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Untersuchungen an den galenischen Zubereitungen von Radix Primulae.

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Untsrauchungen an den galenischen Zubereitungen von Radix- Primulae
19
180 Minuten. Wir haben in einer zweiten Versuchsreihe die unverdunnte Convallatoxinlosung mit 18000 FD in 10 ccm gepriift und stellten hierbei den Tod
aller Versuchstiere nach 150 Minuten fest. Demnach wirken 18000 FD Convallatoxin wesentlicb schwacher auf die Daphnien als ein lO%iges Infus mit 8000 FD,
jaselbst als ein Infus mit 4000FD. Wir miissen also annehmen, daB die ConvallariaInfuse Substanzen enthalten, die neben dem Convallatoxin auf die Wasserflohe
todlich wirken oder doch zumindest die Giftwirkung des Convallatoxins verstiirken. Der Daphnientest ist also nicht dem Froschdosentest gleichzusetzen.
Die beiden herzwirksamen Glykoside Convallamarin und bnvallosid kommen
hierbei wohl nicht in Betracht, denn diese verstarken ja a&h die Giftwirkung
des Convallatoxins beim Wosch, erhoheq also auch den Roschdosenwert des
Convallatoxins in der Droge. In Betracht kommen vielmehr Substanzen, die bei
Injektion eines Infuses in den Brustlymphsack des Frosches nicht auf diese Tiere
schlidigend einwirken. Wir denken hierbei in erster Linie an die Saponine des
Maiglockchens, welche auf das Froschherz bei Injektion in den Brustlpphsack
nicht schadigend einwirken, die aber sehr wohl auf die Wasserflohe giftig wirken
konnten, zumindest aber die Giftwirkung der herzwirksamen Glykoeide durch
Erhohung der Resorption der Giftstoffe verstarken konnen. Diese Uberlegwgea
gaben uns AnlaS, uns auch mit den Saponinen des Maiglockchens zu beschPftigen.
Das Naiglockchen enthiiilt Saponine, die in alkalischen Alzsziigen loslich sind,
von sauren Ausziigen dagegen nicht gelost werden. Infuse oder Dekokte sind stets
sauer, in ihnenist also nicht die geringste Spur Saponin vorhanden. Erst wenn
man die Infuse oder Defekte mit NaHCO, auf einen pH von 7,5 bzw. 9,l bringt,
eathalten die Ausziige Saponine. Die von un8 zu den Daphnien-Versuchea verwandten Ausziige wurden ohne jeden Zusatz bereitet, waren also saponinfrei.
Die toxieche Wirkung der Maiglackchenausziige auf Daphnien ist also weder auf
herzwirksame Substanzen allein, noch auf Saponine zuriickzufiihren.
1093. I n g o Mazurek
Untersuchungen an den galelnischen Zubereitungeri
von Radix Primulae
Aus dem Labomtorium der Bahnhof-Apotheke, Dresden;
Leiter: Helmut Mazurek
(Eingegangen am
2.8.1950)
Radix Primulae des Erg.-Buches 6 ist die Rhizom- und Wurzeldroge der einheimischen
PrimuIaceen PrimuIa elatior Sohreber und Primula officinalis (v&is) Linnll). 5% wurde,
mchdem sie bereits in den Kriiuterbuchern des 16. und 17. Jahrhuderts bekannt war,
im Jahre 1920 zum ersten &le von R. J o a d i m w W ) als J$rsatz fitr Radix Senegae in
I)
Ezg.-Buch 6. Ausgabe zum Deutschen Arzneibuch 6 (Berlin 1941).
2*
H azu r eE
20
*.
dieTherapie eingefuhrt und hat seitdem g r o h therapeutische Bedeutung er1angta)a)4) 6 ) s )
Die aus Ungarn, Jugoslawien, Rumiinien und besonders Bulgarien importierte') (vie1
billigere) Primelwurzel besteht wohl ausnahmslos aus Vermischungen der Primula elatiar
und veris, wenn auch Primula elatior in der Regel zu iiberwiegen scheints). R. Joachinzowitz2) und F . Gaisbock6) fanden in der therapeutischen Wirkung keine Unterschiede.
Die Droge enthllt die Primiirglykoside Primverin und Primulaverin (auch als Primverosid und Primulaverosid bezeichnet), welche wiihrend des langsamen 'Jkocknungsprozesses * *) durch ein Ferment Primverosidase fermentativ gespalten werden, und deren
Aglykone bei Primula officinalis einen Geruch nach Anis, bei Primula elatior einen solchen
nach Methylsalicylat verursachen4) 9 ) . Die Chemie der Spaltprodukk wurde von A . Goris
und Mitarbeiternlo) 11) aufgekliirt. Die Synthese des Primverins gliickte F . Muuthnerlz),
die Anwesenheit mehrerer Fermente lieB sich nicht be~tiitigenl~).
- Inwieweit die Glykoside an der expektorierenden Wirkung der Droge beteiligt sind oder die der therapeutisch wichtigen Saponine unterstutzen, ist nicht festgestellt worden.
An Saponinen enthiilt Radix Primulae 5-10Yo8). Durch unsachgemliBe Lagerung
nimmt der Saponingehalt stark ab, so da13 sich sehr minderwertige Drogen im Handel
befinden* * *)14). H U n e f e W ) isolierte eine Substanz, die er Primulin nannte, C . Massonl6)
ein amorphes Saponin, das er als Primulinsiiure bezeichnete (spiiterhm Primulasiiure genannt). L.KofZers)nennt als Inhaltsstoffe von Primula officinalis ein kristallines Saponin
die eben erwiihnte Primulasaure, in Primula elatior ein amorphes, ebenfalls saures
Saponin, das auch als Elatiorsaure bezeichnete Elatiorsaponin. - Wie alle sauren
Saponine ergeben auch die Primulasaponine bei der Selendehydrierung Methyl-naphthaline. Von Ruhkopf und M o p 7 )konnte beim Sapogenin der Eliatorsiiure als Abbauprodukt
ermittelt werden. - Neuerdings haben A . Margot
ein 1,2,5,6-Tetramethyl-naphthalin
und T . Reichstein festgestellt18), daD in Primula officinalis wie in Primula elatior das
*) Vgl. hierzu E. Steinegger, Pharmageutische Nachrichten 2, 47 (1950), (Antrittsvorlesung
Universitat Bern): ,,. kann es nur als Ruckschritt bezeichnet werden, wenn man, wie dies
mit . Rhizoma Primulae in der Ditnischen Pharmacopoe gescbieht, wichtige Drogen aus dem
Arzneibuch streicht, sie also gleichsam des behodlichen Schutzes beraubt und daduroh ihrer
Verfitlschung Tiir und Tor offnet. Wie uneinheitlich die Drogen iibrigens bcnritet werden,
zeigt gerade der Fall von Rhizoma Primulae, das im Gegensatz zur DBnischen ?I wmacopoe
ins sohweizerische Supplement neq aufgenommen wurde."
**) Raach getrocknet ist die Droge geruchlos l8).
* * *) Auch hieraus ergibt sich die Notwendigkeit der Wertbestimmung von Saponindrogen,
urn von vornherein wertlose Drogen von der Verarbeitung in den Apotheken auszuechlicllen.
2) R. Jouchimowitz, Wiener Klinische Wochenschrift Nr. 18, 606 (1920).
8 , R. Wasicky, Pharmazeutische Post 53, 202 (1920).
4, C
Z.Grimme, Pharmazeutische Zentralhalle 62, 691 (1921).
6, P.Guiab&ck, Klinische Wochenschrift 3, 474 (1924).
6, L. Kroeber, Pharmazeutische Zentralhalle 63, 574 (1922).
') Privatmitteilungen der Firmen Otto Friedrich, Heidenau/Sa., und Caesar & Loretz, Halle.
L. KojZer, Die Saponine (Wien 1927).
9 , a. Rumten - U.Weber, Lehrbuch der Pharmakognosie (Jena 1946).
lo)A. Goria und J . Duchr, Bull. d. Sciences Pharmacol. 13, 536 (1906). zit. von CZ. Clrimme
..
..
8.4).
11) A . Go&, M . Mascrk und CZ. Viechniuc, Bull. d. Sciences Pharmacol. 19, 577 (1912) zit.
von W. Scheidegger, Dissertation Bern 1947.
12)P. Muuthner, Journ. prakt. Chemie 159,36 (1941), ref. Pharmazeutische Zentralhalle 82,
403 (1941).
la) P. F. N o d und R. Weidenhagen, Handbuch der Enzymologie (Leipzig 1940).
14) R. Jurdzky, Lehrbuch der Pharmakognosie (Braunschweig 1949).
15)Humjeld, Journ. prakt. Chemie (I)7, 57 (1836), zit. von R. Joachinaowitz s. a).
16)G . Iliiasson, Bull. d. Sciences Pharmacol. 1S9, 699 (1912) zit. von C
Z. Clrimme 8.4).
17) B. Reichert, Deutsche Apotheker-Zeitung 52, 621 (1937).
la)A. Murgot und T.Richstein, Pharmac. Acta Helvetiae 17, 113 (1942) zit. von L. Kroeber,
Das neuzeitliche Krituterbuch (Stuttgart 1948).
Untersuchungen an den galenisehen Zubereitungen von Radix Primulae
21
gleiche, vorliiufig als ,,Primulasaure A" bezeichnete kristalline Sa;pbnin vorliegt, begleitet
von merklichen Mengen von ,,Nebensaponinen". Der Saponingehalt der Droge ist jiihrlichen Schwankungen unkrworfen, mit einem ersten Maximum vor oder wiihrend der
Bliite und einem zweiten im Herbst oder Anfang des Winterslg). Die Angaben uber
eine gelungene Synthese der PrimulasiiureZ0)treffen nicht w.
Me Droge enthiilt aul3er Saponinen und Glykosiden noch etwas iithe+isches61,Mineralstoffe und wechselnde vengen Gerbstoffell) li),Primula officinalis meist nur Spuren,
Prim& elatior fast immer deutlich nachweisbare Mengen.
Im folgenden wird uber einige Untersuchungen an den galenischen Zubereitungen von Radix Primulae ,berichtet. Als Maastab fiir den Wert der einzelnen
Praparate dienten neben den allerdings nur bei den Tinkturen auegefiihrten Bestimmungen von Trochenriickstand und spezifischem Gewicht in erster Linie
die Hohe der hiimolytischen Indizes (HI).
T i n c t u r a Primulae
Als erster berichtet F . Uaibocks) uber Primulatinktyren, die er mit 96Xigem Spiritus
durch Kochen am RiickfluRkiihler und nachfolgender Mazeration b m . durch Mazeration
allein bereitete. Nach seinen (G.'s) Untersuchungen enthhlt die heiR bereitete Tinktur
eine grijhre Menge an Saponin als die kalt gewonnene und doppelt soviel als ein
Dekokt (2--3%ig).
K.Zietunzl) untersuchte den EinfluB der Alkoholkonzentration auf die Giik der
Primulazubereitungen, besonders einer Tinktur ,,1 = lo", ohne allerdings mit Hilfe einer
Wertbestimmungsmethode das Saponin quantitativ zu erfassen.
A . MosigaP)erzielte auf dem Wege der Rohrenperkolation eine hohere Ausbeute, auch
er berichtet jedoch nicht uber quantitative Wertbestimmungen des Saponingehaltes.
Eine Alkoholkonzentrationund das Ansatzverhbltnis von Droge zu Men6truun1 der Tinkturen sind nicht mitgeteilt.
Gelegentlich einer Arbeit uber Extracturn Primulae fluidum berichtet K . ETerigza)
iiber Wertbestimmungen der von E.Z5iefana1)bemiteten Tinkturen. Hering konnte feststeflen, daB rnit 50-70yoigem Spirihs gleichwertige Wiiparate erhalten werden, wiihrend
die rnit 90%igem Spiritus Sbereitete Tinktur einen mehr als 50% niedriger liegenden
hiimolytischen Index aufwies.
Es wurde der Versuch unternommen, eine Reihe weiterer die Tinctura Primulae
betreffender Fragen zu klaren. tfber die erforderliche Mazerationadauer gehen die
Ansichten auseinander. Murschak2*) untersuchte bei acht Tinkturen die Zunahme des Trockenriickstandes bzw. des Alkaloidgehaltes wahrend der Extraktion
mit dem Ergebnis, daB die Ausbeute nach G 5 Tagen nioht mehr erhoht wird.
H . WojuhnZ5)halt auf Grund dieser Untersuchungen die zehntigige Xazerationsdauer des DAB. 6 fur ,,vollst&ndigunbegriindet". C. Rischm) halt demgegeniiber
auf Grund seiner Tinkturenuntersuchungenmittels Diaphanometrieeine vierwochige
Mazerationsdauer fiir erforderlich. Die Pharmacopoea Danica ed. IX27) schreibt
Schumann, Arch. Pharmaz. u. Ber. d. Dtschen Pharmaa;. G e s . 279,67 (1941).
Czetach
LindenwZd, Pflanzliche Arzneizubereitungen (Stuttgart 1943).
K . Bietan, Deutsche Apotheker-Zeitung 48, 369 (1933).
ae) 8 , Yosig, ebenda 54, 368 (1939).
2s) E. Hering, ebenda 58, 173 (1943).
z4) Marachak, Phmmazeutische Zentralhalle 74, 145 '( 1933).
9 H . @'ojahn, Kurze Einfiihrung in die galenische Pharmazie (Dresden u, Leipzig 1938).
*a) C. R k h , Suddeutsche Apotheker-Zeitung 89, 83 (1949); Pharmazeutische Zeitung 86,
161, (1960).
27) Ref. Suddeutsche Apotheker-Zeitung $0, 23 (1950).
lo) B.
*O)
-
22
Mazurek,
(mit Ausnahme von Tinctura Myrrhae) eine funftagige Mazerationsdauer vor.
Entsprechend der oft erhobenen Forderung nach moglichster Spezialisierung
durch Anpassung der Vorschriften an die Einzeldroge, wurde dcr EinfluB fiinf-,
zehn- und achtundzwanzigtagiger Mazerationsdauer auf die Giite der einzelnen
Tincturae Primulae untersucht (Untersuchungsreihen I und IT). Bei Mazerationstemperaturen zwischen 5' und 25' C bei fiinftagiger Mazeration waren keine
optimalen Extraktausbeuten zu erzielen. Die nach zehntagiger Mazerationsdauer
erhaltenen Werte von Trockenriickstand (hier allerdings nur bei der aus geschnittener Droge bereiteten Tinktur) und hamolytischem Index zeigten gegeniiber
den Werten der funftagigen Mazeration einen deutlichen Anstieg. Nach vierwochiger Mazerationsdauer war ein weiterer Anstieg des Trockenriickstandes
nur bei der aus geschnittener Droge bereiteten Tinktur zu verzeichnen, wahrend
eine Zunahme der hamolytischen Indizes nicht zu verzeichnen war. Es zeigte
sich damit, daB eine fiinftagige Mazerationsdauer fur Tinctura Primulae nicht
befiirwortet werden kann. Ob auf Grund der Erhohung des Trockenriickstandes
eine vierwochige Mazerationsdauer zu empfehlen ist, wenn die Tinktur a m geschnittener Droge bereitet werden soll, ist schwer und ohne klinisch-pharmakologische Befunde nicht zu entscheiden.
K . Zietaa21) stellte fest, daB unterhalb einer Alkoholkonzentration von annlhernd 52% bei viermonatiger Beobachtungsdauer triibe, gelatinose haparate
entstehen. Piir weitere Untersuchungen erschien die Feststellung von Wichtigkeit,
in welchem MaBe der hamolytische Index derart verwasserter Tinkturen durch
Trubung und Gelatinierung zuriickgehe und wann er den Yermutlich niedriger
liegenden hamolytischen Index einer vergleichsweise rnit 700/,igem Alkohol bereiteten Tinktur erreicht haben wiirde; mit anderen Worten, es sollte festgestellt
werden, in welchem MaBe Triibung und Gelatinierung den hamolytischen Index
und dadurch den Saponingehalt der Tinkturen beeinflussen. Zu diesem Zweck
wurden Tinkturen mit 45Xigem und 70Xigem Alkohol bereitet und einer vergleichsweisen Betrachtung unterzogen (Untersuchungsreihe I).
Die Untersuchung zeigte, daS die mit 70%igem Alkohol bereitete Tinctura Primulae (Untersuchungsreihe I, Tinkturen A und B) in ihrem Saponingehalt stabil
ist, wahrend die mit 45Y',igem Weingeist bereitete Tinktur (Tinkturen C und D) bei
einem zunachst iim rund 75% hoher liegenden Saponingehalt nach acht Monaten
um rund 70% an Saponin verloren hat. Sie weist allerdings trotz triiben Aussehens und starken Bodensatzes auch jetzt noch einen hohcren hamolytischen
Index auf. Ein Gelatinieren der Tinkturen C und D konnte entgegen den Angaben von K . Zietun21) nicht festgestellt werden. Es esgibt sich hieraus, daB eine
mit 45Xigem Weingeist bereitete Tinktur trotz schlechten Aussehens und nachweisbaren Saponinverlustes der nach dem Erg.-Buch 6 (mit Ausnahme der concisForm) bereiteten Tinktur auch nach einem Jahr in bezug auf ihren Saponingehalt
noch iiberlegen ist. - Praktische Bedeutung kann eine solche beim Aufbewahren
an Wirksamkeit abnehmende Tinktur natiirlich nicht erlangen. Es ergibt sich
lediglich die Moglichkeit, einem Vorschlage H . Wq'uhnsZ6)folgend, durch nachfragliche Erhohung der Alkoholkonzentration die Xtabilitat des m6glicherweise
Untersuehungen an den galenischen Zubereitungen von Radix Primulae
23
mit noch verdiinnterem Alkohol bereiteten Praparates zu erhohea. Die angestellten
Vetsuche fiihrten jedoch zu keinem Ziel, da hierbei erhebliche Mengen an
alkoholunloslichem Sapenin ausf allen und schon beim Ansate der Droge mit
geringprozentigem Alkohol ergeben sich technische Schwierigkeiten in der Herstellung durch starke Quellung, besonders bei Verwendung des gtadatrators.
Um zu priifen, welchen EinfluB das Sonnenlicht auf den Wert der Tinktur
ausiibt, wurde eine Tinktur der direkten Einwirkung des Sonnenlichtes ausgesetzt
(Untersuchung 11).Nach einer Dauer von 3% Monaten war die urspriinglich klare,
braune Tinktur zu einer triiben Masse erstarrt und zei& am GefaBboden braungraue Ausscheidungen. Die Wertbestimmung ergab, da13 die Einwirkung des
Sonnenlichtes einen schiidigenden EinfluB auf die Gute der Tinktur ausgeubt und
diese 50% ihres urspriinglichen Saponinwertes eingebat hatte.
Ferner wurde untersucht, ob auf dem Wege der Rohrenperkolation gehaltreichere Tinkturen in bezug auf ihren Saponingehalt erbalten werden als bei den
Mazerationstinkturen (Untersuchung 111). DaB die Perkolationstinktur nicht
immer der Mazerstionatinktut iibelegen sein mu13, konnten K . A . Karsmark und
L. K o f l e r ~an
) Tinctura Quillaiae zeigen. - Es lie13 sich feststellen, da13 auf dem
Wege der Rohrenperkolation eine urn rund 25% hoher liegende Saponinausbeute
erzielt wird als auf dem Wege der Mazeration, wobei durch Verbesserung der gewahlten Darstellungsbedingungen noch hohere Ausbeuten zu erwarten sind.
Beide Tinkturen erwiesen sich in ihrem Saponingehalt wabrend der Dauer von
vier Monaten a19 stabil, trotzdem ihre Alkoholkonzentration nur 50% betrug
und damit schon etwas unter der von K . Zietan21) angegebenen Mindestkonzentration fiir die Stabilitat des Priiparates lag. 3eide Tinkturen setzten lediglich
bei einer Beobachtungedauer bis zu 9 Monaten stark ab.
Das DAB. 6 bzw.
sein Erg.-Buch lassen die meisten Tinkturen wie auch die Schliisselblumentinktur
aus gepulverter Droge bereiten. Es wurde nun verschiedentlich der Beweis erbrachtag), daD suf dem Wege der Mazeration aus geschnittener Droge eine der
aus gepulverter Droge bereiteten Tinktur gleichwertiges Priiparat erhalten wird.
Eine weitere Untersuchungsreihe (IV) sollte daher iiber den Eihflua des Zerkleinerungsgrades der Droge auf die Ausbeute entscheiden. Auljerdem sollte featgestellt werden, ob die Dauer der Mazeration hierbei einen EinfluG ausiibt. Gleichzeitig war es moglich, die- Ergebnisss I A und 3 nochmals zu iiberpriifen.
Es
lie13 sich f eststellen, da9 bei zehntagiger Mazeration sowohl geschnittene als aueh
gepukerte Proge gleiche Extraktausbeuten liefern, so daB gegan die Verwendung
der bequemer zu untersuchenden und zu gebrauchenden geschnittenen Droge
voxn praktischen Standpunkt a m bei der Bereitung von Tinctura Primulae nichts
einzuwenden sein wird. Nach fiinftagiger Mazeration zeigte sich bei der aus gepulverter Droge bereiteten Tinktur ein hoherer Trockenriickstand als bei der aus
geschnittener Droge bereiteten, wahrend die hfimolytisclic;n Indizes einen UntRr-
-
-
28) K . A . Karamrk und L. Kofler, Arch. Phmmaz. u. Ber, tf, Dtrrohen Pharmaz. Gea. 267,
424 (1929).
2 9 ) Vgl. Siiddeutsche Apatheker-Zeitung 69, 487 (1929); Phmazeutische Zeitung 78, 160
( 1933).
24
Hazurek
scbied nicht erkennen liel3en. Weiterhin zeigte sich - wie schon berichtet -, daB
sowohl bei Verwendung grob gepulverter als auch geschnittener Droge nach
fiinftigiger Mazerationsdauer keine optimale Extraktausbeute erzielt worden ist.
Nach vierwochiger Mazerationsdauer tritt zwar noch eine Erhohung des Trockenriickstandes bei der rnit geschnittener Droge bereiteten Tinktur ein, aber die
hamolytischen Indizes entsprechen denen der zehntiigigen Mazerationsdauer.
Es ergibt sich weiterhin auf Grund der mitgeteilten Ergebnisse, da13 der vom
Kommentar zum Erg.-Buch 630) fur Tinctura Primulae angegebene Trockenruckstand von ,,etwa 4%'' fiir eine Kennzahl als zu ungenau angegeben erscheint,
der von Caesar & Loretz31) mitgeteilte hingegen als zu niedrig (,,2,8--3,7~0'').
Unsere nach dem Erg.-Buch 6 bereiteten Tinkturen ergaben Trockenruckstinde
von 3,3 bis 4,18%, fur geschnittene wie auch fiir gepulverte Drogen. Die spezifischen Gewichte lagen zwischen 0,907 und 0,910. Caesar & Loretz gibt eine Dichte
zwischen 0,905 und 0,912 an.
Zur Frage nach der geeignetsten Alkoholkonzentration konnte festgestellt
werden, da13 eine Herabsetzung auf 50% durchaus stabile Priiparate Iiefert. Da
zwischen 50 und 70% praktisch gleiche Saponinausbeuten erzielt ~ e r d e n ~ ) ~ ~ ) .
ist eine Bereitung der Tinctura Primulae mit 5O%igem Alkohol wohl gerechtfertigt. Die Trockenriickstande nehmen rnit fallender Alkoholkonzentration zu.
E x t r a c t u m P r i m u l a e fluidum
Eine amtliche Vorschrift fiir ein Fluidextrakt besteht nicht. Ein von L.Kroeber6)
mit 27%igem Alkohol 1 : 1 bereitetes Fluidextrakt erwies sich als unbrauchbar, da es
beim Mischen mit Wasser triibe wurde und einen reichlichen Niederschlag absetzte.
K . %eta@) stellte an Fluidextrakten ,,1 = 1" und ,,1 = 2" fest, da13 beide gleich hohe
Ausbeuten und mit Wasser triibe Misohungen ergaben, so da13 die Extrakte als Bestandteile von Mixturen unbrauchbar waren.
Erst K . Hm'fig23)brachte eine brauchbare Vorschrift; sein Fluidextrakt ,,1 = 2"
ist mit Wasser in jedem VerhSiltnis klar mischbar und uber eine Beobachtungsdauer von 4-5 Monaten in seinem Saponingehalt konstant.
In diesem Zusammenhange wurde auch ein im Handel befindliches ,,Extracturn Primulae fluidum" untersucht, da bei oberfliohlioher Betrachtung von Farbe und Aussehen
Zweifel an der Richtigkeit der Deklaration aufkamen. Es ergab sich bei nkherer Untersuchung, drtD eine Tinctura himulae vorlag, wie die oben fiir die Tinktur angefiihrten
Werte und folgende Gegeniiberstellung zeigen :
Farbe : gelbbraun; Aussehen : klar ; Trockenriickstand : 3,40% ; Dichte : 0,903/17".
Von R.Herilag ermittelte Kennzahlen : Trockenriickstand : 11,29-14,95%; Dichte :
0,927-0,939.
Decoctum Radicis P r i m u l a e
Bisher wurden Decocta Radicis Primulae 1,0-2,0 : 100,02) und 5,O : 270,0Sa) untersucht. Die Rezeptformeln (RF.) schreiben vor: Decoct. Rad. Primulae 6,O : 175,0, Elix.
e Succo liq. ad 200,O.
Kommentar zum Erg.-Buch 6 (Berlin u. Wien 1944).
Vgl. IT.KaGer, Pharmazeutisches Taschenbuch (Stuttgart 1943).
az) W. flcheidegger, Dissertation Bern 1947.
as) L.Kroeber, Siiddeutsche Apotheker-Zeitung 62, 20 (1922).
31)
Untersuchungen an den galenisden Zubereitungen von Radix Primulae
25
tfber den giinatigen EinfluR einer (grob)gepulvertenDroge auf die Extraktausbeute
saponinhaltigerDekokte berichten K . A . Karmnark94)sowie L.Kofler und Ph. A . Adamas).
Das Mitlosen von Nipagin oder Nipasol bei der Bereitung des Auszuges bewirkt nach unseren Erfahrungen keinen EinfluD auf die Saponinausbeute.
N. Schnidwschitsch und H. I ~ a n o f j stellten
~ ~ ) fest, daD bei der Filtration erkalteter, wahiger Infuse von Radix Primulae u. a. durch Watte Z 100 und Glasfilter 11B 1 keine Adsorption von Saponinen stattfindet.
Bei unseren Decoeta Primulae ergab sich eine Adsorption, wenn' das Dekokt
erst nach dem Erkalten durch Watte oder Glasfilter filtriert wurde. Die abweichenden Befunde lassen sich nur durch die unterscgedliche Bereitungsweise erklaren.
Beim Infusum Primulae findet noch wiihrend der Abkiihlungsdauer eine Extraktion von Saponinen statt, die in ihrer Menge der-bei'der Filtration des kalten
Auszuges auftretendea Adsorpt'ion die Waage halt, so daD scheinbar keine Adsorptidn stattfindet.
Zu dem Hinweis von Czetsch-Lindenwaldm), daD bei der Bereitung von
Dekokten nach dem DAB. 6 kleinere Mengen bedeutend schneller und langer
erhitzt werden als groDere und die Vorschrift dahingehend abzuiindern sei, daD
die Dekokte 30' lang auf einer Temperatur von iiber 90" C zu halten seien, kiinnen
wir fiir das Decoctum Primulae mitteilen, daD nach unseren Erfahrungen eide
Erhitzungsdauer von 30' eine optimale Extraktion ergibt und, gleiche Konzentrationen vorausgesetzt, das Volumen des Dekoktes zwischen 100 und 300 om3
auf die Extraktionsgeschwindigkeit keinen EinfluD hat. Die,von R. Heiz3') beobachtete Zerstorung der Saponine bei der Bereitungsweise nacb dem DAB. 6 im
Gegensatz eur Vorschift des Schweizer Arzneibuches diirfte nicht aazunehmen
sein. Wie folgende Geggniiberstellung zeigt :
Decoct. primnlae plv. gr. 0,1 :100,O DAB. 6
2626 HI rein
Infus. pfimulae plv. gr. 0,l :100,O Schweizer
2626 HI rein
Decoct.. primuiae plv. g,0,l : 100,O Schweizer AB. 3000 HI rein.
a.
Ergeben die Extraktionsmethoden der Ph.H.V ,bier keine wesentlich besseren'
Ausbeuten als die des DAB. 6, obwohl dessen Vorschriften besser gefal3t
werden miissenas)
Bei der Extraktion auf offener Flamme oder im Wasserbbde ergaben sich b u m TJnterschiede in bezug auf :die Saponinausbeute, wie auck K. A . Xaranzark "3 fiir Radix
Senegae fand. In der Praxis wird in jedem Falle der Wasserbadbereitungder Vorzug zu
geben win, da nur soein zu starkes Einkochen oder ttbersohliumen oder andere technische
Schwierigkeiten zu vermeiden sind. Das ,,Sintrax"-Verfahren e v b keine gehaltreicheren
Ausziige. Das Dekokt erfiihrt wghrend der Dauer von 60 Stunden keine mPertminderung
an Saponin.
*4)
K. A. Karamrk, Pharmazeutische Zentralhalle 66, 353 (1926).
=) L.KojEer und Ph. A. Adam, Arch. Pharmas. u. Ber. d. Dtschen Pharmaz. Ges. 265, 624
(1927).
re\ .N.Schniderachitsch und H. Iwanoff,
..- Arch. Pharmas. u. Ber. d. Dtschen Pharmaz. Ges.
282, '61 (1944).
37) R.EGz. Pharmac. Acts HelVehiae 23, 217 (1948).
H . Kaiaer, Pharmareutisohe Zeitung 86, 125 (1950).
26
Mazurek:
ExperimcnteUer Teil
Bei den Untersuchungen wurde die geschnittene Droge Sieb I1 verwandt bzw.
sie wurde zu einer grob gepulverten Droge Sieb I V verarbeitet.
1.) Bestimmung des hamolytischen Indexes (HI). Die Bestimmung des HI
erfolgte im Prinzip nach den Angaben von R. Kobert 8 0 ) und L. Kofler und Ph. A . Adam 85)
als Index haemolyticus totalis. Als Gesamtfliissigkeitsmenge pro Glas wurden 5 ccm
gewahlt. Die 2yoigen Blutaufschwemmungen wurden innerhalb der einzelnen Untersuchungsreihen moglichst zum gleichen Zeitpunkt in die Glaser gegeben, es wurde nach
Zusatz der Pufferlosung resp. physiol. Kochsalzlosung und der saponinhaltigenDrogenausztige sofort und nochmals nach 15 Minuten unter Vermeidung von Schaumbildung
leicht umgeschutteit.
Die Ablesung erfolgte nach 20 bis hochstens 24 Stunden. Einefriihere Ablesung,
wie sie R. ESischer und E . Lungner") durchfuhrten, erschien nicht ratsam, da
sich bei verschiedenen Beobachtuagen zeigte, daB die Primulasaponine nach
12-16
Stunden noch nicht ihre optimale hilmolytische Kraft entwickelt hatten.
Die Ergebnisse, welche nach 12-16 Stunden erhalten wurden, lagen in uberwiegendem MaBe unter denen, welche erst nach 20-24 Stunden erhalten wurden.
Von einer Angabe der prozentualen Ausbeute an Saponin innerhalb'eines Praparates
im Verhiiltnis zur maximal aus der Droge extrahierbaren Menge wurde Abstand genommen, da es bei den angestellten Untersuchungen weniger darauf a h m , die prozentuabn Ausbeuten an extrahierbarem Saponin festzustellen, als vielmehr zu ermitteln,
unter welchen vergleichsweisen Bedingungen bessere Ausbeuten enielt werden.
Aus den verwendeten beiden Drogen (concis. Sieb 11)wurden zur Ermittelung
der HI nach den Angaben des DAB. 6 Dekokte 0,l : 200 hergestellt, die getestet
wurden und die Indizes 2000 und 3000 fur die Drogen ergaben. - Zur Testung
wurde eine 0,02%jge Losung von Saponinum purum albissimum Merck beniitzt,
dessen hiimolytischer Index auf 15000 festgesetzt wurde.
Soweit bei den eimelnen Versuchsreihen nichts Besonderes angegeben ist, wurden die
Drogenausziige und Blutaufschwemmungen einem Vorschlage K . H e r i y s 4 1 ) folgend mit
physiologischer Kochsalzlosung ohne Benutzung eines Phosphatpuffers mit bestimmtem
pH-Wert bereitet, da die Bestimmung der HI auch ohne Pufferlosung durobaus zufriedenstellende Werte ergibt-. W . but^^^) konnte zudem zeigen, dal3 die bisher zur Wertbestimmung benutzten Pufferlosungen stark hypertonisch waren und man natiirlich der Pufferung nicht die Isotonie opfern diirfe. L. F ~ h s *zeigte
~ ) ebenfalls, dal3 die von L. Roflers)
und R. Fischer43 gemnnteli Pufferlosungen hypertonisch sind. In den Fillen, wo bei den
Untersuchungen trotzdem mit einer Pufferlosung gearbeitet m d e , diente die von
L. Kofler und ph. A . Adamsa) angegebene.
Zur Kenntlichmachungder ohne Testung erhaltenen bzw. der auf das Standardsaponin
umgerechneten Werte wurden die von K . Ilerimg4S) geschaffenen Ausdriicke ,,RohindexLL
und ,,Reinindex" angewandt.
R. Kobert, Ber. d. Dtschen Pharmaz. Ges. 22, 205 (1912).
R . Eischer und E . Langner, Pharmazeutische Zentralhalle 86, 41 u. 65 (1947),
41) K . Herilzg, Pharmazeutische Zentralhalle 77, 777 (1936).
42) W . Butz, Pharmao. Acta Helvetiae 20, 296 (1945).
43) L, PucL, Pharmawutische Zentralhalle 88, 65 (1949).
as) R. Pischer, Praktikum der Pharmakognosie (Wien 1942).
") H . NuhZemann und W. Xcheidegger, Pharmao. Acta Helveti& 82, 73 (1947).
46) K . Hering, Arch. Pharmaz. p. Ber. d. Dtqchen Pharmaz. Ges. 268, 24 (1930).
38)
40)
Unterauchungen an den galeniachen Zubereitungen von Radix Primulae
27
2. Herstellung der Tinkturen. Die Tinkturen einer Untersuchungsreihe wurden
zum gleichen Zeitpunkt in braunen Weithalsgef iihn mit Glasstopfen angesetzt und unterlagen demnach den gleichen Temperaturschwankungen und sonstigen Einfliissen der Umgebung wiihrend der Extraktion. Die Droge W d e jeyeils durch Kolieren (Baumwolltuch)
von der Tinktur getmnnt, der Ruckstand rnit der a n d ausgepreat. Nach einer Aufbewahrungsdauer von 24 Stunden an kiihlerem Ort als dem, in welchem die Extraktion
stattfand, wurde filtriert. Zu den Untersuchungen dienten klar filtrierte Tinkturen. Die
Trockenruckstiinde mrden wie ublich bestimmt (103-106"). Die Bestimmung der spezifischen Gewichte wurde mit der Hohr-Westphdschen Waage ausgefiihrt. Die Temperatur
der einzelnen Bestimmungen ist angegeben.
3. Herstellung der Dekokte. Die Bereitung der Dekokte erfolgte, soweit nichts
anderes angegeben, nach MaBgabe des DAB. 6 durch einhalbstiindiges Erhitaen im Wasserbade. Soweit nichts anderes angegeben, wurde nach der zur Extraktion vorgeschriebenen
Zeit sofort durch 1 g Watte Z 100 filtriert und das Wattefilter mit der Auszugsflussigkeit
nachgewaschen, bis das Dekokt das vorgeschriebene Gewicht, in der Regel 100 g
erreicht hatte.
Taballe 1
Tinctura Primulae (Untersuchungsreihe I )
Angewandt: geschnittene Droge (Sieb 11),Mazeration 2 : 10
Die vier Tinkt&n waren zum gleichen Zeitpunkt angesetzt worden und unterbgen
daher wahrend der Mazerationsdauer den gleichen Temperaturschwankmpen (iiolge
Frosteinbruches zwischen 18 und 5" C). Die stets in Volumprozenten angegebene
Konzentration des Alkohols ist von EinfluD auf die Queilfiihigkeit der Droge: bei den
An&tzen der mit 45%igem Alkohol bereiteten Tinkturen war die Drogensiiule betriichtlich stiirker als in den mit 70%igem Alkohol bereiteten gequollen. - Die siimtlich mit
Wasser klar mischbaren Tinkturen wufden zwei Monate hng im Keller bei einer Temperatur zwischen 3 und 11" in braunen Flaschen und sodann bis EU einer Dauer von 12 Monaten
in weil3en Flaschen, o h e der direkten Einwirkung des Sonnenlichtes ausgesetzt zu sein,
aufbewahrt. Die Temperaturen schwankten hierbei zwischen 5 und 25".
Aus zeitbedingten Griinden konnten die hlimolytischen Indizes der Tinkturen erst
nach vier Monaten upd dann nur fur die Tinkturen B und D erfolgen. Dadurch war
es nicht moglich, den EinfluB der Ansatzzeit auf die Saponinausbeute zu kliiren, Auf
Qrund der fi i r die spez. Gewichte und Trockemiickstiinde srmittelten We& und der
farblichen Differenzierung der Tinkturen A &d B liegt jedoch die Vermutung nahe,
daR nach fiinftiigiger Mazerationsdauer bei Tinctura Primulae noch keine optimale
Extraktausbeute erreicht worden ist. (Die Vermutung w i d durch die Ergebnisse der
UntersuchangsreiheIV bestiitigt). Allerdings dad nicht ubersehen werden, d a D Trockenriickstand und Saponinausbeute keinesfalls zwei einander proportionale GroBen darstellen92).
Untersuchung I1
Eine auf dem Wege der zehntligigen Mazeration rnit gesch&kener Droge Sieb I1 und
bO%igern Alkohol bereitete Tinktur, deren Gmolytischer Index vorher bestimmt worden
28
Mazurek
'
war, wurde in einer weiJ3en Flasche in einem nach Siiden gelegenen Schaufenster 3l/, Monate lang bei einer Aufbewahrungstemperatur von -10" bis 10" der Einwirkung des
Sonnenlichtes ausgesetzt. Die braungrauen Ausscheidungen wurden durch Erwkrmen im
Wasserbade in %sung gebracht :
H I roh vor der Einwirkung des Sonnenlichtes 3120
H I roh naoh der Einwirkung des Sonnenlichtes 1560
+
Untersuchung I11
Es wurden angesetzt :
1. Eine Mazerationstinktur mit M%igem Alkohol, cone. Sieb 11, zehntiigige Mazeration 2 : 10.
2. Eine Perkolationstinktur rnit 50%igem Alkohol conc. Sieb 11,2 : 10. Hierzu wurde
in ein entsprechend grol3es Stadatratorrohr die Droge ohne Vorfeuchtung und &mi%obne
VorquellungsproseB lose eingef ullt. Die Riiume zwischen den einzelnen Drogenpartikelchen waren groB genug, um die Droge beim Zutritt des Menstruums geniigend quellea
und die Auszugsflussigkeit trotzdem gut durchtreten zu lassen. Alle Glasteile mussen
vollig trocken sein, da sich sonst beim Auftreffen des extraktreichen Menstruums auf
Wasser Koagula bilden, welche der Extraktion hinderlich sind. Der beim Perkolationsverfahren iiblicheVorquellungsprozeBwurde unterlassen, weil die Darstellungsbedingungen
der Perkolationstinktur im Prinzip denen der Mazerationstinktur gleichkommen sollten
und hier auch kein VorfeuchtungsprozeB stattfindet. Der Zulauf der Extraktionsfliissigkeit wurde so eingerichtet, daB pro Minute 10-20 Tropfen bei einem angestrebten Mittel
von 15 Tropfen bei 110 g Droge auf diese tropften. Gegen Ende der Extraktion, als sich
noch Menstruum in der Ausgangsflasohe befand, begann das Auszugsmittel nahezu farb10s abzutropfen. Von einer Verdriingung des Menstruums durch Wasser wurde abgesehen,
da das DAB. 6 die Tinkturen auch nur abpressen und sie nicht mit Menstruum auf die
Menge der Ausgangsfliissigkeit auffiillen liiBt. Durch AuspreBversuche der stark gequollenen Droge konnte die Ausbeute nicht vermehrt werden.
Heretellung
Maaeration
Perkolation
Ti-
TriibungsFarbe
Bodengr'ad nach
nach
satz nach
5 u. 9 Mon. 5 u. 9 Mon. 5 u. 9 Mon.
Har
klar
gelbbraun
rotbraun
Siebform
cone.,
C
D
E
F
Bpez. Gew.
XuBeres Bild
stark
stark
Ansatzzeit
0,952
0,956
Trockenriickstande
HI (rein)
nach
5 Mon.
200
sofort
tg;.
sofort
nach
4Mon.
0,954
0,959
3,85
5,30
3,60
5,50
3120
3900
3120
3900
Spez. Gew.
Sieb I1
4,20
2645
2645
2645
2645
Untersuchungen an den galenischen Zubereitungen volt
Radix
29
Primulae
Tabelle 4
Decoctum Radici-s Primulae
D e r EinfluB von Nipagin und Nipasol auf die Saponinausbeute
I
Ansitze
Decoct. Primulae .cone.
Sieb I1 2 : 100
Decoct. Primulae conc.
Sieb 11 2 : 100
I
Zusiitze
I
0,03g Nipatso1
-
4- 0,07 g Nipagin
I I+
Decoct. Primulae cono.
Sieb I1 3 : 100
Decoct. Primulae cone.
Sieb I1 3 : 100
0,03 g Nipasol
0,07 g Nipagin
1
I
solve@
1
Wasser
-
HI (rein)
835
wasser
800
m/30 Phosphatpuffer
910
m/30 Phosphatpuffer
-
1
910
Tabelle 5
Der Nachweis der Adsorption von Saponin bei der F i l t r a t i o n
nach dem E r k a l t e n
Ans&t,ze
Decoct. Primulae conc.
I
HIroh
I
Km
I
1
I
Sieb TI 3 : 100
I
HIroh in mo1/30
Phosphatpuffer
910
Decoct. Primulae conc. Sieb I1 3 : 100
naab dem Erkalten (SO', 24") duroh Watte Z 100
800
800
Decoct. Primulae conc. $ieb I1 3 : 100
nach dem Erkalten (50', 24') durch Jenaer Glasfilter 1G2*)
680
-
Sieb I1 2 : 100
Decoct. Primulae $no.
von der Droge getrennt nach
30' (31')
Zimmertemperatur 220 50' (24')
60' (22')
{
500
Tabelle 6
D e r EinfIuB des Volumentl der Abkochung auf die Sanoninausbeute
Decoct. Primulae conc. Sieb 11 1 : 100
Dauer des Erbitnens im Wasserbade: 20'
30'
40'
60'
Decoct. Primulae
wnc. Sieb I1
1 : 100
2:200
3 : 300
HI roh
335
665
665
665
665
665
665
30
Bersch und D b p p
Eine geschnittene Droge wurde deshalb gewahlt, um unter moglichst schlechten Bedingungen zu arbeiten; bei einer gepulverten Droge wird die Extraktion
schneller und besser erfolgen.
Dars tellung der ,,Sintrax"-Auszuge
Die Dauer dea Erhitzens wurde von dem Augenblick an gerechnet, da die
Droge mit dem siedenden Wasser in Beruhrung kam. Es erfolgte einesehr heftige
Drogenbewegung, die mit zum Teil nicht unerheblichem Schaumen verbunden
war. Nach einer Dauer von 30' wurde VOQ der Reizquelle getrennt. Die Filtration
ergab hier im Gegensatz zu der oben verwendeten Filtration durch Watte sehr
schone klare Losungen.
1094. Hans-Werner Bersch und Walter Dopp
Tuberkulostatische Wirkungen einiger aromatischer Sauren
Aus dem Laboratorium der Chemisch-pharmazeutischen Fabrik Burgthal Boppard und dem
Hygienischen Institut der Universitiit Murburg
(Eingegangen am 10.8.1950)
Die von K u h d ) in ihrer Beziehung zum Massenwirkungsgesetz erkannte Theorie, nach
der eine Reihe von Arzneimitteln, die fiir InfektionshankheitenVerwendung finden, durch
Verdrlingung eines f i i r den betreffenden pathogenen Keim lebenswichtigen Stoffes ihre
Wirkung entfalten, ist als Wegweiser fiir die Auffindung neuer Chemotherapeutika von
unschiitzbarem Wert.
Auf der Suche nach Substanzen, die eine Verdrangung der p-Aminobenzoesaure, deren vitaminartiger Wuchsstoffcharakter fur viele Bakterien erwiesen
ist, bewirken konnten, wurde von dem einen von uns (B.) die bakteriostatische
Prufung der p-Aminozimtsaure angeregt. Die Wahl der p-Aminozimtsaure erfolgte aus der Erwagung, daB eine biologische Interferenz bevorzugt dann moglich
sein diirfte, wenn zwischen der zu verdrangenden Substanz und dem Verdrangungsmittel eine weitgehende Ubereinstimmung in den chemischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften besteht. Da bekanntlich durch Einschiebung
einer CH = CH-Gruppierung der chemieche Charakter einer Substanz kaum
geandert wird, konnte eine antagonistische Wirkung zwischen p-Aminobenzoes h r e und p-Aminoaimtsaure vermutet werden.
Wider Erwarten zeigte jedoch p-Aminozimtsaure bei Coli und StaphylokokkenKulturen, fur deren Gedeihen p-Aminobenzoesaure erforderlich ist, keinerlei
Wachstumshemmung. Dahingegen entwickelte p-Aminozimtsiiure in vitro eine
beachtliche tuberkulostatische Wirkung, deren Grenzwert bei einer Verdunnung
von 1 : 500000 ermittelt wurde. Die augenscheinlich selektive Wirkung der pAminozimtsaure auf den Tbc-Bazillus war seinerzeit fur uns iiberraschend. Die
Spezifitit chemischer Substanzen gegenuber dem Erreger der Tuberkulose ist
l)
R. Ruhn, Die Chemie 1942, 1.
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