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Synthese von 2-Nitro-4-acyl-diphenylthern mit aktivierten Fluoraromaten.

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296. Bd.
1963, Nr. 2
Synthese vor~2-Nilro-4-acyl-diph. nylatherrc.nait aktivierteia E'luoruromaten 1O7
4 - A ce t y1 - 1 , 2- d i 1)h e n y1 - 3 , d d i o x o - p y r a z o l i d i n (VI)
1. a) 4-(~letliyl-dimethylamino-methylen)-I(V) : 10 g POCI, (0,065 Mol) werden unter
Eiskühlung und FeuchtigkeitsausschluB in 5,7 g Dimethylacetamid (0,065 Mol) einget'ropft.
12,O g I
Nach 2stdg. Stehen verdünnt man mit 10 ml Chloroform und gibt bei 5-10'
(0,05 Mol), in 60 ml Chloroform gelöst, langsam zu. Nach einstündigem Stchen kocht man
noch 1-2 Std. im Wasserbad. Das erkaltete Gemisch wird in Wasser gegeben und rnit
Chloroform ausgeschüttelt. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial n-ird mit n NaOH entfernt. AIS dem Chloroform werden 12,l g (75%) kristalher Riickstand erhalten. Kleine
ii'iirfel aus Bt'hanol. Schmp. 238O.
c,,H,,P\T,o~
(32~4)
Ber.: C 71,OO
H 5,96
X 13,Oï
Gef.: C 70,87
H 6,15
X 13,OO
b) 10 g V werden in einer Mischung von 30 ml 2 n NaOH und 30 ml 50proz. Alkohol in
der Hitze hgdrolgsicrt. I n der Kälte saugt man das kristalline Natriumsalz ab, löst wieder
in wiiBBgem Alltohol und säuert mit 2 n HCl an. Ausheute 7,9 g. Gut umkristallisierbar
aiis Äthanol. Schmp. 117,5O.
2. %u7,3 g gcpulvertcm AlCl, (0,055 Mol) in 25 ml Chloroform läBt, man 4,4 g Aeetylchlorid (0,056Mol) zutropfen. Danach werden 12,6g I (0,05 Mol) in GO ml Chloroform langsam ziigcgcbcn und anschlieBend P 5 Std. auf dem Wasserhad gekocht. Zur Aufarbeitung
destillicrt man das Chloroform ab iind bringtrdas Rohprodukt in 2 n NaOH, der zur hesseren L6sung ctwas Alkohol zugefügt wird. Man erhitzt, bis sich der griiBte Teil gelöst hat,
filtriert iinil IaBt im Eisschrank das Natriumsalz auskristallisieren. 13,3 g Ausbeute = 84%.
F&llun$ der freien Verhindung aus wiiBrigem Alkohol. Identisch mit nach Vilsmcier-Reaktion hergcstclltem Produkt.
Phenylhydrxzon der 4-Acetylverhindung : Aus Essigestcr. Schmp. 225".
C,,H,,N,O,
(384,4)
Ber.: K 14,57
Gef.: K 14,33
~
Anschrift : Prof. Dr. K. Eodendorf. Karlsriilie, Kaiserstr. 12.
2203. H. O e l s c h l i i g e r , 11.' T o p o r s k i , P. S c l i n i c r s a h l und C h r . W e l s c l i
Synthcse von 2-Nitro-4-acyl-diphenyläthern
mit aktivierten
Fluoraromaten*)**)
Aiis d(Lin ínstitut für Pharmazeiitische Chemie der Universitut Hain 1)iir.g
(Eingegangen a.m 13. Oktober 1962)
2-Nitro-~-cLcrll-dip/lenyläther, die als Zwischenprodukte für die Synthese therapeut isch wichtiger Vcrhindunyen Interesse beanspruchen, lassen sicli untcr indden Ver-
suchsbedingunyen durch Umsetzuvig von Phenolen mit 3-Nitro-4-fluor-uc~Ibenzolenin
Uimetliylformainid oder Birrzethylsu2foxyd (NaHC03als IIF-Akzeptor) in guter Ausheute gewinwn.
Nach Kinführuiig des Xylocain@ (I, a-Diäth~lamino-2,~i-tlirrietliyl~~cct~anili~)
in
den Arzneischatz (1948) sind mehrere basische Säurcsnilide entwickclt worden, die
* ) Herrii Prof. Di.. V. Awe, Braunschweig, zum 60. Geburtstag gcwidmct'.
* *) Aiiszugsweist! vorgetragen aiif der H a u p t ~ ~ - e r s a ~ ~ ~dcr
r n l iPharmazriitiuchcn
~n~
Geselischaft der DDR in Leipzig am 31. 9. 1062.
1O8
O e l s c h l ä g e r , l ' o p o r s k i , S c h m e r s a h l ynd W e l s c h
Pharmazie
Archiv der
-__z
sich bei der Verwendung in der iirztlichen Praxis entwcder als I gleichwertig oder
ihm sogar überlegen erwiesen habcn. Diese Verbindungen, z. B: Gravocain@(a-Diäthylamino-2-methyl-6-iithyl-acetanilid),Mesocain@ (a-Diäthylamino-2,4,6-trimethyl-acetanilid), baycainm (a-Di~thylamiiio-2-methyl-6-carbomethoxy-acetanilid) und Hostacain@ (a-ii-Rutylamino-2-methyl-6-chlor-acetanilid)
lehnen sich in
ihrer Struktur eng an das Xylocain an; es sind basische Acetanilide, die in 2,6Stellung der Anilinkomponente kleine Substituenten, z. R. Alkyl, Carboalkoxy und
Halogen tragcn. Im Scandicain@ liegt das 2,B-Dimethylanilid der N-Methyl-pipecolin-carbonsäure vor.
Bei den Aniliden handelt es sich um relativ stabile Substanzen, ihre -NHCOBindung 1äBt sich durch H- und OH-Ionen nur schwer verseifen. Die Spaltprodukte
sind lokalanästhetisch unwirksam und physiologisch indifferent. Die Sonderstellung
des baycainm beruht darauf, daB seine lokalanästhetische Wirkung schon nach
Verseifung des Methylesters, also bei noch intakter -NHCO-Bindung, erlischt. Die
Geschwindigkeit der Hydrolyse des Xylocain@ in 5 n HCl bei 99,5" wurde von
Sekera u. Mitarb.1) zu k = 7,27 . lO-' Mol/Sek. bestimmt. Leichter als Xylocain
lieB sich das entsprechende o-Toluidinderivat spalten (k = 2,64. 10-5 Mol/Sek.).
Zur Erklärung dieser unterschiedlichen Verseifungsgeschwindigkeit diskutieren die
Autoren sowohl eine sterische Hinderung durch die beiden zur NHCO-Gruppe
o-ständigen Methylgruppen als auch elektronische Effekte.
Wegen ihrer chemischen Stabilitiit werden die basischen Säureanilide im Organkmus
unvollständig und langsamer als z. B. Procain abgebaut. Qeddese) konnte mit in der
-NHCO-Gruppe l4C-markiertem Xylocaina nachmeisen, daB die Leberfermente in der
Lage sind, die Säureanilidbindung zu spalten. Nach den Untersuchungen von Ther3) mit
Leberbrei erfolgt die Spaltung des Hostacain@ rascher als die des XylocainB. Von Holl~nger4)wurde vor kurzem auf Grund von Fermentstudicn mit Lebermikrosomen des
Kaninchens ein neuer Metabolismus für XylocainB zur Diskussion gestellt. Hiernach
überführt in Gegenwart von Sauerstoff und reduziertem Triphosphopyridinnucleotid ein
Fermentsystem XyIocainO in Acetaldehyd und Monoäthylglycinxylidid, das durch ein
weiteres spezifisches Fermentsystem in 2,6-Xylidin und Monoäthylaminoessigsaure gespalten wird.
Vor einigen Jahren begannen Oelschläger u. ?riitarb.6) mit der systematischen
Untersuchung solcher lokalanästhesierender Säureanilide, die in 3-Stellung des
arornatischen Kerns alkyl- oder aralkylsubstituiert waren und in 6-Stellung Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen trugen. Diese Gruppe von Aniliden war bisher wegen der schweren Zugänglichkeit der zu ihrem Aufbau erforderlichen 3- bzw. 3,6-substituierten Aniline nicht bearbeitet worden. Unser Interesse
für diese Substanzen wurde geweckt durch die Ergebnisse von Hydrolyseversuchen
mit mehreren Isomerenpaaren, die sich nur durch die Anordnung der Substituenten
_ _ -~
e.
A . Bekera, J . Soua und
Vrbu, Experientia [Basei] 11, 275 (1955).
J . C . Geddes, Anaesthesia [London] ï 3 , 200 (i!ì58),
3 , L. Ther, Naunpn-Schmierleberge Arrh. exp. Pathol. Pharmnkol. 220, 300 (1953).
4, G. HoZEungrr, Acta pharmacol. toxirol. [Köbenhavnl 17, 3 i 6 (1960).
6 , H.OelschlügPr, Habilitationsschrift h i v e r b i t a t Hamburg 1967; Arch. Pharmaz. 290, 587
(1957); Arzneimittel-Forsch. S, 532 ( 1 9-58); H . Oelschlüger, P. ScRiiiersahZ und W . Toporski,
l)
2,
k c h . Pharmaz. 294,488 (1961).
296. Bd.
1663, Nr. 2
Synthese von 2-h~itrv-4-acyl-diphen
yläthern mit aktivierien Fluoraromaten 109
im aroniat~isciienRing iiiiterschieden. Als Beispiel seien die iiiit, a-Diii.thylamino2,6-dimethyl-acetanilid (i)iind cr-Diäthylamino-3,A-dimethyl-acetariilid
(11) erhaltenen Resultate angeführt. Tab. 1 zeigt eindeutig, dal3 die Plucicrung der zwei
Methylgruppen in 3,A-Stellung ziim Aiiilinstickstoff die Hydrolyse der -XHCOHindung gegeniiber dei. 2,Ci-Siihst'itution auBerordent'lich erleichtert..
'i'abellc 1
Saure Hydrolyse von I und I1
Subr;tauz
.
.
.
.
.
I
11
I
Ir
I
Min.
-
i
~
j
~
.
-
I
300
150
150
j
'
rr
,
1.7
I
Verseift,er Anteil iii
.~
~~
00
-
~.
~
23
66
12
43
Während SePem und Mitarb.*) bei ihren Hydrolysevcisuchen die R a g e offen lieBen,
ob fiir die unterschiedlichen Verseifungsgeschwindigkeiten sterische oder elektronische
Effekte verantwortlich zu machen waren, Bind wir der Ansicht, daB nur sterische Effekt,e
zur Erklärung dieser Befunde herangezogen werden könrien.
Mesomere Effckte können bei I überhaupt ausgeschlossen werden, wed durch die beiden voluminösen o-ständigen Methylgruppen die Koplanarität ewischen dem aromatischen Kern und der -NHCO-Gruppe aufgehoben wird. Mesomerie ist dagegen möglich
bei I1 und dam von Sekeru und Mitarbeitern untersuchten a-Diäthylamino-acetanilid
(S 200) und a-Diiithylamino-2-methyl-acetanilid( 6 201). Die von ihm ermittelten Verseifungsgeschwindigkeiten differicren zwischen S200 und S 201, das laiigsamer hydrolysiert wird, etwa in der gleichen GröBenordnung wie die Konstanten, die bei der muren
oder alkalischen Verseifung von ringsubstituierten Benzamiden6a) erhalten wurdeii. Substituenten in o-Stcllung sctzten, unabhängig von ihrer Polaritat, die Verseifungsgeschwindigkeit beträchtlich herab, was suf einen starken sterischen Effekt eurückgeführt wird.
Wir haben keine Bedenken dagegen, diese Brgumentation auch für die Dialkylaminoglycinanilide zu übernehmen.
Für die 2,ô-substituiert,cnVerhinduiigen ist als elektronischer Effekt nur der +I-Effekt
zu diskutieren, der theoretisch gesehen zu einer geringen Beschleunigung der Verseifung
führen sollte. Sowohl die Versuche von Selieru als auch urisere Experimente ergaben
das Gegenteil, nämlich eine starke Hcmmung der Hydrolysc, die ohne Zweifcl auf die
sterische Hinderung der Reaktion zurückzuführen ist,.
ilufgrund der festgestellten leichteren Verseifbarkeit von I1 und seinen Homologen hegten wir die Hoffnung, daB diese Anordnung von Sulxtituenten 1. Ordiiung sich auch uuf das pharmakologische Verhalten der Anilide im Organismus
gunstig auswirken und besonders die Verträglicli keit der Substanzen vorteilhaft
beeinflussen wiirde.
Trota der wesentlich rascher eiiit'retendeii Verseifung können Lösuiigen von Salzen der 3,fi-disubstituierten Anilide ohne Auftrcteii von Spaltprodukten sterilisiert
n.er.dcii; sic sind über cinen langen Leitrauni hakbar. I n der pharniakologischen
5*) C. h-.Ingold, Structure rtnd Mcchaniem in Organic Cheniistry, S. 785-786,
and Som Ltd., London 19;s.
G . Beiis
110
Oe 1 sch 1ä y e r , T o p 0 r s ki , S c li n i c I‘ s n h 1 und IY e 1 sc h
Archiv der
Pharmazie
Prüfung *) erwiesen sich mehrere neut Anilide als xirksame und wenig giftige Lokalanästhetika. Die Anilide von w-RIorpholinofettsäuren besaBen haufig nur 11, bis
der Soxizität (i. v. bei Mlausen) von Procain, so hatte z. B. das u-híorpliolino-3(3‘,4’-dimethoxybenzyl)-acetaniliddie DL,, 400 mg/kg, wahrmd seine leitungsanästhetische Rirkung die des Procains iibertraf. Nehrcrc Anilide zeigten ausgcprägte oberflächeiiariästhetischt Wirkung; a n der Cornea des Kaninchenauges
mirkten u-Diäthylamino-3-n-butyl-acetanilidiind cx-(2-?riethylpiperidino)-3-äthyl-8methyl-xcetanilitl etwa so stark wie Tetracain.
Pur das weitere Studium der Zusammenhange zwischen cheiiiiseher Konstitutioii
und lokalaniisthetischer Rirkung benötigten wir Aminosaureanilide, dic. in 6-Stellung den Phenoxy- bzw. substituierten Phenoxy-Rest ítufwiesen. Als Ausgangsmaterial fiir die Synthese dieser Verbindungen waren die noch nicht beschriebeneii
3-Alkyl-6-phenoxyanilineerforderlich, für deren Darstellung die katalytische
Hydrierung von 2-Nitro-4-acyl-diphenylätherngecignet schien, zumal wir bereits
früher gezeigt hatten, daB sich unter bestimmten Versuchsbedingungen die NO,uncl CO-Gruppe von Nitro-acylbenzolen in einer Operation zu NH,- und CR,hydriercn läBt.6)
I
I
XH,
XO,
K, = H, Alkyl, Alkoxy, Halogen
R, = CH,, C,H,, n-C,H,,
n-C,H,
2-Nitro-4-acyl-diplienyläther waren bisher unbekannt. Versuche, sie aus den leicht
zugänglichen 4-Acyl-diphenyläthern durch Nitrierung mit einer äquimolaren Mlenge
HNO, zu gewinnen, mifllangen, weil durch Substitution in beiden aromatischen
Kernen schwer trennbare Gemische entstanden. I n 20proz. Ausbeute konnte hieraus
der 4-Acyl-4’-nitrodiphenylätherisoliert werden. Aus 3-Sitro-4-hydroxy-acyllienzolen und Halogenbenzolen in Gegenwart von KOH und Cu-Pulver waren die
Diphenyläther ebenfalls nicht erhältlich, weil die dnsätze heim Erwärmen polyiiierisierten. Als dritter Weg bot sich die Cmsetzung von Phenolen mit 3-h-itro4-halogenacylbenzolen an.
I n den 3-h-itro-4-halogen-acylbenzolen ist das Halogen durch den hlesomerieEffekt der beiden negativen Substituenten in 2- und 4-Stellung erhöht beweglich,
allerdings geringer als bei den 2,4-Dinitro-halogenbenzolcn.Solche Aktivierungen
von aromatisch gebundenem Halogen durch 2 Nitrogruppen in 2,6- oder 2,4-Stellung sind seit liingerem bekannt, eine Nitrogruppe kann auch durch -CHO, -SO,H
oder -COOR ersetzt werden. Die Auswirkung der Kombination einer 2-stiindigen
Nitrogruppe mit einem Acylrest in 4-Stellung nuf die Reaktivität des IIalogens
*) Wir danken Hcrrn Prof. lh.O. Nieschulz und hlitarb. (Chemische Fabril. I’roiilonta, Hamburg) fiir die tierexperimenteilen Untersuchungen.
6 ) H . Oelschläger, Chcm. Bei. 89, 2025 (1!E6).
296. Bd.
1963, Nr. 2
h'ynthese von 2-Nitro-4-acyl-diphenylathern mit aktiuiurten Fluoraromten
111
war noch nicht gepriift wordcn. Die Aktivierurig wird durch folgendc Grenzformen
veranwhaulicht :
'10 -C-CH,
-
co-
II
1%
CO-R
._
Hal
Hal
Hal
Der elektrophile Charakter des C-dtoms i n der C-Hal-Bindung n-ird verstarkt
C1< F gröBer
durch den -1-Effekt des Halogenatorns, der in der Reihenfolge Br
M-Effekt des Halogens merklicli übertrifft. Auf die Reaktionswird und den
freudigkeit des Anfangsgliedes dieser Reihe, des 3-Nitro-4-fluor-acetophenons(FNA),
hatten wir bereits früher kurz hingewiesen.') FNA reagiert nach unseren Untersuchungen mit einer Vielzahl von Lewisbasen, z. B. Aminen. Aminosäureri, Alkoholen, Phenolen, Carbonsäuren, Estern und Mercaptanen, unter Knüpfung von
C-N-, C-O- und C-S-Bindungen. *)
Im Hinblick auf die groBe Bedeutung des Lösungsmittels für den Verlauf nucleophiler Substitutionen durch Solvatisierung des Ubergangszustandes prüften wir
zunächst am Beispiel der Umsetzung von 3-Nitro-4-fluor-acetophenon mit Phenol
eine Reihe stark polarer Solventien auf ihre Eignung (Tab. 2) :
<
+
NO,
CH,CO-'='
I
\ Y-
PIO,
F
+ HO-/=\\-.-Y
- HF
--
--b
I
CH,CO-<=>,-O-<--)
Der bei den Umsetzungen entstandene Fluorwasserstoff wurde durcli NaHC03
im Reaktionsgemisch abgefangen. Ohne den das Gleichgewicht der Reaktion nacli
rechts verlagernden Hydrogenkarbonatzusatz (Natriumkarbonat ict n-eniger geeignet), verläuft selbst die Umsetzung stark dissoziierter Phenole, z. B. des 4-Nitrophenols und des 2,4,6-Trichlorphenols, nur in Spuren von links nach rechts. Bei
Verwendung von XaOH in 50proz. Athanol wurden 74% Diphenyläther erhalten.
Die konkurrierende Reaktion, d. h. die Entstehung von 3-Nitro-4-hydroxy-aeylbenzolen, erfolgte nur in geringem Umfang. Unter gleichen Versuchsbedingungen
isoliert.
wurden ohne Phenohusatz 11%3-Nitro-4-hydroxy-acetophenon
*) Wir möchten darauf hinweisen, d4B vor allem bei der Synthese des 3-PIitro-4-fliior-acct(~phenons gewisse VorsichtsmaBnahmen beachtet werden mussen. PNA und seine höhereii
Acylhomologen könnon Huutschaden verursachen. In einem ùesonders schwcreri Fa11 kam es bei
cinem Mitarbeiter, dessen Hände langere Zeit mit einer konzentrierten ätherischcn FNA-Lösung
in Beriihrung gekommen maren, naeh einer Latenz von einer Woche unter der gelb gefärbteii
Epidermis zu konfluierendcr Blasenbildung. Aus den Blasen entleerte sich ein farbloses Sekret.
Die starke Schwellung der Fingcr Hang nach einigcn Tagen ab, wlihrend die narbenlose Aiiahcilung der betroffenen Hautpartien etwa 4 Wochen daiiertc. - Das Tragen von Gummihaiitlschiihen bietet ausrcichenden Schiitz.
7, H . Oelschlüqer, Arch. l'harmaz. 290, 587 (1957).
112
Archiv der
Pharmazie
Oelschlager, T o p o r s k i , Schmersahl und Welsch
I
Zuruckgewonnenes
Ausgangsmaterial
yo Diphenyliither (FNA bzw. Ph = Phenol)
Solvens
-
&hano1 (NE)
WaBr. Athano1 (50 Vol yo)
Pyridin (NE)
Acetonitril (N)
Nitroiithan (N)
Dioxan (N)
WiiBr. Dioxan (50Val%)
Aceton (N)
WiiBr. Aceton (50Vol yo)
Dimethylformamid (N)
WiiOr. Dimethylformamid (50Vol yo)
Dimethylsulfoxyd (N)
Wil5r. Dimethylsulfoxyd (50Vol yo)
52
-
I
-
-
14
31
62
62
89
78
95 (FNA)
30 (Ph)
85 (Ph)
87 (FNA!
82 (FNA)
93 (FNA)
54 (Ph)
95 (FNA)
53 (Ph)
32 (Ph)
20 (Ph)
-
5 (Ph)
N = Losungsmittel mit nucleophilen Eigenschaften
NE = Losungsmittel mit nucleophilen und gleichzeitig elektrophilen Eigenschaften
Tab. 2 zeigt, da13 in Solventien mit grol3em Dipolmoment wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd gute Ausbeuten an Diphenylather resultieren.
Dagegen erfolgt die Bildung des Diphenylathers in schwacher polaren Losungsmitteln, wie z. B. Dioxan, Athano1 und Aceton, erst nach Zugabe von Wasser. In
Pyridin trat spontane Polymerisation des Ansatzes ein.
Die physikalischen Konstanten der Tab. 3 machen deutlich, dal3 die Abhangigkeit
der Umsetzungen vom verwendeten Solvens nicht durch die unterschiedlichen
Dielektrizitatskonstanten erklart werden kann, denn dann miil3te z. B. die Reaktion
in Acetonitril (Ausbeute 0%) genau so gut verlaufen wie in Dimethylformamid
(Ausbeute 62%). Klarer ist dagegen der Zusammenhang zwischen den Dipolmomenten der eingesetzten Losungsinittel und den erzielten Ausbeuten.
rn-L-11-
Athano1
khan01 50%
Pyridin
Aceton
Aceton 50%
Nitroitthan
Acetonitril
Dimethylformamid
Dimethylsulfoxyd
1
2;2
299
n
25,l
49,O
12,4
21,2
48,O
32
394
3,s
423
29,5
37,5
37,6
48.9
296. Bd.
1963, Nr. 2
-
8 y l a t h e von 2 - N i i r o - 4 - a c y l - d i . p h y ~mit
t~~
aktivierten Fluoraromatm"l13
Die grodere Reaktionsgeschwindigkeit*) in starker polaren Losungsmitteln erklart sich vermutlich durch Begiinstigung der Bildung polarer Grenzzustiinde der
eingesetzten Komponenten auf Grund der ausgepriigten Polaritat des Losungsmittels, wodurch eine geringere Aktivierungsenergie fiir die Reaktion zum Diphenyliither erforderlich ist.
Die Diphenylathersynthesen fiihrten wir auf Grund vorstehender Erkenntnisse
in der Weise durch, da13 1Mol FNA mit 1 Mol des betreffenden Phenols in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, in dem 1 Mol NaHCO, suspendiert war, 3 Std.
bei 50"geruhrt wurde. Ober die mit phenolischen Hydroxylverbindungen und Thiophenolen erzielten guten Ergebnisse orientiert Tab. 4. Aus ihr ist ersichtlich, daD
ein positiver oder negativer Substituent im Phenolmolekul keinen nennenswerten
Einflulj auf das Ergebnis hat. Durch Verwendung der Natriumphenolate liel3en sich
die Ausbeuten nur wenig steigern.
Tabelle 4
Umsetzungen von FNA rnit Phenolen und Thiophenolen in Dimethylformamid
Phenol
I yo Diphenylather
Phenol
62
4-Methylphenol
4-Carbomethoxyphenol
8,6-Dimethylphenol
4-Chlorphenol
2,4,6-Trichlorphenol
2-Nitrophenol
4-Nitrophenol
#?-Naphthol
Thiophenol
Thio-fi-naphthol
71
86
70
78
81
70
82
78
88
87
*) Ii.Braun;ger und K. Spangenbergs)untersuchtenBUT Charakterisierung aromatischer Amine
deren Reaktion mit 2,4-Dinitro-fluorbenzol und fanden ebenfalla deutliche Zusammenhange
zwischen Umsetzungsgeschwindigkeit und Losungsmittel.
8 ) H . Brauniger und K . Spangenberg, Pharmazie 12, 335 (1957).
8
Archiv 290. Band, Heft 2
114
O e l s c h l a g e r , T o p o r s k i , Schmersahl und W e l s c h
Archiv der
Pharmazie
Enthalt die nucleophile Komponente mehr als eine phenolischc Hydroxylgruppe,
so erfolgt bei aquivalenten Mengen FNA doppelte bzw. dreifache Umsetzung, wie
unsere Versuche mit Resorcin und Phloroglucin gezeigt haben. Auch bei einem UnterschuB an FNA verlauft uberraschenderweise die Veratherung unter bevorzugter
Ausbildung des Neutralkorpers, also des Bis- bzw. Tris-(2-nitro-4-acetyl-phenoxy)benzols. Wir erhielten z. B. bei der Einwirkung von 2 Mol PNA auf 1Mol Phloroneben 20%
glucin uber 70% d. Th. Phloroglucin-tris-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-ather
unverandertem Phloroglucin. Mono- und Diather wurden nicht isoliert. Die Reaktion von 1 Mol FNA mit 1 Mol Resorcin ergab prinzipiell das gleiche Bild: 65% d. Th
Rcsorcin-bis-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-Sitherneben 11 yo des Monoathers.
Diese Ergebnisse lassen sich einerseits dadurch erklaren, daD z. B. im Resorcinmonoather die Elektronendichte am Sauerstoff der noch freien OH-Gruppe durch
ein Zusammenwirken von mesomerem und induktivem Effekt verringert wird. Vielleicht in dem Sinn, daB der mesomern Effekt des 2-Nitro-4-acetyl-phenylrestes die
0- und p-Stellung im Resorcinmolioather positiviert, wodurch es zu einem induktiven Elektronenabzug vom Sauerstoff der freien OH-Gruppe und damit zu einer
gegeniiber dem Resorcin verstarkten Ausbildung des fiir die Diphenylather-Synthese erforderlichen nucleophilen Anions kommt.
AuDerdem bietet der labile aromatische Charakter des Resorcins, der dieses
Phenol - und in noch starkerem MaDe Phloroglucin - zur Tautomerie mit den
nicht mehr aromatischen Ketoformen befahigt, eine weitere Deutungsmoglichkeit
fur die so rasch erfolgende 0-Alkylierung. Denn im Resorcinmonoather ist die
nucleophile Aktivitat der freien OH-Gruppe deshalb grol3er als im Resorcin, weil
wegen der fehlenden Symmetrie die Umwandlung in die nicht alkylierbare Ketoform einen grol3eren Energieaufwand erfordert als beim freien Resorcin. Das
aromatische System ist also im Resorcinmonoather deutlich stabiler.
Auch die hoheren Acylhomologen des 3-Nitro-4-fluoracetophenons, die durch
spezifische Nitrierungen leicht zuganglich geworden sindg), setzten sich glatt mit
Phenol zu Diarylathern urn (Tab. 5), die Ausbeuten konnten durch Verlangerung
der Reaktionszeiten gesteigert werden.
C2H,C0
n-C,H,CO
n-C,H,CO
n--C4H,C0
52
02
50 (3 Std.)
74 (12 Std.)
Die unter den skizzierten Bedingungen bequem erhaltlichen Diaryliither waren
ausnahmslos unbekannt. Es handelt sich um sehr kristallisationsfreudige, farblose
bis schwach gelbe Substanzen, die sich aus n-Propanol umkristallisieren lassen.
Mit 2,4-Dinitrophenylhydrazingaben sie intensiv rot gefarbte Hydrazone. uber
Universitat Hamburg
Hamburg 1962:
@) P.
P.Schmersahl, Dissertation Universitat
296. Bd.
1963, ~
NC.r2
.
Synthese von 2 - N i t f 0 - 4 - a c y l - d i p h y ~ t h e rmit
n aktivierten Fluoraromaten 115
die Hydrierung der 2-Nitro-4-acyl-diphenylatherzu 3-Alkyl-6-phenoxy-anilinen
wird gesondert berichtet werden.
Weil die Polarisation der 0-Elektronenbindung C-Hal wegen des kleinen Atomdurchmessers des Fluors bei den fluorhaltigen Verbindungen sehr vie1 starker ist
als bei den Chlor- und Bromverbindungen, reagierte unter gleichen Bedingungen
3-Nitro-4-chlor-acetophe~on
rnit Phenol nur in Spuren und 3-Nitro-4-brom-acetophenon uberhaupt nicht. Diese beiden Versuche beleuchten die Bedeutung des -IEffektes des Fhors fur die Ausbildung des elektrophilen C-Atoms, an dem der Angriff der nucleophilen Komponente erfolgt. Der Mesomerieeffekt der Nitro- und
Acetylgruppe ist zwar unerlafllich fur die Aktivierung des Halogens, er muB aber
durch dessen induktiven Effekt verstarkt werden. AuBerdem erleichtert das kleine
Atomvolumen des Fluors die Ausbildung dcs fur den SN2-Mechanismuspostulierten
ffbergangszustandes mit zwei Einelektronenbindungen. Fur einen Sn2-Mechanismus oder eine Additions-Eliminierungs-Reaktionsprechen noch nicht abgeschlossene Versuche mit einem grol3eren tfberschul3 der nucleophilen Komponente, die
deutlich eine Konzentrationsabhangigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit erkennen lassen.
Da sich Phenole unter milden Versuchsbedingungen bequem zu Diarylathern urnsetzen lienen, wurde auch gepriift, ob Alkohole mit 3-Nitro-4-fluor-acylbenzolen
zu
3-Nitro-4-alkoxy-benzolen reagieren. Auf Grund der geringen Tendenz zur Bildung
des Alkoxyions R-61eresultierten in Dimethylformamid (NaHCO, als HF-Akzeptor)
nur Spuren der AGylarylather. Mit Alkoholaten (uberschiissiger Alkohol oder Dimethylformamid als Losungsmittel) entstanden dagegen glatt die angestrebten
Ather, allerdings waren die Ausbeuten unter gleichen Versuchsbedingungen (3 Std.,
50") geringer als rnit Phenolen. Durch langere Reaktionsdauer konnten die Ergebnisse z. T. gesteigert werden.
76 Alkylarylather
Alkohol
CH,OH
C,H,OH
n-C,H,OH
n--C,H,OH (3 Std.)
n--C,H,OH (15 Std.)
sek. C,H,OH (15 Std.)
tert. C,H,OH
CH, = CH--CHzOH
C,H,CH,OH (30 Min.)
C,HI1OH (20 Std.)
HOHZC-CHOH
'
R-0%
84
60
30
30
61
49
AM
n. g.
51
35
60 *)
1 R-OH + (C,H6).J
*
45
AM
AM
AM
n. g.
n.g.
n. g.
27
34
AM
AM
116
Archiv der
Pharmazle
Oel8chlager, T o p o r s k i , S c h m e r s a E l und w e l 8 c h
Von WMeyln) wurde fur die Umsetzung von 4-Fluor-l,3-dinitrobenzol
mit Alkoholen
zu Alkyl-(2,4-dinitro-phenyl)-iithern
Triiithylamin als Katalysator mit gutem Erfolg benutzt. Bei der Einwirkung von FNA auf Alkohole envies sich dieser Zusatz nur in einigen
Fallen als forderlich, z. B. bei Methanol, Allylalkohol und Benzylalkohol; meistens wurden
unverknderte Ausgangsmaterialien zuriickgewonnen (Athano], n-Propanol, n-Butanol,
Cyclohexanol, Glykol).
Wegen ihrer grofieren Nucleophilie liel3en sich Thioalkohole bereiks in Dimethylformamid/NaHCO, weitgehend zu den entsprechenden Alkylarylsulfiden umsetzen :
n-Butylmercaptan ergub 88% d. Th. n-Butyl-(2-nitro-4-acetyl)-phenylsulfid
und
Thioglykol 67% 1,2-Bis-(2-nitro-4-acetyl)-phenyl-mercapto)-athan.
NO,
I_
CH,CO<-/)S-CH,-CH,-S-/-\-COCH~
\-/
NO,
HS-CH,-CH,-SH
+ 2 FNA
-+
_1
-
Wir danken Herrn 0 Schreiber und Herrn stud. pharm. A. Schmoldt fiir ihre umsichtige
Hilfe und dem Fonds der Chemischen Industrie f i b die finanzielle Unterstiitzung bei vorliegender Arbeit.
Beschreibung der Versuche
A. Analytik
I n einigen Vorversuchen mit iiquimolekularen Mengen wurde gepriift, ob sich die
Hydrolyseprodukte des XylocainQD(I)und des Isosylocain (11),niimlich 2,6- bzw. 3,6Xylidin und Diiithylaminoessigsiiurebzw. deren DecarboxylierungsproduktMethyldiiithylamin sowie unvergndertes I bzw. I1 nebeneinander potentiometrisch titrieren liel3en. Da
wir hicrbei keine eindeutigen und rcproduzierbaren Ergebnisse erhielten, zogen wir die
folgende Arbeitsweise vor, bei der zur Titration praktisch nur noch ein Gemisoh des
Xylidins mit unveriindertem Anilid vorlag. Das gut wasserlosliche Methyldiiithylamin
(Sdp.,,, 63-65") ging vollig mit den Atherdiimpfen uber, das nicht fliichtige Xylidin gab
bei der Titration in wiihigem Milieu nur im stark sauren Bereich die Andeutung einer
Stufe.
Arbeitsweise: Etwa0,5mMolIbzw.II wurden genau gewogen, in 25 ml5nHC1 gelost
und gemiiS den in Tab. 1 angegebcnen Zeiten unter RuckfluS zum Sieden erhitzt (Olbadtemperatur 140°). Nach dem Abkuhlen wurde die Liisung mit 15proz. Natronlauge unter
Kuhlen alkalisiert und dann dreimal rnit je 20 ml Ather ausgeschiittelt. Die vereinigten
Atherphasen wusch man zweimal mit 10 ml Wasser, dann zeigte das ablaufende Waschwasser neutrale Reaktion. Der nach dem Abdampfen des Athers verbliebene Ruckstand
wurde in 5oproz. dthanol gelost und potentiometrisch mit 0,l n HCI titriert (Knick-pHMeter, Type 52, Glaselektrode):
Verseifungsdauer
Einivaage in mg
A. 100,3 I
B. 109,2 I
c. 111,s I1
D. 131,4 I1
in Min.
300
150
150
75
1
j
Verbrauchte
Verseifter Anteil
ml 0,I n HCl
3,3
4,08
1,62
Den Verlauf der Titrationen B. und C. veranschaulicht die Abb 1.
lo)
W . B. Whalley, J. chem. SOP. [London] 1950, 2241.
in
96
23,3
12,2
66,2
42;9
296. Bd.
1063, Nr. z
Bynthese vou Z-Nitro-4-ac~l-diphen
ylathem mit aklivierten Fluorarmaten 117
-
B. Synthetische Versuche
I
1. Auswahl des geeigneten Losungsmittels
(a. Tab. 2)
1,83 g (0,OlMol) 3-Nitro-4-fluor-acetophenon
(FNA)") und 0,94 g (0,Ol Mol) Phenol wurden
in 20 ml dee jeweiligen Losungsmittels gelost und
nach Zugabe von 1 g (0,OlMol + 20%) Natriumbydrogenkarbonat unter Riihren 3 Std. auf 50°
erwiirmt. Nach Entfernen des Losungsmittels
i. Vak. und Zugabe von 20 ml Wasser wurde mit
Methylenchlorid extrahiert. Der CH,Cl,-Phase
entzog man das nicht umgesetzte Phenol durch
Ausschiitteln rnit 10proz. Natronlauge, dann
ml OlaHCI-----t
wwde einmal rnit Wasser gewaschen und uber
Calciumchlorid getrocknct. Nach dem Verdampfen Abb. 1. Titrationskurven von I und
des Methylenohlorids kristallisierte man den 2- I1 nach saurer Hydrolyse (150Min.)
Nitro-4-acetyl-diphenyliitheraus n-Propanol um.
Kurve 1. Titration von I
Schwach.gelbe Kristalle vom Schmp. 112-114O.
Kurve 2. Titration von I1
'LHiiNO, (2573)
Ber.: N 5,5
Gef.: N 5,7
2,4-Dinitrophenylhydrazon,rote Kristalle vom Schmp. 181-182O
amid).
(437,4)
Ber.: N 16,O
Gef.: N 15,9
C,,H,,N,O,
(aus Dmethylform-
Zur Ruckgewinnung des nicht umgesetzten Phenols wurde die alkalische Phase angesiiuert und ausgeiithert. Schmp. 40-41".
2. Umsetzungen von FNA m i t Phenolen und Thiophenolen (6. Tab. 4)
4,68 g (0,025Mol) FNA und 0,025 Mol des jeweiligen Phenols bzw. Thiophenols wurden
in 40 ml Dimethylformamid gelost und nach Zugabe von 2,5 g (0,025Mol + 20%) Natriumhydrogenkarbonat 3 Std. bei 50" gedhrt. Die Aufarbeitung erfolgte gemill3 B. 1. Alle
Diarylilther kristalliaierten gut, sie wmen durchweg gelb bis orange gefiirbt.
3. Umsetzungen von FNA mit mehrwertigen Phenolen
mit Resorcin
a) 1,l g (0,OlMol) Resorcin wurden mit 3,7g (0,02Mol) FNA in 30 mlDimethylformamid
in Gegenwart von 2 g (0,02Mol f 20%) NaHCO, gemiLB B. 1. umgesetzt (4 Std. bei 5 0 O ) .
Es resultierten 74% d. Th. Resorcin-bis-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-ither,
gelbliche Kristalle
vom Schmp. 139-142" (aus Propanol/Dioxan).
C,,H1,N,O, (436,4)
Ber.: N 6,4
Gef.: N 6,l
b) 1,l g (0,OlMol) Resorcin wurden rnit nur 1,85 g (0,OlMol) FNA wio oben umgesetzt. Hierbei wurden 65% d. Th. Resorcin-bis-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-~ther
vom
Schmp. 140-141 O erhalten. Aus der alkalischen Ausschiittelung konnten durch Anshuern
Ausiithern und Umkristallisieren aus whlrigem Propanol unter Kohlezusatz 11% d. Th.
des Resorcin-mono-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-hthem
als farblose Kristane vom Schmp.
130-132O isoliert werden.
Ber.: N 5,l
Gef.: N 4,8
Cl,H1,NO, (273,3)
11)
H. Oelschlager und 0. Hchreiber, Liebigs Ann. Chem. 641,81 (1961).
118
O e l s c h l a g e r , T o p o r s k i , f l c h m e r s a h l und W e l s c h
Archiv der
Pharrnazie
mit Phloroglucin
1,3 g (0,OlMol) Phloroglucin und 3,7g (0,02Mol) FNA wurden in 30 ml Dimethylformamid gelost und nach Zugabe von 2 g (0,02Mol + 20%) NaHCO, 3 Std. bei 50'
geriihrt; Aufarbeitung gemill3 B. 1. Die Ausbeute an Phloroglucin-tris-(2-nitro-4-acetylpheny1)-iither betrug 71% d. Th., gelbliche Kristalle vom Schmp. 162-163O ( a m Propanol/
Dioxan)
Ber.: N 6 3
Gef. : E 6,4
CsoHgiN301 2 (61595)
.
Die alkalische Ausschiittelung wurde nach dem Ansluern zuniichst mit Methylenchlorid,
in dem Phloroglucin praktisch unloslich ist, zur Erfassung des Phloroglucin-mono- bzw.
-diiithers extrahiert und anschliel3end mit Ather zur Ruckgewinnung nicht umgesetzten
Phloroglucins perforiert. Aus dem Methylcnchlorid resultierten nach Trocknen und Abdampfen 0,lg rijtliches Ham, wiihrend aus dem Ather 0,24g Phloroglucin (1976 des eingesetzten Materials) vorn Schmp. 205O (Lit. : 218O)gewonnen wurden.
4. U m s e t z u n g e n v o n 3-Nitro-4-fluor-acyl'benzolenm i t P h e n o l (5. Tab. 5 )
0,Ol Mol 3-Nitro-4-fluor-propiophenon9)
bzw. 3-Nitro-4-fluor-n-butyrophenong) oder 3Nitro-4-fluor-n-valerophenono)
wurden mit 0,94g (0,Ol Mol) Phenol und 1 g (0,OlMol
+ 20%) NaHCO, in 20 ml Dimethylformamid gemill3 B. 1. umgesetzt. Die Diphenylather
kristallisierte man aus Propanol um.
3-Nitro-4-phenoxy-propiophenon,
farblose Kristalle vom Schmp. 77-79 '.
Ber.: N 5,2
Gef.: N 5,6
ClSHlSNO, (27193)
3-Nitro-4-phenoxy-n-butyrophenon,
farblose Kristalle vom Schmp. 86-88'.
Gef.: N 4,9
C,,H,rjNO, (28593)
Ber.: N 4,9
3-Nitro-4-phenoxy-n-valerophenon,
farblose Kristalle vom Schmp. 88-89 O.
Gef.: N 4,8
Ci,Hi,NO, (2993)
Ber.: N 4.7
5. U m s e t z u n g e n v o n F N A m i t A l k o h o l a t e n
( 8 . T a b . 6)
Allgemeine Arbeitsweise: 0,57 g (0,025 g-Atom) Natrium wurden in 15-25 g des
jeweiligen Alkohols, ggf. unter Erwarmen, gelost, dann nach ,4bkuhlen 4,6g (0,028Mol)
FNA zugesetzt und 3 Std. am RiickfluBkiihler zum Sieden erhitzt. Alkohole mit Sdp.
iiber looo wurden maximal auf 90-100" erwarmt. Man entfernte den uberschiisaigen
Alkohol i. Vak., versetzte den Ruckstand mit 10-20 ml Wasser und schuttelte mit Ather
aus. Die atherische Phase wurde iiber CaCl, getrocknet, das Solvens abgedunstet und der
Ruckstand im Olpumpenvak. fraktioniert und umkristallisiert. Die kristallinen Ather
waren, wenn nicht anders vermerkt, farblos his schwach gelblich.
3-Nitro-4-methoxy-acetophenon,
Schmp. 98",Lit.12): 99,5".
3-Nitro-4-athoxy-acetophenon,
Schmp. 65-66',
Lit.7): 67-68".
3-Nitro-4-propoxy-acetophenon,
Schmp. 54",Lit.13): 58,8".
3-Nitro-4-isopropoxy-actophenon,
Schmp. 42-44O.
C11H13NO4 (2233
Ber.: N 6,3
Gef.: N 6,8
2,4-Dinitrophenylhydrazon,rote Kristalle voni Schmp. 202-203" (aus Dimethylformamid).
C,,H,,K,O, '(403,4)
Rer.: K 17,4
Gef.: N 17,.5
la)
13)
Beilstein, 4. Aufl., H. 8, 8'3.
E . Profit und A . Jurnnr, Arch. Pharniaz. 259, 95 (1950).
91-93O
121-122" (aus BenzollPetrolather)
114-1 16O (aus'Propano1)
CH3
H
c1
H
H
H
0
0
0
0
S
(2-Nitro-4-acetyl-phenyl)-j3-thionaphthyl&ther,
Schmp. 123-125" (aus Propanol)
C18Hl,N0,S (323,4)
Ber.: S 9,9 Gef.: S 10,2
(2-Nitro-4-a~cetyl-phenyl)-~-naphthylilther,
Schmp. 120-122O (aus Propanol)
Ber.: N 4,6 Gef.: N 4,6
C,,H,,NO, (307,3)
114-116° (aus Propanol)
111-113° (aus Propanol)
(aus Methanol)
105-106° (aus Ligroin)
(aus Propanol)
0
93-95
H
0
82-84" (aus Methanol)
H
Schnip.
NO,
0
s
I
Rl
Mol. Gen.
S 11,7
N 9,3
N 9,3
S 11,7
N 9,0
N 9,4
CI 29,3
c1 12,o
c1 12,2
C129,5
N 4,9
N 4,9
N 4,8
Gef.
N 4,9
N 4,9
N 5,2
Analyse
;
Ber.
120
O e b a c h l a g e r , T o p o r s k i , R c h r n e r e a h l und W e l s c h
Archiv cler
Pharmazie
3-Nitro-n-butoxy-acetophenon,
Schmp. 63-55".
C,,H,,NO, (237,3)
Ber.: N 5,9
Gef. : N 6,O
3-Nitro-4-sek.-butoxy-acetophenon,
gelbliche viskose Flussigkeit vom Sdp.,,, 170-173',
nbo 1,5458.
Gef.: N 5,s
Cl,H,,NO, (237,3)
Ber. : N 5,9
2,4-Dinitrophenylhydrazon,rote Kristalle vom Schmp. 178-181' (aus Propanol).
Gef.: N 16,6
Ber.: N 16,s
C18H,,N,07 (417,4)
3-Nitro-4-allyloxy-acetophenon,
Sdp.,,, 173-177 ", gelbe Kristalle vom Schmp. 65-47 O
(aus Methanol).
Ber.: N 6,3
Gef.: N 6,2
Cl1H,,NO4 (221,2)
3-Nitro-4-benzyloxy-acetophenon,
orange Kristalle vom Schmp. 132-133" (aus&hanol).
Ber.: N 5,2
Gef.: N 5,O
C,,H,,N04 (271,3)
3-Nitm-4-cyclohexoxy-acetophenon,Sdp.,,,, 170-175" und Schmp. 65-66" (&usPropanol).
C,,H17N04 (263,3)
Ber.: N 5,4
Gef.: N 5,5
3-Nitro-4-(2-hydroxy)-iithoxy-acetophenon.
0,23g (0,Olg-Atom) Natrium wurden unter Erwiimen in l0 ml Glykol gelost, das uberschussige Glykol i. Vak. abdestilliert, das Glykolat in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMFA) gelost und n i t 1,83 g FNA in 5 ml DMFA versetzt. Nach 3stdg. Riihren
bei 50" wurde DMFA abdestilliert und der Ruckstand nach der allgemeinen Vorschrift
aufgearbeitet.
Orangegelbe Kristalle vom Schmp. 100-102° (aus wiil3r. Propanol).
C,,,H,,NO, (225,2)
Ber.: N 6,2
Gef.: N 6,2
6. Umsetzungen von FNA m i t Alkoholen u n t e r Zusatz von Triiithylamin
(8. Tab. 6)
0,03 Mol FNA, 0,3 Mol des jeweiligen Alkohols und 0,03Mol Triiithylamin wurden am
RiickfluBkuhler 3 Std. auf 60" erwiirmt. Die Aufarbeitung erfolgte gemiil3 5., dabei wusch
man die itthensohe Ausschiittelung zusiitzlich mit 5proz. Salzsiiure, um das Amin zu entfernen.
7. Umsetzungen von FNA m i t Mercaptanen
0,025 Mol n-Butylmercaptan (bzw. Thioglykol) wurden in 30 ml Dimethylformamid
gelost, pro Sulfhydrylgruppe 0,025 Mol FNA und 0,025Mol 20% NaHCO, xugefiigt
und das Gemisch 15 Std. bei 50" geriihrt; Aufarbeitung gemiiB B. 1.
+
n-Butyl-(2-nitro-4-acetyl)-phenyl-sulfid,
gelbliche I(rietalle vom Schmp. 88-90'
(aus
Propanol), Ausbeute: 88% d. Th.
CisHi,NOaS (25393)
Ber.: S 12,7
Gef.: S 13,l
1,2-Bis-(2-nitro-4-acetyl-phenyl-mercapto)-iithan,
gelbliche Kristalle vom Schmp. 232
bis 234" (&usDimethylformamid), Ausbeute: 67% d. Th.
C18H18N,06Ss
(420,6)
Ber.: S 15,3
Gef.: S 16,O
Anschrift: Prlv.-Doz. Dr. Oelsohlagor, Reinbek Bez. Hantbiug, SchloB.
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