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Thioglucoside von Mercaptophenylthioharnstoff- und Mercaptophenylthiosemicarbazon- Verbindungen.

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296. Bd.
1963, Nr. 5
-
Thiogluwside von Mercuptophen ylthiohurnstof f Verbindungen
281
Acetylverbindung: 40 mg (0,08 mMol) c-Sitosterin wurden in 0,2 ml abs. Pyridin gelost
und mit 0,2 ml Acetanhydrid 30 Min. unter RuckfluB gekocht. WeiBe Kristalle. Schmp.
127-129O; Ausbeute 20 mg (49% d. Th.).
[a]&* -40,7" (c = 2,78; Chloroform).
C,,H,,0, (456)
Ber.: C 80,82
H 11,48
Gef.: C 81,52
H 11,48
Digitonin-Addukt: WeiBes Pulver. Schmp. 203-213O.
C85H142030(1642)
Ber.: C 62,lO
H 8,66
Gef.: C 62,31
H 9,44
Keto-Sterin unbekannter Struktur
Die bei der chromatographischen Trennung nach der Elution von XIV angefallenen
Fraktionen mit uncharakkristischem UV-Spektrum wurden eingedbmpft. Es fielen gelbe
Kristalle aus, die nach 3maligem Umkristallisieren aus Petroliither-Methanol als we&
Nadelchen erhalten wurden. Schmp. 68O; Ausbeute 60 mg.
[&]ha 45,6O (c = 0,371; Chloroform).
C3,HB40, (541)
Ber.: C 82,16
H 11,83
Gef.: C 82,18
H 12,04
IR-Spektrum: aliphatisches Keton: 1723; 1172 em-'. Mo1.-Gew. (East):476.
+
Anschrift: Prof. Dr. K. E. Schulte, Miinster/Westf., Piusallee 7.
2228. G. Wagner und Ch. L e n k
Thioglucoside von Mercaptophenylthioharnstoff- und
Mercaptophenylthiosemicarbazon-Verbindungen
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Kd-Marx-Universiti%tLeipzig
(Eingegangen am 7. cJanuar 1903)
Vor einiger Zeit wurde iiber die Darstellung von 0-Glucosiden von Hydroxyphenylthioharnstoffenl) sowie von Hydroxyphenylthiosemicarbaziden und Hydroxyphenylthiosemicarbazonen2) berichtet. Da 0-Glucoside von Phenolen s h e hydrolytisch relativ leicht gespalten werden konnen, wurden in Fortfiihrung der
erwahnten Arbeiten die gegen Saureeinwirkung wesentlich stabileren S-Glucoside
von Mercaptophenylthioharnstoffen und Mercaptophenylthiosemicarbazonen hergestellt.
Als Ausgangsmaterial fiir die Synthesen standen 2- und 4-Nitromercaptobenzo1S-tetraacetyl-,!?-D-glucopyranosid (I, 11)s) zur Verfiigung. Da sich bei allen im
folgenden beschriebenen Umsetzungen die Ringweite des Zuckerrestes und dessen
Konfiguration am C-1 nicht andert, kommen allen erwahnten Verbindungen
Pyranosidstruktur und p-Konfiguration zu. I bzw. I1 kann mit Raney-Nickel unter
Normalbedingungen zu 2- bzw. 4-Aminomercaptobenzo1-S-tetraacetyl-~-D-glucosid
1)
2)
3)
C . Wagner, Arch. Pharmaz. 294, 325 (1961).
G. Wagner, Pharmazie 16, 595 (1901).
C. Wagner und Ch. Lenk, Arob. Pbarmaz. 295, 415 (1962).
282
Archiv der
Pnarmazie
Wagner and Lenlc
(111, IV) hydriert werden. Voraussetzung fur eine erfolgreiche Reduktion bis zur
Aminostufe ist die Anwendung eines reinen Nitroproduktes I bzw. 11. Enthalt das
zur Hydrierung verwendete I1 noch 4,4'-Dinitrodiphenyldisulfid,so kommt es nach
NH*
NO2
f
>
I
I
,
1-S-Gluc( Ac)
\/
1/11
+3H,
(Raney-Nickel)
A,/
III/IV
Substituent ortho-sttindig : I, I11
'
para-stindig: 11, IV
Ctluc = C,H,,O, = 1-D-Glucopyranosid-Rest
GIuc(Ac), = C,H,O,( COCH,), = 2,3,4,6-Tetraaoetyl-P-D-glucopyranosid-Rest
0
0
VII
VIII
Reduktion des Disulfids zur Mercaptoverbindung zu einer teilweisen Vergiftung
des Katalysators, die Hydrierung verlauft langsamer, und die Verbindung der
Hydroxylaminstufe VI kann mit der Verbindung der Nitrosostufe V unter Bildung
der Azoxyverbindung VII reagieren, die dann bei der Aufarbeitung des Ansatzes
anfallt. Azoxyverbindungen werden unter den angewendeten Normalbedingungen
in Gegenwart von Raney-Nickel nicht zu Azoverbindungen reduziert, wie auch am
Beispiel des einfachen Azoxybenzols gezeigt werden konnte. Durch katalytische
Entacetylierung mit Natri~mmethylat~)
wird aus VII das freie Glucosid VIII erhalten. ,Bei VII und VIII handelt es sich um schwach gelb gefarbte Verbindungen.
Die fiir Azoverbindungen charakteristische Bande bei etwa 450 mp6) tritt bei VII
und VIII nicht a d .
Zur Synthese der Thioharnstoffverbindungen XXI bis XXX konnen ausgehend
von I11 bzw. IV verschiedene Wege beschritten werden.
1. Umsetzung von I11 bzw. IV mit einem Isothiocyanat zu dem entsprechenden
Thioharnstoffderivat (XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII) und katalytische Entacetylierung mit Natriummethylat in abs. Methanol zum freien Glucosid. Dieses
Verfahren ist nur zur Synthese von N'monoalkylierten bzw. N'-monoarylierten
Thioharnstoffderivaten geeignet.
), U. Beinpldn und E. Pacszc, Ber. dtsch. chem. Ges. 62, 1613 (1929).
B. Kortiim, Z. physik. Chem. 50, 361 (1941).
296. Bd.
Thioglucode V M Z Mercuptophnylthioharnstoff-Perbindungen
1963, N,-.
5
283
2. Umsetzung von I11 bzw. IV mit einer annahernd aquimolaren Menge Thiophosgen zu IX bzw. X. Wahrend der Reaktion mu13 stets Thiophosgen im Oberschulj vorliegen, weil sich sonst N,N'-disubstituierte Thioharnstoffderivate bilden.
Von IX bzw. X kann man a d folgenden Wegen zu den Thioharnstoffglucosiden
gelangen :
a) Durch Umsetzung einer alkoholischen oder alkoholisch-wlljrigen Losung von
IX bzw. X mit einem groljen uberschul3 eines Amins. Dabei erfolgt Umwandlung
der Isothiocyanat- in eine Thioharnstoffgruppierung und Abspaltung der Acetylreste. Dieses Verfahren ist mit Ammoniak, Monoalkyl- und Dialkylaminen durchfiihrbar, liefert aber meist unreine Produkte, die durch Reacetylierung, Umkristallisieren der acetylierten Glucoside und deren Verseifung mit Natriummethylat gereinigt werden miissen. Arylamine iiberfiihren die Verbindungen IX bzw. X in die
entsprechenden acetylierten Thioharnstoffderivate. Die Acetylgruppen werden dabei nicht abgespalten.
b) Durch kurzes Erhitzen von I X bzw. X in alkoholisch-waljriger Losung mit
einer annahernd aquimolaren Menge eines Monoalkyl- bzw. Dialkylamins und sofortiges Ausfallen des gebildeten acetylierten Thioharnstoffglucosids, das durch Umkristallisieren gereinigt und anschlieljend mit Natriummethylat entacetyliert werden kann. Die Umsetzung von I X bzw. X mit einer aquimolaren Menge Ammoniak
zu einem acetylierten Thioharnstoffderivat ist auf diesem Wege nicht moglich.
N=C=S
NH'2
I
/\
i
I/-8-Gluc(Ac),
+ CSCl,
- 2 HC1
I
+
A
(
-((-S-Gluc(Ac),
\/
I
I
CH,ONa
()-s-Gluci*ch
\/
XI bis XX
(abs. CH,OH)+
/\
IIS-Gluc
4,
XXI bis XXX
Substituent 0-stiindig bei 111, IX, XI, XIII, XV, XVII, XIX, XXI, XXIII:
xxv, XXVII, XXIX
p-stiindig bei IV, X, XII, XIV, XVI, XVIII, XX, XXII, XXIV,
XXVI, XXVIII, xxx
Wahrend die acetylierten Verbindungen XI bis XX samtlich gut kristallisieren,
konnte nur ein Teil der dargestellten und in Tab. 1zusammengestellten freien Glucoside kristallin erhalten werden. Auch die nur in amorphgr Form gefaljten Verbindungen erwiesen sich nach Elementaranalyse und PC als rein.
Archiv 'der
Pharmazie
Wagner und Lenk
284
Als weitere Methode zur Darstellung der S-Glucoside von Mercaptophenylthioharnstoffen wurde die Verseifung von I X bzw. X zu den Mercaptophenylisothiocyanat-5-#?-D-glucosidenund deren Umsetzung mit Aminen in Betracht gezogen.
Bei der Umsetzung des p-Derivates X mit Natriummethylat in abs. Methanol wurde
aber das S-Glucosid des Phenylthiocarbamidsiiue-0-methylesters
(XXXI)erhalten,
das sich nicht weiter mit Aminen umsetzt und durch Acetylierung in die Tetraacetylverbindung XXXII ubergefuhrt werden konnte.
Tabelle 1
S-Glucoside von Mercaptophenylthioharnstoffen
Bezeichnung
XXI
XXII
XXIII
XXIV
xxv
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
xxx
rag0
0
P
n
P
0
P
0
P
0
P
H
H
H
H
H
H
H
H
-CH,
-CH,
H
H
-CHz-CH,
-CH,-CH,
-CH,-CH,-CH,
-CH,-CH2-CH,
-C35
-C&5
-CH3
-CH3
112-120O
- 47,OO (C = 1,O; H,O)
165-168'
- 40,6" (C = 1,O; CHSOH)
amorph
-- 45,2" (c = 2,O; H,O)
amorph
- 54,5O (c = 2,O; H,O)
amorph
- 43,5" (c = 1,O; H,O)
12G-128' - 41,6" (C = 2,O; CH,OH)
- 48,OO ( C = 1,O; CH,OH)
amorph
17G173" - 32,8O (C == 2,O; CH30H)
amorph
- 18,2O (c = 2,O; H,O)
amorph
- 56,3" (c = 2,O; H,O)
Das gewunschte S-Glucosid des 4-Mercaptophenylisothiocyanats (XXXIII)
wurde durch Verseifung von X mit methanolischer Salzsiiure bei Raumtemperatur
erhalten. XXXIII gab bei der Umsetzung mit Aminen die entsprechenden Thioharnstoffderivate. Mit Ammoniak wurde z. B. das Thioglucosid XXII erhalten, das durch
Elementaranalyse, Schmp., optische Drehung und PC identifiziert werden konnte.
NH-CS-OCH,
NH-CS-OCH,
I
PI1
1
I
,a
I
Pyridin
s-Gluc
XXXI
I
\/
I
NH-CS-NH,
+ NHz
S-Gluc
XXXIII
+
S-Gluc( Ac)
XXXII
N=C=S
X
+\It
I
(CH3CO)zO
I
S-Gluc
XXII
296. Bd.
1863,N ~5.
Thiogluwde von Mercaptophenylthioharnstoff- Verbindungen
286
NH--CS-OCH,
I
XXXIV
xxxv
XXXVI
I
H
Bei langerer Aufbewahrung von XXXIII in methanolischer Losung lagert sich allmahlich Methanol an die -N=C-Bindung an, und das Thiocarbanilsaure-O-methylester-Derivat XXXI wird gebildet.
Das o-Derivat I X lie13 sich in gleicher Weise wie X mit Natriummethylat in den
entsprechenden Thiocarbanilsaure-0-methylester XXXIV uberfuhren. Bei der Behandlung von IX mit methanolischer Salzsaure bei Raumtemperatur konnte kein
Phenylisothiocyanatderivat erhalten werden. Es wurde dagegen das 2-Mercaptobenzthiazol (XXXVI) in guter Ausbeute isoliert. XXXVI entsteht auch in geringer
Menge bei der Behandlung von I X mit Natriummethylat in abs. Methanol. Durch
die Behandlung von I X mit methanolischer Salzsaure wird die durch die nachbarstandige -N= C= S-Gruppierung offenbar weniger stabile thioglucosidische Bindung unter Bildung des 2-Mercaptophenylisothiocyanats (XXXV) methanolytisch
gelost. XXXV cyclisiert dann zu XXXVI. Bei der Behandlung von XXXIV mit
Pyridin/Acetanhydrid bei Raumtemperatur zersetzt sich die Verbindung, und ein
acetyliertes Glucosid kann nicht erhalten werden.
Bei langerer Aufbewahrung von X (Schmp. 132-135") in methanolischer Losung
wird eine Substanz mit hoherem Schmelzpunkt (165-169") (Xa) erhalten, die die
gleichen Werte der Elementaranalyse wie X ergibt, aber in Methanol und Benzol
wesentlich schwerer loslich ist. Durch Einwirkung von Natriummethylat in abs.
Methanol auf X a wird das Thiocarbanilsaure-0-methylester-Derivat XXXI erhalten. Bei der Einwirkung methanolischer Salzsaure auf X a entstehen XXXIII
und XXXI nebeneinander. XXXI konnte isoliert, XXXIII nur pc nachgewiesen
werden. Nach mehrtagiger Einwirkung von Ammoniak in methanolischer Losung
auf X a konnte pc XXXI und in Spuren das Thioharnstoffglucosid XXII nachgewiesen werden. Die Einwirkung von Xthylamin in methanolischer Losung fiihrte
zur Bildung von XXXI und XXIV. XXIV trat dabei in grooerer Nenge als XXXI
auf. Bei allen diesen Reaktionen verhielt sich X a im Prinzip wie X, reagierte aber
wesentlich langsamer als X. Wir vermuten, daI3 es sich bei X a urn ein cyclisches
Polymeres (Dimeres oder Trimeres) von X handelt. Entsprechend zeigt auch das
IR-Spektrum von X a nur noch eine flache Bande im Bereich von 2100-2130 cm-l.
Bei dieser Wellenlange findet sich bei X eine starke fur die -N=C=S-Gruppierung
286
Arcliiv der
Wagner und Lenk
Pharmnzie
charakteristische Bande, wiihrend bei dem Thiocarbanilsiiure-O-methylester-Derivat XXXII, bei dem keine -N=C= S-Gruppierung vorhanden ist, diese Bande
uberhaupt fehlt. Eine Dimerisierung bzw. Trimerisierung von X kann nur unter Aufrichtung der N= C-Doppelbindung der -N=C= S-Gruppierung erfolgen und mud
folglich mit einem Verschwinden dieser Bande im IR-Spektrum einhergehen. Urn
den Polymerisationsgrad von X in X a zu bestimmen, wurden kryoskopische Molekulargewichtsbestimmungen (in Benzol) und ebullioskopische Molekulargewichtsbestimmungen (in Chloroform) durchgefuhrt. Die erhaltenen Werte stimmten aber
mit den fiir X erhaltenen Werten der monomeren Verbindung uberein.
Aus den Isothiocyanat-VerbindungenIX bzw. X wurden durch Umsetzen mit
Hydrazin die acetylierten Thioaemicarbazidglucoside XXXVII bzw. XXXVIII erhalten. Bei dieser Umsetzung wird zweckmiidigerweise mit 3 Mol. Hydrazinhydrat
a d 1 Mol. I X bzw. X in methanolischer Losung gearbeitet. Bei Einsatz einer geringeren Hydrazinmenge bereitet die Isolierung von XXXVII und XXXVIII
Schwierigkeiten bzw. ist nicht mehr moglich. Dieser groDe UberschuB an Hydrazin
verhindert die Bildung bissubstituierter Hydrazine und sichert such bei Verbrauch
einer gewissen Hydrazinm%ngedurch Verseifung von Estergruppierungen den vollstandigen Ablauf der Umsetzung in gewiinschter Richtung. Durch katalytische
NH-CS-NH-NHz
N=C=S
I
yN
IX/X
xxxvII/xxxvIII
0
(CH,ONa
(CH3OH)
A/
NH-CS-NH-N=
CH-R
NH-CS-NH-NH,
1
I
I\
\
P
(-I~S--CI~~(A~),
[
\/
XLI bis XLVIII
\/
XLIX bis LVI
0
-11-S-Gluc
\/
XXXIX/XL
Substituent o-standig bei IX, XXXVII,
XXXIX
p-standig bei X, XXXVIII,
XL
(Obrige Verbb. in Tab. 2 und 5 )
296. Bd.
Thioglucoeide von Bercaptophenylthioharnstojj- Verbindungen
1963, Nr. 5
287
Entacetylierung von XXXVII bzw. XXXVIII werden die freien Glucoside XXXIX
und XL erhalten, die durch Kochen mit Aldehyden in methanolisoher Losung in
die Thiosemicarbazonglucoside (XLIX bis LVI) ubergefiihrt werden konnen. Diese
Thiosemicarbazonglucoside werden ausgehend von XXXVII und XXXVIII zweckmiil3iger uber die acetylierten Thiosemicarbazonglucoside (XLI bis XLVIII) bereitet. Siimtliche dargestellten aoetylierten Thiosemicarbazonglucoside kristallisieren gut. Auch die meisten freien Thiosemicarbazonglucoside konnten in kristalliner Form erhalten werden. 'Die Thiosemicarbazonglucoside, insbesondere die Verbindungen mit freier phenolischer Hydroxylgruppe fiirben sich unter Licht- und
Lufteinwirkung allmiihlich gelb. Die dargestellten Thiosemicarbazonglucoside sind
in Tab. 2 und die entsprechenden Tetraacetylglucoside in Tab. 5 zusammengestellt.
Tabelle 2
S-8-D-Glucopyranoside von 4-Mercaptophenyl-1
-arylal-thiosemicarbaziden
(4)
NH-CS--NH-N=
Bezeichnung
Stellung
Substi
tuenten
(1)
CH-R
:e8
Schmp.
(in Dimethylformamid)
143-148'
+ 12,6O (C = 1,5)
L
150-153"
- 28,5O (C = 2,O)
LI
145-148"
- 16,2O (C = 1,O)
LII
172-174'
- 30,3" (C == 1,O)
LIII
amorph
+ 14,4O (C = 2,O)
LIV
248-252'
- 46,3O (C = 0,5)
XLIX
LV
LVI
- 24,8O (C = 1,0)
amorph
138-141
O
- 28,3D ( C = 1,O)
288
Wagner und Lenk
Archiv der
Phannazte
Zusammenfassung
1. Eine Reihe von (S-p-D-Glucosido-mercaptopheny1)-thioharnstoffen
wurde dargestellt. Diese Verbindungen wurden entweder durch Umsetaung der Aminomercaptobenzol-S-tetraacetyl-p-D-glucoside
rnit Senfolen und anschliedende Entacetylierung oder durch Umsetzen der aus Aminomercaptobenzol-8-tetraacetyl-p-D-glucosiden rnit Thiophosgen erhaltlichen (S-Tetraacetyl-p-D-g1ucosido)-mercaptophenylisothiocyanate mit Aminen gewonnen.
2. Durch Umsetzen der (S-Tetraacetyl-B-D-glucosido)-mercaptophenylisothiocyanate rnit Hydrazin werden (8-Tetraacetyl-p-D-g1ucosido)-thiosemicarbazide
und
daraus rnit aromatischen Aldehyden die entsprechenden Thiosemicarbazone erhalten, die rnit Natriummethylat zu den 4-(S-~-D-Glucosidomercap~ophenyl)-l
arylal-thiosemicarbaziden verseift werden konnen.
Beschreibung der Versuche
I. Darstellung dcr Verbindungen
1. Die Darstellung von I, 11, 111 und IV wurde bereits friiher beschrieben*)
2. 4,4'-Dimercaptoazoxybenzol-bis-(S-tetraacetyl-~-D-glucosid)
(VII)
5,O g 4-Nitro-l-mercaptobenzol-S-(tetraacetyl-~-D-glucosid)
(11)und 0,5 g 4,4'-Dinitrodiphenyldisulfid wurden in 100 ml Methanol suspendiert und mit 3,O g Raney-Nickel
(feucht gewogen) versetzt. Die Hydrierung wurde unter Normalbedingungen durchgefiihrt.
Nach 3 bis 4 Std. war die Wasserstoffaufnahme beendet. Die gelb gefarbte Losung wurde
filtriert und auf 50 ml eingeengt. V I I kristallisierte in feinen, hellgelb gefiirbten Nadeln.
Schmp. 228-229" (aus Methanol). Ausbeute 45-50%.
[a]L8 - 34,4" (C = 1,O; CHCl,).
(922,9)
Ber.: C 52,05 H 5,02 N 3,04 S 6,95
C,,H,,N,O,,S,
Gef.: C 52,OO H 5,OO N 2,98 S 6,67
3. 4,4' Dime r c a p t o az o x y b e n z 01- bi s - S - B - D - g 1u c o s i d (VIII)
1,0 g VII wurde in 20 ml abs. Methanol gelost. Nach Zusatz von 3 nil 0,l m Natriummethylat wurde 5 Min. im Sieden gehalten. Die erkaltete Losung wurde so lange
unter kriiftigem Riihren mit kleinen Portionen Wofatit KPS versetzt, bis die Losung
neutral reagierte. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Sirupkonsistenz eingeengt. Nach Zusatz von Wasser kristallisierte VIII aus. Hellgelb gefarbte
Nadeln. Schmp. 208-209O (aus Wasser). Ausbeute 75%.
[elk1 - 81,9" (c = 1,O; Dimethylformamid).
C,,H,,N,O,,S,
(586,6)
Ber.: C 49,14 H 5,15 N 4,78 S 10,93
Gef.: C 49,45 H 5,09 N 4,49 S 10,54
~
4. ( S - Tetra ace t y 1- 0 - D - glu c o sido ) - 2 - m er c a p t op hen y liso t hioc yana t (IX)
Zu einer Suspension von 4,Og Thiophosgen in 60ml Wasser wurde unter heftigem
Turbinieren eine Suspension von 10,O g fein gepulvertem I11 in 50 ml Wasser in kleinen
Portionen innerhalb von 30 Min. zugesetzt. AnschlieBend wurde noch 2 Std. geriihrt. Der
Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur Umkristhlljsation wurde
das Rohprodukt durch ObergieBen mit heil3em Methanol in Losung gebracht und die
Losung schnell abgekuhlt. Prismen. Schmp. 120-121' (aus Methanol). Ausbeute 75-80%.
[el;' - 43,2" (C = 4,O; CHC1,).
C,,H,,~OSS, (49795)
Ber.: C 50,69 H 4,66 N 2,81
S 12,89
Gef.: C 51,Ol H 5,02 N 3,03 S 13,ll
296. Bd.
1963, N ~5.
Thiogluwside von Mercuptophenylthioharnstoff- Verbindungen
289
-
5. ( S - T e t r a a c e t y 1- /?- D - g1u c o s ido ) - 4 m er c a p t o p h e n y 1i s o t h i o cyan a t (X)
Darstellung aus I V analog 4. Nadeln. Schmp. 132-135" (aus Methanol). Ausbeute 85%.
[a]g0 - 34,3O (c = 4,O;CHC1,).
C,,H,,NO,S,
(4974
Ber.: C 50,69
H 4,66
N 2,81
S 12,89
H 4,92
N 3,12
S 13,OO
Gef.: C 50,87
6. N-[( S-Tetraacetyl-~-D-glucosido)-2bzw. -4-mercaptophenyll-thioharnstoffe (XI bis XX)
a) a u s I11 bzw. I V und B t h y l - , bzw. n - P r o p y l - bzw. Phenylsenfol
0,Ol Mol I11 bzw. IV wurden mit 0,Ol Mol k h y l - , n-Propyl- oder Phenylsenfal in 10 ml
abs. Athanol 40 Min. unter RiickfluB erhitzt. Die erkaltete Losung wurde rnit 100ml
Chloroform versetzt, dreimal mit je 100 m12 n HC1 und einnial mit gesattigter NaHCOsLiisung ausgeschiittelt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet (CaCl,). Das
Losungsmittel wurde abdestilliert, der Riickstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute
60-75%.
b) a u s I X bzw. X mit Ammoniak
0,005 Mol I X bzw. X wurden in 40 ml Methanol gelbst. In die Losung wurde 30 Min.
lang ein kriiftiger Ammoniakstrom eingeleitet. Die Losung wurde dann 16 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschliel3end i. Vak. zur Trockne eingedampft. Der sirupose
Ruckstand wurde einen Tag i. Vak- uber P,O, getrocknet und ohne Riicksicht auf eventuell entstandene Kristalle in einem Gemisch von je 10 ml Acetanhydrid und Pyridin gelost.
Nach 16 a d . wurde die Losung in Eiswasser eingeriihrt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen und umkristallisiert. X I und XI1 kristallisieren in Form von Nadeln.
Ausbeute: 65-80~0.
c ) aus I X bzw. X mit Athylamin bzw. Dimethylamin
0,002 Mol I X bzw. X wurden in 20 ml Methanol gelost und mit 0,0025 Mol hhylamin
bzw. Dimethylamin (in 25proz. wiiBriger Lijsung) versetzt. Die Losung wurde scbnell erhitzt, cinige Sek. im Sieden gehalten und sofort in Eiswasser eingeriihrt. Der Niederschlag
wurde abgesaugt, gewaschen und umkristallisiert. Ausbeute : 7G85Y0.
d) a u s I X bzw. X mit n-Propylamin
0,005 Mol I X bzw. X wurden in 20 ml n-Propylamin gelost. Der Ansatz wurde 16 Std.,
bei Raumtemperatur rtufbewahrt. Das Losungsmittel wurde i. Vak. abdestilliert, der
Ruckstand i. Vak. iiber P,O, getrocknet und wie unter 6b) beschrieben acetyliert und
weiterverarbeitet. Nadeln. Ausbeute: 70-7504,.
e) a u s I X bzw. X mit Anilin
0,005 Mol I X hzw. X wurden in 20 ml Anilin geloat. Die Losung wurde 12 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Anilin murde i. Vak. abdestilliert. Der Ruckstand kristalliaierte durch. Umkristallisation aus Methanol. Ausbeute: 70-85y0.
7. N-[(S-p-D-Glucosido)-Z- bzw. -4-mercaptophenyl]-thioharnstoffe (XXI
bis XXX)
2,O g XI bis XX wurden in 25 ml Methanol gelost und mit 3 ml0,l m Natriummethylat
vcrsetzt. Die Losung wurde 5 Min. im Sieden gehalten und nach dem Abkiihlen unter
krliftigem Urnriihren rnit Wofatit KPS versetzt, bis die Losung neutral reagierte. Die
Losung wurde filtriert und i. Vak. zur Trockne eingedampft. XXI, XXII, XXVI und
XXVIII wurden mehrmals aus Wasser umkristallisiert. Die anderen, nicht kristallin zu
erhaltenden Substanzen wurden auf folgende Weise in ein amorphes Pulver iibergefiihrt:
Der Ruckstand wurde in 8 ml Methanol gelost und die Losung in 300 ml abs. Ather eingeriihrt. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert, zweimal mit je 100 ml abs. Ather und
anschlieBend zweimal rnit je 100 ml abs. Benzol durchgearbeitet und jeweils wieder abzentrifugiert. Die amorphen Substanzen wurden iiber P,O, i. Vak. getrocknet. Die AnalyArchiv 296. Band, Heft 5
19
0
P
0
P
XVII
XVIII
XIX
xx
>H3;CH,
?H3;CH,
'I;c6Hi5
C6H5
Fi; C3H,
H; C3H7
3;C2H5
a ;C2H5
8 ;H
3;H
R; R'
Summenformel
= 4,O)
-18,5"(~=4,0)
-13,9"(~=4,0)
-18,3"(c
-
C
H
Gef.
N
s
-
__
12,46 48,91 5,oo 5,42 12,67
S
__
11,82 51,15 5,52 5,06 11,55
51,79 5,79 5,03 11,41 52,02 5,89 5,40 11,oo
50,91 5,57 5,16 11,82 51,19 5,94 5,12 12,03
50,91 547 5 , l G
49,Ol 589 5,44 12,46 49,30 4,92 5,51 12,88
H I N
Ber.
1G3-16G0
+39,9'(c=4,0)
542,6 140-144" -33,5O(c =4,0)
O
542,6 133- 136
- 8,6O(c=2,O)
-18,9O(C =4,O)
50,91
11,82 50,95 5,72 5,27 12,oo
50,91 5,57 ' 5,16 11,82 51,35 5,68 5,35 ll,66
%,go 5,12 4,75 10,86 54,50 5,37 4,65 10,87
54,90 5,12 4,75 10,86 55,16 5,42 477 10,90
118-120° -2O,l"(c = 4,O) 51,79 5,79 5,03 11,41 52,18 5,77 4,76 11,ll
89-93'
143-145'
590,7 157-159'
590,7
556,6
556,6
542,6
542,6 118-120'
C
(c = 4,O) 49,Ol
(in CHCI,)
145-148" -13,4"
Schmp.
rag
514,6 192-195O -36,5"(c=4,0)
514,6
MoLGew.
XV und XVIII wurden aus n-Propanol urnkristallisiert. Bei der Urnkristallisation von XVI a u s dthanol darf die Losung nilr lang8am erkalten, weil sonst eine Gallerte erhalt.cn wird. Alle anderen Verbindungen wurden aus Methanol umkristallisiert. XIII, XVJI, XIX
und XX kristallisierten als Plattchen, alle anderen Verbindungen als Nadeln.
P
P
XIV
XVI
0
XILI
0
P
XI1
xv
0
XI
des 2.
SubstiBezeich- juenten
m R.ing
nmg
Stellung
R
\R
-#S-Gluc(Ac)
%/
1
I
A
NH-CS-N/
Tabelle 3
N-[(S-Tetraacetyl-j?-D-glucosido)-2bzw. -4-mercaptophenyl]-thioharnstoffe
296.Bd.
1963, N ~5.
Thioglucoside von Mercaptophenylthiohrnstoff- Verbindungen
291
sensubstanzen wurden iiber P,O, in der Tmckenpistole bei 2 Tom durch Erhitzen mit
Toluol getrocknet. Die amorphen Substanzen waren hygroskopisch. Ausbeute: 60-80%.
8. S-~-D-Glucosido-4-mercaptophenyl-thiocarbarnids~ure-O-methylester
(XXXI)
2,O g X wurden analog 7. mit Natriummethylat verseift. Erste Kristalle wurden aus der
bei der Aufarbeitung auf ein amorphes Produkt erhaltenen ihbermutterlauge erhalten.
Die amorphe Substanz lieB sich damit animpfen. Nadeln. Schmp. 95-97O (aus Wasser).
Ausbeute: 65%.
ra]g- 4 2 , (c~ = 2,o; CH,OH).
C,,H1,N0,S2 (361,4)
Ber.: C 46,53 H 5,30 N 3 3 8 S 17,75
Gef.: C 46,ll
H 5,38 N 4,12 S 18,Ol
Tabelle 4
N-[(S-~-D-Glucosido)-2-bzw. -4-mercaptophenyl]-thioharnstoffe
( X X I bis XXX)
I
S
XXII
XXIII
XXIV
XXV
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
xxx
346,4
346,4
374,5
374,5
388,5
388,5
422,5
422,5
3743
C,,H,,N,O,S,
C,,H,,N,O,S,
C,,H,,N,O,S,
C,,H2,N20,S,
C,,H,,N,O,S,
C,,H,,N,O,S,
C,,H2,N20,S,
C,,H,,N,O,S,
C16H22N205S2
45,07
45,07
48,ll
48,ll
49,46
49,46
54,Ol
54,Ol
48,ll
5,24
5,24
5,92
5,92
6,23
6,23
5,24
5,24
5,92
5,92
8,09
8,09
7,48
7,48
7,21
7,21
6,63
6,63
7.48
7,48
18,52
18,52
17,12
17,12
16,51
16,51
15,18
15,18
17.12
I
Gef.
C
45,15
45,41
48,47
47,98
50,OQ
49,25
53,92
54,30
48,24
'
H
N
S
5,42
5,46
6,Ol
5,78
6,36
6,04
5,18
5,40
5,75
6,11
8,25
7,78
7,15
7,28
7,OO
7,45
6,57
6,50
7,35
7,35
18,50
18,81
16,89
17,40
16,70
16,70
15,06
15,OO
17,lO
16,82
9. ( S - T e t r a a c e t y l - ~ - D - g l u c o s i d o ) - 4 - m e r c a p t o p h e n y l - t h i o c a r b a m i d s ~ u r e - O m e t h y l e s t e r (XXXII)
1,0 g X X X I wurde unter gelindem Erwiirmen in einer Mischung von je 10 ml Acetanhydrid und Pyridin gelost. Der Ansatz wurde nach 12stdg. Aufbewahrung bei Raumtemperatur in Eiswasser eingeriihrt, der Niederschlag abgesaugt und griindlich quit Wasser
gewaschen. Nadeln. Schmp. 109-112" (aus Methanol). Ausbeiite: 95%.
[a]k2- 10,4O (c = 4,O; CHCl,).
C2zH27"31$32 (52996)
Ber.: C 4939 H 5,14 N 2,64 S 12,ll
Gef.: C 50,23 H 5,07 N 2,90 S 11,75
-
10. S - B - D - Glucosi d o 4 - m e r c a p t o p h e n y liso t hi o c y a n a t (XXXIII)
l,Og X wurde in 20ml 0,5n methanolischerHC1 gelost. Der Ansatz wurde 24 Std.
bei Raumtemperatur aufbewahrt und das Losungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der sirupose
Riickstand kristallisierte langsam durch. Nadeln. Schmp. 160-162" (aus Wasser). Ausbeute: 65%.
[cr]5' - 433' (C = 4,O; CH,OH).
C,,H,,NO,S,
(329,4)
Ber.: C 47,40 H 4,60 N 4,26 8 19,47
Gef.: C 47,37 H 4,35 N 3,64 S 19,36
11. S-~-D-Glucosido-2-mercaptophenyl-thiocarbamidsiiure-O-methylester
(XXXIV)
2,O g I X wurden analog 7. verseift. Die mit Wofatit KPS neutralisierte Verseifungslosung
wurde auf 5 ml eingeengt. Diese Losung wurde in 70 ml abs. Ather eingetropft. Nach rnehr19*
292
Wagner und Lenk
Archiv der
Pnarmazie
thgigem Aufbewahren der Lijsung im Kiihlschrank bei etwa 0" kristallisierte XXXIV in
kleinen Pliittchen. Die Substanz envies sich als pc rein, b e d aber keinen scharfen Schmp.
Schmp. 104-112°. Ausbeute: 55%.
[a]h8- 18,5" (c = 1,O; CH,OH).
Ber.: C 46,53 H 5,30 N 3,88 S 17,75
C,,H,,NO,S, (361,4)
Gef.: C 46,91 H 5,17 N 4,17 S 18,04
12. 2 -Mer c a p t o b en t hi a z 01 (XXXVI)
1,O g I X wurden in 20 ml 0,5 n methanolischer HC1 gelost. Der Ansatz wurde
12 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dabei kristallisierte XXXVI in Form derber
Kristalle aus. Schmp. 180-I8l0nach beginnender Sublimation bei 140° (aus verd. hhanol).
Ausbeute: 65%.
C,H,NS, (167,3)
Ber.: C 50,28 H 3,Ol N 8,37 S 38,33
Gef.: C 49,98 H 3,15 N 8,34 S 38,30
13. Hochschmelzendes Isomer von X (Xa)
Aus der methanolischenMutterlauge, die bei der Darstellung von X anfiel, kristallisierte
nach Tagen X a aus. Umkristallisation aus vie1 Methanol. Prismen. Schmp. 165-169'.
[~t]&'- 35,8 (C = 4,O; CHC13).
(C21H23N082)x
Ber.: C 50,69 H 4,66 N 2,81 S 12,89
Gef.: C 50,30 H 4,56 N 2,52
S 12,62
14. 4-[ ( S-Tetraacctyl-j3-D-glucosido)-2-mercaptophenyl]-thiosemicarbazid
(XXXVII)
2,0 g (0,004 Mol) I X wurden in 30 ml Methanol unter Emiirmen gelost. I n diese Llisung
wurden 0,6 g (0,012Mol)Hydrazinhydrat unter kriiftigem Turbinieren eingetropft. 30 Sek.
nach beendeter Hydrazineugabe wurde die Losung in 150 ml Wasser eingegossen. Beim
Abkuhlen der Losung kristauisierte XXXVII aus. Nadeln. Schmp. 167-170" (aus Methanol). Ausbeute: 90%.
[a]&' f 16,4O (c = 4,O; CHCl,).
(529,6)
Ber.: C 47,61 H 5,14 N 7,93 S 12,ll
C2,H,,N,0,S,
Gef.: C 47,953 H 5,22 N 8,18 S 12,09
15. 4-[( S-Tetraacetyl-j3-D-glucosido)-4-mercaptophenyl]-thiosemicarbazid
(XXXVIII)
Darstellung aus X analog 14. Feine Nadeln. Schmp. 168-171O (aus Methanol). Ausbeute: 90%.
[a]b9-46,l' (c = 4,O; CHCl,).
C,,H,,N,O,S,
(529,6)
Ber.: C 47,61 H 5,14 N 7,93 S 12,ll
Gef.: C 47,93 H 5,02 N 7,73 S 12,lO
(XXXIX)
16. 4 - ( S-~-D-Glucosido-2-mercaptophenyl)-thiosemicarbazid
1,0 g XXXVII wurde analog 7. verseift. Stiibchen. Schmp. 18C-188" (aus Methanol).
Ausbeute: 75%.
[ a ] i o -47,OO (c = 1,O; H,O).
Ber.: C 43,20 N 5,30 N 11,62 S 17,75
C1,H,,N30,S2 (361,4)
Gef.: C 42,81 H 5,25 N 11,65 S 17,67
17. 4 - ( S - j3 - D - G1u c o s i d o - 4 - me r c a p t o p h e n y 1 ) - t h i o s e mi c a r b a z i d (XL)
1,0 g XXXVIII wurde analog 7. verseift. Prismen. Schmp. 191-193' (aus Methanol).
Ausbeute: 90-95y0.
[aJb9- 33,O" (c = 2,O; Dimethylformamid).
Cl,H,,N30,S, (361,4)
Rer.: C 43,20 H 5,30 N 11,62 S 17,75
Gef.: C 43,47 H 5,36 N 11,65 S 17,99
P
0
P
0
P
0
P
XLII
XLIII
XLIV
XLV
XLVI
XLVII
XLWI:
cinnamal
cinnamal
vanillal
vanillal
salicylal
C30H@309S2
C30H?3N30BS2
CZ9H83N301
C29H33N3011S%
C28H31N30111S2
C28H31N3010S2
C28H31N309S2
benzal
salicylal
C28H31N309S2
12
'
Summenformel
benzal
am N-1
Lm N-4
0
ArylalRest
XLI
Bezeich
nung
itellung
er Subtituen;en am
Ring
-
H
N
S
-
-__
- 9,5'(~=4,O)
643,7 185-188O
(C
-32,3"
643,7 166-168'
55,97 5,17 6,54
9,96 56,22 5,26 6,61
9,96 56,12 5,39 6,94
6,64
5,17
= 4,O) 55,97
9,66 52,75 5,19 6,22
52,47 5,Ol 6,33
9,72
9,61
9,52
9,42
-11,7' (C = 2,O)
9,66 52,80 5,34 6,59
663,7 178-180'
4,O) 52,47 5,Ol 6,33
+ 37,6'(c=
9,85
663,7 134- 139O
53,06 4,93 6,63 10,12 53,51 5,OO 6,82
-12,9O(C =2,O) 53,06 4,93 6,63 L0,12 53,23 4,97 6,51 10,20
(0 =4,O)
633,7 117-120'
633,7 186-189" -63,9O
O
5,06 6,80 L0,37 54,62 4,98 6,66 10,07
C
10,37 54,80 5,24 6,80 10,02
S
-19,2O(C =4,O) %,44
N
617,7 184-187
H
5,06 6,80
C
Gef .
+ 4,2"(~=4,0) 5444
Schmp.
Ber.
617,7 177-180'
-
Mo1.Gew.
4-[(S-Tetraacetyl-~-D-glucosido)-2bzw. -4-mercaptophenyll-1-arylal-thiosemicarbazide
Tabelle 5
294
Archiv der
Wagner and L e n k
Pnarmazie
18. 4-[(S-Tetraacetyl-fl-D-glucosido)-2bzw. -4-mercaptophenyl]-l-arylalthiosemicarbazide (XLI bis XLVIII)
0,004Mol XXXVII bzw. XXXVIII wurden mit 0,005Mol Benzaldehyd, Salicylaldehyd,
Vanillin oder Zimtaldehyd und 0,4 ml Eisessig in 40 ml Methanol gelost und zum Sieden
erhitzt. Die Losung wurde bei der Darstellung von XLI und XLII 10 Min., bei XLII1
30 Min., bei XLIV 15 a n . , bei XLV 120 Min., bei XLVI 60 Min., bei XLVII 90 Min. und
bei XLVIII 45 Min. im Sieden gehalten. Nach dem Abkuhlen begann sofort oder erst
nach Tagen (e. B. bei XLV) die Substanz auszukristallisieren. Die Umkristallisation erfolgte in der Regel aus Methanol, lediglich bei XLVIII aus Athanol. Die Substanzen
kristallisierten als Nadeln. XLVII und XLVIII waren iritensiv, die anderen Verbindungen
nur schwach gelb gefiirbt, nahmen aber unter Lichteinnirkung beim Lagern oberfliichlich
eine stiirkere Gelbfiirbung an. Ausbeute: 70-90y0. Die Daten ftir die unter 18. beschriebenen Verbindungen sind in Tab. 5 zusammewestellt.
19. 4-(S-/?-D-Glucosido-2-bzw. -4-mercaptophenyl)-l-arylal-thiosemicarbctzide (XLIX bis LVI)
1,0g XLI bis XLVIII wurden in jeweils 15 ml abs. Methanol gelost. Zur Verseifung von
XLI, XLII, XLVII und XLVIII wurden der entsprechendeu Losung 2 ml 0,lm Natriummethylat und zur Verseifung von XLIII, XLIV, XLV und XLVI 15 ml 0,l ni Natriummethylat zugesetzt. Die Losung wurde 5 Min. im Sieden gehalten und wie unter
7. beschrieben weiterverarbeitet. Da L beim Neutralisieren mit Wofatit KPS teilweise
auskristallisierte, wurde in diesem Falle mit dem Ionenaustauscher erhitzt und heiD filtriert. Die kristallin erhaltenen Verbindungen (8. Tab. 2) wurden aus Methanol umkristallisiert, die amorphen Verbindungen wurden wie unter 7.beschrieben zu einem amorphen
Pulver verarbeitet. Die Daten fur die Verbindungen XLIX bis LVI finden sich in den
Tabellen 2 und 6.
20. 4-(S-/?-D-Glucosido-4-mercaptophenyl)1-benzal-thiosemicarbazid ( L )
a u s XL und Benzaldehyd
0,5 g XL, 4 Tropfen Benzaldehyd und 1 Tropfen Eisessig wurden in 15 ml Methanol
90 Min. unter RuckfluB erhitzt. Beim Abkuhlen kristallisierte L in Nadeln aus. Schmp.
148-152'.
Ausbeute: 75430%. Der Mischschmp. mit der nach 19. bereiteten Substmz
zeigte keine Depression.
Slmtliche Schmp. wurden auf dem Heiztisch Bootius bestimmt. Die Mikroanalysen
wurden von Herrn R. Martin ausgefuhrt.
Tabelle 6
4-(S-/?-D-Glucosido-2bzw. -4-rnerca~to~henvl~-l-arvlal-thiosemicarbazide
Bezeichnung
XLIX
L
LI
LII
LIII
LIV
LV
LVI
Ber.
Mo1.-
Summenformel
Gew.
C
H
449,5
449,5
465,5
465,5
495,6
495,6
475,6
475,6
53,44
53,44
51,60
51,60
50,89
50,89
55,56
55,56
5,15
5,15
4,98
4,98
--
-_
N
9,35
9,35
9,03
9,03
5,OS 8,48
5,08 8,48
5,30 8,84
5,30 8,84
Gef.
__ __ -
S
-
C
-
H
N
S
-
14,26
14,26
13,77
13,77
12,94
12,94
13,48
13,48
53,54
53,75
51,94
51,16
50,62
50,50
55,lO
55,lO
5,13
5,13
5,03
€433
5,32
4,92
5,31
5,16
9,23
9,31
8,76
8,70
8,44
8,73
8.74
8,25
14,06
13,91
13,42
13,39
12,69
13,19
13,37
13,84
296. Ed.
1963, ~ r5
.
ThiogLucoside von Hercuptophen ylthioharnstoff- Verbindungen
29 5
11. P a pier c hrom a t ograp hie
Die pc Verteilung der Glucoside wurde aufsteigend auf Schleicher und Schull 2043 b mgl
nach einem fruhers) beschriebenen Verfahren vorgenommen. Als Verteilungsmittel wurden
n-Butanol/Xylol/Eisessig/Wasser-Gemische
verschiedener Zusammensetzung benutzt.
Verteilungsmittel A: n-Butanol/Xylol/Eisessig/Wasser
6 : 4 : 2 : 8 v/v/v/v
Verteilungsmittel B: 8 : 2 : 2 : 8 v/v}v/v
Verteilungsmittel C: 10 : 0 : 2 : 8 v/v/v/v
Alle Verbindungen konnten durch Aufbewahren der Chromatogramme in mit Jodkristallen beschickten GefaOen als braune Flecke sichtbar gemacht werden. Die Rf-Werte
(Mittelwerte von 10 Einzelbestimmungen) sind in Tab. 7 zusammengesteut.
Tabelle 7
Rf-Werte von verschiedenen Glucosiden
Rf-Wert bei Verteilungsmittel
Substanzbezeichnuig
A
B
C
XXXIV
XXXI
XXXIII
XXI
XXII
XXIII
XXIV
0,76
0,62
0,68
0,83
0,73
0,92
0940
0,25
0,72
0,59
0,81
0,70
0,81
0,73
0,59
0,44
0,43
0,41
0,93
0,91
0,91
0,83
0,82
0,62
0,92
0,82
0,92
0,58
0,48
0,78
0,72
0,85
0,78
0,85
0,81
0,72
0,64
0,58
0,55
0,90
0,87
xxv
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
xxx
XXXIX
LX
LXIX
L
LI
LII
LIII
LIV
LV
LVI
0,24
0,09
0,63
094-4
0,78
0,59
0,75
0,55
0,42
0,23
0,27
0,23
0,93
0,89
0,88
0.73
0,78
0,40
0,93
0,91
0,91
OPg3
0,88
0,79
0,78
I
0,65
0,87
0,83
111. IR-fipektren
Die IR- Spektren wurden in KBr-PreOlingen mit dem Ultrarot-Spektralphotometer
UR 10 des VEB Carl ZeiB Jena aufgenommen.
Herrn Dr. Borsdorf und Herrn Dr. Scholz (Institut fur Organische Chemie der KarlMars-Universitiit Leipzig) danken wir fur die Aufnahme der Spektren.
6,
C. Wagner, Pharmazie 9, 631 (1954).
Anschrift: Prof. Dr. G . Wagner, Lsipsig C 1, Briiderstr. 84.
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