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Synthetische Senflbildner V1 Darstellung und antimikrobielle Eigenschaften wasserlslicher Senfle bildender Verbindungen.

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770
R i e c h e , Y a r t i n Snd B c k a d e
Archiv der
Pharmazie
Theorie. Das we& Pulver vom Schmp. 119O verliert durch Lagern bei Raumtemperatur
Schwefelkohlenstoffund geht in das &)A-Salz der Dithiocarbaminsilure uber.
C6,H,,N,S, (1125,s)
Ber.: C 72,50
H 8,6
N 7,45
S 11,4
Gef.: C 72,70
H 8,5
N 7,30
S 11,2
yN-H
3328 cm-l; yS-H
-
2585 cm-l.
-
b) 1 , 3 -Dib u t yl 4,5 d i ph e n yl i m i daz 01 i di n (2)t h i on (Ath yl e n t h i o h a r n s 1off )
Man 1iiDt 3,2 g rac.-BDA in 10 ml Schwefelkohlenstoff gelost 24 Std. stehen, dampft danwh den Schwefelkohlenstoff ab und destilliert i. Vak. Die Ausbeute betragt 2 g entspre&end 50% der Theorie; hochviskoses gelbes 01, Sdp.,,, 206'.
C,,H,,N2S (366,5)
Ber.: C 75,20
H 8,24
N 7,64
S 8,72
Gef.: C 75,98
H 8,05
N 7,55
S 8,33
Dem Verband der Chemischen Industrie - Fonds der Chemischen Industrie - sprechen
wir fiir die uns gewiihrten Forschungsbeihilfen aufriohtigen Dank BUS.
Anschrlft : Priv.-Doz. Dr. H. Schtjnenberger, Munchen Z, Sophienetr. 10.
2296. A. Rieche, D. Martin und W. Schade
Synthetische Senfolbildner,V1)
Daretellung und antimiktobielle Eigenechaften waeserliislicher, Senfiile bildender
Verbindungen
Aus dem Institut fiir Organische Chemie der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin,
Berlin-Adlershof, und dem Hygiene-Institut der Friedrich-Schiller-Universitht,Jena
(Eingegangen am 24. Juni 1963)
Es wird die Darslellung von 2-Thion-tetrahy~o-1,3,5-thiadiazine~,
Bis-[2-thiontetrahydro-1,3,5-thiadiazinyl-3
und -51-athanen, N-monosubstituierten Thiocarbamidsawre-0-arykstern und D i t h i o c a r b a m i d s i t e r n mit hydrophilen Resten beschrieben.
Die alztimikrobielkn Eigenschatftendieser Verbinduqen werden im Zusammenhalzg
wit ihrer Kowtitution und ihrem LoslichrEeitsverhaltm besprochen. Optimal wirksame
Verbindungenmiissen neben den hydrophilen Komponenten auch ein gewisses M a j an
Fettloslichkeit besitzen.
In friiheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, daB 2-Thion-tetrahydro1,3,5-thiadiazine, Thiourethane und Dithiocarbamidsiiureester stark bakteriostatisch und fungistatisch wirksam sind. Diese Eigenschaften beruhen auf ihrer Fiihigkeit, intermediar Isothiocyanate (Senfole)zu bilden. Bei den bisher beschriebenen
Verbindungen handelt es sich fast ausschlief3lich um wasserunlosliche Substanzen.
Dadurch ist ihr Anwendungsbereich begrenzt.
1) I V .
Mitt.: D. MaHin, A . Rieche und R. N. Iyer, Arch. Pharmaz., 296, 641 (1963).
296.
Bd.
771
Spthetiache SenfoJbildner, V
1963,Nr.11
Nach den bisherigen Erfahrungen werden die antimikrobiellen Eigenschaften der
2-Thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazine2)
3, 4, und Thiourethane5) 6, ') in erster Linie
von der Struktur sowie Art und Stellung der chemotherapeutisch aktiven Substituenten und erst in zweiter Linie von ihrer Loslichkeit bestimmt. Man kann annehmen, dal3 der mikrobizide Stoff im wal3rigen Medium bis zur Grenzflache der
Zelle gelangt, sich dort gemiiI3 deren chemischem Aufbau konzentriert und von da
aus seinen Weg in das Innere der Zelle nimmt8). Dabei werden nicht nur wiifirige,
sondern auch lipoide Phasen zu durchdringen sein. Ein ausgewogenes Verhiiltnis
zwischen Lipoid- und Wasserloslichkeit wird also die Voraussetzung einer optimalen
Wirkung sein.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es nun, unter Beibehaltung der als wirksam
erkannten AUyl-, Benzyl- und /?-Phenylathylreste hydrophile Gruppen in die 2Thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazine,Thiourethane und Dithiocarbamidsaureester
einzufuhren. Damit sollte der Einflul3 der verbesserten Wasserloslichkeit auf die
antimikrobielle Wirkung untersucht und zum anderen ein vergroderter Anwendungsbereich (z. B. die Moglichkeit zur Herstellung injizierbarer, wal3riger Losungen)
erschlossen werden.
1.2-Thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine (11) rnit hydr ophilen Substituenten
In der I.
dieser Untersuchungsreihe wurde ausfiihrlich uber ein allgemein
anwendbares Verfahren zur Darstellung von 3,5-disubstituierten 2-Thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazinen(11)berichtet. Danach werden dithiocarbamidsaure Alkalisalze rnit Formalin und einem Aminhydrochlorid (I)zu I1 cyclisiert. Das Verfahren
erlaubt ohne Schwierigkeiten Amine mit hydrophilen Gruppen einzusetzen.
R-NH-G-S-Na+
II
S
+ 2 CH,O + RNH, - HCl
I
S=C /"\CH,
-+
R-N
1
I
\
N-R
CH,'
II
Diese Reaktion fiihrten wir rnit verschiedenen Aminocarbonsaurehydrochloriden
und Aminosulfonsauren und rnit Glucosaminhydrochlorid durch. Die erhaltenen I1
zeichnen sich gegeniiber den in der ersten Mitt.2) beschriebenen Verbindungen durch
bessere Wasserloslichkeit aus. Dariiber hinaus erlauben sie in Form von Alkalisalzen
die Herstellung echter waI3riger Losungen.
2) A . Rieche, G . Hilgetag, A . Martini, 0 . Nej'edly und J . h'chlegel, Arch. Pharmaz. 293, 957
(1960).
3, W. Weuffen, D . Martin und W. Schade, Pharmazie, 18, 420 (1963).
4, 0. Tartler, D . Hartin, W . Weuffen und K . Thew, Pharmazie, 18, 426 (1963).
5) A . Rieche, 0. Elilgetag, A . MaTtini und R . Philippaon, Arch. Pharmaz. 294, 201 (1961).
6, D.Bartin und W . Weuffen,Pharmazie, 18, 544 (1963).
7, W. Weuffen, D . Martin und K . Thew, Pharmazie, 18, 549 (1963)..
8 ) H. Vogt, Pharmac. Weekbl. 93, 195 (1958).
50 *
772
Archiv der
Pharmazie
R i e c h e , X 0 r t i n und B c h a d e
Um zu priifen, ob die hydrophilen Gruppen selbst einen Einflul3 auf die antimikrobiellen Eigenschaften haben, oder nur durch Veriinderung des Loslichkeitsverhaltens der 2-Thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazinewirken, wurden in I1 die Substituenten R und R' vertauscht. Die I entspreohenden Amine wurden mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von KOH umgesetzt und die erhaltenen dithiocarbamidssuren Salze (111)mit Formalin und Benzyl- oder j3-Phenylathylamin-hydrochlorid
zu IV cyclisiert. Jetzt stehen also die hydrophilen Gruppierungen in der fur die
Isothiocyanatbildung maflgeblichen 3-Stellung.
RNH,
+ CS,
KOH
--
-+
R"H-C--S-K+
/I
i% 111
I11
+ 2 CHaO + RNH,
HC1
-+
s=c/'\CH,
R--l$
\
I
,N-R
CH2
IV
Die Tetrahydrothiadiazin-synthese lie13 sich auch mit bifunktionellen Derivaten
durchfiihren. Bei der Umsetzung von Di-natrium-athylen-bis-dithiocarbamat
(V)mit
4 Mol Pormaldehyd und 2 Mol Aminhydrochlorid entstanden Bis-[2-thion-tetraS
4CH,O
Na+-S-CS-NH-CH,-CH,-NH-C
V
H,C /
S-S-Na+ 2 RNH, * HC1
+ RN
I
'c=s
S=C/"\CHI
I
N-CH,-CH,-N\
\CHa/
I
,N-R
I
CH,
VI
hydro-1,3,5-thiadiazinyl-3]-athane(VI). Diesen Verbindungen liegt die Struktur
des Di-natrium-athylen-bis-dithiocarbamatszugrunde, dessen gute mikrobizide
Wirksamkeit auf die Abspaltung von Xthylen-diisothiocpanat zuriickgefuhrt wirdg).
Es war daher zu erwarten, da8 auch VI antimikrobiell wirksam ist.
Weiterhin wurden die isomeren Bis-[2-thion-tetrabydro-l,3,5-thiadiazinyl-6]iithane (VII) aus den entsprechenden dithiocarbamidsauren Salzen, Formalin und
Xthylendiamin-dihydrochloridhergestellt und auf ihre Wirkung gegen Mikroorganismen untersucht.
VII
H . Klipping und G. J . M . wan der Kerlc, Recueil Trav. chim. Pays-Bas 70,949 (1961).
296. EM.
773
Synthetischc SenfolbikEner, V
1963,Nr.11
2. Th i o u r et h a n e u n d Dithibcarbamidsaureester rnit h y d r o p h i l e n
Resten
Die antimikrobielle Wirkung von Thiourethanen ist an bestimmte StruktureIle
Voraussetzungen gebunden. Es hatte sich gezeigt, da13 praktisch nur die N-monosubstituierten Aralkyl-thiocarbamidsaure-0-arylester(IX) gut bakteriostatisch Wd
fungistatisch wirksam sinds) 6, ’).
R
C~-C.--c1+
I/
HO--/-s
__
\=/
B
\=/
(1
s
VIII
Wirksame wasserlosliche Verbindungen konnen also unter Beibehaltung dieser
strukturellen Bedingungen nur durch Einfiihrung hydrophiler Gruppen in den 0Arylrest erwartet werden. Experimentell ergab dieses Problem zunachst Schwierigkeiten, da sich Verbindungen vom Typ I X nur durch Acylierung von Aminen mit
Thiokohlensaure-0-arylesterchloriden(VIII) herstellen lassen, gegeniiber starken
Sauren (Verseifung), Alkalien (Senfolabspaltung), OxydationsmittelnlO)empfindlich sind und Nebenreaktionen von IX in der Thiolimino-Form moglich sind. Zwei
Wege fuhrten zum ZieI : 4-Thiol-l-hydroxybenzol-S-tetraacetyl-~-D-gIucosid~~)
(X)
wurde durch Umsetzung mit Thiophosgen und p-Phenylathylamin in das entsprechende tetraacetylierte Thiourethan (XI) iiberfiihrt. Dieses ergab bei schonender Entacetylierung mit methanolischer Salzsiiure das in Wasser und organischen
Losungsmitteln losliche Thiourethan (XII). Die in der Zuckerchemie ubliche Methode der Entacety1ierungl2) fiihrte selbst bei der Anwendung von 0,001 Mol
Natriummethylat zur Abspaltung iron /3-Phenylathylsenfol.
OH
0-CS-NH-R
I
CSCl,, RNH,
0
I
,/\
It
2 Stufen
‘\/
I
S-C~H,O,(COCH,),
x
0
0-CS-NH-R
HC1
Methan2
,&-C,H,Os(COCH,),
XI
I
/\
I\/I1
I
S-C,H,,O,
XI1
R = C,HsCHgCH,
Bei der Umsetzung von p-Aminophenol rnit 2 Mol Thiophosgen wurde in einem
Schritt das Thiokohlensaure-O-[4-isothiocyano]-phenylesterchlorid(XIII) erhalten,
das sich mit einem geringen Unterschulj an p-Phenylathylamin ohne eine Addition
lo) W . Walter und K . D . Bode, Angew. Chem. 75,208 (1963).
11) B. Wagner und H . Kuhmtedt, Arch. Pharmaz. 294, 117 (1961).
12) G‘. ZempZdn und E . Pascu, Ber. dtsch. chem. Ges. 62, 1613 (1929).
774
Archiv der
Pharmazie
R i e c h e , M a r t i n und S c h a d e
,
an die Isothiocyanogruppe zum Thiourethan (XIV) umsetzen lieB. Durch Addition
von ifthylendiamin oder p-Alanin an XIV und anschliefiende Salzbildung erhielten
wir ebenfalls wasserlosliche Verbindungen (XVa, b).
OH
0-cs-c1
0-CS-NH-R
0-CS-NH-R
1
I
4
-+
$T=c=s
XI11
fii
"/
&H-CS-NH-CH,CH,X
N=C=S
xv
XIV
I
R
= C6H5CH,CH,
a: X = NH, HC1
b: X = COOH
-
Bei den Dithiocarbamidsiiureesterngilt das gleiche wie bei den Thiourethanen :
nur die N-monosubstituierten Verbindungen sind besonders gut antimikrobiell wirkaaml3). Die 8-Alkylester konnen im allgemeinen leicht durch Alkylierung von dithiooarbamidsauren Salzen erhalten werden. Es bietet daher keine Schwierigkeiten,
auch Alkylhalogenide mit hydrophilen oder solchen Gruppen einzusetzen, die durch
schonende Reaktionen in hydrophile Gruppen uberfuhrt werden konnen.
Durch Umsetzung von N-benzyl- und N-8-phenylathyl-dithiocarbamidsaurem
Kalium mit a-Acetobromglucose in methanolischer Losung erhielten wir die Dithiocarbamidsaure-S-tetraacetyl-D-glucoside(XVI). Diese liel3en sich mit methanolischer Salzsaure glatt in die wasserloslichen Glucoside uberfiihren.
R-NH-C- S-K+
4!
a-Acetobromglucose
-+ R-NH-C-S-C,H,O,(COCHJ,
L!
HC1
_ _ -+ R-NH-C- S-CBHXIO,
Methanol
XVI
B
XVII
a: R = CgH,CH,
b: R = C6H5CHzCH2
3. Mikrobiologisohe Prufergebnisse
Die nach den vorstehend angegebenen Verfahren dargestellten 2-Thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazine (11, IV), Bis-[2-thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazinyl~-athane
(VI, VII), Thiourethane (XI, XII, XIV, XV) und Dithiocarbamidsaureester (XVI,
XVII) wurden im Plattenverdunnungstest gegenuber verschiedenen Bakterien,
Hefen und Pilzen gepriift (Tab. 1).
Tabelle 1
Fur die Testungen verwendete Mikroorganismen
Bakterien
Hef en
Pilze
lS)
Escherichia coli, Staphylococcus aureus SG 51 1, Bacillus mesentericus, Bacterium pyocyaneum, Klebsiella pneumoniae, Bacterium
lactis aerogenes, Bacillus subtilis, Enterokokken
Candida albicans, Candida pseudotropicalis, Rhodotorula rosea
Trichophyton mentagrophytes, Microsporum audouini, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum
A . Rieche, a. LTiZgetug, D. Nartin und 1. Kreyzi, Arch, Pharmaz. 296, 310 (1963).
W6. Bd.
1963, Nr. 11
776
Bynthetieche SewfiZbiIdner, V
Die in den nachfolgenden Tab. 2-6 angegebenen Hemmwerte geben diejenige Verdiinnung an, bei der erstmalig Wachstum der Mikroorganismen auftritt. In den Spalten Bakterien beziehen sich die niederen Hemmwerte auf Bact. lactis aerogenes und Bact. pyoeyaneum, die hohen auf Bac. subtilis, in den Spalten Hefen die niederen auf C. albicans
und C. pseudotropicalis, die hohen a d Rhodotorula rosea, und in den Spalten Pilze geben
die niederen Werte die Hemmkonzentrationen gegenuber Microsp. audouini und Microsp.
eanis und die hohen gegeniiber Tr. mentagrophytes und Epid. floccosum an. Bei den
anderen Mikroorganismen wurden Hemmwerte gefunden, die zwischen den angegebenen
Verdiinnungen liegen.
In Tab. 2 sind die antimikrobiellen Wirkungen von 2-Thion-tetrahyd.ro-1,3,5thiadiaeinen angegeben, die in 5-Stellung Carboxyalkyl-, Alkylsulfonsaure- und
Zuckerreste enthalten. Zum Vergleich ist das 3,5-Dibenzylderivat (D 47) mit angegeben.
R
Nr.
, D 47
D 3520
D 6320
D 4720
D 4720Na
D 14720
D 4820
D 5020
D 4721
D 4727K
. D 14727K
D 4726K
D 14726K
D 4725K
D 14725K
D 4706
D 14706
R
'BHSCH2
CH,
CH& CH-CH,
C6H6CH2
C6H5CH2
C6HsCH2CH,
(P)C~C,H,CH2
(m)HOOCC,H,CH
CEH,CH,
C,H,CH2
C6H6CH2CH,
C6H6CH2
C6H,CH2CH2
C6H5CH2
C,H5CH,CH,
'EHSCH2
'
C,H,CH2
CH2COOH
CH2COOH
CH,COOH
CH,COONa
CH,COOH
CH,COOH
CH,COOH
CH,CH,COOH
CH2S0,K
CH,SO,K
CH2CH2S03K
CH,CH,SO,K
CH,CH20S03K
CH,CH,OSO,K
C6H1106
hkterien
Hefen
Pibe
1:
1:
1:
1-lo*:
50
5-50
10-100
5-100
5-100
10-100
5-100
5-100
1-50
1-10
5-100
5-100
5-100
5-100
10- 100
5-100
50
50
10-50
500-1000
600
600
100
50
500-1000
10-50
5
100-500
,100-500
100-500
100-500
500
100
100
50-500
50-100
500-1000
100-1000
500-1000
50
60
100-1000
50
10
500
500
50-500
100
100-500
50-600
C6H,CH2CH2
C6H1106
*) Die Hemmwerte sind in den GroBenordnungen 10s angegeben. 1-10
Verdiinnung 1 : 1000-10000.
bedeutet also eine
Man sieht, da13 die mit hydrophilen Gruppen substituierten Verbindungen durchachnittlich besser wirksam sind. Das Maximum der Wirkung wurde durch Einfiih.rung der Carboxymethyl- und /3-Carboxyathylgruppe erreicht. Die noch besser
wasserloslichen Alkalisalze dieser Carbonsawen, Alkylsulfonsauren und Alkylschwefelsauren, sowie die Zuckerderivate fallen demgegeniiber etwas ab. Das Optimum der Wirkung geht nicht mit einem Maximum, an Hydrophilie parallel. Wie
eingangs erwahnt wurde, ist also ein gewisses MaD an Pettloslichkeit fiir eine gute
antimikrobielle Wirkung notwendig.
776
mchiv der
Phamazie
R i e c h e , M a r t i n und S . c h a d e
In Tab. 3 sind die Hemmwerte der stellungsisomeren Tetrahydro-1,3,5-thiadiazine angegeben. Sie sind gegeniiber den in Tab. 2 aufgefuhrten Verbindungen
wesentlich geringer wirksam.
ci
Es zeigt sich erneut, daB die 2-Thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazine
nur dann gut
antimikrobiell wirksam sind, wenn in der fiir die Senfolbildung mal3geblichen 3Stellung die schon friiher als wirksam erkannten Allyl-, Benzyl- und p-Phenyliithylreste stehen. Durch hydrophile Gruppen in 5-Stellung kann man nur sekundiir iiber
eine, verbesserte Wasserloslichkeit die Wirkung erhohen. Die Substituenten als
solche tragen nicht zur Wirkungssteigerung bei.
Noch signifikanter sind die Unterschiede bei den Bis-[2-thion-tetrahydro-l,3,5thiadiazinyl-3]-iithanen (Tab. 4). Da diese Verbindungen nicht nur in Wasser, sondern auch in fast allen organischen Losungsmitteln praktisch unloslich sind, tritt
die Wirkungssteigerung durch hydrophile Gruppen in 5,5’-Stellung sehr auffallend
in Erscheinung.
Bakterien
R
Nr.
1:
Hefen
1:
Pilze
1:
~
D OH1
D 351
D 631
D 401
D 471
D 331
D 201
D 211
D 21INa
D 27INa
D 26INa
D 25INa
D 061
OH
CH,
C H p SH-CH,
(P)ClC,H‘I
~flH.5CH2
CH,CH,OH
CH,COOH
CH,CH,COOH
CH,CH,COONa
CH SO,Na
CH,CH,SO,Na
CH,CH,OSO,Na
C*H,lO,
,
5-50
0,l-0,5
5-10
1
091
091
091
031
0,5
100-500
100-500
100-500
100
1
50
50-100
100
0,1
0,5
071
0,1
50-100
50-100
50-100
1&100
1-5
1-100
5-100
50-100
50
0,5
50-500,
50- 100
50- 500
50-500
1
50
50
50-100
296. Bd.
1963, Nr. 11
777
Synthetische Benfolb&?ner, V
Yon den Bis-[2-thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazinyl-5]-athanen
(VII) erschien es
nur sinnvoll, diejenigen Vertreter zu prufen (5. Tab. 5), die in 3,3'-Stellung die wirksamen Methyl-, Allyl- und Benzylgruppierungen tragen, da die hydrophilen Gruppen selbst nicht zur Wirkungssteigerung beitragen.
Wie man sieht, liegt ihre Wirkung in der gleichen GroDenordnung wie die der
isomeren Verbindungen. Gegeniiber den in Tab. 4 aufgefuhrten hydrophilen Verbindungen fallen sie sehr deutlich ab.
s=cC"'H,
Tabelle 5
1
HZC/"\
c=s
I
1
N--CH,--CH,-N
I
I
GN\CH,/
Nr.
D 3511
D 6311
D 4711
1
1
Bakterien
R
gE:=OH-CH,
CBH6CH2
Hefen
Pilze
0,5
5
1
0,5
1:
1
0,l-0,5
:li
I
::!
In Tab. 6 sind die Hemmwerte der Thiourethane (XI, XII, XIV, XVa, bj 'und
der Dithiocarbamidsaureester (XVI a, b und XVII a) im Vergleich zum unsubstituierten N-6-Phenyliithyl-thiooarbamidsaure-0-phenylester
angegeben. Durch die
Einfuhrung hydrophiler Gruppen konnte also keine signifikante Steigerung erreicht
werden. Es tritt im Gegenteil ein schwacher Abfall der antimikrobiellen Wirkung
ein. I n dieser Gruppe sind die mehr lipophilen Verbindungen in vitro besser wirkSam.
C,H,CH2CH,NH-C-X-R
Tabelle 6
Nr .
X
0
XI
XI1
XIV
XV a
XV b
XVIa*)
XVI b
XVIIa*)
*)
It
S
S
C,H,
C6H4SC6H705(C0CH3)4(p)
C6H4SC6H1105(p)
C6H4N= S(p)
C6H4NHCSNH-CzH4-NH,
HCI
C~H~NHCSNH-CZH~--COOH(P)
'&H705(COCH,)4
C6H705(COCH3)4
S
C6H1105
0
0
0
0
0
S
5-500
1- 50
'5--100
5- 50
1-1CO
1- 50
5-100
15-
50
50
Hefen
Pilze
1:
1:
500
10-50
50
100
50
50
50-100
50
50-100
1000
10
500
100
100
100
50
50
100
N-Benzylverbindungen.
Wir danken Herrn Professor Dr. H . Urbach, Direktor des Hygiene-Instituta der FriedrichSchiller-Universiti, Jena, fur die Unterstutzung und sein Interesse an dieser Arbeit.
"778
R i e c h e , H a r t i n and B c h a d e
Archiv der
Pharmazie
Bescbreibung der Versuche
Die Schmp. wurden mit dem Mikroheiztisch ,,Boetius" bestimmt und sind mkomigiert.
A) 2-Thion-tetrahydro-l,3,5-thiadiazine
2-Thion-5-carboxyalkyl-tetrahydro-ly3,5-thi~diazine
(11)(Tab. 7)
Zu einer Losung von 10,6 g (0,l Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml Wasser
und 0,l Mol des Amins wurden unter intensivem Riihren 7,6 g (0,l Mol) CS, langsam zugetropft. Nach 30min. Nachriihren bei 35" wurden 20g (0,2Mol)30proz. Formalin zugegeben
und von dem ausgeschiedenen 01 abgetrennt. Das Filtrat wurde unter Riihren mit der
. witBrigen Losung von 0,l Mol der entsprechenden Aminosiiure versetzt und anschlieBend
langsam mit l0proz. Salzsiiure bis pH 4 angesiiuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt,
mit Wasser, Alkohol und Ather gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.
Die Natriumsalze konnen durch Eintragen der Siiuren in NaHC0,-Losung und Einengen
i. Vak. erhalten werden.
2-Thion-3-benzyl- u n d -~-phenylitthyl-5-[2'-glucosyl]-tetrahydro-l,3,5thiadiazin (Tab. 7)
Zu einer Losung von 0,Ol Mol N-benzyl- bzw. -8-phenylathyl-dithiocarbamidsaurem
Kalium in 30 ml Wasser wurden 2.2 g 0,01( Mol) Glucosaminhydrochlorid,gelost in 30 ml
Wasser, zugegeben. Danach wurden unter Ruhren 0,02 Mol 30prOZ. Formalin langsam
zugetropft, wobei eine schmierige Substanz ausfiel, die nach litngerem Riihren fest wurde.
Nach Absaugen, Waschen mit Wasser, Aceton und Ather wurde die N-Benzylverbindung
BUS verd. Alkohol und die N-p-Phenyliithylverbindung
aus Alkohol umkristallisiert.
-
2-Thion-3-benzyl-und fl -phenylitthyl-tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-5-alkylsulfonsiiuren u n d -alkylschwefelsiiuren (Kaliumsalze) (11)(Tab. 8)
Zu einer Losung von 0,Ol Mol N-benzyl- bzw. - 6-phenyliithyl-dithiocarbamidsaurem
Kalium, geliist in 10 ml Wasser, wurden 0,Ol Mol der Aminoalkylsulfonsiiure in wiil3riger
Losung zugegeben. Anschliegend wurden unter Riihren 0,02 Mol 30proz. Formalin zugetropft. Nach Auftreten einer voriibergehendenTriibung fie1 ein weiber, amorpher Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wurde iiber Nacht im Eisschrank stehengelassen, der
Niederschlag abgesaugt, mit Alkohol und Ather gewaschen und aus verd. Alkohol umkristallisiert.
2-Thion-3-carboxymethyl-tetrahydro1,3,5-thiadiazine (IV) (Tab. 9)
Zu einer Losung von 7,5 g (0,l Mol) Glycin und 11,2 g (0,2 Mol) KOH in 60 ml Wasscr
wurden 7,6 g (0,l Mol) CS, zugegeben. Es wurde so lange intensiv bei Raumtemperatur
geriihrt (etwa 5 Std.), bis das gesamte CS, verbraucht war. Die filtrierte Losung wurde mit
0,l Mol des vorher neutralisierten Amins versetzt und eventuelle Triibungen abfiltriert.
AnschlieBend wurden unter Riihren 0,2 Mol 30proz. Formalin zugetropft, 1 Std. nachgeriihrt und mit verd. Salzsaure angesiiuert. Nach dem Absaugen wurde mit Wasser,
Athanol und Ather gewaschen und aus Alkohol (die Dicarboxymethylverbindungaus Wasser) umkristallisiert.
2 -Thion- 3,5-di- 8-hydroxyitt hyl- 1,3,5- thiadiazin (Tab. 9)
Zu 12,2 g (0,2 Mol) Monoiithanolamin, gelost in 50 ml Bthanol, wurden unter Kiihlen
und Riihren 7,6g (0,l Mol) CS, zugetropft. Nach Zugabe von 24g (0,2Mol) 26proz.
Formalin und 30min. Nachriihren wurde i. Vak. zur Trockne eingeengt und der Riickstand
BUS Alkohol umkristallisiert.
C6H6CH2
C,H,CH2CH,
D 4706
D 14706
c6H1106
c6H1106
140
152
168
(m)HOOC-C6H4-CH2
D 5020
CH,COOH
(p)C146H4-CH2
D 4820
155
C,H,-CH,
D 4721
144
CH2COOH
CH2COOH
C6H6-CH2-CHZ
D 14720
150
146
CH,COOH
D 4720
130
138
45
41,4
61,3
45,5
52,5
42,2
46,l
15,5
63,2
--
chmp.' Ausb.
:Zers.)
%
CH2CH2COOH
CH2COOH
R'
D 6320
R
CH2COOH
'
D 3520
Nr.
'i'abelle 7
-
.
Summenformel
(IvIol. Gew )
H
N
Analyaen
S
~~
Ber.: 50,98 6,04
Gef.: 51,12 6,55
Ber.: 49,72 5,74
Gef.: 49,17 5,84
Ber.: 47,84 4,32
Gef.: 47,63 4,42
Ber.: 45,49 4,14
Gef.: 45,81 5,31
Ber.: 52,67 5,44
Gef.: 52,19 5,76
Ber.: 52,67 5,44
Gef.: 53,38 5,42
Ber.: 51,04 5,OO
Gef.: 51,50 4,57
7,OO 16,Ol
6,43 16,24
7,25 16,59
7,31 16,47
19,65
8,26 19,88
8,58
8,84 20,24
8,54 20,37
9,45 21,64
9,50 21,54
9,45 21,64
9,38 21,73
9,92 22,71
9,54 22,97
Ber.: 41,36 5,21 12,06 27,60
Gef.: 41,67 5,47 11,89 27,61
Ber.: 34,93 4,89 13,58 31,09
Gef.: 34,QO 4,72 13,17 31,16
C
R.
CH2-CH2-O-SO,K
D 4725K
124
CH, =CH-CH,
CGH S-CH2
C6H5-CH2-CH,
CHZ--COOH
CH,CH,OH
(R=R)
D 2063
D 2047
D 20147
D 20
D 33
103
144
142
135
132
CH3
(Zers.)
D 2035
Xr .
Schmp.
R-N
81,8
20,o
35,5
20,2
32,3
63,5
0'
/O
I
'CH,
/
182
270
265
262
268
I
CH,
60.0
648
84,6
62,2
5491
56,3
94
___
R = CH,COOH
Summenformel
(Mo1.-Gew.)
Summenformel
(Mol.-Gew.)
,N-R
\
(Zers.)
,N-R
CH2
Schmp.' Ausb.
S=C
Ansb.
CH,-CH2-S03K
D 14726K
Tabelle 9
CHZ--CH2-S03K
D 4726K
D 14725K
CH,-SO,K
D 14727K
R'
CH,--SO,K
R
D 4727K
Nr.
R-N,
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
34,93
35,23
41,36
41,44
51,M
51,50
52,67
52,56
30,32
30,24
37,81
38,22
C
3,68
3,97
4,08
4,56
4,08
4,19
4,46
5,03
3,91
4,06
4,28
4,65
7,86
744
7,56
7,11
7,56
7,34
7,29
7,17
7,25
6,89
7,99
6,80
Analysen
H
N
5,49
4,73
5,16
6,35
6,70
544
4,89
5,19
5,21
5,54
5,OO
5,19
13,58
13,42
12,06
11,96
9,92
9,80
9,45
9,60
10,lO
9,W
12,60
12,42
Analysen
H
N
37,06
37,05
38,89
39,30
38,89
38,89
40,60
40,83
37,28
36,67
38,98
Gef.: 39,13
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
C
31,09
31,42
27,60
27,68
22,71
22,50
21,64
21,52
23,12
23,15
28,84
28,48
S
26,98
27,40
25,96
25,61
25,96
2630
25,Ol
24,87
24,89
25,OO
24,Ol
24,57
S
242
CH,CH,COOH
c6H1105
CH,SO,Na
CH2CH,S0,Na
CH,CH,OSOfia
D 21 I
D 06 I
D 27 ma*)
D 26 INa*)
D 25 ma*)
*) Umluistallisiert aus Alkohol!Wasser.
235
CH,COOH
D 20 I
182
147
158
162
180
197
230
CH+2H2-OH
(P)C1--C,H4
D 40 I
180
D 33 I
CH2=CH-CH2
D 63 I
188
191
160
C6H5--CH2
C2H5
D 36 I
~
Schmp. O
(Zers.)
D 47 I
CH,
~~
D 35 I
R
OH
.
DOH1
Nr
Tabelle 10
51,7
59
53,5
53,9
863
73,2
52,4
65,7
50,3
37,7
42,3
52,2
4492
Yo
Ausb.
R-N
I
HZC
‘CH,/
I
I
‘CH,
s=c
Summenformel
(Md-Gew.)
N-CH2-CH2-N
‘c=s
S
’
I
,K-R
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Cef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
Ber.:
Gef.:
29,43
29,49
37,24
31,21
41,ll
41,OO
44,89
44,90
46,59
46,43
55,66
55,68
37,61
37,76
35,lO
35,39
38,34
38,23
38,82
38,91
19,48
19,41
22,35
22,71
21,30
21,02
C
S
4,32 17,16 39,28
5,15 16,80 38,98
5,63 17,37 39,76
5,55 17,32 39,53
6,33 15,98 36,58
6,49 15,88 37,OO
5,92 14,96 34,24
6,17 15,07 34,02
3,91 10,87 24,88
4,23 11,18 24,60
5,52 11,80 27,02
5,49 11,67 27,07
5,80 14,65 33,52
5,88 14,74 33,34
4,42 13,65 31,24
4,48 13,54 31,04
5,06 12,77 29,24
5,31 12,79 29,41
5,54 9,06 20,73
5,78
9,33 20,16
4,25 9,09 31,20
4,69 8,86 31,02
4,69 8,69 29,84
4,88 9,09 29,87
4,47 8,28 28,43
4,49 8,02 28,60
Analysen
H
N
782
Archiv der
Pharmane
R i e c h e , M a r t i n zcrcd S o h a d e
B) Bis-[2-thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazinyl]-iithane
Bis-[2-thion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazinyl-3]-iithane
(VI) (Tab. 10)
Zu einer Losung von 25,6 g (0,lMol) Di-natrium-llthylen-bis-dithiocarbamate)
in 200 ml
Wasser warden 48 g (0,4Mol) 25proz. Formalin unter Riihren zugetropft. AnschlieSend
wurden 0,2 Mol des entsprechenden Amins, das vorher mit verd. Salzshure genau neutralisiert wurde bzw. 0,2 Mol der AminoalkylsuUon- oder -schwefelsauren langsam zugetropft.
Es fie1 sofort ein weihr, korniger Niederschlag &us.Nach 30min. Nachriihren wurde abgesaugt, rnit Wasser Na+-freigewaschen und mit Alkohol/&her trockengesaugt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Dimethylformamid oder durch Auskochen mit
Aceton oder Ather.
Bei der Umsetzung mit Taurin wurde die entstandene klare Losung i. Vak. auf dem
Wasserbad zur Troche eingeengt und der Ruckstand aus verd. Alkohol umkristallisiert.
Bis-[2-tbion-tetrahydro-1,3,5-thiadiazinyl-5]-iithane
(VII)(Tab. 11)
10,6 g (0,l Mol) wasserfreie Soda wurden in 100 ml Wasser gelost, 0,l Mol des Amins und
danach unter starkem Ruhren 7,G g (0,lMol) Schwefelkohlenstoffzugetropft. Nach 3Omin.
Nachriihren bei 40" wurden 24 g (0,2Mol) 25proz.Fornialin zugegeben, von dem ausgeschiedenen 01sbgetrennt und die klare Losung mit 3 g (0,05Mol) Athylendiamin, das rnit 2 n
HCI neutralisiert wurde, versetzt. Nach 30min. Nachriihren bei Raumtemperatur wurde
der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser, Alkohol und Ather gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert bzw. mit Aceton undgther ausgekocht. AuBbeuten durchschnittlich 50% d Th.
Tabelle 11
s=cA CH,
I
I
N-CH2-CH2-N,
R-N\ CH/
Summenformel
(Mo1.-Gew.)
rzzpi
D 3511 CH,
200
D 63 I1 CH,=CH-CH,
167
D 47 11 C,H,CH,
213
H,C
I
A c=s
I
N-R
CH,'
1
C
Ber.:
Clef.:
Ber.:
Clef.:
Ber.:
Qef.:
37,24
37,67
44,89
45,06
55,G6
55,51
Analysen
H
N
5,63'
6,38
5,92
6j64
5,52
5,21
17,37
17,20
14,96
15,Ol
11,SO
11,99
S
39,76
39,92
34,24
34,61
27,02
26,97
C) Thiourethane
N- /I-PhenylLthyl-thiocarbamidsllure- 0-[4-(tetraacetyl-,8-D-thioglucosido)phenylester] (XI)
6 g 4-Thiol-l-hydroxybenzol-S-tetraacetyl-~-D-glucosidl~)
(X)
und 1,02 ml Thiophosgen,
gelost in 30 ml Chloroform, wurden unter Ruhren bei 15" tropfenweise mit einer Losung
von 0,53 g NaOH in 8 ml Wasser versetzt. Es wurde 1 Std. bei Raumtemperatur nachgeriihrt, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und uber CaC1, getrocknet. Nach Abziehen des Chloroforms i. Vak. wurden 6,5 p (92,4y0d. Th.)des rohen
Siiurechloridesals fester, leicht gelblicher Riickstand erhalten.
2,s g 8-Phenyliithylamin, gelost in 20 ml Aceton, wurden bei 20-25' tropfenweise mit
einer Losung des rohen Siiurechlorides (6,5g) in 40 ml Aceton versetzt. Nach lstdg. Nachriihren wurde auf Eiswasser gegossen, ausgeiithert, mit CaCI, getrocknet und der Ather
i. Vak. abgezogen. Die zuriickgebliebene feste Substanz wurde mit wenig Ather angeteigt,
abgesaugt, rnit Ather gewaschen, in wenig Aceton gelost und mit trockenem &her versetzt.
296. Bd.
1963, Nr. 11
Sgnthetieoha Smf6tbi2cElter, V
785
Nach Animpfen mit Rohprodukt wurde im Eisschrank zur Kristallisation gebracht. Ausbeute (roh): 5,5 g (73% d. Th.); Schmp. 73-75'.
C20H39N010S2
(619,7)
Ber.: C 56,21
H 5,37
N 2,26
S 10,35
Gef.: C 56,55
H 5,45
N 2,37 S 10,32
N -j3 -Phenyliithyl-thiocarbamidsiiure-0-[4-j3 - (D-thioglucosido)-phenylester] (XII)
2 g XI, gelost in 12 ml Methanol, wurden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, mit
2,5 ml konz. HCl versetzt und weitere 50 Min. unter RiickfluR gekocht. Danach wurde
unter Kuhlung tropfenweise Wasser bjs ZUP Kristaflisation zugegeben, durch weitere
Wasserzugabevollstiindig ausgefiillt,der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser siiurefreiund
mit &her trocken gewaschen. Zur Umkristallisation mtrde in warmem Methanol gelost
und noch in der Wiirme mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt. Nach kurzem Stehen
Ausbeute (roh): 1,3 g (89,2y0d. Th.).
farblose Nadeln vom Schmp. 138-140'.
CaiH&O,S,
(45196)
Ber.: C 55,86 H 5,58 N 3,lO S 14,20
Gef.: C 56,18 H 5,68 N 3,OQ S 14,20
N-j3-Phenyliithyl-thiocarbamids~ure-O-[4-(isothiocyano)-phenylester]
(XW)
10,9 g (0,lMol) p-Aminophenol wurden in einer Mischung von 50 ml Chloroform und
50 ml Wasser suspendiert. Dazu wurden unter Riihren und zeitweiser Kiihlung mit Eiswasser bei 18-20' 15,3 ml (0,2 Mol) Thiophosgen in 25 ml Chloroform zugetropft. Nach
30min. Nachriihren bei Raumtemperatur wurden bei 10-15O 12 g (0,3Mol) NaOH in 50 ml
Wltsser zugetropft, 1 Std. nachgeriihrt, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und iiber CaC1, getrocknet. Nach Abziehen des Losungsmittels i. Vak. hinterblieben 17 g (74% d. Th.) des Siiurechlorides (XIII) als rotbraunes 61.
Das rohe Siiurechlorid (XIII) (17g)wurde in 75ml Aceton gelost und bei 20-26'
tropfenweise mit 17 g j3-Phenyliithylamin, gelost in 25 ml Aceton, versetzt. Nach lstdg.
Nachriihren wurde auf Eis gegossen und das zuniichst ausgefallene 61 durch Anreiben zum
Erstarren gebracht. Es wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
Benzin (Sdp. 70-80") umkristallisiert. Farblose bis leicht gelbliche Schuppen vom Schmp.
108-109'.
Ausbeute: 20 g (39,5y0 d. Th.).
Ber.: C 61,12 H 4,49 N 8,91 S 20,40
C,&i,N,OS, (31494)
Gef.: C 61,38 H 4,69 N 8,74 S 20,57
N-j3-Phenyliithyl-thiocarbamidsiiure~O-[4-(N'-~-aminoiithyl)-thioureidophenylesterl-hydrochlorid (XVa)
0,6 g wasserfreies Athylendiamin wurden in 10 ml Aceton gelost und unter Riihren mit
einer Losung von 3,14 g XIV in 50 ml Aceton versetzt. Nach 20 Min. Nachriihren wurde
rnit abs. alkohol. HCI bis zur achwachsauren Reaktion versetzt,
Std. nachgeriihrt und
rnit abs. Ather das Hydrochlorid vollsttndig ausgefallt. Ausbeute (roh): 3 g (73% d. Th.).
Zur UmkriRtallisation wurde in heiBem Wasser gelost (nur kune Zeit erhitzen, sonst Abspaltung von j3-Phenyliithylisothiocyanat)und rasch abgekiihlt. Farblose Nadeln vom
Schmp. 208-210° (Zers.).
C,,R,,N40S, HC1 (411,O)
Ber.: C 52,60 H 5,64 N 13,63 S 15,60
Gef.: C 52,50 H 5,55 N 13,46 S 15$9
N-,!?-Phenyliithyl-thiocarbamidsiiure-0-[4(N'-,9-~arboxyiithyl)-thioureidophenylester] (XVb)
Eine Losung von 1,57 g (0,005 Mol) XIV in 15 ml Alkohol wurde mit einer Losung von
0,46 g (0,005Mol) 8-Alanin in 6 ml Wasser, der 2 Tropfen 2 n NaOH eugesetzt waren, bia
784
R i e c h e , M a r t i n und X c h a d e
A r c h i V der
Pharmazie
zur vollstiindigen Losung erhitzt. Danach wurde 1 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen, wieder bis zur Losung erhitzt, abermals eine Stunde stehengelassen und das ganze
noch eiamal wiederholt. Es wurde im Eisbad abgekiihlt, mit 2 n HCl bis pH 5 angesiiuert
und mit eiskaltem Wasser verdiinnt. Nach dem Absaugen wurde mit Wasser gewaschen,
in Alkohol gelost, rnit etwas Wasser versetzt, angerieben und im Eisschrank zur Kristallisation gebracht. Farblose Kristalle vom Schmp. 171-172", Rohausbeute: 1 g (50% d. Th.).
C,,H,,N,O,S,
(403,5)
Ber.: C 56,57 H 5,25 N 10,41 S 15,89
Gef.: C 57,08 H 5,18 N 10,63 S 16,55
D) Di t hi o c &rb a mi ds iiur ees t er
N-Benzyl-(XVIa) und N-B-Phenyliithyl-dithiocarbamidsiiure-S-tetraacetyl-D-glucosid (XVIb)
2,39 g (0,Ol Mol) benzyl-dithiocarbamidsaures Kalium bzw. 2,513g (0,Ol Mol) B-phenyliithyl-dithiocarbamidsaures Kalium wurden in 35 ml abs. khan01 gelost und rnit einer
Losung von 4,11 g (0,Ol Mol) or-Acetobromglucose in 35 ml abs. Athano1 bei Raumtemperatur versetzt. Nach Stehen iiber Nacht wurde auf Eis gegossen, das Wasser abgetrennt und das verbliebene 01 mit Eis unter Zusatz von etwas Essigsiiure durch Verreiben zur Kristallisation gebracht. Die N-Benzylverbindung (XVIa) (Rohausbeute 4,3 g
(83,7% d. Th.)) wurde zur Umkristallisation in &her gelost und tropfenweise mit Benzin
(Sdp. 60-70') bis zur Triibung versetzt. Farblose Kristalle vom Schmp. 107-109".
CzzHz,NOgSz (51396)
Ber.: C 51,45 H 5,30 N 2,73 S 12,49
Gef.: C 51,ll
H 5,38 N 2,86 S 12,70
Die W-B-Phenyliithylverbindung(XVIb) (Rohausbeute 3,7 g (70,1% d. Th.)) war nicht
kristallin zu erhalten. Das schmierige Rohprodukt wurde deshalb in Ather aufgenommen,
mit Wasser ausgeschiittelt, mit Aktivkohle und CaCl, geschiittelt, i. Vak. eingeengt und
der Riickstand iiber Phosphorpentoxid getrocknet. Festes, weihs, nicht kristallines Pulver
vom Schmp. 42-47'.
CJLNO$, (52796)
Ber.: C 52,36 H 5,54 N 2,66 S 12,15
Gef.: C 52,73 H 5,59 N 2,92 S 1226
N-Benzyl(XVI1a) u n d N-B-Phenyliithyl-dithiocarbamidsiiure-S-D-glucoaid (XVIIb)
4 g XVIa bzw. 4 g XVIb wurden in 25 ml Methanol gelost, zum Sieden erhitzt und nach
Zugabe von 5 ml konz. HC1 weitere 45 Min. unter RiickfluB gekocht. Danach wurde i. Vak.
zur Troche eingeengt und dreimal rnit Methanol zur Entfernung der Salzsilure i. Vak.
eingedampft. Rohausbeute &n XVIIa 2,6 g (96,7% d. Th.). Nach Umkristallisation &US
Wasser farblose Nadelu vom Schmp. 148-149'.
C&iSNO,S,
(34594)
Ber.: C 48,68 H 5,54 N 4,06 S 18,57
Gef.: C 48,44 H 5,60 N 4,19 S 18,39
Die N-,9-Phenyliithylverbindung (XVIIb) hinterblieb nach Abdampfen der methanolischen Salzsiiure als farbloses, wasserlosliches 01. Nach Auskochen mit Ather und Evakuieren an der Olpumpe wurde ein festes, nicht kristallines Produkt mit schwankenden
Analysenwerten erhalten.
Anschrift: Prof. Dr. A. Rieche, Berlin-Adlershof, An der Rudower Chaussee.
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bildenden, synthetischen, verbindungen, senflbildner, darstellung, senflen, eigenschaften, wasserlslichen, antimikrobielle, und
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