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Neue Arzneimittel des Jahres 1933.

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570
Neuere Forschungsergebnisse.
44. C. A. Rojahn:
Neue Arzneimittel des Jahtes 1933.
Vortrag, gehalten in der Sitzung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft
Berlin am 16. Februar 1934.
Wenn ich den Auftrag ubernommen habe, Ihnen an dieser hervorc
ragenden Stelle einen Uberblick uber die neuesten Forschungen auf
dem Arzneimittelgebiete und uber die im Zusammenhang hiermit auf
den Markt gebrachten Arzneipraparate zu geben, so bin ich mir der
Schwere der Aufgabe sehr wohl bewunt. H a t es doch Herr
Dr. H e r z o g in g e r d e z u meisterhafter Weise verstanden, Ihnen
jahrlich uber die wesentlichsten Arbeiten auf diesem Gebiete Bericht
zu erstatten.
Ihm stand hierbei nicht nur die jahrzehntelange Erfahrung der
pharmazeutischen Praxis und des Handels, die mir ja ganzlich fehlt,
zur Verfugung, sondern auch ein feines wissenschaftliches Gefuhl,
das es ihm leicht machte, Wichtiges vom Unwichtigen zu unters
scheiden.
A n der im Vergleich zum Jahre 1932 g r o k r e n Zahl der hernuss
gebrachten Praparate und, wie mir scheint, auch an den zahlreicheren
wissenschaftlichen Arbeiten merkt man den frischen Impuls, den
Wirtschaft und Wissenschaft durch den politischen Umschwung im
vergangenen Jahre erhalten haben.
Nicht reden will ich naturlich von den zahllosen Mischpraparaten,
mit denen die leidende Menschheit begluckt wurde, und von den Pras
paraten, die sich ein neues schones Mantelchen umgehangt haben,
unter dem aber uralte Bekannte verschamt einherschleichen.
Zunachst etwas uber Alkaloide, alkaloidahnlich
wirkende Stoffe und Glykoside.
G e n o m o r p h i n . Von Frankreich her wird seit einiger Zeit
ein Derivat des Morphins, das G e n o m o r p h i n , als Ersatz d e s .
Morphins propagiert, das qualitativ ebenso wie das Morphin wirken,
aber bedeutend weniger giftig sein soll und angeblich die Nebens
wirkungen des Morphins nicht besitzt. 0.04 g Genomorphin ents
sprechen 0.01 g Morphin.
Der Begriff GengAlkaloide ruhrt von M. P o l o n o v s k i her,
der darunter die Aminoxyde der Alkaloide versteht. Die Vorsilbe
Gen soll andeuten, dai3 die eigentlichen Alkaloide aus diesen Gens
Produkten entstehen konnen. So stellte P o 1 o n o v s k i die Amins
oxyde von Atropin, Hyoszyamin, Eserin, Skopolamin, Morphin,
Cinchonin, Emetin, Narkotin und Hydrastin her, indem er auf diese
Alkaloide H202 einwirken lien. Wahrscheinlich werden im Korper
aus den GensAlkaloiden die Alkaloide wieder regeneriert.
Da man befurchtete, da8 das Opiumgesetz mi,t Hilfe dieses
Genomorphins umgangen werden konnte, ist letzteres gleich nach
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
571
seinem Erscheinen in Deutschland dem Opiumgesetz unterstellt
worden. Das wird wohl zur Folge haben, da8 das Genomorphin
wieder aus Deutschland verschwindet, zumal die Behauptung der
geringeren Giftigkeit sehr stark bestritten wird.
P s i k a i n r N e u. An Stelle des vor einigen Jahren von W i 11s
s t i i t t e r synthetisierten und von E. M e r c k unter dem Namen
P s i k a i n in den Handel gebrachten RechtssPseudwKokains, das
sich bekanntlich gegenuber dem Kokain durch seine bedeutend ges
ringere Giftigkeit und das Fehlen der euphorischen Wirkung auss
zeichnet, wurde das P s i k a i n s N e u von M e r c k herausgebracht.
Dieses stellt das Benzoylsdmekgoninmpropylestershydrochlorid dar.
Es besitzt eine fiinfs bis zehnmal grofiere Wirksamkeit als das
Kokain, ohne seine schadlichen Nebenwirkungen, und ist auch wirks
samer als das bisherige Psikain, von dem es sich, wie Sie an der
Formel sehen, nur durch die mit nAropyl, anstatt mit Methyl, vers
schlossene Karboxylgruppe unterscheidet.
Die Tatsache, da8 beim Fortschreiten in der homologen Reihe
Anasthetika und Schlafmittel wirksamer werden, ist ja nichts prin*
zipiell Neues und daher auch hier nicht uberraschend. Ich erinnere
nur an die homologe Reihe SulfonalsTrionalsTetronal, bei der man
zum erstenmal diese Erfahrung gemacht hatte, oder an das Verona1
und das Proponal.
S y n t r o p a n. Ein Synthetikum, das die Eigenschaften des
Atro ins mit denen des Papaverins vereinigen soll, ist das Syntropan
o f f m a n n s L a R o c h e. Es stellt das Phosphat des Tropar
von
saureesters eines substituierten Propylalkohols, des Diathylaminos
dimethylpropanols dar, wahrend das Atropin bekanntlich der Tropac
saureester des Tropins ist.
h
,
CHZOH
CHs
CaHB-CH
‘CO .0 .CH*.G C H , . N(C2HB)D. HaPo,
I
CHI
Es wird bei Krampfzustanden des Magendarmkanals und der
Gallens und Harnwege empfohlen und soll nicht die unangenehmen
Nebenwirkungen des Atropins besitzen.
C o r b a s i 1. Von der I. G. riihrt das neue Praparat C o r b a s i 1
her, das an Stelle dm AdrenalinsSuprarenins Verwendung finden
soll bei der Schleimhautdnfiltrationss und Leitungsaniisthesie des
Mundr, Nasens und Rachenraumes und in der sogenannten kleinen
Chirurgie.
gl.
572
C. A. R o j a h n
Wiibrend man bei der Verwendung dcs Adrenalins hin und
wieder eine plotzliche Blutdrucksenkung und Kollaps mit todlichem
Ausgang beobachten konnte, sol1 diese Gefahr bei der Verwendung
von Corbasil nicht mehr vorhanden sein. Es ist m a r eine zehnfach
hohere Dosierung als bei Adrenalin notwendig, aber die Toxizitat ist
entsprechend geringer.
Chemisch ist das C o r b a s i 1 ein mDioxysphenylspropanolaamin,
5
HO/
-CH-CH-NH?.HCI
d H AH,
wahrend das Adrenalin bekanntlich ozDioxypheny1sathanoLmethylamin
OH
HO+CH-CH~-NH
dH
I
*HCI
ist.
CH3
Um dem Apotheker die Arbeit abzunehmen, bringt die I. G.
auch eine NovokainSCorbasillosung zur Lokalanasthesie in Ampullen
in den 'Handel.
I c o r a l . Unter dem Namen I c o r a l bringen ebenfalls die
I. G. Farbwerke ein kombiniertes Kreislaufs und Atemanaleptikum
heraus, das von dem Gedanken aus geschaffen worden ist, die Herzi
und GefaBfunktion direkt und moglichst nachhaltig zu steigcrn und
gleichzeitig durch Anregung des Atmungsmechanismus die Sauerstoffc
verarmung des Blutes und damit auch der Gewebe zu beseitigen.
Das Icoral ist eine wasserige Losung der Chlorhydrate zweier
synthetisch dargestellter Basen, von denen die eine das rn s 0 x y 5
N I a t h y 1 c d i a t h 1 a m i n o a t h y l l a m i n o b e n z o 1 , Base A
genannt, eine spezi ische Anregung des Atemzentrums, ahnlich wie
r
das Alkaloid L Ob e l i n aufweist, wahrend die andere Base, das
m s O x y p h e n y 1 p r o p a n o l a m i n , Base B, eine ephedrinartige,
also eine blutdrucksteigernde Wirkung auf Herzs und GefaBsystem
ausubt, in therapcutischer Hinsicht das Ephedrin aber ubertrifft.
Wie aus den Formelbildern ersichtlich, steht es auch in der
Konstitution dem Ephedrin nahe, wodurch seine gleichartige Wirkung
verstandlich wird.
E p h e d r i n.
B a s e B.
&Ha-CH-CH-CH,
l~PhenyL2rmethylamino~pro
anrlsol.
I
I
OH OH NH,
I
I
OH N H . C H I
C,H,CH-CH-CR,
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
573
D i g i t a 1 is. Auf dem Gebiete der Digitalisglykosidforschung
sind in den letzten beiden Jahren einige bemerkenswerte Ergebnisse
gezeitigt worden, auf die ich mit einigen Worten eingehen mochte.
Es ist Ihnen ja wohl bekannt, daB die Digitalis lanata reicher an
Herzglykosiden ist als Digitalis purpurea. C. M a n n i c h hat sich
urn die Erforschung der LanatmGlykoside besonders verdient ge.
macht und zusammen mit seinen Schiilern vier verschiedene herze
aktive Glykoside isoliert').
1. Das Glykosid Lanadigin = LanataGGlykosid I.
2. Das LanatasGlykosid 11, bei dem auf die vor kurzem bestatigte
Moglichkeit des Vorliegens einer isomorphen Mischung von zwei
Glykosiden hingewiesen wird.
3. Das LanatasGlykosid 111, dessen Identitat mit dem Di italinum
verum von K i 1i a n i als sehr wahrscheinlich hingestel t wurde,
und
4. Das LanatazGlykosid IV, das in bezug auf biologische Wirksamo
keit weit hinter dem erstgenannten zuriicksteht.
Die ersten drei sind genuine Glykoside, d. h. sie enthalten den
typischen Essigsaurerest und ein Molekiil Glukose.
Auf Grund dieser Forschungen brachte die Firma Beiersdorf,
Hamburg, unter dem Namen P a n d i g a 1 ein Praparat in den Handel,
das die wirksamen Reinglykoside enthalt. Das Pandigal wurde b e
reits eingehend von Herrn Dr. H e r z o g im vorigen Bericht ges
wiirdigt.
Inzwischen haben sich S t o 11 und K r e i s der Erforschung der
LanataoGlykoside zugewandt. Durch eine besondere Methode, durch
die die in der Pflanze enthaltenen glykosidspaltenden Enzyme vers
hindert werden sollen, wahrend der Isolienmg eine Aufspaltung zu
bewirken, bekamen die Forscher ein Glykosidgemisch, das sie
D i g i 1 a n i d nannten, und das sie in drei Reinglykoside A, B und C
zerlegen konnten. Samtliche drei Digilanide enthalten vier Zucker.
molekiile, und zwar je drei Digitoxose und eine Glukose. AuBerdem
enthalten sie im genuinen Zustande als besonderes Charakteristikum,
durch das sie sich auch von den DigitalisspurpureasGlykosiden unters
scheiden, eine Azetylgruppe. Den Zusammenhang der drei Glykos
side zeigen folgende Gleichungen:
f!
+
+
I. C,gH,eOIg(H,O) -I- 5(4)H,O = C2jHs404 3Ct~H&4 CeH-0,
Digilanid A
Digitoxigenin Digitoxose Glykose
CHSCOOH
Essigsiiure
11. CagH7e02o 5HsO = &,Ha40,
3CaHUOe CaHizOe CHaCOOH
Digilanid B
Gitoxigenin Digitoxose Glykose Essigsiiure
111. C4,H,eO,,
5H,O = C,,H,4Oe
3 c e H ~ O 4 C&Hi,Oe CHSCOOH
Digilanid C
Digitoxigenin Digitoxose Glykose Essigsaure
+
+
+
2
+
+
+
+
+
+
Siehe z. B. den Vortrag von Dr. H. K a i s e r , Stuttgart, Sddtsch.
Apo .Ztg. 1933, Nr. 84, S. 627.
574
C. A. R o j a h n
Gleichzeitig wurde von S t o 1 1 in den Bliittern von Digitalis
lanata ein Enzym, die D i g i l a n i d a s e , festgestellt, das in der
Wirkung der D i g i p u r p i d a s e von Digitalis purpurea entspricht.
Dieses Enzym spaltet den Glykoserest aus den Glykosiden ab. Es
gelang S t o 1 1 , durch chemischen und enzymatischen Abbau die
nahen Beziehungen der Digilanide A, B, und C zum Digitoxin,
Gitoxin und Digoxin sicherzustellen und damit den AnschluB an die
Ergebnisse der friiheren Digitalisforschung zu erreichen.
Wie vor kurzem MoI3, der friihere Mitarbeiter M a n n i c h s ,
mitteilte, handelt es sich auch beim Lanadigin, das im Pandigal ents
halten ist, ebenfalls um ein genuines Digitalisglykosid und nicht um
ein Abbauprodukt, wie S t o 11 vermutete. Als Spaltungsgleichung
gibt M O B nun folgende an:
CI,H,eO,,
Lanadigin
+ 4HzO =Digitoxigenin
C2&,O, + 2CeHlaOi + CeHzzO, + CH3COOH
Digitoxose Disaccharid Essigsaure
Das Disaccharid zerfallt weiter:
CUHZZO,
+ 5HzO = CsHiaOe
+ C8HlzO4
Glukose Digitoxose
Wie man sieht, entspricht diese Spaltungsgleichung der von
S t o 11 fur das Digilanid C angegebenen. Nach den neuesten Unterz
suchungen von C. M a n n i c h ist das S t o l l c und K r e i s s c h e
,,Digilanid" nichts anderes als das M a n n i c h sche LanatasGlykos
sid I1 und das M a n n i c h s c h e Lanadigin ein Digilanid C, das
grofiere Mengen Digilanid A und B enthalt. Mithin diirfte M a n n i c h
die Prioritat zukommen.
Das D i g i l a n i d wird unter diesem Namen in Form einer
Losung der kristallisierten Glykoside von der Sandoz A.cG., Base19
Niirnberg, in den Handel gebracht. Die Indikationen sind dieselben
wie die des Pandigals.
Zu bedauern ist, daB die Firma Sandoz AsG. dem Apotheker
die Rezepturarbeit abnimmt.
Ich glaube sicher, da8 auch der Apotheker dazu fahig ware, eine
wasserige Losung des Digilanids herzustellen.
Nun einen Blick auf die neuen Mittel gegen K r a n k h e i t e n
d e r H a r n w e g e , gegen Geschlechtskrankheiten und Syphilis.
Da ware zunachst ein Praparat, das zwei alte Bekannte in neuer
chemischer Aufmachung enthalt, die A m p h t r o p i n 1o s u n g
der I. G.
Sie enthalt namlich das Hexamethylentetramin nebst kampfer:
saurem 'Hexamethylentetramin, das ' gegeniiber dem schon seit
langem in der Urologie benutzten Hexamethylentetramin den Vorr
teil haben soll, da8 durch die leicht aus dem Molekul austretende
Kampfersaure die zur Abspaltung von Formaldehyd aus dem Hexas
methylentetramin notwendige Harnaziditat bewirkt wird.
Da die Kampfersaure auch antiseptisch wirkt, wird die dess
infizierende Wirkung des Hexamethylentetramins gesteigert. AuRer:
dem iibt die Kampfersaure einen entziindungshemmenden EinfluR aus.
.
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
575
D e v e g a n . Zur Behandlung des Fluor vaginalis und von
Vaginaltrichomonadeninfektionen bringt die I. G. unter dem Namen
D e v e g a n ein Pra arat in den Handel, das neben der 4.4)xyc
3razetyLaminospheny arsinsaure noch Borsaure und als Grunds
substanz nach besonderem Verfahren aufgeschl’ossene Kohlen:
hydrate enthiilt.
Die Konstitution des Arsinsaurederivates erinnert an die eines
altcn Bekannten, des Arsazetins, was aus den beiden Formeln hers
vorgeht:
f
A rsacetin
NH. CO. CHs
Devegan
0,OH
O=AS
OH
$;;-CO.C”
O=As
\OH
\ON3
S o 1u c S a 1v a r s a n. Die Unbequemlichkeit, bei der Anwen:
dung des sonst bewahrten Salvarsans und seiner verschiedenen
Derivate stets ex tempore frische Losungen herstellen zu mussen,
veranlaDte die I. G., nach Arsenobenzolderivaten zu suchen, die in
Losung unbegrenzt haltbar und ohne Komplikationsgefahr intrag
muskular injizierbar sein sollten. Die Losung dieser Frage scheint
durch das S o l u ~ S a l v a r s a n gelungen zu sein. Es ist das
3,4’:Diaze tyl~amino~4oxyarsenolbenzol~2’~natriumglykolat.
0
NH * CO * CH,
[NrH.
CO CH3
0 CH2.COONa
As
As
R i v o r e n . Nicht nur gegen S y p h i l i s , sondern auch gegen
Krebs soll das funfwertige Arsen in Form der Arsinsaure zusammen
mit Jod im Rivoren wirksam sein, wie die Untersuchungen des Krebss
forschungsinstitutes in Berlin der letzten Jahre ergeben haben.
Was die Wirkungsweise des Arsens auf den Tumor angeht. so
scheint sicher zu sein, daO man es hier weniger mit einer Speiches
rung in den Tumorzellen zu tun hat, vielmehr durfte es sich um eine
Allgemeinwirkung auf den Organismus handeln. Aus diesem Grunde
wurde das Arsen mit dem Jod kombiniert, das im Gegensatz zum
Arsen vom Tumor gespeichert wird und dadurch die Lebensvorgange
im Tumor hemmen und die Einschmelzung der peripheren Tumor:
bestandteile einleiten soll.
Das aus dieser Uberlegung heraus geborene Mittel der I. G. ist
das R i v o r e n und stellt nach der Deklaration das Ammoniumsalz
57 6
C. A. R o j a h n
der Heptinchlorarsinsaure, also das S o 1 a r s o n , kombiniert mit
Hexamethyldiaminoisopropanoldijodid,also dem E n d o j o d i n , dar.
Solarson: CH,. (CH,), . CC1. CH. AsO.OH. ONH,.
Endojodin: J(CH,),'N-CH,\
CHOH.
J(cH,), =N-cH,/
Wie ausdrucklich bemerkt wird, soll es kein Heilmittel gegen
bosartige Tumoren sein und auf keinen Fall operative Mathahmen
oder die Strahlentherapie ersetzen, sondern diese unterstutzen.
O c t i n . Unter den Mitteln gegen Magenr und Darmkranks
heiten ragt das 0 c t i n der Firma Knoll, Ludwigshafen, hervor. Es
soll gegen spastische Zustande der oberen Magen*DarmrRegion bei
ulcus ventriculi und duodeni angewendet werden.
Es wirkt krampflosend wie Papaverin, aber starker und anhals
tender, hat aber im Gegensatz zum Papaverin auch zentral erregende
Eigenschaften und ist ferner weniger giftig.
Chemisch ist das Octin das salzsaure bzw. weinsaure Salz des
M e t h y 1 a m i n o I 6 c m e t h y l r 2 h~ e p t e n (2).
.
CH, CH-CH,
I
NH-CH,
.CH, . CH=CCH.g
I
CHS
L e n t i n , D o r y l . Ein bisher in der Tierheilkunde angewens
detes Mittel, das L e n t i n der Firma E. Merck wird neuerdings auch
in der Humanmedizin unter dem Namen D o r y l gegen den Eklampr
sismus der Schwangeren und als Miotikum bei der Glaukombehands
lung empfohlen.
Es ist das Chlorid des Karbinoylrcholins:
.
NH2 . CO . 0 .CH2.CH, N(CHs), .C1= Trimethyls(aminofonnyl~~soxyiithy1).
In der blutdrucksenkenden Wirkung stimmt es weitgehend mit
dem Azetylcholin, dem typischen Reizmittel fur das parasympathische
System iiberein.
Jedoch wirkt es starker als das AzetylchoIin, da es im Korper
nicht so rasch abgebaut wird wie dieses.
L a x o v i t. Aus der grofien Zahl der neueren Abfiihrmittel,
die lediglich Gcmische langst bekannter Stoffe vorstellen, hebt sich
das L a x o v i t der Chemischen Fabrik Dr. Wiernik, Berlin, als
chemisches Synthetikum etwas heraus.
Prinzipiell neu ist die zugrunde liegende Idee allerdings auch nicht,
da das Praparat offenbar in Anlehnung an das seit langerer Zeit
bekannte Isazen synthetisiert worden ist.
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
577
Das Isazen hat niimlich die Formel:
0 .CO*CHs
A
l l
V
waiihrend dem Hauptbestandteil des Laxovits folgende Formel zus
kommen son:
n
OH
\/
A- -
I
c - a
1v\/
I Lo
NH
Deklariert ist das Laxovit als Natrium~cholat:2.~oxy~3,3q~oxy~
pheny1s)indolin. Es enthalt also auBer dem Indolinderivat noch Natr.
cholat. angeblich in Form einer Additionsverbindung.
R o b o r a n t i a . Auf dem Gebiete der Nahr. und Starkungss
mittel, der Roborantia, wird natiirlich vie1 gemischt. Wollte ich alle
diese Praparate erwahnen, konnte ich eine Stunde dariiber reden.
Zwei Praparate erscheinen mir jedoch erwahnenswert, obgleich
noch keine ausgedehnten pharmakologischen Versuche dariiber vor:
liegen, das ist das G l y k o k o l l c N o r d m a r k und H a e m o s t r a
Roche.
Beide beruhen auf dem von F o n t h s und T h i v o l l e vers
tretcnen Prinzip, da8 auf Zufuhr von Aminosauren hin die beiden
Blutbestandteile, die Erythocyten und das Hamoglobin, in verr
starktem Mane gebildet werden.
G 1y k o k o 115 N o r d m a r k. Die Nordmarkwerke, Hamburg,
bringen reinstes Glykokoll, also die seit langem bekannte Amino5
essigsaure NHtCHtCOOH in den Handel. Sie sol1 zur Ertiichtigung
des Muskelgewebes sowohl bei pathologischen Zustlinden (z. B.
Muskelatrophie) wie auch zur Steigerung der kor erlichen Leistung
bei anstrengender Arbeit dienen. Da aber Glykogoll noch ziemlich
teuer ist und die Dosis zweis bis dreimal taglich 5 bis 15 g betragt,
durfte es, jedenfalls als Roborans, vorlaufig noch keine allgemeine
Verbreitung finden.
‘H a e m o s t r a. Hoffmann s La Roche deklarieren ihr Praparat
H a e m o s t r a als Tryptophan und Histidin. Es handelt sich
578
C. A. R o j a h n
also um zwei Aminosauren, die als Spaltprodukte der Eiweihtoffe
bei der Verdauung auftreten. Sie haben die Formeln:
Tryptophan:
pHI
C-CH2-
CGH4(
IndoLalanin oder
Indolaminopropionsaure.
NH
und Histidin:
//
CH-COOH
P\’H.,
N---C-CH~-CH-COOH
(:I1
\NH-CH
1
I
NHZ
Glyoxalinralanin oder
Glyoxalinraminopropionsiiure.
Es soll gegen perniziose Aniimie, erschwerte Rekonvaleszenz und
Tuberkulose verwendet werden.
B e r u h i g u n g s : u n d S c h l a f m i t t e l . GroB ist natiirlich
auch in diesem Jahr die Zahl der Kombinationspraparate, die als
Beruhigungss und Schlafmittel empfohlen werden und die meistens
altc Bekannte, wie Adalin, Bromural bzw. deren Ersatzprodukte oder
eins der vielen Barbitursaurederivate enthalten. Ja, sehr oft wird
einfach der Name geandert. So ist z. B. das T i l d i n und das
I s a d i n nichts anderes als Adalin, B r o m h e r b a 1 das Bromural,
L u b e r g a 1 die Phenylallylbarbitursaure. Diese Beispiele lienen sich
auch in aiideren Arzneimittelgruppen noch beliebig vermehren.
P e n t e n a 1. In Nachbildung des Phanodorms stellt die Firma
Vial & Uhlmann, Frankfurt a. M., unter dem Namen P e n t e n a l
ein neucs Barbitursaurederivat her, das starker schlafmachend als
das Verona1 und frei von Nebenwirkungen sein soll.
Es ist die Zyklo pentenyl :athyl s barbitursaure, wahrend das
Phanodorm die Zyk1o:hexenylrathyl~barbitursaureist.
Pentenal
Phanodorm
Kurz will ich auch noch auf das Evipan der I. G. Farbenindustrie
eingehen, das bereits von Herrn Dr. Herzog im vorigen Bericht ers
wahnt wurde. Es stellt die Nsmethylqklohexeny1:methyGbarbiturz
coNH
/pk-C-CHs
\--/
I
I
CO-
\CO
/
N-CHS
saure dar, deren Konstitution mit der des Phanodorms Verwandts
schaft besitzt. Durch die Einfuhrung einer Methylgruppe am
Stickstoff und den Ersatz der Xthylgruppe am mittelstandigen
CsAtom durch eine Methylgruppe erfolgt eine grundlegende Kndw
rung der pharmakologischen Wirkung. Die tiefe, langandauernde
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
579
schlafmachende Wirkung des Phanodorms macht einer schnell eins
tretenden einschlafernden, aber nur verhaltnismiiBig kurz andauernz
den Wirkung Platz. Aus dem Schlafmittel wird ein Einschlafmittel.
E v i p a n N a t r i u m, Noch bedeutend eklatanter ist die Wirz
kung bei dem neu herausgebrachten E v i p a n * N a t r i u m , das in
immer steigendem Ma& als Operationsnarkotikum bei kleinen kurzs
dauernden Eingriffen benutzt wird. Oft schlafen die Patienten schlagl
artig schon wahrend der Injektion ein und erwachen nach 15 bis
20 Minuten bei bestem Wohlbefinden.
Kleinere Operationen konnen ohne zusatzliches Inhalations3
narkotikum ausgefuhrt werden, bei groReren Eingriffen wird nach
10 Minuten mit der Zusatznarkose begonnen.
Jeder, der einmal eine grol3ere Operation durchgemacht hat,
wei8, dafi die Stunde vor derselben zu den unangenehmsten gehort,
und kann beurteilen, wie wertvoll das EvipansNatrium, das bereits in
einigen hunderttausend Fallen ausprobiert ist, fur den Arzneis
schatz ist.
M u 1t i b r o 1. In die Klasse der Beruhigungsmittel gehort auch
das M u 1 t i b r o 1 der Norgine Ges., Berlin W. Es stellt das NasSalz
einer Monobromolsaure dar, und durfte wahrscheinlich folgende
Formel haben:
CH,(CH,),--C=CH-(CH,)7.
I
COONa.
Br
Das fest gebundene Brom wirkt naturlich nicht als Anion, und
deshalb kann das Praparat auch von Patienten mit Bromidiosyns
krasie vertragen werden.
Es ist ein Praparat, das dem alten Bromipin nachgebildet ist.
P e c t o v i t. Im AnschluB an die Beruhigungsmittel konnte noch
ein als Sedatiwm, Expectorans und Spasmolytikum fur die Bronchien
empfohlencs Praparat der ,,Diwag", Berlin, das P e c t o v i t , erwahnt
werden.
Es ist das Ammoniumsalz des Adipinsaureesters des unter dem
Namen Chloreton bekannten tertiaren Trichlorisobutylalkohols.
/CH3
NHI. OOC. CH,. CH,. CH,. CH,. COO. C-CHj
I
CcI,
G i c h t u n d R h e u m a m i t t e 1. Auf dem Gebiete der Rheumas
mittel sind wieder eine ganze Reihe von Kombinationspraparaten gel
schaffen und auf den Markt geworfen worden, die unsere alten Be3
kannten Atophan, Pyramidon, Koff ein oder Theobromin, Azetylg
salizylsaure, Lithium usw. enthalten und daher eigentlich nicht verc
dienen, hier erwahnt zu werden. Und doch will ich bei dieser Geg
legenheit einige Worte an diese und alle anderen Mischprilparate
verwenden. Bei der Durchsicht der Prospekte trifft man immer
wieder auf die B u r g ische Theorie, die im Brusttone der Ubere
zeugung als Kronzeuge fur die angeblich besonders groBe Wirksams
keit der betreffenden Praparate herangezogen wird.
580
C. A. R o j a h n
Diese B u r g ische Theorie besagt, dal3 zwei Stoffe, die thera.
eutisch dieselbe oder ahnliche Wirkung besitzen, sich in ihrer Wirs
Eung nur addieren, wenn sie denselben Angriffspunkt im Organismus
besitzen, sich aber potenzieren, wenn sie an verschiedenen Stellen
angreifen.
Obgleich sich B ii r g i selbst mehrfach gegen die falsche Ausr
legung seiner Hypothese gewendet hat, gehen die Winkelfabrikanten
immcr wieder mit der B u r g i schen Regel hausieren.
Ein Praparat, das auch noch bei den Kontrastmitteln besprochen
wird, ist das I m m e t a1 der I. G. Es stellt den Dijoderukasaureisor
butylester mit 25 bis 30% Jod vor und soll bei Gelenkrheumatismus
in die Gelenke injiziert werden, wodurch die Schmerzen geringer und
die Bcweglichkeit grofier werden soll.
A p i c o s a n . Zum Schlusse dieses Kapitels soll noch ein
Rheumas, Gichts und IschiasSPraparat erwahnt werden, das seine
Brauchbarkeit erst noch erweisen mu& das ist das A p i c o s a n von
A. Wolff, Bielefeld, das das Gift der Honigbienen als wirksamen
Stoff enthalten soll. Das Praparat ist auf der Beobachtung aufs
gebaut, da8 Imker, die ofters von ihren Bienen gestochen werden,
selten oder nie von rheumatischen Leiden befallen werden. Hoffents
lich gibt es genugend Bienen auf der Erde, um bei Bewahrung dieses
Praparat in beliebiger Menge herzustellen.
F o r a p i n. In demselben Fahrwasser segelt ein F o r a p i n ges
nanntes Praparat der Firma H. Mack, Ulm, das in Salbenform pro
Tube das Gift von 80 Bienen enthalten soll. Um ganz sicher zu gehen
und die Wirkung des Bienengiftes noch zu verstarken, wurden noch
8% Salizylsaure und 0.5% Senfol, sowie ,,Kristallchen, die die Haut
fein anritzen" (Glassplitterchen, Silikate?) zugesetzt.
Nun ware uber einige Pra arate fur diagnostische
Zwecke zu erichten.
Auf der Suche nach einem jodhaltigen Chemotherapeutikum
gegen Streptokokkenerkrankungen gelangte die Firma Schering vor
einigen Jahren zum U r o s e 1e k t a n , das zwar weniger fur den ges
dachten Zweck brauchbar war, sich aber als ausgezeichnetes Rontgcno
kontrastmittel zur Sichtbarmachung der Nierens und Harnwege
envies.
Zur selben Zeit etwa brachte auch die I. G. das monojodmethans
sulfosaure Natrium (J .CHI. S03Na) unter dem Namen A b r o d i 1
als Kontrastmittel heraus. Uber beide Praparate wurde bereits fruher
von Herrn Dr. H e r z o g berichtet.
Der Erfolg dieser Mittel veranlaBte die Firma G. Henning, Berlin,
an Stelle des m o n o jodmethylsulfosauren Natriums zu demselben
Zwecke das d i jodmethylsulfosaure Natrium Jz .CH .SOsNa in einer
40%igen injizicrbaren Losung unter dem Namen I n t r a m i n s
i n t r a v e n o s in den Verkehr zu bringen. Es soll gegenuber dem
Abrodil den Vorzug vollstandiger Reizlosigkeit haben.
I m m e t a l . Ebenfalls auf der Jodbasis beruht das I m m e t a l
der I. G., das ebenso wie das schon lange bekannte Jodipin eine Jods
E
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
581
fettsaureverbindung, und zwar der Dijoderukasaurebutylester mit
35 bis 36% organisch gebundenem Jod ist. Es hat zwei Verwendungss
zwecke. Einmal soll es, wie bereits erwahnt, in die Gelenke injiziert.
die Schmerzen bei Arthritis deformans vermindern und die Bewegs
lichkeit verbessern. Zweitens soll es als vorzugliches Kontrastmittel
bei Rontgenaufnahmen der Gelenke dienen, da es sich sehr leicht in1
Gelenk verteilt.
Ein Kontrastmittel fur den Magens und Darmkanal, dem ein
neuer Gedanke zugrunde liegt, ist das T o r d i o 1 der Siemens<
ReinigersVeifaPWerke, Berlin.
Es enthalt 20% kolloidales Thoriumdioxyd, das, wie alle dem
Radium nahestehenden seltenen Erden, durch Rontgenstrahlen zum
Leuchten gebracht wird und daher scharf abgegrenzte Rontgenc
bilder gibt.
V i t a m i n e , H o r m o n r u n d O r g a n p r a p a r a t e . Da sich
der Apotheker von Jahr zu Jahr mehr mit Organhormon und Vitamins
praparaten zu beschaftigen hat, mochte ich, bevor ich die einzelnen
Praparate bespreche, auf den heutigen Stand der Forschung auf dies
sem Gebiete eingehen.
Da gerade im letzten Jahre, ja, ich mochte sagen, in den letzten
Monaten die chemischen Arbeiten auf dem Gebiete der Vitamine
wertvolle Ergebnisse zeitigten, wodurch die Konstitution der beiden
Vitamine A und C aufgeklart wurde, erscheint es mir reizvoll, Ihnen
wenigstens ganz kurz hieriiber zu berichten.
Ausfuhrlichere Angaben finden Sie im Juniheft des Archivs, in
dem der lesenswerte Habilitationsvortrag von W a 8 n e r s J a u r e 8 ,
Heidelberg, abgedruckt ist.
V i t a m i n A. Vitamin A gehort, wie Vitamin D und E, zu den
fettloslichen Vitaminen, wahrcnd das Cs und die BrVitamine wasserr
loslich sind. Das Fehlen des AcVitamins ruft neben Wachstumss
stillstand eine Erkrankung der Augenhornhaut, die Xerophthalmie
und die Keratomalazie hervor, die in kurzer Zeit durch Verabreichung
vitamin~A~haltigerProdukte, wie Lebertran oder Butter, behoben
werden komen.
Schon vor 1928 stellten S t e e n b o c k , dann v. E u l e r und
H o 11s t r o m fest, daB das rotlichgelbe BrKarotin, der Farbstoff, der
in dem Karotin und neben dem Chlorophyll und dem Xanthophyll in
den griinen Blattern enthalten ist, an vitamincAsfrei ernahrte Ratten
verfuttert, wieder norhales Wachstum bewirkte. M o o r e wies dann
nach, daf3 das gelbe Karotin in der Leber in das farblose Vitamin A
umgewandelt und dort gespeichert wird. Man mu14 daher das
j3sKarotin als cine Vorstufe des Vitamins, als das Provitamin, be5
zeichnen. Auf das as und bKarotin, die auch eine wenn auch
schwachere Vitaminwirkung aufweisen, will ich hier nicht eingehen.
K a r r e r , M o r f und S e h o p p isolierten dann eine groBere
Menge AVitamin aus Fischleberolen und erhielten es als ein bla&
gelbes, im Hochvakuum unzersetzt destillierbares 01.
Eine charakteristische Reaktion fur das AcVitamin und zu seiner
quantitativen Bestimmung geeignet ist die intensive Blaufarbung, die
582
C. A. R o j a h n
bei Zusatz von Arsens oder Antimontrichlorid in Chloroformlosung
auftritt und die Sie sicher schon einmal in einem Vortrag kennens
gelernt haben.
Durch Aufspaltung unter Aufnahme zweier Molekule Wasser
wurden aus einem Molekul Karotin zwei Molekule Vitamni A ers
halten.
Andererseits konnten K a r r e r , M o r f und S c h 6 p p , von dem
PIonon ausgehend, ein Vitaminderivat, das Perhydrovitamin A, s y n s
thetisieren, das sich als identisch mit dem aus dem natiirlichen
Vitamin A bei der Perhydrierung entstehenden Korper erwies.
Damit war die Konstitution des Vitamin A sichergestellt, wie
sie sich aus dem Formelbilde ergibt.
H,C(
\C-CH=CH-C=
‘I
H2C( )C-CHJ
I
CH-CH=CH-C=
CH,
I
CH-CH,OH
CH3
CH2
Denken Sie sich von der endstandigen primaren Alkoholgrup e CHoOH
ein Mol. H 2 0 fortgenommen und an der dann verbleibenden 8HsGruppe
dasselbe groDe Mol. nochmals angesetzt, dann bekommen wir das Karotins
molekiil, das nun naturlich an der Lotstelle eine Doppelbindung besitzt und
am Ende der Kette rechts und links einen Benzolkern aufweist.
V i t a m i n B, C u n d E. Uber die Vitamine B und E ist cher
misch nichts Genaueres bekannt. Man hat wohl das BsVitamin
kristallisiert erhalten und nach der Analyse die Formel C I ~ H ~ ~ O I N I S
ausgerechnet. Uber die Konstitution lassen sich aber noch keine Anr
gaben machen. Man unterscheidet h a t e schon mindestens 5.Bs
Vitamine.
Wohl aber konnen wir uber das wasserlosliche Vitamin C, das
antiskorbutische Vitamin, genau Auskunft geben, wahrend man bis
vor etwa 2 Jahren uber dieses Vitamin noch so gut wie gar nichts
m a t e . Seit einigen Wochen jedoch ist die Konstitution restlos aufo
geklart, das Vitamin wird jetzt kiloweise aus Zitronen oder Hagez
butten hergestellt und bereits von der Firma Merck, naturlich in
Tablettenform zur Entlastung des Apothekers, unter dem Namen
C e b i o n t a b 1e t t e n mit je 0.01 g Vitamin in den Verkehr gebracht.
Die irrige Ansicht von R y g h , dai3 das Alkaloid Narkotin die
Vorstufe des Vitamins C sei, ist im vorigen Bericht bereits widen
legt worden.
Die interessanten Daten der Entdeckungsgeschichte seien kurz
in folgendem genannt:
1928 isolierte S z e n t s G y 0 r g i aus der Nebenniere, spater aus
Kohlblattern eine stark reduzierend wirkende Saure von der Summen.
formel CaHeOe, die den Glukuronsauren verwandt ist und die den
Namen Hexuronsaure erhielt. Die Saure besitzt eine reversible Oxyr
dierbarkeit und spielt vielleicht bei Oxydationsvorgangen in Tiers und
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
583
Pflanzengeweben, moglicherweise als Hilfskatabsator bei der Atmung
eine Rolle.
Bald danach isolierten W a n g h und K i n g dieselbe Saure aus
Zitronen und T i 11m a n n s aus Hagebutten.
Im letzten Jahrestellten d a n n s v i r b e l y u n d S z e n t s G y o r g i
' 1 2 kg der Saure, die inzwischen in Ascorbinsaure umgetauft war und
sich mit dem Vitamin C als identisch erwies, aus Paprikafriichten
her. Sie erhielten dabei aus einem Zentner Paprika etwa 25 g.
An der Konstitutionsaufklarung sind die Forscher H a w o r t h ,
C o x , H i r s t und Mitarbeiter, K a r r e r und seine Schuler sowie
M i c h a e l , K r a f t , v. E u l e r und M a r t i u s und an der Synthese
R e i c h e n s t e i n beteiligt.
Auf die einzelnen Phasen der Aufklarung kann ich hier naturlich
wegen der Kurze der mir zur Verfugung stehenden Zeit nicht naher
eingehen, ich will Ihnen daher nur die Formel vorzeigen, die allen
Reaktionen am besten Rechnung tragt und augenblicklich aIs die
richtige angesehen wird.
0
H
O=C~CH-c-cH20H
l l
HO.C-C.OH
'
OH
H
4 p o = C P C H - e - C IH 2 0 H
HOHC-C=O
OH
Sie sehen, es kommen zwei tantomere Formeln, die ineinander
ubergehen konnen, in Frage.
Die Ascorbinsaure ist demnach als das Lakton einer ziemlich
einfach gebauten Ketonsaure HOOC . CHOH .CO . CHOH. CHOH
CHrOH aufzufassen.
Vor einem Vierteljahr, im Oktober 1933, berichtete H i r s t z, g e
meinsam mit seinen Schulern, da8 ihm die Synthese der dsLAscorbins
saure der eben angegebenen Kanstitution aus dem Xyloson und dars
aus die Isolierung der bAscorbinsaure gelungen sei. Die solcherart
hergestellte Z6aure erwies sich als vollstandig identisch mit der naturr
lichen IsAscorbinsaure.
Im letzten Jahre gelang es ferner. unabhangig voneinander, zwei
deutschen Forschern, M a u r e r , Jena und 0 h 1e , Berlin, ein isos
meres Vitamin C, die isosAscorbinsaure, zu synthetisieren. Die Vers
bindung stimmt in allen chemischen Reaktionen mit der Ascorbins
saure uberein. die biologische Wirksamkeit ist qualitativ ebenfalls
dieselbe, nur quantitativ zwanzigmal geringer. Ich bin durch die
Freundlichkeit des Herrn Maurer in der Lage, Ihnen diese isos
Ascorbinsaure vorzulegen. Der Geschmack gleicht dem der Zitronenr
saure. DaB die Wirksamkeit geringer ist, durfte in Anbetracht der
kleinen Menge, die bei den Vitaminen bereits heilend wirkt, kein
Hinderungsgrund fiir seine Anwendung sein, zumal die isoSAscorbin6
saure in beliebiger Menge aus deutschen Materialien hergestellt
werden kann.
1)
I. 413.
Journ. chem. SOC. London 1933, 1419 bis 1423; Chem. Ztrbl. 1934,
584
C. A. R o j a h n
V i t a m i n D. Uber das V i t a m i n D ist wissenschaftlich nichts
Neues zu berichtcn. Ich verweise auf die eingehenden Ausfiihrungen
von Dr. H e r z o g im letzten Bericht.
Sehr interessant sind die Beobachtungen, da8 zwischen den ver:
schiedenen Vitaminen und Hormonen ein gewisser Antagonismus
bzw. Synergismus besteht, wodurch Storungen hervorgerufen werden
konnen, sowohl dann, wenn bestimmte Vitamine in der Nahrung
fehlen, als auch, falls irgendein Vitamin im UberschuB zugefuhrt
wird. So zeigte sich z. B. beziiglich der im Lebertran enthaltenen
Vitamine A und D, daR durch eine Vitamin Acfreie Kost die
Vergiftungserscheinungen einer durch Vitamin c D s Mange1 hervor:
gerufenen Avitaminose beim Kaninchen verschlimmert werden.
Weiterhin glaubt man, gefunden zu haben, daR das Vitamin A
der Antagonist des Thyroxins, einem Wirkstoff der Schilddriise, sei.
Durch Uberdosierung, und das ist fiir den Apotheker von be:
sonderer Bedeutung zu wissen, konnen schwere Krankheitserscheis
nungen ausgelost werden. Uber derartige Vitamin:DsSchadigungen
hat man bereits vor langerer Zeit gelesen, und vor kurzem berichtete
v. D r i g a 1 s k i , da8 zu grol3e VitaminsAsDosen schadlich, ja sogar
todlich wirken konnen, wobei er ausdriicklich angibt, daR diese uns
angenehme Wirkung nicht etwa Beglcitstoffen, sondern dem Vita5
min A selbst zukommt.
Aus der neueren Literatur scheint mir allerdings hervorzugehen,
daO Vitamin:D:Schadigungen bei der Verwendung des reinen kristals
lisierten, also nebenproduktfreien DsVitamins, wie es im Vigantol
vorliegt, nicht mehr vorkommen, selbst wenn eine Uberdosierung
stattfindet.
V o g a n. Von den Vitaminpraparaten wurde im vorigen Jahre
bereits das V o g a n erwahnt, das ein VitaminsAsKonzentrat daw
stellt und lOOmal mehr Vitamin A als Lebertran enthalten soll.
D e t a v i t. Die I. G. bringt jetzt auch ein tranfreies Praparat,
eine Emulsion, unter dem Namen D e t a v i t in den Handel, die
etwa doppelt soviel Vitamin A und D wie guter Lebertran enthalt.
Hormone und Organpraparate.
Wir kommen jetzt zum letzten Kapitel, zu den ' H o r m o n e n
u n d d e n O r g a n p r a p a r a t e n . Auf diesem Gebiete sind im
letzten Jahre einige Fortschritte erzielt worden.
Zunachst mochte ich bemerken, da8 der Begriff Hormone durch:
aus noch nicht scharf abgegrenzt ist. Ich will daher an dieser Stclle
auch Organpraparate und Praparate mit hormonahnlicher Wirkung
mitbesprechen.
Streng genommen, versteht man ja unter Hormonen Aussckeiz
dungen innersekretorischer Driisen, trotzdem spricht man beispiels:
weise von Haub und Herzhormonen.
Das Herz ist aber bestimmt kein innersekretorisches Organ und
die Haut diirfte wohl auch nicht dazu zahlen.
A u x i n . Zunachst sei uber ein neues Phytohormon, also ein
pflanzliches Hormon. das A u x i n berichtet, wenngleich es bislang
noch nicht als pharmazeutisches Praparat den Apotheker begliickt
hat. Aber das durfte wohl nur eine Frage der Zeit sein.
Neue Arzneimittel dcs Jahres 1933
585
Die beiden hollandischen Forscher W e n t und K o g 1s) sowie
H a a g e n , S m i t und E r x 1 e b e n isolierten in auflerordentlich
muhevoller Arbeit aus Maiskeimen, und zwar aus 100000 Keimen
'/iOo
mg eines Wuchshormons, von dem der Mmillionste Teil eines
Milligramms genugt, um, in Agarwiirfelchen aufgesaugt und seitlich
auf die Schnittflache eines jungen 'Haferpflanzchens aufgelegt, eine
Wachstumskrummung um loo zu bewirken. Diese Hormonmenge
wird als AvenasEinheit bezeichnet. Die Krummung kommt dadurch
zustande, daR die mit dem Hormon bei seitlicher Auflage des impras
gnierten Wiirfelchens in Beruhrung kommenden Teile der Pflanze zu
starkerem Wachstum veranlant werden. Spater gelang es dcn For3
schern, denselben Wuchsstoff auch aus dem menschlichen Harn in
groBerer Menge, und zwar je 2 mg aus 1 Liter Harn zu isolieren und
ihn chemisch zu untersuchen. Bisher konnte festgestellt werden, daR
es sich bei dem Auxin um eine einbasische Saure der wahrscheina
lichen Formel CdHslOa handelt, die auRer der COOHSGruppe noch
drei OHsGruppen, eine Doppelbindung und einen Kohlenstoffring,
wahrscheinlich einen 5~Ring,enthalt. Dcr Korper ist so empfindlich,
dan die aktiven Kristalle innerhalb von 2 Monaten ihre Wirksamkeit
verlieren.
Bisher sind noch keine Anhaltspunkte dafiir vorhanden, daR das
Auxin auch eine Funktion als Zoohormon besitzt. Es erscheint dieses
aber gar nicht ausgeschlossen, da gerade der H a m uns in den letzten
Jahren ja eine ganze Reihe von Hormonen beschert hat.
H a u t h o r m o n e . In der letzten Zeit liest man hin und wieder
uber Praparate, die Hauthormone enthalten sollen. Allzuviel Tats
sachliches ist allerdings bisher nicht daruber bekanntgeworden. Die
Praparate sind aus der Beobachtung heraus geboren, daR Athere oder
Azetonextrakte aus der Haut junger Tiere, vor allem von Schweinen,
auf der Haut Hyperamie erzeugen, und man schloR daraus auf das
Vorhandensein lipoidloslicher bzw. lipoidartiger ,,Hauthormone".
Weiterhin wurde von der Kenntnis des groRen Regenerationsverr
mogens der Eidechsen und Schildkrotenhaut ausgehend versucht,
Extrakte aus der Haut und Unterhaut dieser Tiere als Hauthormone
enthaltend in die Thera ie einzufuhren.
Solange aber noch ein geeignetes Testobjekt und damit auch
keine exakte Methode bekannt ist, die Wirksamkeit dieser Hormone
zu bestimmen, wird man die Angaben der Erzeuger mit Vorsicht
aufnehmen mussen. Wahrscheinlich haben, wie P u 1 v e r m a c h e r ,
Berlin, betont, diese sogenannten Hormonpraparate nur den Namen
mit wirklichen Hormonpraparaten gemeinsam.
Eine ungarische Firma, Gedeon Richter, bringt als Hauthormone
ein Gemisch verschiedener Hormone als sogenannte ,,puriglandulare
Praparate" in den Handel, und zwar schon getrennt fiir Manner und
Frauen.
a) f u r M a n n e r : Glanduovin forte (?), Extr. Testiculi, Extr.
Cutis, Extr. Hypophysis, Extr. Thyreoideae;
b) f u r F r a u e n: genau dieselben Stoffe, nur in anderem Verhaltnis.
3) ChemsZtg. 56, 782 (1932); Naturwiss. 21, 1 (1933). 20, 596 (1932);
Umschau 36, 785 (1932); Ztschr. angew. Chem. 45, 656 (1932).
R
Arcbiv und Berichte 1934
38
586
C. A. R o j a h n
Da man, wie schon gesagt, bishex noch kein Testobjekt fur die
,,Hauthormone" kennt, erscheint die Kombination in ganz bestimms
ten fur Manner und Frauen verschiedenen Mengenverhaltnissen uni
sinnig und kennzeichnet die Praparate genugend.
K r e b s h o r m o n e u n d K r e b s i m p f s t o f f e . Gegen die
VolksgeiBel Krebs sind wieder eine ganze Reihe von Praparaten hers
ausgebracht worden, die alle ihre Brauchbarkeit erst noch erweisen
mussen. Alle bisherigen Versuche, zu einer Chemotherapie des
Krebses zu kommen, sind als fehlgeschlagen zu betrachten. Mit
der Bleitherapie gelang es nicht, Tumorzellen spezifisch zu schadigen,
erst wenn der Gesamtorganismus geschadigt wurde, kam es auch zu
einer Beeinflussung des Tumors. Ebenso war es bei der Verwendung
anderer Schwermetallverbindungen.
Ferner gelang es nicht, auf dem Umwege uber die Erkenntnis
besonderer Stoffwechseleigenarten des Tumors, wie z. B. die vers
starkte Glykolyse der Tumorzellen, cin Heilmittel gcgen den Krebs
zu finden.
Hingegen konnte im Tierexperiment festgestellt werden, d a 8 es
eine ganze Reihe biologischer Faktoren gibt, die eine bemerkenswerte
Beeinflussung der Tumoren bewirken.
So z. B. konntc man auch beim Menschen beobachten, da8 biss
weilen gewisse Infektionen, wie Erysipel, zur Heilung eines bosartigen
Tumors fuhren. Eine Infektion wirkt jedoch nur solange antogonistisch
gegen den Tumor, als sie nicht zur Erschopfung des Reticuloendothels,
d. i. des Speicherzellensystems, fuhrt.
Dicse Schwierigkeit. einen reaktionsarmen Organismus biologisch
wieder zur Abwehr aufzuputschen, soll nach den vorliegenden Pros
spekten durch die Arbeiten des Italieners F i c h e r a in Pavia iibers
wunden sein.
Dieser Gelehrte pflanzte verschiedene Gewebe in krebskranke
Organismen ein und stellte dann fest, welche Organe das Krebss
wachstums fordern und welche dieses hcmmen. Organe letzterer A r t
nannte er antiblastische Organe. Hierau stellte er Extrakte her, die
einem Krebskranken injiziert wurden und die zu einer Auflijsung der
Krebszejllen und damit zu einer Ruckbildung von Rezidivs und metas
statischen Tumoren fuhrten.
F i c h e r a gibt an, daf3 er bei inoperablen Fallen eine Rucks
bildung in 9% der Falle und einen Stillstand in weiteren 8% der
Falle erzielte.
Durch zusatzliche Anwendung der Extrakte bei operierten oder
bestrahlten Karzinomfallen erhofft er noch groBere Erfolge.
,,F i c h e r a 365." Auf Grund dieser Unternehmungen bringt die
I. G. Farbenindustrie unter dem Namen ,,F i c h e r a 365'' ein Organs
praparat in den Handel.
P o e h 1 35. Auch dem Praparat P o e h 1 35 der Firma Prof. Poehl
und Sohne, Berlin, liegen ahnliche Gedanken zugrunde. Laut Angabe
wird das Praparat aus ,,Organen trachtiger Tiere", wahrscheinlich dem
Kuheuter, gewonnen. Der Organismus des schwangeren Tieres soll
besonders dazu befahigt sein, embryonale Zellen, wie sie im K,rebss
gewebe vorliegen, zu inaktivieren und zur Auflosung zu bringen.
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
587
S p l e n d o t h e l a n . Auch a h S p l e n d o t h e l a n der Gebr.
Patermann, Teltow, werden Organpraparate aus der Milz und dem
,,reticuloendothelialen System" junger Schlachtiere, nebst Elektrol te
zusatz der Erdalkaligruppe (CaC12) zur immunobiologischen Kre ss
prophylaxe angeboten. Uinische Versuche stehen aber noch aus.
Eine Reihe weiterer Krebspraparate stutzt sich auf Beobachs
tungen, die im Staatsinstitut fur experimentelle Therapie Frankfurt
gemacht wurden').
Von den Krebszellen selbst sollen sogenannte Nekrohormone gw
bildet werden, die nun auf andere Zellen wirken und unspezifische
Immunitat hervorrufen oder eine Anregung zum Kampf gegen diese
Schadlingszellen geben sollen. Diese Stoffe sollen sich dem A r n d t
S c h u 1 t z schen Gesetz fugen, das bekanntlich besagt, da8 kleine
Dosen reizen, groBere hemmen, noch groBere toten. Wenn das tat.
sachlich der Fall ist, durfte die Anwendung dieser zellularen Gewebss
zerfallhormone wegen der Dosierungsfrage doch noch sehr gewagt,
zum wenigsten erschwert sein.
T u m a l e x . Das Praparat T u m a l e x der Tumalex Ges.
Munchen wird als ,,Karzinoms und Sarkomimpfstofff' deklariert und
sol1 die Enzyme aus frisch operierten Karzinomen und Sarkomen
enthalten.
S e x u a l h o r m o n e . Nun etwas uber die S e x u a l h o r m o n e .
Auch auf diesem Gebiete konnten in den letzten Jahren wesentliche
Fortschritte gemacht werden.
Es gelang, fast gleichzeitig, 1930 dem Englander D o i s y und
seinen Mitarbeitern und dem deutschen Forscher B u t e n a n d t , das
Hormon der weiblichen Keimdriise, das Folhkela oder Brunsthormon,
auch Progynon, FollikelsMenformon, Oestrin oder Theelin genannt,
zu isolieren und in reiner kristallisierter Form zu erhalten und zwar
aus dem Schwangerenharn. Neuerdings hat man gefunden, dal3 dass
selbe Hormon, das bFollikulin, wie es B u t e n a n d t benannte, neben
mehrerer Isomeren in weit besserer Ausbeute auch aus Stutenharn
gewonnen werden kann.
Auf Grund der in den letzten Jahren ausgefuhrten Untersuchungen
folgende Formel fur wahrscheinlich:
halt B u t e n a n d t
g
CH.,
18
Es ist hiernach ein ungesattigtes Oxyketon, das ein Oxim bildet
und sich verestern IaBt. Es hat die empirische Formel Ci~H220,.
4)
Arbeiten aus dem Staatsinstitut fur experimentelle Therapie Franks
furt, Heft 27, 13 (1933).
6 ) Ztschr. physiol. Chem. 208, 129 (1930); Ztschr. angew. Chem. 44,
905 (1913).
38'
588
C. A. R o j a h n
Wie friihere Untersuchungen von L o e w e , D o h r n , F a u r e
und anderen Forschern bereits gezeigt hatten, findet sich das weibliche
Sexualhormon aber auch im Pflanzenreiche. J a sogar in bitumosen
Substanzen, Braunkohlen und Mineralolen konnte A s c h h e i m das
weibliche Brunsthormon nachweisen. G o e b e 1 schliefilich konnte
im letzten Jahre zeigen, dafi man durch Zufuhr dieses Hormons sogar
eine vorzeitige Blutenentwicklung, z. B. bei Hyazinthen, erzielen kann6).
Das ist aufierordentlich interessant und vielleicht fur den Landwirt
wichtig, der in den letzten Jahren immer mehr zu dem synthetischen
und damit hormonfrciem Kunstdiinger ubergcgangen ist. Vielleicht
beruht der Vorteil des Stalldungers auf seinem Hormongehalt.
T e s t i k e 1 h o r m o n. Auch das mannliche Sexualhormon,
T c s t i k e 1 h o r m o n genannt, braucht nicht mehr aus Keimdrusen
selbst hergestellt zu werden, sondern kann auch aus Harn gewonnen
werdcn.
B u t e n a n d t crhielt es als kristallisierten Korper vom F .178O.
Zum Untcrschiede vom ungesattigtcn Oxyketon, dem Folliku in, ist
das Testikelhormon ein g e s a t t i g t e s Oxyketon, dem aber wahrs
scheinlich dasselbe Ringsystem zugrunde liegt.
GroB ist wieder die Zahl der Hormon: und der angeblichtn
Hormonpraparatc auf dem Gebiete der Sexualtherapie. Es seien aber
nur vier genannt:
P e r 1 a t a n von Boehringer Sijhne, MannhcimsWaldhof, enthalt
kristallisiertes Follikelhormon aus Stutenharn. Anzuwenden bei
Ovarialinsuffizienz.
P r o g y n o n o 1e o s u m von ScheringsKahlbaum enthalt den
Benzoesaureestcr des kristallisierten Follikelhormons und sol1 ebcn:
falls gegen einc Unterfunktion dcs Ovars dienen.
Auch die Firma Dcgewop bringt unter dem Namen 0 w O W o p 5
K o m b i n a t i o n ein Praparat gegen klimakterische Beschwerden
in den Verkehr, das aus Dragkes mit einem Eierst0ck:Organpraparat
und aus Zapfchen mit dem FollikulinlMenformon besteht.
P r o 1 u t a n. Das P r o 1 u t a n von ScheringKahlbaum schliefilich
enthalt das spezifische Hormon des Corpus luteum und dient gegen
Uterusblutungen.
V o r d c r l a p p e n d e r H y p o p h y s e . In den letzten Jahren
hat der V o r d e r l a p p e n d e r H y p o p h y s e das Interesse der
Wisscnschaftler auf sich gezogen. Die von dieser Druse sczernierten
Hormone des von 2 o n d e k isolierten Prolan A und B besitzen eine
starke Wirkung auf das Waehstum und eine ausgepragte Reifungss
wirkung auf den 'Hoden und das weibliche Ovar, man bezeichnet sie
als ubergeordnete Sexualhormone. Einen gronen Schritt nach vorr
warts bedeutete es, als es Z o n d e k und A s c h h e i m aus dem Harn
von Schwangeren gelang, Stoffe zu isolieren, die am Ovar der kleincn
Nagetiere dieselben Erscheinungen auslosten wie Implantation von
Vorderlappendrusen.
D a aber andererseits das aus dem Harn isolierte Hormon die
erwahnte Reifungswirkung auf den Hoden nicht bewirkt, mussen im
P
6)
Arch. Pharmaz. u. Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges.. S. 552 (1933).
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
589
Hypophysenvorderlappen mehrere Hormone vorhanden sein. Inters
essant ist es auch, daB das Prolan das Wachstum von malignen
Mausetumoren hemmt und ferner den 'Haarwuchs fordert und die
Milchsekretion steigert. Ich glaube, daO die Zukunft uns noch inters
essante Uberraschungen gerade auf dem Gebiete dieses Hormons bes
reiten wird.
P r e 1o b a n . Auf Grund jener Forschungen stellt die I. G. aus
Hypophysenvorderlappen ein Hormonpraparat, das P r e 1 o b a n ,
her, das am Hahnenhoden in der Weise standardisiert wird, daO
4 bis 6 Wochen alten Hahnchen (nicht kastrierten) wahrend 6 Tagen
das Praparat injiziert wird. Die Menge, die am 8. Tage eine Gewichtss
vermehrung des Hodens gegeniiber den unbehandelten Kontrolltieren
um 50% hervorruft, wird dann als eine Reifungseinheit (Reif. E.)
bezeichnet.
Das Preloban soll sich bewahren bei mannlicher Potenzstorung,
ferner bei den als ,,mannliches Klimakterium" bezeichneten Fallen
endokriner Storungen, dann bei weiblichen Menstruationsr und
klimakterischen Beschwerden, aber auch einerseits bei endokrin be.
dingter Fettsucht, andererseits bei hypophysarer Magersucht, Entr
wicklungsstorungen und Infantilitat. Weiterhin wird es gegen
Migrane, Psoriasis und 'Haarausfall empfohlen. Ein Praparat also, das
sehr vie1 verspricht und hoffentlich auch halt.
P r e g n y 1. Auf derselben wissenschaftlichen Grundlage aufr
gebaut ist das P r e g n y 1 (friiher Pregnon) der Firma Degewop, ebens
falls gegen Erkrankungen der Adnexe, Migrane und Senilismus
empfohlen.
T e m p e s t a n . Auch das T e m p e s t a n der Firma Curta & Co.,
Berlin, das in zwei Formen, maskulin und feminin, fabriziert wird,
enthalt neben dem Hypophysenvorderlappenhormon und Ephedrin
im ersten Falle Testikelc, im zweiten Ovarialhormon.
R a s p u s a n. Wegen des schijnen Namens Raspusan, maskulin
und feminin, bei dern offenbar der auf diesem Gebiete ja besonders
leistungsfahige Russe R a s p u t i n Pate gestanden hat, sei ausnahmss
weise auch einmal eins der vielen Sexualmischpraparate erwahnt. Es
soll neben Hypophysenvorderlappen, Testes bzw. Ovarien, Gehirn
und die ublichen Sexualstimulantia wie Yohimbin, Muira puama, Kola.
Lezithin usw. enthalten.
T e s t o t r a t. Im T e s t o t r a t der Nordmarkwerke, Hamr
burg, wird die lange bekannte Tatsache der Erregung der Sexual,
sphare durch Hodenextrakt verwertet.
'P h y s o r m o n I S c h n u p f p u l v e r . Ein Hypophysenhinters
lappenpraparat ist das P h y s o r m o n r S c h n u p f p u 1 v e r der
Promontawerke, Hamburg, gegen Diabetes insipidus.
D as
S c h i l d d rii s e n p r a p a r a t
N o v o t h y r a 1 von
E. Merck wird jetzt biologisch standardisiert.
Theoretisch interessant ist der Versuch, Erkrankungen der
Schilddriise durch die im Blut vorkommenden Schutzstoffe zu be.
kampfen auf Grund der Substitutionstherapie, iihnlich wie beim
Diabetes durch das Insulin.
T y r o n o r m a n. Auf dieser Grundlage stellt das Sachsische
Serumwerk das T y r o n o r m a n her, das den dem Schilddriisene
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C. A. R o j a h n
hormon entgegenwirkenden von B 1u m im Blute nachgewiesenen
Schutzstoff Schilddriisenkatechin enthalten soll.
Als Indikationsgebiet wird angegeben: Morbus Basedow, Tyreos
toxikosen und andere Hyperfunktionen der Schlddriise.
H o r o s t e o n. Ein neuartiger Gedanke liegt dem Praparat
H o r o s t e o n , ursprunglich H o r o s t o n genannt, der Krauseo
Medico Ges. zugrunde. Es ist ein eiweiDfreier Extrakt aus dem
Knochenkeimgewebe noch im Entwicklungsstadium begtiffener Tiere.
Es soll zur Anregung der Kallusbildung bei schlecht heilenden
Knochenbriichen dienen.
P e r i n k r e t. Angeblich ein ,,Peristaltikhormon", aus Milz ges
wonnen, soll das gegen Obstipation und Darmlahmung angebotene
P e r i n k r e t von Dr. G. H e n n i g , Berlin, enthalten.
P a n c o r t e x. Nichts grundsatzlich Neues stellt das von derr
selben Firma hergestellte Praparat ,,P a n c o r t e x", ein Nebennierens
rindenextrakt gegen Morbus Addison und Fettstoffwechseldisfunks
tionen dar.
T u n i s a n , M u c i n. Zur Therapie des Magengeschwiirs soll
gepulverte Schweinehaut in Form des ,,Tu n i s a n s" der Wendelinusr
Apotheke in St. Wendel und des M u c i n s der Nordmarkwerke verr
wendet werden.
H e r z h o r m o n e. Durch die Untersuchungen der letzten Jahre
we% man, daR die wirksamen Stoffe der sogenannten Herzhormone
in die Reihe der Spaltprodukte von Nukleinsauren zu suchen sind.
Bekanntlich zerfallen diese bei der 'Hydrolyse zunachst in eine Reihe
sogenannter Nukleotide und bei weitergehender Hydrolyse in die
Nukleoside. Zu letzteren gehort das Adenosin, eine AdeninsPentose,
die mit Phosphorsaure die Adenylsaure oder, was dasselbe ist, die
Adenosinphosphorsaure bildet.
Diese Saure ist aus der Hefe und dem Muskelgewebe isoliert
worden.
N=CH-N
I
I1
C=C--C-NHp
I
I
N N
N-CH -N
I
I
C :=:C
-
I
I
C--NH?
NH
\/
N
CH
Adenin
\/\
CH H
I
HCOH
I
0
HToH I
HC
Adenosins
phosphorsiiure
I
CH?
I
0-P
es
I
/OH
-0
\OH
Durch die Untersuchungen von R. v a n d e r V e l d e n ' ) zeigte
sich, da8 bereits 2 bis 30 mg Adenosinphosphorsaure ahnlich wie
7 ) Dtsch. med. Wchschr. 1932, Nr. 4, S. 125.
Neue Arzneimittel des Jahres 1933
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Amylnitrit und Digitalis eine Herzwirkung ausiiben und bei anginosen
prakordialen Erscheinungen angewandt werden kann.
A n g i o 1 y s i n. Offenbar auf diesen Untersuchungen fuDend,
wurde von der Firma Dr. J. Wiernik & Co. Diwag, Berlin, Adenosins
phosphorsaure mit PyramidonsRhodanid kombiniert, und dieses Praz
parat unter dem Namen A n g i o 1 y s i n gegen Angina pectoris vors
geschlagen.
Erwahnt sei ubrigens, da8 eine 2.5promillige Losung von reiner
Muskeladenylsaure (NasSalz) schon langere Zeit unter dem Namen
,,S a r k o 1y t" im Handel ist.
L e b e r p r a p a r a t e. Da in den letzten Jahren groOe Erfolge
mit Leberpraparaten bei pernizioser Anamie erzielt wurden, war es
zu erwarten, daO eine Hochflut von Praparaten dieser A r t die
Apotheke iiberschwemmen wiirde.
Da die Leber bci der Anamie in verhaltnismafiig sehr groBer
Menge ( I / 2 bis 1 Pfund taglich) eingenommen werden mu& und daher
sehr bald einen Widerwillen beim Patienten auslost, versuchte man
wirksame konzentrierte Extrakte herzustellen. den Geschmack zu vers
bessern und andererseits durch Kombination mit anderen Arzneis
stoffen den Praparaten eine erhohte Wirksamkeit zu geben.
H e p a t r a t k o r n e r . So entstanden die H e p a t r a t k o r n e r
der Nordmarkwerke, Hamburg, das A r s e n 6 H e p a t r a t , ein
Leberextrakt mit oxyazetylaminophenylarsinsaurem Kalzium (also
dem Ersatzprodukt fur Stovarsol), dann das F e r r i p a n der Troponl
werke, ein LebersEisensPraparat mit 0.05% Cu als Kupferwei8, das
B i o f e r r i n der I. G., eine HamoglobinsProteinSLosung mit Leber3
extrakt, das I n h e p t o n von E. Merck, das das Leberpraparat
Hepracton sowie Nasmonomethylarsenicicum, Strychnin und Nas
glyzerinophosphat enthalt und injizierbar ist.
H e p a v e n t r a t. Ein mit den ,,Wirkstoffen des Magengewebes",
dem M u c o t r a t , kombiniertes Leberpraparat ist das H e p a 5
v e n t r a t der Nordmarkwerke und ein mit Glykokoll kombiniertes,
das Glykhepar ebenfalls von den Nordmarkwerken. Das letztere
ist insofern interessant, als es auch gegen Erkrankungen des Nervens
systems, die mit einer Atrophie der Muskulatur einhergehen und
gegen die man bisher kein Heilmittel kannte, Erfolg haben soll.
Die Anwendung stiitzt sich auf Untersuchungen von R e m m ,
T h o m a s und K e h r e r , die beobachteten, da8 bei Muskelatrophien
eine erhohte Kreatins und Kreatininausscheidung durch den Harn
stattfindet, da8 also die Stoffe ausgeschieden werden, die fur den
Aufbau des Muskelgewebes von ausschlaggebender Bedeutung sind.
Es wwrde nun festgestellt, dal3 nach Verabreichung von Glykos
koll in Mengen von etwa 10 g taglich per 0 s die Kreatinurie vers
schwand und damit auch das Miidigkeitsgefiihl und die Kraftlosigkeit
in Armen und Beinen. Im Blutbilde zeigte sich der Erfolg am An3
steigen der Hamoglobinwerte und der Erythrozytenzahlen.
Der im Glykhepar gleichzeitig mit verabreichte Leberextrakt soll
die Wirkung steigern.
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Neue Arzneimittel des Jahres 1933
Damit, meine Damen und Herren, ware ich am Ende meiner
Ausfuhrungen angelangt.
Sie haben gesehen, daR auch das vergangene Jahr wiederum eine
groRe Menge neuer Arzneimittel, von denen ich Ihnen nur die hauptr
sachlichsten nennen konnte, beschert hat.
Vor allem das Gebiet der Hormonz und Organpraparate scheint
mir augenblicklich besonders beliebt zu sein, zum Teil wohl deshalb,
weil hier vorlaufig noch bei vielen Praparaten zur Prufung geeignete
Testobjekte fehlen. die den Wert oder Unwert dieser Mittel alsbald
zu erweisen vermogen. Es ist daher wohl anzunehmen, dai3 eine
Reihe der Mittel sehr bald wieder verschwinden werden, wenn deren
klinische Anwendung nicht von Erfolg gekront sein sollte.
Dai3 diese Sauberung bald und grundlich geschehen mochte, ware
nicht nur im Interesse des Apothekerstandes sehr zu wunschen.
Bucherschau.
Lehrbuch der Organischen Chemie. Von Dr. Paul K a r r e r , Professor
an der Universitat Zurich. Dritte, urngearbeitete und vermehrte Auflage.
Mit 8 Abbildungen im Text und auf 2 Tafeln. Leipzig 1933, Verlag von
Georg Thieme. 922 Seiten. Preis broschiert 34,- Mark, gebunden 36,- Mark.
Der ,,Karrer" ist seit Jahren zum unentbehrlichsten Rustzeug eines jeden
gereiften Chemikers geworden. Einer besonderen Empfehlung bedarf er nicht
mehr. Die ersten beiden Auflagen sind in diesem Archiv (1929, S. 587, 1930,
S. 543) eingehend besprochen. Die dritte Auflage schlieBt sich ihren Vorr
giingerinnen in wiirdiger Form an. In der Zwischenzeit haben sich unsere
Kenntnisse verschiedener wichtiger Gruppen organischer Verbindungen
wesentlich erweitert. Es sei verwiesen auf die Vitamine und die dazu in
Beziebung stehenden Carotinoide, ferner die Hormone, Chlorophylle usw.
Alle diese Gebiete sind nach dem letzten Stande der Forschung dargestellt.
Die Wissenschaft schreitet jedoch auf diesen Gebieten derart schnell, da8
die Darlegumgen nach verhaltnismaBig kurzer Zeit iiberholt sind. Der Be:
richterstatter mochte daher anregen, da8 bis zum Erscheinen der nachsten
Aufla e in kiirzeren Zeitabstanden Nachtra e herausgegeben werden. - Der
neue aarrer wir,d von den Studierenden dan bar begruRt werden.
i
Jahrbuch der Organischen Chemie. Von Professor Dr. Julius S c h m i d t ,
Stuttgart. 19. Jahrgang: Die Forschungsergebnisse und Fortschritte im Jahre
1932. Leipzig und Wien 1933, Verlag von Franz Deuticke. 360 Seiten. Preis
geheftet 36,- Mark, gebunden 39,- Mark.
In den Jahrbiichern der organischen Chemie erblickte Julius Schmidt
einen wesentlichen Teil seiner Lebensarbeit. Mitten aus dcm Schaffen heraus
ist der Verfasscr am 29. Marz 1933 sanft entschiafen. Den vorliegenden
Band des Jahrbuches konnte er noch vollstandig bearbeiten. Wer nicht in
der Lage a t , regelmaBig die Originalliteratur zu verfolgen, weiB die Jahrs
biicher der organischen Chemie zu wiirdigen. Man findet darin alles Wesentr
liche in ubersichtlicher Form zusammengestellt. Wir mochten dem Verleger
wiinschen, daB er eine geeignete Persiinlichkeit findet, welche dieses Werk
- ohne Zeitverlust - im Geiste von Julius Schmidt fortsetzt.
Aus dem vorliegenden Jahrgang seien einige Punkte herausgegriffen,
welche vielleicht fur den Pharmazeuten von Bedeutung sind: Cewisse am
Stickstoff substituierte Barbitursauren haben sich als Analgetika erwiesen.
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