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Ephedrin.

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83
Ephedrin
Fur d 5 n o r 5 i s o s E p h e d r i n
scher folgende Eigenschaften an:
geben
die
Schmelzpunkt der Base 77.5 bis 780.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 180 bis 1810.
Optisches Drehungsvermogen des Hydrochlorids [a]
japanischen
For5
= + 42.350.
Der Vergleich mit jenen Konstanten, welche oben fur Cathin an5
gegeben worden sind, deutet auf Identitat der beiden Korper. Dies ist
urn so weniger uberraschend, als das dmorsisosEphedrin bereits in
einer anderen Pflanze, der chinesischen Ephedra (Ma Huang), von
N a g a i und K a n a o ' ) und von Sidney S m i t h * ) aufgefunden
worden war.
Um die chemische Natur des Cathins ganz sicherzustellen, wurde
es einerseits verglichen mit dmorsisosEphedrin, welches nach den An5
gaben von N a g a i und K a n a o synthetisch hergestellt worden war,
andererseits mit dem Alkaloid, welches aus dem in der europaischen
Ephedra vorkommenden lsnorsEphedrin durch Umlagerung uber die
Benzoylverbindung (nach K a n a o 9) gewonnen worden war.
Der Vergleich der freien Basen wie der Hydrochloride, besonders
auch das Fehlen einer Depression bei den Schmelzpunkten der Ges
mische, bewiesen die Identitat des Alkaloids aus Catha edulis mit
dmorsiso5Ephedrin.
Auch die Absorptionsspektren im ultravioletten Licht, welche bei
den wasserigen Losungen der Hydrochloride beider Basen von Herrn
Dr. 2 i m a aufgenommen wurden, beweisen die Identitat. Sowohl aus
den Spektrogrammen wie aus den Registrierkurven geht hervor. dal3
die Maxima an der gleichen Stelle liegen und gleiche Intensitat
besitzen (vgl. Abbildungen).
Uber weitere Alkaloide der Catha edulis hoffe ich spater be5
richten zu konnen.
334. Hermann Emde:
Ephedrin.
Zusammenfassende Ubersicht nach einem Vortrage, gehalten am 15. November
1929 in der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft zu Berlin.
(Eingegangen am 9. Dezember 1929.)
Kommt heute ein Arzneimittel neu in den Handel, so begleiten es
vor allem die besten Wunsche der Erfinder und Hersteller, weiter in
erster Linie Angaben, wogegen es helfen soll: die Indikationen. Der
Zusammenhang zwischen den Wunschen und den Indikationen ist
meistens daran kenntlich, dal3 die Indikationen moglichst breit ges
wahlt werden. Aber die nuchterne Praxis engt diese Indikationsbreite
-7)
8)
9)
Journ. pharmac. S O ~Japan
.
48, 101.
Journ. chem. SOC.London 1928, 51.
Journ. pharmac. SOC.Japan 1927, 17.
6*
84
Hermann Emde
nach einem gewissen Anfangserfolge in der Regel schnell ein und
reduziert sie oft genug auf Null.
Doch als Ausnahme von dieser Erfahrungsregel gibt es auch
einige Falle, wo unvollstandige Kenntnis der therapeutischen Eigens
schaften eines neuen Arzneimittels anfangs die Indikationsbreite zu
eng wahlen lieD, und erst die fernere Entwicklung weitere Indid
kationen und damit vermehrte Anwendung ergab. Ein solcher Auss
nahmefall liegt vor im E p h e d r i n. Einzigartig ist er insofern, als
sowohl Entdeckung wie Einfuhrung als Arzneimittel mit anfangs zu
enger Indikationsbreite, ja selbst die Entdeckung neuer Indikationen
nach einem Menschenalter, daraus resultierten, daD sich in gewissen
Personlichkeiten zwei grundverschiedene Kulturkreise schnitten: der
altehrwurdige chinesische mit dem jungeren europaischen.
Denn Ephedrin, ein Alkaloid aus der chinesischen Droge Ma
Huang, wurde 1887 entdeckt von dem japanischen Chemiker
W. N. N a g a i , der damals Assistent bei A. W. H o f m a n n in
Berlin war, und im gleichen Jahre von seinem Landsmann M i u r a
(1887) als Mydriaticum') in den Arzneischatz eingefuhrt. Fast ein
Menschenalter lang wurde es nur ein wenig in der Augenpraxis
benutzt, bis seine chemische Konstitution erforscht war und der
chinesische Pharmakologe C h e n (1924), in Nordamerika tatig, aus
der formalen Ahnlichkeit der Konstitutionsformel des Ephedrins mit
der des Adrenalins, und in Kenntnis der vielseitigen Anwendung der
MasHuangsDroge, auf adrenalinahnliche Indikationen schloB und in
sorgfaltigen Experimentalarbeiten die Grundlage schuf fur die heutige
breite Anwendung des Ephedrins.
Wahrend der Verbrauch von Ephedrin noch vor wenigen
Jahren geringer war als der des Skopolamins, kommt er heute dem
des Kokains etwa gleich und wird ihn voraussichtlich bald iibers
flugelt haben, zumal Ephedrin auch als GenuDmittel benutzt werden
kann. Welche Zunahme der Anwendung das schon jetzt bedeutet.
zeigt die folgende Zusammenstellung des Jahresverbrauchs der bed
kannteren Alkaloide nach jungsten statistischen Unterlagen:
J a h r e s v e r b r n u c h d e r b e k a n n t e r e n A 1 k a 1 o i d e.
Chinin
. . . . . . rund 6OOooO kg
Koffein . . . . . . rund 350000 kg
Strychnin . . . . . rund 40000 kg
Morphin2) . . . . . 12 bis 2oooO kg
Kokainz) . . . . . . 3 bis 10000 kg
Skopolamin . . . . .
2.5 kg
I) Nach C h e n unjd P o t h (1929) sol1 Ephedrin nur bei Kaukasiem die
Pupillo erweitern, aber nicht bei Mongolen und Negern. Bewahrheitet sich
das, so ist die Entdeckung der mydriatischen Wirkung doppelt merkwurdig,
weil sie ein Japaner in Europa machte.
2)
Wegen der Verwendung a b Rauschgifte weichen hier die statistischen
Angaben erheblich voneinander ab; die hoheren sind aus dem gleichen Grunde
die wahrscheinlicheren.
85
Ephedrin
A. S t a m m d r o g e .
Seit vielen Jahrtausenden wird im chinesischen Sprachgebiet die
Droge Ma Huang z. B. als schweintreibendes Mittel bei Erkaltungss
krankheiten, aber auch sonst stark benutzt. Die Wertschatzung war
in alten Zeiten so hoch, da8 Steuern mit der Droge entrichtet werden
durften.
Nach T a n g (1929) heiBt Ma ,,adstringierend", Huang ,,gelb",
wobei es zweifelhaft ist, ob sich die Farbbezeichnung auf die grunr
gelbe Farbe der Droge oder auf die braungelbe Farbe des Infuses
bezieht.
Man unterscheidet von jeher zwei Sorten Ma Huang: MupenrMas
Huang, von Ephedra equisetina Bunge, mit etwa 2% Ephedrin, wenn
im Herbst gesammelt, und Tsaopen s Ma s Huang, von Ephedra sinica
Stapf oder nach neuestem Befunde von Ephedra Shennungiana Tang
spec. nov. (T a n g 1929), mit etwa 1.3% Ephedrin.
MupensMarHuang ist eine holzige Droge und wird kaum exporr
tiert. TsaopensMasHuang ist eine krautige schachtelhalmahnliche
Droge und diejenige Sorte, die am meisten verschifft wird, und die
zur Fabrikation des naturlichen Ephedrins dient. 1885 wurden etwa
80 000 kg, 1928 schon fast 300 000 kg aus China exportiert; neuerdings
wird auch indische Ephedra zur Ephedrinfabrikation herangezogen.
Diese Ephedraarten kommen massenhaft vor auf trockenen Bergs
hangen in maniger Hohe vom Himalaya uber Tibet bis zu den Mittels
provinzen Chinas, die zur Zeit das Hauptproduktionsgebiet bilden.
Auch Ephedra vulgaris des Mittelmeergebietes, die in Wallis als
var. helvetica und bei Budapest nahe an das deutsche Sprachgebiet hers
anreicht, fuhrt Ephedrin. doch ist das Vorkommen zu sparlich, als dai3
sie fur Ephedrinfabrikation in Frage kame. Anbauversuche in Marokko
scheinen nicht uber das Anfangsstadium hinauszukommen.
Im ubrigen enthalten die etwa 60 Ephedraarten, die der heutigen
Flora der Erde angehoren, kein E hedrin, soweit bekannt.
Dagegen sol1 in Catha edulis helastraceen) Ephedrin vorkommen.
Die Ephedraarten bilden zusammen mit Welwitschia und Gnetum
die Familie der Gnetaceen, die im botanischen System fruher bei den
Koniferen nahe den gleichfalls alkaloidhaltigen Taxaceen gefuhrt
wurden, jetzt aber als selbstandige Gruppen zwischen IConiferen und
Cycadeen gelten.
Die Gnetaceen sind eine sehr alte Gruppe, die in fruheren Erds
epochen eine weit groBere Rolle spielten als heute.
Ob das morphologische Alter der Stammpflanzen mit dem relativ
einfachen Bau des Ephedrinmolekiils in Zusammenhang gebracht
werden darf, ist eine offene IFrage; man kann das Ephedrin geradezu
als unfertiges Isochinolinderivat betrachten; vgl. folgenden Abschnitt.
B. K o n s t i t u t i o n d e s E p h e d r i n s .
Ephedrin, CioHisON, ist die Linksform des niedrigdrehenden
Antipodenpaares des 1sPhenyls2~methylaminopropanols(1).
.
CaHS. CH * CH CH,
I
I
OH NH-CH,
86
H e r m a n n Em'de
Man kann es ebensogut zu den biogenen Aminen wie zu den
Alkaloiden rechnen. Wie andere biogene Amine, vor allem Adrenalin,
gehort e s zu den sympathomimetischen Basen, von denen die folgende
Zusammenstellung einige markante zeigt:
F13[T>CH2
CH-OH
NH
i:::i"..
CH3
-4drcnalin
Tyramin
\/\/NH
CH,
Freie Base . . . . . .
Chlorhydrat . . . . . .
Bromhydrat . . . . . .
Chloroplatinat . .
. .
Chloraurat . . . . . .
CH2
40°
216O
205O
186O
128-131O
1180
176O
1790
-
1
-220 I
- 6'
-36O
-
I
530
620
600
-
-
87
Ephedrin
Zwar habcn L a d e n b u r g und O e l s c h l a g e l (1889) schon
fruh fur Pseudoephedrin die richtige Konstitutionsformel (VIII) vers
mutet, aber fur Ephedrin kamen noch 1904 folgende neun Konsti:
tutionsformeln in Frage (1F o u r n e a u):
I.
111.
CeHj*CH.CHZ.CH2
I
I
OH
NH.CH3
I I.
CGH5*C(CH3).CH,
I
CeH5. C(CHd * CH2
I
OH
NH-CH,
I
C,H,.CH
VII.
I
*
C,H,. CH * CH2. CH2
I
I
NH.CH3 OH
CGH5. CH * CH. CH,
CH-CH:,
\
I
VIII.
NH-CH, OH
IX.
NH.CH3 OH
VI.
NHCH,
\
I
IV.
C~HS.CH~.CH.CH~.OH
V.
CeH5. CHZ.CH.CH2
I
I
OH NH.CH3
1
OH NHCH,
CeH,*CH*CHP.OH
!
CHP.NH.CH3
E m d e (1907) erkannte, da8 die Voraussetzung der Strukturr
isomerie irrig war und daB Ephedrin und Pseudoephedrin stereoisomer,
und zwar diastereomer sind. Damit schieden von den obigen neun
Strukturformeln auRer (VII) und (VIII), den beiden einzigen, die
z w e i asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, alle ubrigen aus.
Der Nachweis, d a 8 (VIII) die gemeinsame Konstitutionsformel
fur Ephedrin und Pseudoephedrin ist, wurde zuerst durch Abbau
erbracht:
E. S c h m i d t und G o e h r i n g (1909) fanden, da8 die Chlors
hydrate des Ephedrins und des Pseudoephedrins sich thermisch in
Methylaminochlorhydrat und Phenyl :athyl B keton (X) spalten,
hielten aber mit Recht die asstellung der OHsGruppe damit noch
nicht fur bewiesen. Erst als E m d e und R u n n e aus dem Chlor:
hydrat des synthetisch von ihnen dargestellten Aminoalkohols (VII;
d,l :a B I s o e p h e d r i n) bei gleicher Behandlung Benzylrnethylketon
(XI) erhielten,
Phenylathylketon
(Propiophenon)
Benzylmethylketon
(Phenylaceton)
war der erste zwingcnde Beweis fur die Konstitution des Ephedrins
und des Pseudoephedrins als diastereomerer Formen des 1sPhenyL
2:methylaminospropanols:l (Formel VIII) geschlossen (E m d e 1910).
88
Hermann Emde
Synthesen erbrachten die Bestatigung fur diesen Konstitutionss
beweis durch Abbau:
I. Als ersters) synthetisierte E b e r h a r d (1915, 1920) rac. Ephes
drin und rac. Pseudoephedrin, ohne allerdings in die optischen Antis
poden zu spalten. Vom Propiophenon (X) ausgehend, benutzte er die:
selbe Methode, die E m d e und R u n n e fur die Synthese von rac.
I s o e p h e d r i n (Formel VII), ausgehend vom Phenylaceton (XI),
ausgearbeitet hatten: Propiophenon wird zu Bromspropiophenon
bromiert, dieses mit Methylamin zu Methylsaminorpropiophenon ums
gesetzt, und dieses Aminoketon zum rac. Ephedrin bzw. Pseudoephe:
drin reduziert.
CeH5.CO.CHB.CH3
Br
~
CsHj. CO .CH .CH,
I
NH-CHB
~
+ C,H,. CO .CHBr - CH3 +- NHzCH.
+ C,H,.CH.CH-CH3
I 1
OH NHCH3
Reduziert man dabei analog E m d e und R u n n e mit Natriums
amalgam, so entsteht uberwiegend rac. Pseudoephedrin, reduziert man
aber katalytisch analog der Reduktion von Aminosazetorphenon
nach M a n n i c h mit einem Platinmetall oder, wie spater von
E. M e r c k gefunden wurde, mit Nickel als Katalysator. so entsteht
fast ausschlienlich rac. Ephedrin.
Dieser Unterschied im Reduktionseffekt zeigte sich auch bei
spateren Synthesen und ist auffallig.
11. S p a t h und G o h r i n g (1920) waren die ersten, welche nicht
nur (+)sPseudoephedrin und (-)rEphedrin, sondern auch (-)sPseudos
ephedrin und (+)sEphedrin, synthetisch uber die 1 s und dsBitartrate
aus rac. Pseudbephedrin darstellten. Das erforderliche rac. Pseudo5
ephedrin synthetisierten sie wie folgt:
Propionaldehyd wird zu arBrompropionaldehyd bromiert, dieser
mit methylalkoholischer Bromwasserstoffsaure zum Bromazetal azetar
lisiert, hier das sekundar eingefuhrte Brom mit Phenylmagnesiumr
bromid (G r i g n a r d) gegen Phenyl, das primiir eingefuhrte Brom mit
Methylamin gegen die Methylaminogruppe ausgetauscht, so daR rac.
0rMethyl:pseudoephedrin entsteht, und das Methoxyl durch Erhitzen
mit konzentrierter wasseriger Bromwasserstoffsaure zur Hydroxyls
gruppe aufgespalten:
CH,.CH,.CHO >
-.
M&H&
.~
+
Bra
CH OH HBr
- 9 CH3.CHBr .CHBr.0CH3
NH, * CH3
HBr
CH3.CHBr.CHO 1
C,H,.CH.CHBr.CH3
+-
C6H,.CH.CH.CH3
I
I
OCHi
----+
OCH3 NH.CH3
CBH5. CH. CH .CHs
I
I
OH NHCH,
s)
\
Vgl. jedoch N a g a i , unter Abschnitt V.
89
Ephedrin
111. S p a t h und K o 11 e r (1925) gaben spater folgende einfachere
Synthese fur rac. Pseudoephedrin:
asPhenylpropylen addiert Brom zu lsPhenylsl,2sdibrompropan,
tauscht mit Methylalkohol das asstandige Brom gegen Methoxyl aus
und wird im ubrigen wie unter I1 in rac. Pseudoephedrin ubergefuhrt:
CH OH
Br
C6H5-CH:CH.CH3 -+
.
CeH,-CHBr.CHBr.CHs -2NHYCHP
-+
C,H,.CH.CHBr-CH,
I
usw. wie
+
I1
OCH3
IV. Aus neuester Zeit stammt eine elegante Synthese fur rac. Ephes
drin, die fast gleichzeitig von M a n s k e und J o h n s o n (1929) und
von S k i t a und K e i 1 (1929) veroffentlicht wurde. Gleiche Molekule.
lsPhenyl~l.2spropandionund Monomethylamin, in alkoholischer Liisung
katalytisch reduziert, gehen in einer Operation in rac. Ephedrin mit
sehr wenig rac. Pseudoephedrin iiber. Dabei ist als Zwischenprodukt
wahrscheinlich eine Schiffsche Base aus Methylamin und der &Ketos
gruppe anzunehmen:
CeH5.CO.CO.CH3
[
~
NCHS
"
CGH,.CH. CH .CH3
I
2B
I
CeH,.C0.C.CH3 b-
I
OH NHCH3
M a n s k e und J o h n s o n spalteten das rac. Ephedrin mit
ZcMandelsaure in die optisch aktiven Antipoden; die Spaltung verlauft
glatter als die mit Is und &Weinslure nach Abschnitt 11.
V. W. N. N a g a i t der Entdecker (1887) des naturlichen Ephes
drins, veroffentlichte mit S. K a n a o (1929) folgende Synthese. die
aber schon zuvor in auslandischen Patenten festgelegt wurde:
Benzaldehyd wird mit Nitroathan alkalisch zu 1sPhenolrlsoxys
2snitropropan kondensiert. Die Nitrogruppe wird mit Zinkstaubs
Essigsaure zur Hydroxylaminogruppe reduziert, diese mit Forms
aldehyd in die Methylennitrongruppe ubergefuhrt, und diese mit
ZinkstaubsEssigsaure zur Methylaminogruppe reduziert:
CeHb-CHO
GH,* NO2
+
~
C,H,.CH*CH*CHS ____
HY
+ C,H5.CH-CH-CH3
1
1
I
OH NO2
CH,O
+
C,Hb*CH*CH*CH,
'
I
OH NOCH,
2 H,
~
I
OH NHOH
C6Hs.CH.CH.CH3
I
I
OH NHCH3
So entstehen rac. Ephedrin und rac. Pseudoephedrin nebenein:
ander. Beide wurden uber die Bitartrate in die optischen Antipoden
gespalten.
90
Hermann Emde
VI. E. F o u r n e a u (1929) kondensierte Benzol mit Brom:
pionylbromid und Aluminiumbromid zum Brompropiophenon
CaHa. C O . CHBr .CH, und stellte hieraus analog Abschnitt I rac.
Ephedrin dar. das er mit optisch aktiver Pheny1:methyLglyzin:amidos
arsinsaure in die optischen Antipoden spaltete.
C. K o n f i g u r a t i o n d e s E p h e d r i n s .
Der Konfigurationsbeweis ( E m d e [1907, 19291) fur Ephedrin und
seine Stereomeren wurde auf Grund des Prinzips der optischen Super:
position gefiihrt.
Das molekulare Drehungsvermogen [MI eines gelosten optisch
aktiven
Kostenstoffderivates mit
mehreren
asymmetrischen
CsAtomen setzt sich additiv zusammen aus dem Drehungsvermogen
der einzelnen asymmetrischen CsAtome.
Bezeichnet man fur Ephedrin und seine Stereomeren das
Drehungsvermogen der beiden asymmetrischen CsAtome mit algebras
ischen Zahlenzeichen, und zwar fur das a5C:Atom (mit der OH:
Gruppe) mit a, fur das kCsAtom (mit der NH .CHwGruppe) mit b,
so lassen sich die optischsaktiven Stereomeren des Ephedrins dar:
stellen durch die Symbole I bis I V
+a
I.
-a
I
f b
11.
I
+a
-b
- a
I
111.
IV.
-b
1
f b
+
und die beiden (inaktiven) Racemformen durch I I1 und 111 i- IV.
I und I1 sowie I11 und IV bilden je ein Antipodenpaar. I dreht
ebenso stark wie 11, nur entgegengesetzt, und I11 ebenso stark wie IV,
nur entgegengesetzt. Aber der absolute Wert des Drehungsvermogens
von I und I1 ist hoher als der von I11 und IV, denn in I und I1 drehen
die beiden asymmetrischen C:Atome a und b jeweils gleichsinnig, in
I11 und I V jeweils in entgegengesetztem Sinne. Ihr Drehungswert
addiert sich also in I und 11, aber subtrahiert sich in 111 und IV.
Also gehort von den beiden in der Natur vorkommenden Stereos
meren des Ephedrins das mit dem hoheren absoluten Drehungsvers
mogen, namlich Pseudoephedrin, zu I, 11, das jenige mit dem niedris
geren, namlich Ephedrin, zu 111, IV.
Nun ist fur das Chlorhydrat des natiirlichen (-)sEphedrins in
wasseriger Losung
[M]F = - 72O
und fur das Chlorhydrat des natiirlichcn (+):Pseudoephedrins
[ M ] r = + 125')
Fur die zugehorigen synthetischen Spiegelbilder, niimlich (+):Ephedrin
und (-)sPseudoephedrin,
gelten jcweils dicselben absoluten Werte,
nur mit entgegengesetztem Vorzeichen.
Also wird das rechtsdrehende naturliche Pseudoephedrin durch
Symbol I dargestellt, und das linksdrehende natiirliche Ephedrin ent:
weder durch Symbol 111 oder durch Symbol IV, je nachdem ob gilt:
a < b, odcr a > b. Diese letzte Wahl 1a13t sich so treffen:
Ephedrin
91
Desoxyephedrin
C,H;.CHZ.CH .CH3 ,
H- -OH
I
HO- -H
CH3=NH--H
CH3
nat. (-)
= Ephedrin
C H ~NH-I H .
CH3
nat. (+)= Peudsoephedrin
Bei beiden natiirlichen Basen ist also die Konfiguration am
BsCsAtom gleich, und sie unterscheiden sich nur durch die verschiedene
raumliche Lagerung der Substituenten am asCsAtom, oder, anders auss
gedriickt, durch die vcrschiedene raumliche Lage der Hydroxylgruppe.
Die Bestimmung der Konfiguration hat in diesem Falle auch
praktisches Interesse, weil die verschiedenen Isomeren verschieden
wirksam sind.
Daraus erwachst dic bis heute ungeloste Aufgabe, die synthes
tischen racemischen Epedrine des Handels (Ephetonin von Merck
und rac. Ephedrin von Hochst) auf cinfache Weise auf das weniger
wirksame rac. Pseudoephedrin zu priifen.
Fur das naturelle (-)sEphedrin ist der Nachweis des weniger
wirksamen (+)sPseudoephedrins leichter, da man hier den Polaris
sationsapparat zu Hilfe nehmen kann.
D. IF a b r i k a t i o n d e s n a t ii r 1 i c h e n (-) E p h c d r i n s.
Die Fabrikation des natiirlichen (-)sEphedrins aus MasHuangs
Droge befolgt grundsatzlich die gleiche Methode wic folgende
Analysenmethode:
100 g gepulverte Droge mischt man sorgfaltig mit 10 ccm Wasser
und 50 g Kaliumkarbonat. Das Gemisch laBt man 5 Stunden lang
92
Hermann Emde
stehen. Man perkoliert es dann mit Chloroform und schuttelt es viers
ma1 mit je 500 ccm Chloroform aus, wobei man den ersten drei
Portionen Chloroform 20, 10 und 5 ccm konz. Ammoniakflussigkeit
beimischt. Die vereinigten Chloroformauszuge bringt man auf 20 ccm,
fiigt 4 ccm Xther hinzu und schuttelt mit hinreichend nI2Salzsaure
und so vie1 Wasser aus, daB.das Volumen des gesamten salzsauren
Auszuges 150 ccm betragt. Man reinigt ihn, indem man ihn dreimal
mit je 5 ccm eines Gemisches aus 1 Teil Ather und 2 Teilen Chloros
form wascht. Dann lost man 50 g Kaliumkarbonat darin auf und
extrahiert die Basen mit 75, 50 und 25 ccm Chloroform. Die Chloros
formauszuge werden filtriert, das Chloroform bei niedriger Temperas
tur verjagt, der Ruckstand in 2 ccm absolutem Alkohol gelost mit
nlioSalzsaure gegen Methylrot titriert; 1 ccm n/io HC1 = 0.0165 g
Ephedrin.
Die Extraktion der Droge im groBen ersetzt das bei der Analyse
benutzte Kaliumkarbonat durch billigere Alkalien, wie Xtzkalk oder
Soda, und das Chloroform durch billigere Losungsmittel, wie Benzol
oder Toluol. Das so extrahierte RohsAlkaloid wird gereinigt, indem
man es als Chlorhydrat, weniger gut als Sulfat oder Oxalat aus
Wasser oder Alkohol umkristallisiert; Ephedrin ist in Form dieser
Salze schwerer loslich als Pseudoephedrin und die sonstigen Begleits
alkaloide. Als freie Base ist aber Ephedrin in Ather und besonders
in Azeton leichter loslich als Pseudoephedrin. Die Mutterlaugen
werden daher so aufgearbeitet, daB abwechselnd Salze und freie Basen
kristallisiert werden; in den letzten Mutterlaugen reichern sich die
scltenen Nebenalkaloide an, die hohere oder niedrigere Methylierungs
stufen des Ephedrins darstellen.
Das bei der Fabrikation nebenher gewonnene Pseudoephedrin
kann man in Ephedrin umlagern, indem man das Chlorhydrat mit
der zehnfachen Menge 25%iger Salzsaure 24 Stunden lang auf 100"
erhitzt. Die Umlagerung ist nie vollstandig, sondern fuhrt iiber das
Chlorid
zu einem etwa halftigen Gleichgewicht zwischen Ephedrin und Pseudos
ephedrin, da nur das arCsAtom (mit der OHsGruppe) racemisiert
wird. Stereochemisch handelt es sich also hier nicht um eine eigents
liche Racemisierung mit intermediarer KetosEnolsUmlagerung, sondern
um W a 1d e n sche Umkehrung und partielle Racemisierung eines
Chlorsubstitutionsproduktes nebst nachfolgender Hydrolyse (E m d e
193).
E. F a b r i k a t i o n d e s s y n t h e t i s c h e n E p h e d r i n s .
E. M e r c k , Darmstadt, stellt seit einigen Jahren das Chlorhydrat
des synthetischen r a c. Ephedrins unter dem Namen E p h e t o n i n
aus Propiophenon (Formel X) grundsatzlich nach dem Verfahren von
E b e r h a r d (s. B, I) her. Wie in der Technik ublich, wird als Katalys
Ephedr in
93
sator fur die Reduktion der Kctos zur Karbinolgruppe kein Platins
metall, sondern Nickel verwandt.
I. G. F a r b e n i n d u s t r i e (Werk H o c h s t ) stellt seit etwa einem
Jahre r a c. E p h e d r i n nach einem ahnlichen Verfahren her, setzt
das Brompropiophenon aber nicht mit Methylamin, sondern mit
Methylbenzylamin um. Bei der nachfolgenden katalytischen Reduktion
des so erhaltenen tertiaren Aminoketons wird nicht nur die Ketos
gruppe zur Aminogruppe reduziert, sondern gleichzeitig auch, so wie
bei der E m d e schen Spaltung von quartaren Ammoniumverbin:
dungen mit Natriumamalgam, der Benzylrest als Toluol vom Sticks
stoff abgelost. Die Reaktionsfolge ist also:
Ganz neuerdin s brin en die R h 6 n e s P o u 1e n c sWerke syn:
thetisches optischsahives &)sEphedrin in den Handel. das nach dem
Verfahren von E. F o u r n e a u (Abschnitt B, VI) hergestellt wird.
F. E i g e n s c h a f t e n d e s E p h e d r i n s .
Ephedrin,
naturliche
ZrForm,
freie
Base,
CloHiaON, HaO, Schmp. 39.5 bis 40°, leichtloslich in Alkohol, Ather,
Chloroform und Wasser. C h 1 o r h y d r a t , CIOHI~ON.HCl,
Schmp. 216O,
9 P =-%O
fur etwa 5%ige wasserige Losung, loslich
in Wasser, A kohol, Chloroform, fast unloslich in Ather.
R a c e m f o r m , CloHlaON, Schmp. 73 bis 74O. C h l o r h y d r a t
(E p h e t o n i n , r a c. E p h e d r i n) CIOHI~ON,HCl, Schmp. 188.5
bis 189.5O. optisch inaktiv.
Pseudoephedrin. naturliche dsForm, freie Base,
CloHlaON, Schmp. 118O, [a]I P = + 5 3 O fur etwa 5%ige alkoholische
Losung, leichtliislich in Alkohol, Ather, Chloroform, fast unloslich in
Wasser; C h 1 o r h y d r a t , CloHiaON. HCI, Schmp. 176O, [a] y2
= f62O fur etwa 5%ige wasserige Losung, sehr leicht loslich in
Wasser, Alkohol, Chloroform, fast unloslich in Ather.
R a c e m f o r m , CloHlaON, Schmp. 1 1 8 O , fur das Chlorhydrat
lao,
optisch inaktiv, sonstige Eigenschaften wie die der natiirlichen
dsForm.
G. A n w e n d u n g .
Ephedrin hat ahnliche Wirkungen wie Adrenalin, ist aber als
Nichtphenol widerstandsfahiger gegen Oxydation, darf daher in
heiBer wasseriger Losung sterilisiert werden, ist anhaltender in der
Wirkung, weniger giftig und kann per 0 s genommen werden. Einzels
.gabe. fur Erwachsene 0.05 g. Anwendungsformen: Losungen, Pulver,
Tabletten, Salben, Stuhlzapfchen.
Indikationen:
Hypotonien,
v1
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Hermann Emde
Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Urticaria, SerumsExanthem.
Quinckesches Udem, chronische Bronchitis und Emphysem, essentielle
Dysmenorrhiie, Ekzem, Rhinitus vasomotoria, Rontgenkater, Adamss
Stokessche Krankheit, Chokzustande bei Gelbfieber, Nervenr
schmerzen bei Lepra. Schlienlich wird Ephedrin in der Augenheilr
kunde als Mydriaticum und bei Morphinentziehung zur Verhutung
von Ausfallerscheinungen und zur Entgiftung von Scopolamin
bcnutzt.
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