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Synthesen von Pyridinderivaten mit potentieller Kreislaufwirkung.

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ARCHIV DER PHARNAZIE
UND BERICHTE DER DEUTSCHEN PHARMAZEUTISCHEN CESELLSCHAFT
294./66. BAND
August 1961
Heft 8
2008. F. Z y m a l k o w s k i und F. K o p p e
Synthe sen von Pyridinderivaten mit potentieller
Kreislaufwirkung*)* *)
Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Univeraitiit Hamburg
(Eingegangenam 20. Januar 1961)
Fruhere Untersuchungen hatten gezeigt, dalj das 2-Pyridyl(3)-2-hydroxy-athylamin adrenalinahnliche Wirkung besitzt und dabei sehr wenig toxisch istl). Wir
nahmen diese Beobachtung schon vor langerer Zeit zum AnlaB, den genannten Stoff
abzuwandeln, weil das Zusammentreffen einer leicht mel3baren pharmakologischen
Wirkung mit einer besonders guten Vertraglichkeit zu Untersuchungen uber Zusammenhange zwischen Struktur und Wirkung anreizt. Ausgehend von den leicht
zuganglichen Verbindungen des Typs I wurden, wie Abb. 1 zeigt, eine Reihe von
Umformungen vorgenommen, die entweder die Seitenkette, den aromatischen Ring
oder beide betreffen. Jede dieser Abwandlungen muBte die pharmakologischen
Eigenschaften des Ausgangsproduktes verandern, und es sollten sich gewisse GesetzmaBigkeiten abzeichnen, die Struktur und Wirkung in Beziehung zueinander setzen.
Ein Vergleich der erhaltenen Befunde mit den diesbezuglichen Zusammenhangen
bei den strukturverwandten adrenergischen Stoffen der Benzolreihe ware dann das
eigentlich Interessante, weil er die heutigen Vorstellungen uber deren Wirkungsmechanismus (vgl. S. 459) entweder bestatigt oder erganzungsbedurftig macht.
Rein chemisch haben diese Untersuchungen insofern einen gewissen AbschluB
gefunden, als es gelungen ist, allgemein anwendbare Methoden zur Darstellung von
Verbindungen der Typen 11-VII (Abb. 1) zu entwickeln. Die pharmakologische
Auswertung des bisher vorliegenden Materials ist zwar noch im Gange, 1aBt aber
schon jetzt gewisse GesetzmaBigkeiten erkennen, uber die im AnschluB an die Beschreibung der Synthesen kurz berichtet werden soll.
*) Herrn Prof. Dr. K. Kinder zum 70. Geburtstag gewidmet.
**) Aus der Dissertation B’. Koppe, Universitiit Hamburg 1960.
l ) F. Zymlkowski, Arch. Pharmaz. 291, 12 (1958).
Arch. 294./66. Band, Heft 8
29
Z y ma 1 k o w B k iund K o p p e
454
-____
Archiv der
Pharmazie
dbb. 1
R
H
\/N\
I
‘I
x
R und R’: H oder Alkyl
I
n
/\/’
I /
‘N’
H
V
I
/\AO/
1
1
‘N’
H
VI
A) D a r s t e l l u n g v o n [ 2 - P y r i d y 1( 3 ) - 2 - h y d r o x y - 1- a 1k y 11-a 1k y 1a m i n en
(11)
Verbindungen vom Typ I sind grundsatzlich an verschiedenen Stellen alkylierbar; die selektive uberfiihrung der primaren Aminogruppe in eine sekundare konnte
also nur mit spezifisch wirkenden Methoden erreicht werden. Als solche bewahrte
sich die katalytische Hydrierung der primaren Amine I in Gegenwart geeigneter
Carbonylverbindungen (Abb. 2 ) :
294./66. Bd.
1961, ~ r 8 .
455
Synthesen von Pyridinderivaten mit potentieller Kreisluufwirkung
R
'
(
1
\/NHWH,R'
I
H,, Pt
61-76%
R\/N,/R'
//\/\OH
A\
LN/!
>\OH
I\N/ I1
I1
R und R': H oder Alkyl
Die als Zwischenprodukte auftretenden Oxazolidine (VIII), die moglicherweise
im Gleichgewicht mit den tautomeren Schiff'schen Basen stehen, wurden nicht
isoliert. Es geniigte vielmehr, die Losung der jeweiligen Reaktionspartner in abs.
Athano1 mit Platindioxyd bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 20 und 40"
zu hydrieren, wobei die gesuchten sekundaren Amine I1 in Ausbeuten zwischen 61
und 76% d. Th. anfielen. Durch Vermeidung saurer Losungsmittel wurde die katalytische Aktivitat des Platins soweit geschwacht, da13 die gleichzeitige Absattigung
des Pyridinrings mit Wasserstoff vermieden wurde ; Palladium- und Raney-NickelKatalysatoren waren unter den genannten Bedingungen unwirksam.
B) D a r s t e 11u n g v o n 2 - P y r i d y 1( 3 ) - m o r p h oli n e n
Die Synthese gelang, wenn auch nur mit maBigen Ausbeuten, auf zwei verschiedenen Wegen, yon denen der erste eine Variation der unter A beschriebenen Umsetzung darstellt :
-0,
Abb. 3
R\/NH,
1
+
HOH,CCHO
f 'if'""
Pt, H,
39%
R\,/NH\
H
O! ,
HO/
I
I
N ( O /
1 I1
FN/
R : H oder Alkyl
I11
29 *
Archiv der
Pharmazie
Z y m a l k o w s k i und K o p p e
456
Ein Gemisch von I mit Hydroxyacetaldehyd wurde in geschilderter Weise katalytisch hydriert. Die Cyclisierung der dabei entstehenden substituierten Diathanolamine erfolgte mit rauchender Schwefelsaure (Abb. 3).
Da besonders die erste Stufe dieser Synthese mit unbefriedigenden Ausbeuten verlief, wurde nach weiteren Moglichkeiten zur Gewinnung der Diole IX gesucht. Eine
solche ergab sich in der Umsetzung der primaren Amine I mit xthylenoxyd (Abb. 4):
Abb. 4
IC\,
1
\
R: H oder Alkyl
Wie zu befiirchten war, spielten sich auch bei dieser Umsetzung Nebenreaktionen
in groBerem Umfang ab. Ganz unabhangig davon, daB xthylenoxyd und Aminoathanole in verschiedenartiger Weise aufeinander einwirken konnen, reagiert h h y lenoxyd auch mit dem Pyridinring als solchem unter Ausbildung tiefroter Farbstoffe, so daB es bereits zum analytischen Nachweis von Pyridin und seinen Derivaten vorgeschlagen wurde2). Dementsprechend haben Versuche, durch Einsatz
aquivalenter Mengen und geschickte Abstimmung der Reaktionsbedingungen die
Aminogruppe bevorzugt umzusetzen, keinen iiberzeugenden Erfolg gehabt. Immerhin lagen die Ausbeuten in Abhangigkeit von der GroBe des Substituenten R zwischen 31 und 52% d. Th. und damit urn 10 bis 15% hoher als bei der hydrierenden
Kondensation mit Hydroxyacetaldehyd.
C) D a r s t e l l u n g von 2-Pyridyl(3)-alkylaminen ( I V )
Nach einer Mitteilung von Burrus und PoweZ13)sollte es in glatter Reaktion gelingen, das Dihydrogenchlorid des 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyathylaminsmit AdamsKatalysator zu 2-Pyridyl(3)-athylamin zu reduzieren. Die Reduktion sollte bei
Raumtemperatur und Normaldruck nach kurzer Zeit beendet sein, als Ausbeute
wurden 95% d. Th. angegeben (vgl. Abb. 5). Wir glaubten deshalb eine bequeme
Moglichkeit zu haben, Verbindungen vom Typ IV in analoger Weise mit besten
Ausbeuten zu gewinnen. Leider gelang es uns nicht, die Ergebnisse der genannten
Autoren auch nur andeutungsweise zu reproduzieren. Obgleich wir uns den Katalysator nach der von ihnen angegebenen Methode selbst herstellten und ihre Versuchsbedingungen so genau wie moglich reproduzierten, ging bei unseren Versuchen
die Wasserstoffaufnahme nach Verbrauch eines xquivalentes mit unverminderter
Geschwindigkeit weiter. Das allein war ein klarer Beweis dafiir, da13 sich unter
2,
3,
H . J. Both, Mitt. dtsch. Pharmaz. Ges. 11, 175 (1959).
J. Amer. chern. SOC.67, 1468 (1945).
291./CG. Bd.
1961,Nr. 8
Synthesen v o n Pyridinderivaten mit potentieller Kreiahu fwirkung
457
keinen Umstanden ein einheitliches Hydrierungsprodukt in 95% Ausbeute gebildet
haben konnte. Bei Abbruch der Hydrierung nach Verbraucb eines Aquivalentes
Wasserstoff ergab die Aufarbeitung dementsprechend in der Hauptsache den Ausgangsstoff zuriick; daneben waren geringere Mengen eines Gemisches von Hydrierungsprodukten entstanden. Wurde die Hydrierung unter den angegebenen Bedingungen fortgesetzt, so kam die Wasserstoffaufnahme nach Verbrauch von etwa
3,5 Aquivalenten zum Stillstand, als Ergebnis der Reduktion wurde ein Gemisch
von 2-Piperidyl(3)-2-hydroxy-athylamin
und 2-Piperidyl(3)-athylamin (Abb. 5) erhalten :
Abb. 5
,NH2
/\/\OH
I
l i
‘N’
H
/\/’
I‘N’ 1
€I
Auch dieser Befund schliel3t jede Moglichkeit aus, in irgendeinem Zwischenstadium der Hydrierung 95% Pyridylathylamin zu fassen.
Obgleich uns die erhaltenen Piperidinderivate sehr willkommen waren und ihre
Trennung durch Destillation keine Xchwierigkeiten bereitete, war der Verlauf dieser
Hydrierung unbefriedigend, weil sie uns das angestrebte Endprodukt nicht einmal
spurenweise in die Hand gegeben hatte. Wir brachen deshalb alle Versuche zur
Reproduktion der Ergebnisse von Burrus und Powell ab und nahmen unsere eigenen
Befunde zum AnlaB fur folgende ffberlegungen :
Die Hydrogenolyse der sekundaren Hydroxygruppe setzt die Nachbarschaft
eines aromatischen Ringes voraus ; wird der aromatische Zustand aufgehoben, lafit
sie sich unter den angewendeten Reaktionsbedingungen nicht mehr erzwingen.
Offenbar wfolgte bei unseren Versuchen der Angriff des an der Platinoberflache
aktivierten Wasserstoffs ebenso leicht am Pyridinring wie an der Hydroxygruppe.
Durch primare Reduktion des Pyridinrings wird die Hydroxygruppe stabilisiert ;
so erklart sich das Auftreten von Piperidyl-athanolamin als einem der Endprodukte
der Hydrierung. Wo der erste Angriff des Wasserstoffs an der Hydroxygruppe erfolgt, schliel3t sich an die Hydrogenolyse die Absattigung des aromatischen Ringes
an und fiihrt zum Piperidylathylamin als zweitem Endprodukt (Abb. 6) :
2 y m a l k o w s k i wui? K o p p e
458
Abb. 6
,NH2
I
H
Wenn diese nberlegungen falsch waren, konnte die Tatsache, daB nicht vier Xquivalente Wasserstoff aufgenornmen werden und Piperidylathyhmin als einziges
Endprodukt auftritt, nur mit einer vorzeitigen Vergiftung des Katalysators erklart
werden. Der Katalysator ist aber nicht vergiftet; man kann ihn erneut benutzen,
urn zu demselben Ergebnis zu gelangen. Unabhangig davon entspricht es den allgemeinen Erfahrungen, daB aliphatische sekundare Alkohole sich bei Raumtemperatur und Normaldruck nicht zu Kohlenwasserstoffen reduzieren lassen.
Dementsprechend waren bessere Resultate zu erwarten, wenn die reduktive Eliminierung der Hydroxygruppe durch Veresterung so stark erleichtert wurde, daB
sie sich auch mit Palladium-Katalysatoren erreichen lieB, die den Pyridinring
wesentlich schwerer angreifen als Platin4). Dieser Gedanke wurde durch das Experiment voll bestatigt, wie Abb. 7 zum Ausdruck bringt. Die angegebenen AusAbb. 7
R‘
R‘
H,O’
94%
4,
R
A\/
I
I
TN/
IV
\/NH\Rf
I
II
[I
R und R’: H oder Alkyl
Vgl. F . Zym.alkowski, Arch. Pharmaz. 287, 505 (1954).
294.166. Bd.
1961, ~ r8 .
Synthesen u r n Pyridinderivaten rnit potentieller Kreislaufwirkung
459
beuten beziehen sich auf die ffberfuhrung des 2-Pyridyl(3)-2-hydroxy-athylamins
in das gesuchte Reduktionsprodukt (R und R' gleich H).
Wenn R und R' Alkylreste darstellen, verlaufen die einzelnen Stufen mit ahnlich
guten Ausbeuten.
D) D a r s t e l l u n g d e r P i p e r i d i n d e r i v a t e V, V I u n d V I I (Abb. 1 )
Aus den chlorwasserstoffsauren Salzen der 2-Pyridyl(3)-alkylamine IV und denen
der 2-Pyridyl(S)-rnorpholine lieden sich die entsprechenden Piperidinderivate V
und VI in meist quantitativer Ausbeute gewinnen, wenn waBrige Losungen dieser
Salze bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Platin reduziert wurden. Nach
Verbrauch von drei Aquivalenten kam die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand.
Wurde das Losungsmittel im Vakuum unter Stickstoff abgedunstet, blieben die
Salze der Piperidyl-alkylamine bzw. -morpholine meist kristallin und analysenrein
zuriick. Lediglich in einem Falle, wo das Hydrierungsprodukt keine Kristallisationstendenz zeigte, wurde die Base isoliert und durch Destillation gereinigt; die Ausbeute betrug danach 86% d. Th.
Wesentlich grodere Schwierigkeiten machte die Reduktion der Verbindungen I
zu den Piperidylalkanolaminen VII (Abb. 1). Nach vielfacher Variation der Versuchsbedingungen wurden sie als Hauptprodukte erhalten; wenn die chlorwasserstoffsauren Salze der Verbindungen vom Typ I in Eisessig mit Platir, ?xi Raumtemperatur und Atmospharendruck hydriert wurden. Zwar bildeten sich auch
unter diesen Umstanden gewisse Mengen von Piperidylalkylaminen (vgl. Abb. 6),
die an ihrem niedrigen Siedepunkt leicht zu erkennen sind. Das Mengenverhaltnis
von Haupt- und Nebenprodukt, bei der Reduktion in wal3riger Losung etwa 1 : 1,
war jedoch auf etwa 2 : 1 verschoben.
Nach der heutigen Auffassung hiingt die Aktivitat eines Sympathikomimetikumsweitgehend vom raumlichen Bau seines Molekiils ab. Allem Anschein nach miissen aromatischer
Ring, Hydroxyl- und Aminogruppe, die unter physiologischen Bedingungen als Kation
vorliegt, eine Stellung zueinander einnehmen konnen, die der Oberflilohenstruktur eines
Rezeptors besonders gut angepa13t ist. Dazu mu13 einmal dem Benzolring eine ebene Flache
korrespondierender Gro13e auf der Rezeptoroberfliicheentsprechen ;dariiber hinaus miissen
sich zwischen den funktionellen Gruppen der Seitenkette und rilumlich festliegenden
Atomanordnungen an der Oberflache des Rezeptors Bindungen ausbilden konnen (Abb. 8 ) :
Abb. S
OH
0
I - ) - Adrenalin
0
(+I - Adrenotin
460
Archiv der
Pharrnazie
Z:ymalkowski und K o p p e
Werden diese Bedingungen nur unvollstiindig erfiillt, wie z. B. vom (+)-Adrenalin, so
resultieren entsprechend schwachere sympathikomimetischeEigenschaften. Es stimmt gut
mit der Theorie iiberein, daB (+)-Adrenalin, welches neben dem Ring und der Aminogruppe das Hydroxyl nicht mehr mit dem korrespondierenden, aktiven Gegenpol an der
Rezeptoroberflache in Kontakt bringen kann, etwa die gleiche Wirkung zeigt wie 3,4Dihydroxyphenyl-iithyI-methylamin6),dem diese Hydroxylgruppe fehlt. Dasselbe gilt fur
das Paar (+)-Corbasil und Desoxycorbasil") und damit aueh fur die Reihe der vom Ephedrin abgeleiteten Sympathikomimetikamit 2 Asymmetriezentren in der Seitenkette.
Die von uns hergestellten Verbindungen sind zwar Razemate und Isomerengemische, besitzen aber die verlangten Molekiilbestandteile - aromatischer Ring,
Hydroxy- und Aminogruppe -in derselben raumlichen Anordnung zueinander wie
die Derivate des Adrenalins oder Ephedrins. Obwohl es unzulassig ware, auf Grund
pharmakologischer Untersuchungen an Isomerengemischen quantitative Aussagen
zu machen, ist eine grundsatzliche Priifung der Rage, ob die in der Benzolreihe
gefundenen Zusammenhange zwischen Molekiilbau und pharmakologischem Effekt
sich in der Pyridinreihe wiederholen, mit ihrer Hilfe durchaus moglich. Bei cbereinstimmung der Effekte waren die genannten Vorstellungen experimentell erneut
bestatigt ; anderenfalls miiBten bisher unbekannte Paktoren an der Wirkung teilhaben.
Abb. 9 zeigt eine charakteristische Auswahl von Verbindungen, deren Blutdruckwirkung an der dekapitierten Katze gemeesen wurde :
Abb. 9
/=\-CHOH-CH-CH,
bN-/
I
X
.(='-cHoH-cH,
\x-/
NH2
(='=-cHoH-cH,
I
A
I
XI
NH,
V
Q=\--cHoH--cH-cH,--cH,
N&/
XI1
NH-CH,
XI11
V
I
JkH,
/=\-CHOH-CH-CH,
I
"N--//
/=
NH-CH,
XIV
V
\-CHOH-CH
\N-/
xv
I
&H-CH,-CH,
Die Zusamrnenstellung zeigt, daB bei 3 C-Atomen in der Seitenkette (X) ein Optimum erreicht ist. Sie IaBt weiter erkennen, da13 Alkylierung am Stickstoff die Wirkung verkleinert ; schon das N-Athylderivat XV hat keine pressorische Wirkung
mehr. Uberfiihrung der Verbindung XI mit der Seitenkette des Noradrenalins in
Verbindung XIV mit, der des Ephedrins, d. h. gleichzeitige Methylierung am Kohlenstoff und am Stickstoff, 1aBt die Blutdruckwirkung unverandert, weil die Methylierungseffekte sich gegenseitig aufheben ; dafiir zeichnen sich bei Verbindung XIV
zentralerregende Eigenschaften ab.
5,
g,
H . Blaschko, Proc. roy. SOC.[B] 137, 307 (1950).
0. flchaurnunn, Medicine in its Clinical Aspects 3, 361 (1938).
294./66. Bd.
1961, Nr. 8
Synthesen von Pyridinderivaten mit potentieller Kreislaufwirkung
461
Die Pyridylmorpholine fugen sich gut in die gefundenen Zusammenhange ein :
Als sekundare Amine haben sie eine kleinere Wirkung als das einfache Pyridylathanolamin; diese 1aBt sich durch Methylierung steigern, geht dagegen durch Einfiihrung einer hhylgruppe verloren (Abb. 10):
Abb. 10
H
XI
XVI
H
XVII
H
XVIII
ErwartungsgemaB ist nun bei den Morpholinderivaten die Blutdruckwirkung bedeutend verlangert, sie war bei Versuchen an der dekapitierten Katze nach 30
Minuten noch keineswegs abgeklungen. Von den hergestellten Verbindungen ist
bisher 2-Pyridyl(3)-3-methyl-morpholin
diejenige mit den gunstigsten Eigenschaften. Von Vergleichen mit der Wirkungsstarke des Adrenalins an Hand von Zahlen
wurde bewuBt abgesehen, weil Zahlen in diesem Zusammenhang erst einen Sinn
erhalten, wenn Reinsubstanzen an Stelle von Isomerengemischen getestet werden.
Immerhin lassen diese Untersuchungen bereits j etzt erkennen, dal3 sich die an
Benzolderivaten ermittelten Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung in der
Pyridinreihe wiederholen, und damit bestatigen diese Ergebnisse erneut die heute
giiltigen Vorstellungen iiber die raumlichen Voraussetzungen fur das Zustandekommen einer sympathiko-mimetischen Wirkung. Charakteristisch ist, daB von
allen bisher getesteten Pyridinderivaten nur solche mit der Seitenkette in fl-Stellung
adrenalinahnliche Wirkung besitzen; es eeigt sich hierin voraussichtlich die Auswirkung der Elektronegativitat des Pyridinstickstoffs, die an den Ringkohlenstoffatomen 2,4und 6 zu einer Verarmung an Elektronen fiihrt und damit Substitutionsprodukten in a- und y-Stellung in der Regel deutlich andere Eigenschaften verleiht,
als die entsprechenden Benzolderivate sie zeigen.
Die bereits angedeutete Beobachtung einer zentralerregenden Wirkung bei einigen der bisher besprochenen Verbindungen gab AnlaB zur Synthese von Stoffen,
bei denen in Analogie zu den Weckaminen der Sauerstoff aus der Seitenkette entfernt ist (Abb. 1, Verbindung I V und VI). AuBerdem wurden alle synthetisierten
Pyridinderivate ringhydriert. Die pharmakologische Auswertung der Pyridylalkylamine IV und samtlicher Piperidinverbindungen im Hinblick auf zentral erregende
Wirkung ist noch im Gang.
Wir sagen der Deutschen Borschungsgemeinschaft unseren Dank fur die Forderung
dieser Arbeit durch Gewahrung eines Forschungsstipendiums, Herrn Dr. Ohnesorge an der
Universitat Kiel fur die Ausfiihrung der pharmakologischen Teste.
462
Archiv der
Z y m a l k o w s k i und K o p p e
Pharmazie
Beschreibung der Versuche
1. [2-Pyridyl(3)-2-hydroxyiithyl]-methylamin,C,H,,N,O
Sdp.,,, = 115-118", Schmp. des Dibenzoylderivates: 139-141".
Darstellung : 0,15 g Adams-Katalysator werden in 10 ml absol. Alkohol vorhydriert.
Inzwischen lost man 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxy&thylamin*)
in 10 ml absol. Alkohol und
fiigt unter Eiskiihlung 2,l ml einer 4Oproz. Formaldehydlosung dazu. Nach 15 Min. gibt
man das Reaktionsgemisch zum vorhydrierten Katalysator, spiilt mit 10 ml absol. Alkohol
nach und hydriert bei etwa 40°,Dauer 4-5 Std. AnschlieDend wird vom Katalysator abfiltriert, der Alkohol i. Vak. verdampft und der Riickstand im Hochvak. destilliert.
Ausbeute: 67% d. Th.
Die frcie Base stellt ein wasserhelles, ziihes 01 dar. Das Dihydrogenchlorid wird erhalten
durch Versetzen einer Losung der freien Base in einem Gemisch aus wenig Alkohol und
vie1 Ather mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsaure. Es ist sehr hygroskopisch.
Darstellung des Benzoylderivates : In eine eisgekiihlte, rnit Ather uberschichtete
Losung von 1 g der freien Base in 30 ml verd. NaOH liiDt man in kleinen Anteilen 4,5 e
Benzoylchlorid einflieoen. Die Mischung wird im Eisbad solange geriihrt, bis der Geruch
nach Benzoylchlorid verschwunden ist (etwa 1 Std.). Nach mehrtagiger Anfbewahrung
des Ansatzes im Kiihlschrank hat sich das Benzoylierungsprodukt in derben Kristallen
ausgeschieden. Durch Umkristallisation aus gleichen Teilen Methanol-Wasser erhillt man
es in reinen weisen Nadeln.
CzzHzoNzO, (360,4)
Ber.: C 73,31
H 5,59
N 7,75
Gef.: C 73,39
H 5,63
N 8,Ol
2. 2-Pyridyl(3)-2-hydroxy-diiithylamin,
C,H,,NzO
Sdp.,,, = 114", Schmp. 83", Dihydrogenchlorid Schmp. 190-195".
Darstellung : Wie unter 1. beschrieben. Die berechnete Menge Wasserstoff wird jedoch
schon in der Kiilte aufgenommen. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxylthylamin,
30 ml absol.
Alkohol, 1,26 g Acetaldehyd, 0,15 g Adams-Katalysator. Ausbeute: 75% d. Th. Die freie
Base, zuniichst eine wasserklare Fliissigkeit, wird sehr bald fest und 1aBt sich gut aus
Essigester umkristallisieren.
C&i$zO
(166,2)
Ber.: C 65,04
H 8,48
N 16,86
Gef.: C 65,OS
H 8,34
N 16,73
Das Dihydrogenchlorid erhiilt man nach der unter 1. beschriebenen Methode. Es la&
sich aus Methanol-Ather umkristallisieren.
3. [2-Pyridyl(3)-2-hydroxy&thyl]-benzylamin,C 4 H1 6 N z 0
Sdp.,,2 = 189", Schmp. 81", Dihydrogenchlorid Schmp. 207-209'
Darstellung : Wie unter 2. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyiithylamin,
30 ml
absol. Alkohol, 3 g frisch destillierter Benzaldehyd, 0,15 g Adams-Katalysator.
20%) wird der Alkohol i.
Nach Beendigung der Hydrierung (berechnete Menge
Vak. abgedampft, der Riickstand mit Ather iiberschichtet, rnit verdiinnter HC1 angesiiuert und ausgeschuttelt. Das sekundare Amin geht dabei in die wiiarige Phase, gebildeter Benzylalkohol in den Ather. Die HC1-Phase wird sofort in iiberschiissige verdunnte
NaOH einfliesen gelassen, wobei sich das sekundiire Amin als 01 abscheidet. Es wird mit
Essigester ausgeschiittelt. Das Losungsmittel wird abgedampft und der Riickstand im
Hochvak. destilliert. Das Destillat erstarrt nach einiger Zeit und kann aus Essigester
umkristallisiert werden.
Ber.: C 73,65
H 7,06
N 12,27
Ci4HitP20 (22893)
Gef.: C 73,71
H 7,39
N 12,32
+
*) Darstellung gem.
P. Zymalkowski, Arch. Pharmaz. 291, 12 (1958).
204./66. Bd.
1961, Nr. 8
Synthesen von P y r ~ d ~ ~mit
e potentieller
r ~ ~ a ~KreiJaufwirkung
~
463
4. [2-Pyridyl(3)-2-hydroxy~thyl]-n-propyl-amin,
C,,H,,N,O
Sdp.,,, = 12&128", Dihydrogenchlorid Schmp. 136".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 2. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyathylamin,
30 ml
absol. Alkohol, 1,64g Propionaldehyd, 0,15 g Adams-Katalysator. Ausbeute: 61% d. Th.
Fur das aus Bthanol-dther umkristallisierte Dihydrogenchlorid ergibt sich folgende
Chlorbestimmung :
Ber.: C1 28,Ol
Gef.: C1 27,79
,
5. [ 2 - P y r i d y l ( 3)- 2 - h y d r o x y - i so p r o p yl] - m e t h y l a m i n , C, H ,N 0
Sdp.,,, = 115-118°, Schmp. des Dihydrogenchlorids: 222-224".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 1. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin*),
30 ml Alkohol, 2 g 4Uproz. wa13rige Formaldehydlosung, 0,15g Adams-Katalysator. Ausbeute: 76% d. Th. Die freie Base ist ein helles, klares 01, das Dihydrogenchlorid ist sehr
h ygroskopisch.
Ber. : C1 29,65
Gef. : C129,36
~
6. [2-Pyridyl(3)-2-hydroxy-isopropyl]-athyl-amin,
C,,H,,N,O
Sdp.,,,, = 107--?10", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 232-234".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 2. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,
30 ml absol. Alkohol, 1,13 g Acetaldehyd, 0,15 g Adams-Katalysator. Nach Aufnahme von
1/2 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung merklich langsamer, sie kann durch Erwiirmen
zu Ende gefiihrt werden. Ausbeute: 62% d. Th.
Die freie Base ist ein wasserhelles 01. Ein Dihydrogenchlorid ist such nach der beschriebenen Methode nur schwer kristallin zu erhalten; es k13t sich aus Lthanol-dther umkristallisieren.
Gef. : C1 28,41
Ber.: C1 28,02
7. [2-Pyridyl(3)-2-hydroxy-isopropyl]-benzyl-amin,
C1,H,~N,O
Sdp.,,,, = 163",Schmp. des Dihydrogenchlorids: 210-211".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 2. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,
30 ml absol. Alkohol, 2,7 g frisch destillierter Benzaldehyd, 0,15g Adams-Katalysator.
Ausbeute: 63% d. Th.
Fur das aus Methanol-Ather umkristallisierte Salz ergibt sich folgender Chlorgehalt :
Ber. : C1 22,52
Gef.: C122,71
8. [ 2 - P y r i d y l ( 3)- 2 - h y d r o x y - i s o p r o p y l ] - n - p r o p y l - a m i n , C, ,H *N,O
Sdp.,,,, = 119-123", Schmp. des Dihydrogenchlorida: 208-212".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 2. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,
30 ml absol. Alkohol, 1,5 g Propionaldehyd, 0,15 g Adams-Katalysator. Ausbeute: 76%
d. Th.
Das aus Methanol-dther umkristallisierte Dihydrogenchlorid zeigte folgenden Chlorgehalt :
Ber. : C1 26,55
Gef. : C1 26,51
9. 2 - P y r i d y l ( 3)-2,2'-d i h y d r o x y -d i a t h y l a m i n , C,H,,N,O a
Sdp.,,5, = 180-185", Schmp. der freien Base: 90" (Bthanol-Ather) und des Dipikrats:
172" (Wasser).
D a r s t e l l u n g A : 2 g Glykolaldehyd werden in 12 ml absol. Alkohol 14 Std. am Riickflu13 gekocht und dann mit 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyiithylamin
analog 1. hydriert unter
Verwendung von 0,2g Adams-Katalysator. Das olige Destillat kristallisiert nach einigen
Tagen vollkommen durch. Ausbeute: 39% d. Th.
*) Darstellung vgl. Ful3note S. 462.
Archiv d e r
Phamazie
Z y m a l k o w s k i und K o p p e
464
Darstellung B : 5 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxy&thylamin
werden in 15 ml absol. Alkohol
gelost, unter Eis-Kochsalz-Kuhlung vermischt mit 16 ml einer alkoholischenBthylenoxydlosung (1ml = 0,l g Bthylenoxyd) und 60 Std. im EinschluBrohr auf 40" erwiirmt. Nachdem das Losungsmittel abgedampft ist, destilliert man den Ruckstand im Hochvak.
Ausbeute: 52% d. Th. Nach Animpfen kristallisiert auch dieses Produkt vollkommen durch.
10. 2-Pyridyl(3)-morpholin, CsHl,N,O
Sdp.,,,, = 98-100", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 212-214" (Bthanol-Ather) und
des Dipikrats: 212" (Wasser).
Darstellung : 2 g 2-Pyridy1(3)-2,2'-dihydroxy-di&thylamin
werdenmit 8-9 g rauchender Schwefelsaure (20% SO,) 7-8 Std. auf 170" erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann
mit 20 ml Wasser verdunnt, mit 40proz. NaOH neutralisiert, rnit K,CO, ausgesalzen und
6 Std. mit Chloroform perforiert. Der Chloroformextrakt zeigt eine deutliche Blaufluoreszenz. Nach dem Trocknen mit II,CO, wird das Chloroform abgedampft und der Ruckstand
im Hochvak. destilliert. In einer Ausbeute von 63,5% d. Th. erhalt man eine wasserhelle, leicht bewegliche Flussigkeit.
Das aus &hanol-.hher umkristallisierte Dihydrogenchlorid ergab folgende Analyse :
CsHl,C1,N,O (237,l)
Ber.: C 45,70 H 5,92 N 11,83 C129,90
Gef.: C 45,69 H 5,83 N 11,91 C129,80
11. 2 - P y ri d y 1( 3) - 3 - m e th y l m o r p h olin , C H *N 0
Sdp., = 106-108", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 235-240" (Sublimation).
Darstellung d e s Diols : Wie unter 9., B beschrieben. 5 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin, 15 ml absol. Alkohol, 14,5 ml Athylenoxydlosung, 70 Std. bei 40" im EinschluBrohr.
Sdp.,,,,, = 170-17.5°. Ausbeute: 38% d. Th.
RingschluB u n d A u f a r b e i t u n g : Wie unter 10. beschrieben. Ausbeute: 50% d. Th.
Das aus Bthanol-Ather umkristallisierte Dihydrogenchlorid zeigt folgenden Chlorgehalt :
Ber. : C1 28,25
Gef. : C1 28,20
,,
12. 2-Pyridyl(3)-3-athylmorpholin,C,,H,,N,O
Sdp.,,,, = 115", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 218-220" (Sublimation).
Darstellung des Diols : Wie unter Q., B beschrieben. 5 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisobutylamin, 15 ml absol. Alkohol, 13,25 ml Bthylenoxydlosung, 60 Std. bei 60" im EinschluBrohr.
Sdp.,,,, = 184-188'. Ausbeute: 31% d. Th.
RingschluB u n d A u f a r b e i t u n g : Wie unter 10. beschrieben. Ausbeute: 40% d. Th.
Das aus Athanol-Ather umkristallisierte Dihydrogenchlorid zeigt folgenden Chlorgehalt:
Ber.: C1 26,74
Gef.: C1 26,71
13. [ 2 - P y r i d y 1( 3 ) - 2 - ace t o x y a t h y 1J - a c e t a m i d, C H N 0
Sdp.,,, = 174-176", Schmp. des Pikrats: 152".
D ar s t ellung : 5 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyiithylaminwerden mit 20 g Essigsiiureanhydrid versetzt und zunachst 2 Std. in den Eisschrank gestellt. AnschlieBend laBt man das
Reaktionsgemisch uber Nacht bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann noch 2 Std.
auf 100". Nun entfernt man den OberschuB an Essigsiiureanhydrid i. Vak. und destilliert
den Ruckstand im Hochvak. (Schwertkolben). Man erhalt ein iiuBerst zkhes, gelbes 61
in einer Ausbeute von 93,5y0 d. Th.
Die Analyse des aus Wasser umkristallisierten Pikrates zeigt folgende Werte:
C~TH~TN,O
(45193)
IO
Ber.: C 45,23
H 3,80
N 15,52
Gef.: C 45,07
H 3,74
N 15,79
,
204./66.Bd.
1961, Nr. 8
Synthesen von Pyridinderivaten mit potentieller Kreislaufwirkung
465
14. [2-Pyridyl(3)-&thyl]-acetamid,C,H,,N,O
Sdp.,,, = 157-160", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 145", Lit. : 146-148", und des
Dipikrates: 120".
werden in absol. Alkohol an
Darstellung : 5 g [2-Pyridyl(3)-2-acetoxyiithyl]-acetamid
2,5 g Pd-BaS0,-Katalysator (nach Euhn) hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff
saugt man auf einer Glasfritte den Katalysator ab, verdampft dann das Losungsmittel i.
Vak. und destilliert den Ruckstand im Hochvak. Ausbeute: 88% d. Th.
Aus dem aus Wasser umkristallisierten Pikrat ergibt sich folgende Analyse :
Gef.: C 40,51
H 3,17 N 18,06
Die Berechnung der Summenformel aus diesen Resultaten ergibt C,,H>BN80,, rnit
einem Mo1.-Gew. von 622,4 und zeigt an, daB das Salz zwei Molekule Pikrinsaure enthalt :
H 2,92
N 18,Ol
Ber.: C 40,54
15. 2 - P y r i d y l ( 3 ) - a t h y l a m i n ,C,H,,N,
Sdp.,,, = 69-71", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 205", Lit.: 195-205'.
Darstellung : 3,3 g [2-Pyridyl(3)-athyl]-acetamid
werden in 30 ml20proz. HC115 Std.
in einem Kolben mit RiickfluBkuhler verseift. Die Salzsaure wird i. Vak. abgedampft,
der Ruckstand mit 40proz. KOH alkalisiert und 3 Std. mit Chloroform perforiert. Man
trocknet den Chloroformauszug mit K,CO, und destilliert nach Entfernung des Losungsmittels im Hochvak. Ausbeute: 94% d. Th. Analyse des aus Methanol umkristallisierten Dihydrogenchlorids:
C,Hi,Cl,Nz (19591)
Ber.: C 43,09 H 6,20 N 14,36 C1 36,35
Gef.: C 43,22 H 6,38 N 14,32 Cl 36,30
C,,H,,N,O,
16. [2-Pyridyl(3)-2-acetoxy-isopropyl~-acetamid,
Sdp.,,, = 173".
Darstellung : Wie unter 13. beschrieben. 5 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,
20 g Essigsaureanhydrid. Ausbeute: 84% d. Th.
17. [2-Pyridyl(3)-isopropylJ-acetamid,C,,H,,N20
Sdp.o,8.0,9= 15&161".
Darstellung : Wie unter 14. beschrieben. Ausbeute: 88% d. Th.
18. 2-Pyridyl(3)-isopropylamin,C8HI2N,
Sdp.,,, = 67", Schmp. des Dipikrats: 178-179'.
Darstellung : Wie unter 15. beschrieben. 3 g [2-Pyridyl(3)-isopropyl],-acetamid,
30 ml
20proz. Salzsiiure, 8l/, Std. verseifen. Ausbeute: 78,5% d. Th.
Das aus Wasser umkristallisierte Dipikrat zeigt folgendes Analysenergebnis:
CZOH, rN&ia (59494)
Ber.: C 40,41
H 3,05
N 18,85
Gef.: C 40,55
H 3,OO
N 18,98
,
19. 2 - P y r i d y l ( 3 )- digthylamin, C,H 14N
Sdp.o,, = 75", Schmp. des Dipikrats: 167-168".
Darstellung A : Wie unter 2. beschrieben. 1,9 g 2-Pyridyl(3)-&thylamin,30 ml absol.
Alkohol, 0,87 g Acetaldehyd, 0,2 g Adams-Katalysator.
Eine Analyse des Dihydrogenchlorids lal3t erkennen, daB der nach diesem Verfahren
dargestellte Stoff nicht aus dem reinen gewunschten Produkt besteht. Durch fraktionierte
Kristallisation des Pikrats la& sich aber eine reine Substanz gewinnen, die richtige Analysendaten liefert :
Cz,Hz,N,O,, (60894)
Ber.: C 41,45
H 3,31
N 18,42
Gef.: C 41,15
H 3,34
N 18,19
Ardiiv der
Z y m a l k o w s k i und K o p p e
466
Pharmazie
D a r s t e l l u n g B : 3,3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxy-diathylamin
werden mit 15 g Essigsaureanhydrid gemaR 13. zum entsprechenden Diacetat kondensiert.
Cl,HlsN,O, (250,3).Sdp.,,, = 156-158". Ausbeute: 81% d. Th.
3,5 g des Diacetates werden gemiil3 14. zum entsprechenden Acetamid hydriert.
Cl1H1,N,O (192,3).Sdp.,,, = 137-140". Ausbeute: 75% d. Th.
1,5 g des Acetamids werden analog 15. verseift. Bei der Hochvakuumdestillation erhalt
man zwei Fraktionen. Der Vorlauf besteht aus reinem 2-Pyridyl(3)-diiithylamin.
C,H,,N,. Sdp.,,, = 73-74". Schmp. des Dipikrats: 168";keine Depression mit dem
nach A gewonnenen Produkt. Das au8 Wasser umkristallisierte Dipikrat ergibt folgende
Analyse :
C21H20N8014
(60894)
Ber.: C 41,45
H 3,31 N 18,42
Gef.: C 41,84
H 3,38
N 18,43
20. [2-Pyridyl(3)-iithyl]-benzyl-amin,Cl,Hl,N,
Sdp.,,, = 153-155", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 196".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 3. beschrieben. 1,9g 2-Pyridyl(3)-iithylamin,30 ml absol.
Alkohol, 2,15 g frisch destillierter Benzaldehyd, 0,2 g Adams-Katalysator. Ausbeute:
79% d. Th.
Analyse des aus schwach verdunntem Alkohol umkristallisierten Dihydrogenchlorids :
Cl,Hl,C1,N, (28592)
Ber.: C 58,95 H 6,36 N 9,82 .C1 24,86
Gef.: C 58,63 H 6,29 N 9,77 C1 24,53
21. [ 2 - P y r i d y l ( 3 ) - i s o p r o p y l ] - l t h y l - a m i n , C,,H,,N,
Sdp.o,6-o,6= 72-74',
Schmp. des Dipikrats: 150-151".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 3. beschrieben. 1 g Z-Pyridyl(3)-isopropylamin,
20 ml absol.
Alkohol, 0,42 g Acetaldehyd, 0,2 g Adams-Katalysator. Ausbeute: 75% d. Th.
Analyse des aus Wasser umkristallisierten Dipikrates :
CZ,H2,N,Ol, (62295)
Ber.: C 42,45
H 3,56
N 18,OO
Gef.: C 43,ll
H 3,63
N 17,98
22. d-€'iperidyl(3)-athylamin, C,H,,N,
Sdp.,,, = 56", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 182-183".
D a r s t e l l u n g : 0,75 g 2-Pyridyl(3)-iithylamin-dihydrogenchlorid
werden in 15 ml Wasser gelost und i n der Schuttelente a n 50 mg Adams-Katalysator hydriert. Nach Verbrauch
von 3 Mol Wasserstoff steht die Hydrierung still. Man filtriert vom Katalysator ab, verdampft das Wasaer unter Stickstoff i. Vak. und nimmt den ziihen, oligen Ruckstand in
Alkohol auf. Nach Ankratzen erhalt man ein weiRes Dihydrogenchlorid, das nach dem
Umkristallisieren aus Athano1 bei 183" schmilzt.
Ber.: C1 35,25
Gef.: C1 35,13
23. 2 P i p e r i d y l ( 3 ) - i s o p r o p y l a m i n , C,H lsN,
Sdp.,,, = 58-62", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 208".
Darstellung : Wie unter 22. beschrieben. Die Ausbeute ist quantitativ.
~
Analyse des Dihydrogenchlorids:
Ber.: C 44,65
C,H,,Cl,N, (215,l)
Gef.: C 44,54
H 9,37
H 9,19
N 13,02
N 13,02
C1 32,96
C1 33,06
24. 2- P i p e r i d yl(3) - i so b u t y l a m i n , C,H,,N,
Sdp.,,, = 81', Schmp. des Dihydrogenchlorids: 206-207.
D a r s t e l l u n g : Wie unter 23. beschrieben. Die Ausbeute ist quantitativ.
Ber. : C1 30,94
Gef. : C1 30,97
294.166. Bd.
1961, ~ r 8 .
Synthesen von Pyridinderivaten rnit potentieller Kreistaufwirkung
467
,
25. 2 -Piperidyl ( 3 )- & t h y l a m i n ,C,H ,,N
Schmp. des Dihydrogenchlorids: 218-219".
Darstellung : 0,s g 2-Pyridyl(3)-diathylaminwerden in 20 ml n HC1 gelost und an
0,15 g Adams-Katalysator in der Schiittelente hydriert. Bis zum Stillstand der Hydrierung
werden 3 Mol Wasserstoff verbraucht. Nachdem man den Katalysator abfiltriert hat,
dampft man i. Vak. zur Trockne ein und erhiilt dabei als Riickstand ein weil3es Dihydrogenchlorid, das sich aus Athanol-Ather umkristallisieren liiBt.
C&zzClzN, (22992)
Ber.: C 47,16 H 9,68 N 12,22 C1 30,90
Gef.: C 47,30 H 9,68 N 12,24 C1 31,04
26. [2-Piperidyl(3)-isopropyl]-athylamin,C,,H,,N,
Sdp.,,, = 68", Schmp. des Dipikrats: 176" (verd. Alkohol).
Darstellung : Wie unter 25. beschrieben. 0,5 g [2-Pyridyl(3)-isopropyl]-iithylamin,
20 ml n HC1, 0,l g Adams-Katalysator. Den Eindampfriickstand alkalisiert man mit
40proz. KOH und schiittelt die alkalisch-waBrige Losung mehrmals rnit Chloroform aus,
Man trocknet die vereinigten Chloroformausziige mit K,CO,, entfernt das Losungsmittel
und destilliert den Riickstand im Hochvak. Ausbeute: 86% d. Th.
27. [2-Piperidyl(3)-iithyl]-benzyl-amin,
C,,H,,N,
Schmp. des Dihydrogenchlorids: 242-243" (Sintern ab 236').
Darstellung : Wie unter 25. beschrieben. 1g [2-Pyridyl(3)-iithyl]-benzyl-amin,
20 ml n
HC1, 0,15 g Adams-Katalysator. Die Ausbeute ist quantitativ.
Von dem aus Lthanol-Ather umkristallisierten Dihydrogenchlorid wurde folgende Analyse erhalten :
C,,HuClzNz (291,3)
Ber.: C 57,72
H 8,31
N 9,62
Gef.: C 57,37
H 8,45
N 9,55
28. 2 - P i p e r i d y l (3)-morpholin, C,H,,N,O
Schmp. dea Dihydrogenchlorids: 310" (langsame Zers. ab 270").
Darstellung : Wie unter 25. beschrieben. 2 g 2-Pyridyl(3)-morpholindihydrogenchlorid,
30 ml Wasser, 0,2 g Adams-Katalysator. Die Ausbeute ist quantitativ.
Aus einem Gemisch von Athano1 und wenig Methanol liiBt sich das gewonnene Dihydrogenchlorid umkristallisieren ; es ergibt sich daraus folgende Analyse:
C,H,,Cl,N,O
(243,2)
Ber.: C 44,45 H 8,29 N 11,52 C1 29,16
Gef.: C 44,28 H 8,47 N 11,25 C1 29,03
29. 2 - P i p e r i d y l (3 ) - 2 - h y d r o x y a t h y l a m i n , C,H1,N,O
Sdp.,,, = 110-112", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 169-170".
Darstellung : 0,3 g Adams-Katalysator werden in 10 ml Wasser vorhydriert. Nach
der Siittigung mit Wasserstoff wird das Wasser gegen Eisessig ausgetauscht. Zu dieser
Suspension tut man eine Losung von 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyiithylamin-dihydrogenchlorid in 50 ml Eisessig und schiittelt in der Hydrierente. Bei Raumtemperatur und
Normaldruck werden ohne Verzogerung 3,3 Mol Wasserstoff aufgenommen. Nach Beendigung der Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat i. Vak. unter Stickstoff eingedampft, mit 40proz. KOH alkalisiert, mit KzCO, ausgesalzen und 4 Std. rnit
Chloroform perforiert. Man trocknet den Chloroformextrakt mit K,CO,, entfernt das
Losungsmittel und destilliert den Ruckstand im Hochvak. Dabei erhalt man zwei gut
trennbare Fraktionen :
1. Als Vorlauf 2-Piperidyl(3)-athylaminin einer Ausbeute von 25% d. Th.
2. Als Hauptfraktion 2-Piperidyl(3)-2-hydroxyiithylamin
in einer Ausbeute von 52%
d. Th. Das Dihydrogenchlorid entsteht aus der Base und alkoholischer Salzsaure. Das im
W i n t e r f e 1d und Bus c h 6 e c k
468
Archiv der
Phannazie
Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Salz zeigte folgendes Analysenergebnis :
C,H,,Cl,N,O
l/, H,O (217,l)
Ber.: C 38,72 H 8,63 N 12,90
N 12,78
Gef.: C 38,46 H 8,51
+
30. 2-Piperidyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,C,H,,N,O
Sdp.,,, = 110-112", Schmp. des Dihydrogenchlorids: 237".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 29. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisopropylamin,
50 ml Eisessig, 0,3g Adams-Katalysator. Ausbeuten: Vorlauf: 15% d. Th. (2-Piperidyl(3)isopropylamin). Hauptlauf : 33,5% d. Th.
Analyse des aus Methanol-Ather umkristallisierten Dihydrogenchlorids :
C,H,,Cl,N,O (231,l)
Ber.: C 41,56 H 8,72 N 12,12 C1 30,68
Gef.: C 41,71 H 8,78 N 12,ll C1 30,67
31. 2-Piperidyl(3)-2-hydroxyisobutylamin,C,H,,N,O
Sdp.,,, = 123".
D a r s t e l l u n g : Wie unter 29. beschrieben. 3 g 2-Pyridyl(3)-2-hydroxyisobutylamin,
50 ml Eisessig, 0,3 g Adams-Katalysator. Ausbeuten: Vorlauf : 27% d. Th. (2-Piperidyl(3)isobutylamin). Hauptlauf: 51,5% d. Th.
Anschrift: Prof. Dr. F.
Zymalkowski,
Reinbek/Hamburg, Inst. f. Pharmaz. Chemie.
2009. I(.W i n t e r f e l d und H. B u s c h b e c k
Synthese des 1,3-Dioxochinolizidins*)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 3. Mtirz 1961)
Beim oxydativen Abbau von Lupanin erhielten K. Wilzterfeld und M . Schirml)
als Zwischenprodukt eine als 1,3-Dioxochinolizidin angesprochene Verbindung.
Synthesen von Chinolizidinen mit fl-Diketokonstitution sind bisher nicht in der
Literatur beschrieben worden. Es war daher unser Bestrehen, eine leicht zugangliche Synthese fiir derartige Verbindungen zu finden und das synthetische Produkt
mit dem Abbauprodukt des Lupanins z u vergleichen.
Folgende Darstellungsmoglichkeiten wurden versucht :
1. I n 2-Stellung des Pyridinkernes wird eine entsprechende 1,3-Diketokohlenwasserstoffkette mit endstandiger Esterguppe angeknupft, die nach der Hydrierung des Pyridinkernes unter Alkoholabspaltung den RingscbluB zum Stickstoff
ermoglichen sollte.
2. Zwischen zwei Substituenten in 1- und 2-Stellung am Piperidinkern sollte
durch Dieckmann-Kondensation der Ring geschlossen werden.
*) Herrn Prof. Dr. K . Kinder zum 70. Geburtstag gewidmet.
l)
Arch. Pharmaz. 275, 648 (1937).
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