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Zur Wertbestimmung der Prparate der Folia Digitalis.

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358
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
Aus dem pharmakologischen Institut zu Zurich.
Zur Wertbestimmung der Praparate der Folia
Digitalis.
Von H. F. M o s c h k o w i t s c h aus Chersoo.
(Eingegangen den 16. VI. 1903.)
Seit der Darstellung des Digitoxins, welches man ale den wirksamsten Bestandteil der Digitalisblatter betrachtet, hat man sich vielfach bemiiht, den W e r t der DigitalisprBparate nach dem Gehalt an
Digitoxin zu bestimmen.
I n neuerer Zeit wurden nun Versuche gemacht, den Digitoxingehalt der Blatter auf physiologischem Wege zu ermitteln; fast allen
diesen Forschungen lag die Idee zu Grunde, dall das Froschherz ein
ganz empfindliches Reagens auf die wirksamen Bestandteile der Digitalispflanze darstelle, und da13 man auf diese Weise auch direkt eine
quantitative Analyse gewinne, j e nach der Schnelligkeit, mit welcher
der systolische Stillstand des Herzens eintrete unter Anwendung der
verschiedenen Praparate.
Die fur meine gegenwgrtige Mitteilung notwendigen Untersuchungen, fur welche mir Blltter der letzten Ernte zur Verfugung
standen, nahmen im Mai 1902 ihren Anfang. Zunachst begann ich
mit den chemischen Untersuchungen, die darin bestanden, die Blatter
nach verschiedenen Methoden auf ihren Digitoxingehalt zu priifen, um
ilber denselben genaue Angaben zur Verfugung zu haben.
Zueret habe ich durch Perkolation mit 70%igem Alkohol, also
nach der Methode van Keller'), das Digitoxin gewonnen. Es ergab
sich dabei nach wiederholten Untersuchungen, da13 die betreffenden
Blatter einen Gehalt von 0,18% Digitoxin besitzen. Das so gewonnene
Digitoxin war weill, mit einem Stich ins Gdbliche, und amorph; es
entspraoh also den Beschreibungen von Keller') (1. c.). Die vorgenommene Keller'sche Reaktion fie1 positiv aus, so dall man unter
Berucksichtigung der Analysenangaben von M. C l o e t t aa) wohl berechtigt war, das Praparat als ziemlich reines Digitoxin zu betrachten.
Die zweite zur Gewinnung des Digitoxins in Anwendung gebrachte Methode, welche im Geschaftsbericht von C a e s a r und L o r e t z ,
1) C. C. Keller: Ueber die Wertbestimmung von Drogen und galenischen Praparaten. Inauguraldissertation. Zurich 1897.
2) M. Cloetta: Ueber die Darstellung und Zusammensetzung der
Digitalisglykoside. Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol., 1901.
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
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1900 (Halle), des ntiheren angegeben ist, fiihrte ich nach der vou
Dr. F r o m m e modifizierten K e l l e r ' s c h e n Methode durch, wobei eine
Eitraktion resp. Maceration die Perkolation der Blltter ersetzt. Nach
dieser abgelinderten Methode habe ich einen Digitoxingehalt der BYatter
von 0,179-0,18% erhalten, so da13 also beide Methoden ungefiihr das
ntimliche Resultat ergeben, und deren Anwendbarkeit mithin anntihernd
die gleiche sein diirfte. I m Prinzip halte ich aber die Keller'sche
Methode trotz der unbequem langeren Darstellungsdauer doch fur zuverlassiger, weil durch die Perkolation die Blatter sicher bis zur Erschiipfung ausgezogen werden, wtihrend durch die nur dreistiindige
Maceration mgglicherweise doch noch etwas Digitoxin zuriickbleiben kann.
Das nach dem zweiten Verfahren erhaltene Digitoxin ist etwas
dunkler gefarbt gewesen, und bei der Ausfiihrung der Keller'schen
Reaktion bildete sich auf der dunkel grunvioletten Schicht eine braunlichrgtliche, mit etwas dunklerer Nuancierung als es beim zuerst hergestellten Praparate der Fall war. Es zeigten sich die Wirkungen
der beiden amorphen Digitoxinpraparate bei Versuchen an Froschen
ganz identisch, und die Ergebnisse stimmten qualitativ vollkommen
uberein.
Nachdem ich eine, fiir meine in Aussicht genommenenUntersuchungen,
geniigende Menge amorphen Digitoxins zur Verfugung hatte, wandte
ich mich der Hauptaufgabe zu: im Tierexperiment die Basis zu suchen
fur die Wertbestimmung der Digitalisblatter und ihrer galenischen
Prliparate.
DieVersuche wurden an Winterfroschen der Art: ,,Rana temporaria"
angestellt. Vorerst prBfte ich die Wirkungen des krystallinischen
Digitoxinurn Merck, von welchem ich mit warmem 50 Iigen Alkobol
eine O,l%ige Lasung herstellte. Diese Lijsung injizierte ich in sehr
verschiedenen, genau bestimmten Mengen in den Lymphsack am rechten
Oberschenkel des Frosches. Bur Feststellung der Wirkung wurde
das Sternum sorgf filtig ohne Blutverlust entfernt, das Herz jedoch
nicht freigelegt, um ein Eintrocknen desselben zu verhindern. Bei der
Befestigung der Frtische an den Versuchsbrettchen achtete ich ferner
streng darauf, da13 die Tiere moglichst wenig stranguliert wurden, um
jede mechanische Zirkulationsst6rung tunlichst zu vermeiden. Ich
begann die Versuche mit Injektionen von 0,2 ccm der Lijsung und
stieg allmlihlich mit dem Quantum bis zu 0,5 ccm, so da13 ich also
0,2 bis 0,5 mg reiner Substanz in Anwendung brachte. Die kleinste
Dosis dieser verwendeten Mengen ruft den Stillstand des Herzens
innerhalb einer Stunde hervor, was auch durch viele friihere Versuche
schon nachgewiesen wurde.
360
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
Die erste Wirkung des angewandten Mittels wurde schon innerhalb
weniger Minuten (2-6) bemerkbar: E s traten allgemeine KrLmpfe,
UnregelmliBigkeit der Herzbewegung und der Herzfiillung ein. Die
peristaltischen Bewegungen des Herzens, welche fur die Einwirkung
der Digitalispriiparate bekanntermanen charakteristisch sind, zeigten
sich ebenfalls deutlich. Aber die Endresultate zeigten eine solche Reihe
von UnregelmIQigkeiten, da13 keine Abhangigkeit zwischen der Menge der
injizierten Substanz und dem Eintritt des systolischen Herzstillstandes
zu verfolgen war. Ich mu13 gestehen, dall ich von dieser Willkurlichkeit
in der Wirkung des Digitoxins hochst uberrascht war, und da13 dadurch
meine Hoffnung auf dem experimentellen Wege eine genaue Wertbestimmung der Digitalispriiparate durchzufuhren, einen erheblichen
StoD erlitt. Trotzdem habe ich mit dem amorphen Digitoxin eine dem
krystallinischen analoge Versuchsreihe ausgefuhrt, wobei die Konzentration der Llisung wie vorher O,l% war. Auch hier traten die ersten
Zeichen der Einwirkung des Mittels, gerade wie beim krystallinischen,
zwiechen 2 und 6 Minuten ein. Ich glaube hieraus den Schlull ziehen
zu durfen, da13 die Resorptionsgeschwindigkeit der beiden Digitoxinarten gleich groll sei, ebenso die Wirkungsintensitat. Was die Zeit
des Eintritts des systolischen Herzstillstandes anbetrifft, so wiederholte
sich auch in dieser Versuchsreihe dieselbe UnregelmBBigkeit, wie bei
der vorher erwahnten.
Obwohl nun diese Resultate durchaus nicht zu grolen Hoffnungen
beziiglich der Zuverlassigkeit der in Frage stehenden Methode berechtigten, habe ich doch die Versuche mit den galenischen Praparaten
begonnen. Dieselben konnten moglicherweise giinstiger ausfallen; denn
man mu13 stets beriicksichtigen, dall bei dem reinen Digitoxin, welches
eine wassrunMsliche Substanz ist, die Resorptionsschnelligkeit aullerordentlich wechseln kann, und dafl hierauf die Unregelmalligkeiten
eventuell zuriickzufiihren wBren. Bei den galenischen Praparaten fBllt
dieeer Umstand weg, da j a dank den ubrigen vorhandenen Stoffen das
Digitoxin in Losung gehalten wird, und somit Aussicht auf eine gleichmalligere Resorption vorhanden ist.
Durch Perkolation habe ich zunachst ein Extractum fludurn aus
20 g der Digitalisblatter, welche nach fruheren Bestimmungen O,lS%
Digitoxin enthielten, bereitet, indem mit 70 %igem Alkohol den Blattern
das Digitoxin bis zur Erschopfung entzogen und das Perkolat sodann
auf 40 ccm eingedampft wurde. E s enthielt somit 1 ccm des Extraktes
0,9 mg Digitoxin, oder also anntihernd dieselbe Menge, wie bei
den Versuchen mit den Losungen dea krystallinischen und des amorphen
Digitoxins. Die Iqjektionen wurden in gleicher Weise und gleicher
Dosierung ausgefuhrt wie bei den Digitoxinlosungen.
In Ueber-
-
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmnng der Digitalis.
361
einstimmung mit den beiden fruheren Versuchsreihen traten auch hier
die ersten Wirkungssymptone wiederum zwischen 2 und 6 Minuten
ein, und ebenso war auch hier der SchluBeffekt ein unregelmaBiger
und auf jeden Fall nicht der Art, daB man eine Kongruenz zwischen
QroBe der Dosis und Schnelligkeit des Herzstillstandes hatte konstruieren
konnen.
In Anbetracht der Unregelmalligkeiten, die innerhalb jeder einzelnen
Versuchsreihe herrschen, fand ich es auch fur aussichtslos die Wirkungen
des galenischen Praparates unter Beriicksichtigung seines Digitoxingehaltes zu vergleichen mit den Wirkungen der entsprechenden Dosen
der reinen Substanzen und kam ich daher bei dieser Voruntersuchung
zum SchluB, dall die Wertbestimmung des Fluidextraktes auf dem
angegebenen Wege nicht durchgefuhrt werden kann, oder wenigstens
durfen irgend welche Schliisse nur mit sehr groBer Vorsicht gezogen
werden. Da nun aber die Moglichkeit zu beriicksichtigen war, daB
das Wintermaterial kein geeignetes gewesen sein mochte, so habe ich
im Juli die Versuche abgebrochen um sie mit frisch eingefangenen
Froschen zu wiederholen.
Im September 1902 konnte ich nun meine Untersuchungen fortsetzen. E s zeigte sich, dall bei den frischen Tieren von vornherein
ein viel gr6Berer Widerstand vorhanden war, als bei den vom langen
Verbleiben im Aquarium nahezu erschopften Winterfroschen. Die
Experimente selbst fiihrte ich genau in derselben schon beschriebenen
Weise aus. E s waren auch die Losungen von reinem Digitoxin und
die Extrakte von denselben Konzentrationen und aus Brattern derselben
Qualitslt hergestellt (Qualitat in Bezug auf ihren Digitoxingehalt).
I n Tabelle I habe ich diese weiteren Versuchsresultate zusammengestellt. Es ist nun nicht zu leugnen, daB der Eintritt des Herzstillstandes viel regelmliger erfolgte und die Minutenzahl weniger Willkllr
zeigte, die Unterschiede also nicht mehr so erheblich sind, ja sogar
bei einigen Tieren die Zahlen vollsfandig ubereinstimmen, wenn wir
dabei vom Gewichte des Tieres absehen. Aber eine Gesetzmllligkeit
in der Einwirkung des Mittels ist doch auch so nicht zu verfolgen.
So ist z. B. unter Anwendung gleicher Volumina der Losung bei zwei
Froschen der Herzstillstand zu verschiedenen Zeitintervallen nach der
Injektion eingetreten, daneben zeigen wieder zwei andere Frosche bei
gleichen Injektionsmengen den systolischen Herzstillstand zu gleichen
Zeitpunkten. Auf Grund dieser gewonoenen Resultate llllt sich im
allgemeinen nur soviel sagen, dall die Oewichte der Tiere bei einigen
Versuchen einen EinfluB zu haben scheinep, wahrend in den anderen
es nicht der Fall ist.
362
;la
00
g0
."g
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitatis.
Tabelle I.
Protokoll iiber die Versuche an Froschen mit Injektionen von
Digit oxin um c r J s t allisa t urn.
0,Ol g Digitoxinum auf 10 ccm 50Sigen Alkohol.
hwicht des
?roschee in
R
- ~-
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
33,7
39,5
28,2
24,O
39,1
32,8
46,9
3895
36,9
32,3
31,5
38,7
32,8
39,3
49,3
30,l
39,6
62,l
63,O
I Angewandte
DcgitoxinStillstand
des Hereens menge auf 100 g
Froschgewicht
In
nach
bezogen in
Minuten
Minuten
mg
___
eginn der
Reaktion
3
7
3
2
4
4
3
2
3
2
2
5
3
4
3
-
2
3
4
25
19
26
26
39
19
32
21
14
14
14
20
16
16
28
0,59
0,50
0,71
0,83
0,76
0,91
0,63
0,77
1,s
1,54
1,58
1,29
1,52
1,27
4
1,66
1,26
0,81
0,79
16
22
32
1903
I m nachstehenden gebe ich einige erlhternde Worte zu Tabelle 11.
Danach zeigen sich die Kesultate der Priifungen des amorphen Digitoxins
ebenso schwankend, wie bei dem krystallinischen. Dasselbe, was von
mir iiber jenes gesagt wurde, gilt auch fur dieses. Bei den Frijschen
No. 80, 82 und 89 erfolgte der Stillstand des Herzens iibereinstimmend
nach 22 Minuten, und zwar stimmen die Versuche an den 2 Friischen
No. 82 und 89 insofern ganz iiberein, a13 der Stillstand des Herzens
zu gleieher Zeit nach Einverleibung gleicher Mengen des Giftes
(1,25 m g pro 100 g Froschgewicht) erfolgte. Das aber berechtigt uns
nicht, mit Sicherheit behaupten zu wollen, dall 1,25 mg Digitoxin pro
100 g Froschgewicht ein Froschherz stets oder mit Wahrscheinlichkeit
zum systolischen Stillstande innerhalb von 22 Minuten bringe, denn
wir finden in der gleichen Versuchsreihe den Frosch No. 76, der dem
Gifte schon nach 12 Minuten erlegen ist, dabei aber bloll 0,54 m g
reiner Substanz pro 100 g seines Gewichtes zugefiihrt erhielt. Es
durfte hier vielleicht am Platze sein, noch auf einen Punkt hinzuweisen:
n h l i c h die Frosche No. 77 und No. 79, welche erst nach 104 resp.
56 Minuten den systolischeq Stillstand des Herzens zeigten. Bei beiden
kam das erste Einwirkungssymptom nach 6 resp. 3 Minuten zum
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
-
Tabelle II.
Protokoll uber die Versuche an Froschen mit Injektionen von
Digit oxinum amorphum.
0,01 g Digitoxinum auf 10 ccm 50Xigen Alkohol.
__
~
A:
3
2g
ewicht dei
'roaches ii
~.__
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
363
Beginn
ler Re
aktion
nach
9
Stillstand
ea Herzena
nach
Minuten
Angewandtes
3lattergewicht
Digitoxinswlcht auf 1006 in g auf 100 g
rroschgewicht Froschgewicht
bezogen in
bezogen
me
~
32,7
53,9
49,5
46,3
54,8
48,3
72,4
45,O
45,4
35,9
39,8
38,6
34,8
27,9
27,8
33,9
33,4
39,7
3
3
5
2
3
2
6
3
3
5
4
2
3
2
2
3
3
3
20
36
33
7
12
15
104
76
22
26
22
21
12
13
18
16
18
22
0,61
0,37
0,40
0,43
0,54
0,62
0,41
0,66
1,lO
1,39
1,25
1,29
1,43
1,79
1,79
1,47
1,49
1,25
_ _ _
- ~ ~
0,305
0,185
0,202
0,215
0,291
0,305
0,220
0,353
0,594
0,752
0,678
0,701
0,775
0,967
0,978
0,795
0,808
0?680
Vorschein, worauf sie sich wieder erholten. Im Laufe der Beobachtung
traten in Intervallen peristaltische Bewegungen des Herzens auf, diese
verschwanden wieder, so daO sich das Herz von Zeit zu Zeit in regelmafligen Ziigen bewegte. Es wechselten also Ruhepausen mit der
charakteristischen Herzperistaltik bis das Herz schliefllich unter den
gewtihnlichen Erscheinungen stillstand. Diese beiden Falle diirfen
voraussichtlich auf ein schweres Resorptionsvermtigen der betreffenden
Tiere zuruckzufiihren sein. Die injizierte Ltisung verblieb nlmlich
sehr lange in den LymphsLcken, was bei den anderen Versuchen nicht
der Fall war. Dieu kann auch als ein Beweis dafiir dienen, dafl das
Individuum beim physiologischen Versuche eben auch eine Rolle spielt.
Ich begann Gun wieder mit der Hauptaufgabe: der Priifung der
galenischen Prlparate. Das Fluidextrakt, welches zur zweiten Versuchsserie verwendet wurde, war von derselben Konzentration, wie bei
der ersten. Die Resultate zeigen auch hier wieder keine Gesetzmlfligkeit, wie aus der Tabelle 111 zu ersehen ist. Urn die Verhlltnisse nach allen Richtungen zu beriicksichtigen, habe ich jeweils neben
der absoluten, zur Verwendung gekommenen Menge dieselbe auch stets
noch auf je 100 g des Froschgewichtes umgerechnet,. Man erhalt so
Zahlenreihen, die direkt mit einander verglichen werden kijnnen. Auch
.
H. F. M o s c h k o wi t s c h : Wertbestimmung der Digitalis.
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bier bestehen wieder viele Unregelmafligkeiten : so erliegt Frosch
No. 106 nach 16 Minuten der Wirkung einer Extraktmenge mit 1,67 m g
Digitoxingehalt pro 100 g Tiergewicht. Dagegen brauchte Frosch
Taabelle III.
Protokoll uber die Versuche an Froschen mit Injektionen von
E x t r a c t u m Folii Digitalis.
20 g O , M % Folii auf 40 ccm Extractum.
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3
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3
16
21
15
i
1.02
0,335
0.170
0:290
0,280
0,333
0.379
6367
0,576
0.670
0783
1,54
1,30
1,04
1,40
0,464
0,853
0,726
0,578
0,783
0,60
0.30
15
43
22
10
18
17
14
16
29
15
13
21
26
16
0166
1;67
1
0;932
No. 100 im Extrakte bloD 0,53 mg Digitoxin pro 100 g seines Cewichtes, um zu derselben Zeit den systolischen Herzstillstand zu zeigen.
Ferner erreicht Frosch No. 90 bei der namlichen Zeit den Stillstand
des Herzens schon bei 0,6 mg Digitoxingehalt. D a bei diesen Einzelwirkungen keine Uebereinstimmung zu erkennen war, so muPte doch
auch noch gepriift werden, ob man vielleicht zu einem allgemein brauchbaren Resultate dadurch kgme, daP man die sich aus den zahlreichen
Versuchen ergebenden Mittelwerte zum Vergleich herbeizoge. Aber
auch so lassen sich wegen der starken positiven und negativen
Schwankungen bei den einzelnen Dosen keine richtigen VerhSltnisse
konstruieren, und wiirde jetzt nur noch die Frage zu priifen sein, ob
ohne Rucksicht auf die Korpergewichte etwas zu erzielen ware. Es
iat j a einleuchtend, dafl ein Frosch, der 0,2 ccm des betreffenden
Extraktes injiziert erhielt, langsamer den toxischen Effekt zeigt, als
derjenige, welcher mit 0,3 ccm oder 0,5 ccm desselben behandelt wurde.
So zeigt auch Frosch No. 91, insofern man keine Bedingungen iiber
die Korpergewichte macht, den Stillstand des Herzens in 21 Minuten
nach der Injektion von 0,2 ccm des Extraktes, Frosch No. 95 mit
H. F. Moschkowit sch: Wertbestimmung der Digitalis.
366
0,3 ccrn in 18 Minuten und Frosch No. 102 in 15 Minuten rnit 0,5 ccm,
was also ganz ordentlich stimmen wiirde. Wie individuell verschieden
das aber ist, geht daraus hervor, dafl z. B. Frosch NO.92 nur 0,2 ccm
des Extraktes bekommt und dabei der Eerzstillstand in 15 Minuten
zu bemerken ist, wZihrend Frosch No. 95 rnit 0,5 ccm, also bei einer
vie1 grsfleren Dosis erst nach 22 Minuten denselben zeigt, j a es tritt
sogar beim Frosche No. 105 bei einer Injektion von 0,5 ccm der
systolische Herzstillstand erst nach 26 Minuten ein.
Die Hauptfrage war nun j a immer die, ob es gelange, wie Einzelne
annehmen, durch das physiologische Experiment die Wertigkeit der
verschiedenen Hlattersorten zu bestimmen und um diese wichtige Frage
auch zu entscheiden, wurden Extrakte hergestellt aus 2 Sorten frisch
gesammelter Blatter, von denen die eine 0,258%Digitoxin enthielt, die
andere 0,123 % I). Die von mir schon untersuchten standen also, was den
Digitoxingehalt anbetrifft in der Mitte zwischen den beiden letzt gepruften.
Das Fluidextrakt wurde ebenso, wie fruher bereitet: 20 g Folia auf
40 ccm der Lijsung. E s soil noch nachtrgglich bemerkt werden, dall
die Alkoholwirkung bei den Injektionen des Fluidextraktes ganz ausgeschlossen werden darf, weil beim Eindampfen des Perkolates yon
ungefahr 200 ccrn auf 40 ccm der leicht fluchtige Alkohol fast vollstandig entweichen mull.
Tabelle I V und V geben diese Versuchsresultate wieder. E s
tritt die Regelmglligkeit der ersten Einwirkungserscheinungen des
Extraktes auf das Froschherz deutlich und mit Bestlndigkeit nach
2-6 Minuten, wie friiher, hervor. Im ferneren finden sich auch hier
die Schldeffekte rnit derselben Hartnackigkeit unregelmaig wie bei
den vorher erwahnten Versuchsergebnissen.
Im allgemeinen zwar
erscheint unter der Einwirkung des Extraktes aus Blattern von hoherem
Prozentgehalt an Digitoxin der Herzstillstand etwas rascher, ale bei den
Extrakta mit niedrigerem Prozent-Digitoxingehalt. Dieser Unterschied
kommt allerdings an einzelnen Individuen durchaus nicht rein zum
Ausdruck, wir sehen auch, wie in beiden Serien, dall mehrmals die
Tiere mit kleinerer Dosis schneller den Herzstillstand zeigen, als die
mit grijlleren Mengen behandelten. Dagegen 1allt sich ein dem Digitoxingehalt kongruenter Unterschied konstruieren, wenn man sgmtliche
Minutenzahlen bis zum Eintritt des Herzstillstandes der 3 Tabellen
111, IV und V addiert. Da es sich jeweils um dieselbe Anzahl Frosche
rnit gleichen Mengen Extrakta der Blatter injiziert handelt, so kirnnen
diese Minutenzahlen auch direkt rnit einander verglichen werden. Sie
1) Die Blatter verdanke ich der Liebenswurdigkeit der Firma
Caesar & Loretz3in Halle.
H. F. M o s c h k o w i t s c h : Wertbestimmung der Digitalis.
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Tabelle IV.
Protokoll iiber die Versuche an Froschen mit Injektionen von
E x t r a c t u m Folii Digitalis.
20 g 0,258%Folii auf 40 ccm Extractum.
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0,216
0,352
0,317
0,266
0,469
0,400
0,494
0,432
0,457
Tabelle V.
Protokoll iiber die Versuche an Froschen mit Injektionen von
Kxtractum Folii Digitalis.
20 g 4123% Folii auf 40 ccm Extracturn.
__
Ag
&g
.~
CDD.42
$-
I
_
_
_
0,2
0,2
0.2
~
013 1
0,l
0,l
0.1
Oh5
O:l84 1
0,307
0,307
3
4
5
I 14
1 1
26
16
0,34
0,33
417
0,35
0,30
0,37
0,41
463
0,71
0,64
0,72
0,44
0,280
0,271
0,139
0,291
0,248
0,308
0,330
4517
0,93
0,757
0,681
0,521
0,588
0,361
betragen pro Frosch bei den Bllttern mit 0,123 % Digitoxingehalt
29 Minuten, bei S,lS%= 21 Minuten, und bei 0,258% = 18 Ninuten.
Es lieBe sich vielleicht auf diese Weise die UnregelmlBigkeit des
Einzelfalles etwas korrigieren, aber wir werden gleioh aehen, daB bei
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
367
Anwendung anderer PrZlparationsverfahren diese Methode schon ihre
Brauchbarkeit verliert.
Da in der Praxis die Anwendung der Infuse eine grolle Rolle
spielt, so habe ich mit denselben Bllttersorten auch diesbeziigliche
Wertbestimmungsversuche ausgefuhrt. Die Infusa wurden nach den
Vorschriften der Pharmakopoea Helvetic. Edit. 1
1
1hergestellt.
Die Tabellen VI und VII geben die entsprechenden Resultate
wieder; es wurde dabei die stillschweigende Voraussetzung gemacht,
Tabelle VI.
Protokoll iiber die Versuche an Froschen mit Injektionen von
Infusum F o l i i Digitalis.
10 g 0,258: Folii auf 20 ccm Infusum.
-__
-
~
!
___
30,3
22,l
36,5
31,O
37,4
25,2
41,7
46,5
25,4
35,7
36,4
__
$+$
w 22
" E
4
__
0,858
0,258
0,258
0,258
0,645
0,645
0,645
0,646
0,645
0,645
0,645
37
44
41
39
44
34
39
41
40
33
36
y p
~
~
021
071
071
0,1
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
m
g f i
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__
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
~
$2:
4; i r g "
afi
&g j)- g.5
k
~
-
~
2
0,85
1.16
0:70
I
I
1154
1;77
1
0,330
0.457
Oh73
0;599
0,537
0,984
0.700
0;688
Tabelle V l L
Protokoll iiber die Versuche an Froschen mit Injektionen von
Infusum F o l i i Digitalis.
10 g 0.123% Folii auf 20 ccm Infusum.
-~
~
re"
&j
1
61,6
33,2
33.5
33h
0,1
0,l
168
1
.~
169
170
171
172
3717
35:4
37.9
3617
46,8
$?5
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
161
162
163
164
~
~
~
12 :.; i i :.;
I
0,123
0,123
0,123
0,307
1 0,307
0,307
0,307
0,307
0,307
0,307
;.%r
__ a
$22 8.2 M
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4
4
4
3
5
3
4
4
3
4
4
4
13
50
69
49
59
39
40
40
38
66
49
56
0,165
0,301
0,298
0,295
0,207
0,589
0,478
0,663
0,706
0,659
0,681
0,534
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
368
dafi bei der Herstellung der Infusa stets die gesamte Menge des
Digitoxins aus den Brattern in die L6sung iibergegangen sei, was zwar
wohl nach K e l l e r ' ) nicht ganz richtig ist, wohl aber kann man
annehmen, dall die Infuse, die j a alle auf dieselbe Weise hergestellt
wurden, unter einander direkt verglichen werden k8nnen. Die Einzelversuche zeigen auch hier wieder grolle Unregelmalligkeiten untereinander, keinen Zusammenhang zwischen der Htihe der Dosis und der
Schnelligkeit des Eintrittes der Vergiftung. Addieren wir hier, wie
oben, samtliche Minutenzahlen in beiden Versuchsreihen mit den Infusa,
so ergeben sich bei derselben Byattermenge an der gleichen Anzahl
von Froschen bei den Blattern rnit 0,258%pro Frosch: 48 Minuten
und bei dem Infus mit 0,123%nur 51 Minuten, d. h. Differenzen, die
in gar keinem Verhaltnisse zu der Verschiedenheit des Digitoxingehaltes stehen. Ich mull noch erganzend ausdriicklich betonen, dafl
die qualitative Einwirkung des Infuses etwas verschieden ist yon der
des krystallinischen oder amorphen Digitoxins, sowie auch teilweise
von der des Fluidextraktes : Die Herzperistaltik ist etwas trager, auch
wird das Blut rasch dunkel, venos; einige Male bildete sich bei den
beobachteten Tieren im linken Ventrikel ein Blutkoagulum, und es
kam dann dae Herz zu einem diastolischen Stillstande. Miiglicherweise
h b g t dies etwas mit dem Gehalt an Kalisalzen zusammen, an denen
die HlZltter j a reich sind. Die Frosche waren auch nach den Injektionen
unruhiger, die Krampfe traten ofter als bei den Injektionen mit den
anderen untersuchten Praparaten auf. Diese FIlle sind in den Tabellen
nicht angegeben, gerade wie jene, die eine Dauer der Einwirkung von
mehr als 2 Stunden bis zum systolischen Stillstande zeigten, welchen
Zeitraum ich mir als Grenze festgesetzt hatte. Ein langeres Hinausziehen des Versuches diirfte die Bedingungen zur richtigen Beurteilung
noch ungiinstiger gestalten, wegen des durch den Versuch bedingten
abnormen Zustandes.
Aus dem Mitgeteilten geht wohl die Schlullfolgerung hervor,
dall die Wertbestimmung der Praparate der Fol. Digitalis auf der
physiologischen Priifung allein nicht beruhen darf und kann. Damit
sol1 nun nicht gesagt sein, dall diese keinen W e r t besitze, sondern es
so11 nur darauf hingewiesen werden, dall diese Methode der Priifung
eine mangelhafte ist.
Bei den angewendeten Mengen Digitoxins in reiner Substanz und
in Form der Blatterpraparationen ergibt sich nun im Durchschnitt
eine bedeutend hohere Gifteinwirkung bei den Blatterpraparationen,
berechnet auf den gleichan Giftgehalt. Dies kann auf 2 Grunden
1)
Ber. d. pharm. Ges. 1895.
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
3fi9
beruhen: es kann bei den Extrakten die Resorption eine viel gunstigere
sein, was von vornherein auch anzunehmen ist und zweitens: konnten
eventuell in den BlPttern auch andere Substanzen mit in Betracht
kommen bei der Einwirkung auf das Froschherz. Hierbei ware
namentlich das Digitdinurn verum in Betracht zu ziehen, von dem
jedoch K i l i a n i ' ) und C l o e t t a (1. c.) nachgewiesen haben, daB es,
wenn es iiberhaupt nur in minimalen Mengen in den BlLittern vorkomme, und zudem wissen wir, da13 dieses Digitalinurn verum bei der
Anwendung am Menschen keineswegs die Wirkungen des krystallinischen
Digitoxins erreichen kann. Durch die zahlreichen Untersuchungen,
namentlich franztisischer Autoren, ist es nachgewiesen, daB die Wirkung
des Digitoxins = Digitaline cristalliske identisch ist mit derjenigen der
Droge; sodas also die Moglichkeit offen gelassen werden mufite, dafl
das Froschherz vielleicht noch auf andere Substanzen reagiert, die
in den Blattern sich finden, und dafi dementsprechend die Wirkung
eine viel s t t k e r e ist als es dem berechneten Digitoxingehalt
entspricht. Diese groDere Reaktionsf ahigkeit des Froschherzens auf
die galenischen Praparate ist jedoch an und fur sich noch kein
Beweis dafiir, dafl dies beim Menschen auch so sein werde.
Das ist meines Erachtens der schwerwiegendste Einwand gegen
die physiologische Wertbestimmung am Froschherzen, weil man hier
eine OroDe als MaDstab einsetzt, die maglicherweise garnicht auf das
menschliche Herz sich anwenden 1aDt. Da13 die in vielen Versuchen
beobachteten Unregelmafligkeiten aber nicht etwa auf dem verschiedenen
Gehalt an toxischen Nebensubstanzen allein zuriickzufubren sind, das
beweist namentlich auch die Unregelmafiigkeit der Einwirkungsdauer
bei Anwendung der reinen Substanz. Im allgemeinen haben wir in
diesen Versuchen an dem Prinzip festgehalten, dafi die Gewichte der
Tiere ia Betracht zu ziehen seien bei der Berechnung. Es ist j a ein
Prinzip, das im allgemeinen in der Pharmakodynamik anzunehmen ist.
PrBvosta), der im iibrigen auch die Konstanz der Einwirkung zu
konstruieren suchte, kommt zwar zu dem Schlusse, dafl die Gr6lle der
Frosche keine wesentliche Rolle spiele *). Die Unregelmllligkeiten
mussen deshalb dem Individuum zugeschrieben werden; - eine Ansicht,
die bei dem verschiedenen Verhalten der Winter- und Sommerfr6sche
in meinen Experimenten gerechtfertigt erscheint. Ich kann daher hier
nur das schon oben ErwLhnte wiederholen, dall das Gewicht der Tiere
bald Einflull hat, bald nicht.. Wenn daher auch F r a e n k e l ' ) und
1) Dieses Archiv, Bd. CCXXXIII, S. 311.
9) Revue medic. de la Suisse romande 1893.
a j Revue medic. de la Suisse romande 1895, XV.
4) Therapie der Gegenwart. Marz 1902.
Arch. d. Phsrm. COXXXXI. Bds. 6 . Heft.
24
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
370
Z i e g e n b e i n ' ) glaubten, eine Wertschatzung annehmen zu kannen, so
mag das vielleicht in ihren Versuchen zufallig zugetroffen sein, obwohl
die Versuchsbedingungen bei F r a e n k e l keineswegs einwandsfrei sind.
(Injektionen von zu gro13en Volumina der betreffenden LGsungen.) Die
positiven Resultate, welche Z i e g e n b e i n bei seinen Versuchen der
Wertbestimmung der Digitalisblatter auf physiologischem Wege erzielte, stehen im direkten Widerspruche mit den im vorstehenden
niedergelegten Beobachtungen.
Die Resultate, welche C. El o c k e a ) bei der physiologischen Wertbestimmung der Digitalisblatter erhielt , konnten leider bei meinen
Versuchen keine Beriicksichtigung mehr finden, da dieselben bereits
abgeschlossen waren. D a nun aber aus allem hervorgeht, da13 das
Individuum offenbar eine sehr grofle Rolle spielt, so mii13te man sich
zum allermindesten bei solchen Wertbestimmungen dariiber einigen,
dall nur Tiere eines Geschlechtes, derselben Art, aus einer bestimmten
Landesgegend, in einer bestimmten Jahreszeit gefangen und annahernd
von demselben Gewicht verwendet werden diirfen; sonst gehen die
Schwankungen ins Aschgraue, auch ohne dies werden sie wahrscheinlich
derart sein, daD man lieber bei den chemischen Untersuchungen
verbleibt.
Zum Schlusse nun will ich noch einige Versuche beifiigen, welche
ein Bild geben sollen iiber die minimalen Mengen und Konzentrationen
des Extraktes, mit welcher noch ein Froschherz zum systolischen Stillatande innerhalb einer Stunde gebracht werden kann.
Z u diesem Zwecke habe ich von den drei erwlhnten Bllttersorten im Verhaltniase von je 20:83 Extrakta hergestellt. Ich brachte
die Blatter mit 300 ccm 70%igen Alkohol nach der schon erwahnten
Methode zur Ersch8pfung und dampfte die Perkolate nachher auf
80 ccm ein. Die neu hergestellten Extrakta waren danach halb 80
stark als die friiher untersuchten.
Zu diesen letztvorliegenden Versuchen habe ich nur Frosche
gewahlt, welche den oben aufgestellten Bedingungen beziiglich Identitst
ganz geniigten. Wie die Tabelle V I I I zeigt, hat bei allen drei
Extrakten eine Menge von 0,2 ccm noch hingereicht, um den
systolischen Stillstand des Herzens hervorzurufen. Ich habe deshalb
das schwlchste der Extrakta noch weiter verdiinnt, um so schlieDlich
an die Grenze der Wirksamkeit zu gelangen. Aber erst bei fiinffacher
Verdiinnung ist offenbar diese Grenze erreicht worden, was einer
Blattermenge von 0,Ol g pro Dose entspricht, soda13 angesichts dieser
1)
2)
Ber. d. pharm. Gas. 1902, H. 8; dieses Archiv 1902, 454.
Dieses Archiv 1903, 128.
H. F. Moschkowitsch: Wertbestimmung der Digitalis.
371
Tabella VXII.
Protokoll uber die Versucbe an Frcischen mit Injektionen von
E x t r a c t a F o l i i Digitalis.
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179
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181
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183
..
184
185
186
~
11
30,8
35
49
37,l
35,l
37.1
44'
40
37,4
33,2
40.1
4012
37.5
40'
20 : 80
80 : 80
20 : 80
20: 80
20 : 160
20 : 160
20 :80
20 : 160
20 : a0
20 :160
20 :240
20 : 320
20 :320
20 : 403
0,32
0,12
0,12
0,12
0,16
n,o6
0,09
0,01
0,06
0,03
0,02
0,02
0,015
0,Ol
w ol-
&,a %; $4
~
_
~
a
E
_
.
0,125
0,05
0,05
0,05
0,062
0,025
0,05
0,025
0,05
0,025
0,016
0,018
0,012
0,Ol
kolossalen Ausdehnungsf lhigkeit der Realition man kaum j e dazu
kommen wird, im Froschherzen einen sicheren Index zu gewilinen fur
den z a h l e n m a l l i g e n G e h a l t der beim Menschen in Betracht
kommenden wirksamen Substanzen. Da zudem ein 0,123 % iger
Digitoxingehalt eine schlechte Blattersorte reprasentiert, so kann man
wohl nur soviel sagen, dali ein Extrakt aus Digitalisblattern richtig
hergestellt in einer Menge, die 0,Ol g der Bliitter entspricht, bei einem
Frosche von ca. 35-40 g K6rpergewicht innerhalb einer Stunde den
systolischen Stillstand des Herzens herbeifuhren sollte. Auf diese
Weise kijnnte die Methode noch am ehesten Verwertung finden, d. h.
zur schnellen Orientierung dariiber, ob die betreffenden Blltter fiberhaupt zulassig seien oder nicht.
24*
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