nitro-4-fluorbenzoesiiure
befreite atherische Losung trocknete man iiber
CaCI,, verdampfte das Solvens und fraktionierte den iiligen Ruckstand im olpumpenvak.
Einem Vorlauf, der im wesentlichen aus nicht angegriffenem 4-Fluor-acylbenzol bestand,
folgte das jeweilige Nitrierungsprodukt. Die Destillation muDte rasch durchgefiihrt werden,
weil bei langerem Erhitzen spontane Verharzung des Destilliergutes eintrat.
3 - N i t r o - 4 - f l u o r - a c e t o p h e n o n ( F N A ) , Sdp.,,, 118-120", Schmp. 49-50'
wiil3rigem Methanol). -4usbeute 64% d. Th.; Lit2*): Schmp. 49-50'.
(aus
3 - N i t r o - 4-f 1u o r - p r o p i 0 p h e n o n , schwach gelbliche Kristalle vom Sdp.,,, 125-127O
und Schmp. 4 0 4 1 ' (aus wiidrigem Methanol), Ausbeute 62% d. Th.
C,H,FNO,
90)
22)
(197,l)
Ber.: N 7,l
Gef.: N 7,l
R. E. Lutz und Mitarb., J. org. Chemistry 12, 617 (1947).
K . Kraft und F . Dengel, Chem. Ber. 85, 577 (1952).
M g . Ph. Buu-HOE,-Vguyen-Hoan und P. Jacquignon., Rec. Trav. chim. Pays-Bas 6S, 751
( i !)41).
z3)
a4)
Beilsteins Hdb. d. organ. Chemie, 4. Aufl., Bd. E I D , S. 165, Springer-Verlitg.Berlin 1932.
H. Oelschlager, Arch. Pharmaz. 290, 587 (1957).
296. Bd.
196% Nr. 5
Katalytische Hydrierungen vcm 3-Acyl-6-fluor-nitrobenzolen
333
Analyse des 2,4-Dinitrophenylhydrazonsvom Schmp. 197--198O, rotliche Kristalle
(aus Renzol).
C,,Hi,FN,Oe
-
(37793)
Gef.: N 18,2
Ber.: N 18,6
-
3- N i t r o - 4 f l u o r n - b u t y r o p h e non , gelbliches 61, Sdp.,,, 120-122O, ngo 1,5319,
Ausbeute 64% d. Th.
C,,H,,FNO,
(211,2)
Gef.: N 6,8
Ber.: N 6,7
h a l y s e des 2,4-Dinitrophenylhydrazons
vom Schmp. 172-173'.
Ci,Hi,FNSO,
(39193)
Gef.: N 17,O
Ber.: N 17,9
3- N i t r o -4- f l u o r - n- v a l e r o p h e n o n , gelbliches 61, Sdp.,,,
Ausbeute 61% d. Th.
C,,H,,FNO,
(225,2)
134--137O, n&O 1,5262,
Gef.: N 6,3
Ber.: N 6,2
Analyse des 2,4-Dinitrophenylhydrazons
vom Schmp. 156-157'.
Ci,Hi$'N,Oe
(40574)
Gef.: N 17.0
Ber.: N 17,3
-
11. D a r s t e I 1u n g d e s Met h ;y 1- ( 3- a mi n o - 4- f 1u o r p h e n*yI) - c a r b i n o 1- a c e t a t E
a) M e t h y l -( 3- n i t r 0-4- f 1uor - p h e n y 1)- c a r b i n 01
Zu einer Losung von OJ5 Mol (27,4g) FNA in 200 ml Methanol nurden in 1 Std. 0,075
Mol + 5076 (4,2g) NaBH, in 100 ml Wasser zugetropft. Die sofort intensiv rot gefiirbte
Liisung engte man nach 12stdg. Stchen mit Hilfe eines Rotationsverdampfers weitgehend
ein, verdiinnte den Ruckstand mit Wasser und extrahierte dreimal mit Ather. Dann wurde
die iitherische Phase mit 5prOZ. Salzsaure ausgeschuttelt und iiber K,CO, getrocknet. Den
nach dem Abdunsten des Athers verbliebenen Ruckstand fraktionierte man unter 0,8 Torr.
Zwischen 150-160" gingen 22 g (80% d. Th.) Met~hyl-(3-nitro-4-fluor-phenyl)-carbinol
uber. Farblose Kristalle vom Schmp. 34-35O (aus BenzollPetrolather).
CsHsPNO, (185,2)
Ber.: N 7,6
Gef.: N 7,4
b) M e t h y 1-(3- n i t r o - 4- f 1u o r - p h e n y 1)- c a rb i n 01 - a c e t a t
0,l Mol(18,5g) Methyl-(3-nitro-4-fluor-phenyl)-carbinol
und 0,4Mol(40,8g)frisch destilliertes Acetanhydrid wurden 2 Std. unter RuckfluB zum Sieden erhitzt. Darauf destilliente
man das uberschussige Acetanhydrid und die entstandene Essigsiiure i. Vak. a b und
fraktionierte den Ruckstand. Zwischen 130-131" (0,15Torr) gingen 78% d. Th. Methyl(3-nitro-4-fluor-phenyl)-carbinol-acetat
als farbloses 01 (nh0 1,5119)uber.
CioHioFNO, (22792)
Ber.: N 6,2
Gef.: N 6,O
c) M e t h y 1- ( 3- a m i n o - 4 f 1u o r - p h e n y 1)- c a r b i n o l - a c e t a t
~
0,05Mol(11,4g) Methyl-(3-nitro-4-fluor-phenyl)-carbinol-acetat
wurden in 50 ml Benzol
gelost und in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel (feucht gewogen) unter 2,5 atu hydriert.
Der H,-Verbrauch (90% d. Th.) kam nach 30 Min. zum Stillstand. Das Filtrat vom Katalyeator wurde vom Losungsmittel befreit und der Ruckstand destilliert. Zwischen 124-127"
(2,lTorr) gingen 80% d.Th.des Acetats iiber, farblose Flussigkeit, nh0 1,5214.Das Pikrat
reigte den Schmp. 123-124' (aus Benzol).
-
CloHl,FNOz C,H,N,O,
(426,3)
Ber.: N 13,l
Gef.: N 12,7
334
Oelschlager und Bchmeraahl
Archiv
der
Pharmazie
Die Wiederholung des gleichen Versuches mit 0,8 g Palladiummohr fuhrte zu 78% d. Th.
Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol-a~etat
rnit den gleichen Konstanten.
CioHizFNO, (197,2)
Ber.: N 7,l
Gef.: N 7,l
111, H y d r i e r u n g e n v o n F N A , s e i n e n h 6 h e r e n A c y l h o m o l o g e n u n d M e t h y l (3-amino-4-fluor-phenyl)
-carbinol-acetat
Die nachstehend beschriebenen Hydrierungen wurden unter 2,5 atu bei 20" in einer
Skita-Apparatur mit Schiittelvorrichtung nach Prof. Juntzen, Hamburg, durchgefuhrt.
a,) H y d r i e r u n g e n v o n F N A
1. m i t P l a t i n m o h r i n E i s e s s i g / S c h w e f e l s & u r e
0,025 Mol (4,5 g) FNA wurden in 50 ml Eiscssig gelost und nach Zugabe von 0,068 Mol
(3,5g) 96proz. Schwefelsaure in Gegenwart von 0,4 g Platinmohr hydriert. Die Reduktion
verlief sehr rasch: 0,075 Mol H, waren nach 15Min., 0,l Mol H, nach 25 Min. und 0,125 Mol
H, nach 35 Min. verbraucht worden. Danach kam die Hydrierung nicht zum Stillstand,
sondcrn mit merklicher Geschwindigkeit wurden in weiteren 50 Min. zusatzlich noch
0,025 Mol H, verbraucht. Das Filtrat vom Katalysator befreite man i. Vak. vom Losungsmittel und alkalisierte den Ruckstand. Nach Ausathern, Waschen der dtherphase rnit
Wasser und Trocknen iiber K&O, wurde das Solvens abdestilliert und das zuruckbleibende
0 1 unter 10 Torr fraktioniert. Zwischen 80-90" gingen 0,2 g farbloses 61, nh0 1,4970,
zwischen 90-100'
0,5 g, n&O 1,5245 und zwischen 150-160° 0,s g, nho 1,5380 uber. I m
Kolben verblieben 1,3g zaher brauner Ruckstand Proben der drei Fraktionen wurden rnit
benzolischer Pikrinsiiurelosung versetzt und die Fallungen fraktioniert kristallisiert.
Danach enthielt die 1. Fraktion u. a. 3-Bthylanilir1, Pikrat Schmp. 168-170".
Der
Mischschmp. mit authentischemZ5)Pikrat (Schmp. 170-371") ergab 168-171'.
I n der
2. Fraktion befand sich iiberwiegend 3-dthyl-6-fluor-anilin (Pikrat Schmp. 138-139',
Lit.3) : Schmp. 138-139") neben 3-dthylanilin, wahrend die Zusammensetzung der
3.Fraktion noch nicht geklart werden konntc.
2. rnit P d - M o h r i n E i s e s s i g l S c h w e f e l s i i u r e
Die Wiederholung des Versuches unter 1, aber i n Gegenwart von 0,4 g Pd-Mohr dauerte
bis zur Aufnahme von 0,125 Mol H, 30 Min.*) Die Aufarbeitung erfolgte gemal3 1. und
ergab zwischen 110-111" (27 Torr) 50% d. Th. 3-dthyl-6-fluor-anilin (Pikrat Schmp. 139
bis 140') und 12% d. Th. Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol
vom Sdp.,, 165-167'
und Schmp. 60-61" (aus BenzollPetrolhther). Das Pikrat des Carbinols schmolz bei
118-119".
C,H,,FNO
(155,2)
Ber.: N 9,0
Gef.: N 8,9
Das Carbinol war identisch mit der Verbindung vom Schmp. 60-61°, die aus 3-Amino4-fluor-acetophenon durch Reduktion mit NaBH, in wal3rigem Methanol erhalten worden
war. Der Mischschmp. zeigte keine Depression.
3. rnit P d - M o h r in Eisessig/8ch.cvefelsaure u n t e r Z u s a t z v o n 0 , 2 5 Mol A c e t a n hydrid
Die Wiederholung der Hydrierung 2 (doppelter Ansatz) unter Zusatz von 0,25Mol
Acetanhydrid erforderte bis zum Verbrauch von 0,25 Mol H, nur 45 Min. Die Aufarbeitung
* ) Bei Verdoppelung des Ansatzes wurden 0,25 Mol H, in 65 Min. verbraucht.
R. Long und K. Schoiield, J. chern. 8oc. (London) 1953, 2066.
25)
296. Bd.
1w3. N ~ 5.
Katalytische Hydrierungen von 3-Acyt-6-fluor-nitrobenzolen
335
ergab 63% d. Th. 3-bthyl-6-flnoranilin vom Sdp.,, 100-103", Pikrat Schmp. 139". In
dem geringen Riickstand konnte das Methyl-[3-amino-4-fluor-phenyl~-carbinol
als Pikrat
nicht nachgewiesen werden.
4. .mit Palladium/Kohle-Katalysator i n Ei s essig/Sc hw e fe lsa ure u n t e r Z u s a t z v o n 0 , 2 5 Mol A c e t a n h y d r i d
Die Hydrierung wurde gemiil3 3, aber mit 1,5 g Palladium/Kohle-Katalysator (Hersteller
Degussa, Hanau), der 5% Edelmetall enthielt, durchgefuhrt. Nach 15 Min. waren 0,25 Mol
H, aufgenommen worden. Vom Katalysator wurde durch ein Kohlepapierfilter (Schleicher
& Schull, Nr. 508) abfiltriert und das Filtrat in der iiblichen Weise aufgearbeitet. Bei
14 Torr gingen zwischen 94-96O 80% d. Th. 3-Athyl-6-fluor-anilin uber, Pikrat Schmp.
138-139'.
E s wurde kein Vorlauf und nur ein geringfugiger Riickstand erhalten.
5. rnit P d - M o h r i n E i s e s s j g / A c e t a n h y d r i d u n t e r Z u s a t z w e c h s e l n d e r Me nge n
Schwefelsaure
Diese vier Hydrierungen wurden analog Hydrierung 3. durchgefuhrt und aufgearbeitet.
Die Ergebnisse sind in Tab. 2 des allgemeinen Teils niedergelegt.
6. m i t P d - M o h r i n E i s es s i g
0,05 Mol (9,l g) FNA wurden in 100 ml Eisessig gelost und nach Zugabe von 0,75 g
Pd-Mohr (bereitet nach Eraldschmidt/l,eitz) hydriert. 0,15 Mol H, wurden in 30 Min., in
weiteren 80 Min. insgesamt 0,2 Mol H, aufgenommen. Die Aufarbeitung des Katalysatorfiltrats ergab lediglich 35% d. Th. Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol
vom Schmp.
58-60'.
I m Kolben hinterblieben 3,2 g dunkelbraunes Harz.
7. m i t P d - M o h r in Eisessig/Schwefels&ure/Acetanhydrid, A b b r u c h n a c h
s u f n a h m e von 3 Mol H,
0,05 Mol (9,l g) FNA wurden gemiil3 Hydrierung 3 reduziert. 0,15 Mol H, waren nach
18 Min. verbraucht worden. Obwohl die Hydrierung nicht zum Stillstand gekommen war,
wurde sie abgebrochen und in der iiblichen Weise rtufgearbeitet. Dabei kristallisierte das
3-Amino-4-fluor-acetphenonbereits beim Abdunsten des Athers aus (Rohausbeute: 80%
d. Th.). Eine Probe schmolz nach dem Abpressen auf porosem Ton zwischen 68-70'.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroliither wurden 60% d. Th. reines 3-Amino-4fluor-acetophenon Tom Schmp. 71-72" (Lit.3) : Schmp. 70-72") erhalten. Sein Pikrat
(aus Benzol) schmolz bei 140-141". Die Mischschmp. des Ketons und des Pikrats mit
authentischem Material ergaben keine Depressionen.
8. r n i t P d - M o h r i n Eisessig/Schwefelsiiure/Acetanhydrid, A b b r u c h n a c h
A u f n a h m e v o n 4 Mol H,
Die Wiederholung vorstehenden Versuchs wurde nach Aufnahme von 4 Mol H, in 31 Min.
abgebrochen. Man befreite das Filtrat im Rotationsverdampfer unter 25 Torr vom
Eisessig/Acetanhydrid. Der Riickstand wurde mit bther iiberschichtet und die Schwefelsilure nach Zugabe von Ammoniumchlorid vorsichtig mit l0proz. Ammoniak unter
Riihren und Kiihlen neutralisiert. Nach Zugabe von iiberschussigem Ammoniak
trennte man die atherische Phase a b und htherte die ammoniclkalische Losung zweimal
aus; die vereinigten iitherischen Ausschiittelungen wurden darauf cinmal mit Wasser
gewaschen und iiber Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels ergab die Fraktionierung zwischen 116-119O (0,3 Tom) 41% d. Th. Methyl-
336
Archiv der
Pharmazie
O e l s c h l a g e r una' S c h m e r e a hl
(3-amino-4-fluor-phenyl)-carbinol-acetat,
dessen Pikrat (aus Benzol) zmischen 121-125"
schmolz.
4 g dieses Acetats wurden mit 30 ml 15pr0z. Salzsaure 3 Std. unter RiickfluD verseift.
Die alkalisch gemachte Losung extrahierte man mjt Ather und fraktionierte den nach dem
Abdampfen des Athem verblicbenen Ruckstand. Das Methyl-(3-amino-4-fluor-phenyl)carbinol siedete zwischen 99-102O (0,2 Torr) und schmolz unecharf zwischen 65-61".
Sein Pikrat (aus Beneol) schmolz zwischen 115-117°.
-
-
b) H y d r i e r u n g e n d e r h o her c n A c y 1h o m ol og e n d e R 3 N i t r o 4 - f 1u o r - a c c t o phenons
1. 3-Nitro-4-fluor-propiophenon
Die Hydrierung von 0,05 Mol (9,9 g) 3-Nitro-4-fluor-propiophenon
erfolgte analog a) 3.
und ergab 73% d. Th. 3-n-Propyl-6-fluor-anilin
vom Sdp.,, 119-121", nh0 1,5192. Das
Pikrat schmolz bei 122-123".
C,HI2FN (153,2)
Ber.: N 9,l
Cef.: N 9,3
3, 3-Nitro-4-fluor-n-butyrophenon
Die Hydrierung von 0,OB Mol (10,fi g) 3-Nitro-4-fluor-n-butyrophenon
fuhrte ZLI fi4yA
d. Th. 3-n-Butyl-6-fluor-anilin'vom Sdp.,, 119-121", n&O 1,5140. Sein Pikrat scbmolz
zwischen 98-97".
C,oHi,FN (1673)
Ber.: N 8,4
Gef.: N 8,9
3. 3-Nitro-4-fluor-n-valerophenon
0,05 Mol(11,3 g) 3-Nitro-4-fluor-n-valerophenon
ergaben bei der Hydrierung 55% d. Th.
3-n-Pentyl-6-fluor-anilin
vom Sdp.,, 136-138", nho 1,5105, dessen Pikrat zwischen95-96"
schmolz.
CnHiGFN (18193)
Ber.: N 7,7
Gef.: N 7,4
H y dr i e r e n d e Sp a l t u n g v o n Met h y 1- ( 3- a m i n o - 4 - f 1u or - p h e n y 1) - c a r b i n 01 acetat
0,042 Mol (9,s g) des Acetats wurden in 100 ml Eisessig geliist und in Gegenwart von
0,7 g Pd-Mohr hydriert. Nach 5 Std. waren 0,042 Mol H, verbraucht worden. Das Katalysatorfiltrat wurde nach Zugabe von 15 ml25proz. Salzsaure im Rotationsverdampfer bis
beinahe zur T r o c h e eingedickt, der Ruckstand mit Bproz. Natronlauge alkalisiert, ausgeathert und iiber K,CO, getrocknet. Der Ather wurde obgedarnpft und der Ruckstand
fraktioniert. Zwischen 90-95" (11Torr) gingen 60% d. Th. 3-~thyl-6-fluor-anilin
uber,
nh0 1,5272. SeinPikrat schmolz zwischen 133-136", nach dem Umkristallisieren aus Benzol
bei 137-138". Der Mischschmp. mit authentischem Pikrat zeigte keine Depression. Ein
kleiner Ruckstand siedete zwischen 95-152" (11 Torr), auf seine nahere Untemuchung
wurde verzichtet.
c)
Anschrift: Prof. D:. H. Oelerhlilger. Frankfurt/Main, Georg-Voigt-Str. 14.
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