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Neue Bewertungs-Merkmale fUr den Lebertran.

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566
B. B 1 e y e r , F. S c h 1 e m m e r und W. M u 11 e r 5 P a r c h a m
31. Gentisinsauremlpropylester . .
. . .
32. Gallussauremsbutylester
33. Protokatechusauremspropylester
34. Vanil1insaure:nspropylester . .
35. &ResorzylsaureSathylester
. .
36. y:Resorzylsaure:nspropylester . .
37. Vanillinsauremsbutylester
. .
38. Vanil1insaure:benzylester . . .
39. &Resorzylsauresnspropylester
.
40. 4rHexylresorzin (1,3)
. . . .
41. 5sHexy1~2,45dioxybenzoesaure(1)
. . . .
. . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . .
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. . . . . . . . . . . .
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. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
Tab. 2.
1. Gallussaure
. . . . . . . . . . . . . . .
2. Gallussaure5methylester
. . . . . . . . . . .
3. Veratrumaldehyd . .
. . . . . . . . . . .
4. 2,4,6~Trioxybenzoesaure(1) . . . . . . . . . .
5. Veratrumsauresmethylester . . . . . . . . . .
6. VanillinsaureAsopropylester . . . . . . . . . .
7. 2~0xy:4smethoxybenzoesiiure~nrpropylester(1)
. .
S. 2. 4, 6~Trioxy~3,j:dimethylbenzoesiiure:methylester(1)
9. Veratrumsaurernr ropylester
. . . . . . . . .
10. 5~Hexyl:2,4~dioxy~enzoesaure~methylester
(1) . . .
7,3
7.6
8S
10.4
13,6
18.2
33,4G
48,O G
48,7
72.2
88.6 G
. . . . < 0.5
. . . . < 0.6
. < 0,9G
< 1.0
. . . . < 7,3 G
. . . . < 11.2 G
. . . . < 26,lG
. . . . < 26,lG
. . .
. . . .
. . . . <278
. . . . <357 G
425. B. Bleyer, F. Schlemmer und W. MullersParcham:
Neue BewertungssMerkmale fur den Lebertran.
Eingegangen am 12. August 1931.
(Mitteilung aus dem Institut fur Pharmazeutische und Lebensmittelchemie
der Universitat Munchen.)
Aus zahlreichen Untersuchungen der letzten Jahre ist bekannt.
da8 guter Lebertran in verhaltnisma8ig groBen Mengen zwei fett:
losliche Vitamine enthalt, namlich das antixerophthalmische bzw.
wachstumsfordernde Vitamin (Faktor A) und das antirachitische
Vitamin (Faktor D), die beide, namentlich in der ersten Lebenss
periode, fur das normale Wachstum und die Entwicklung des Korpers
notwendig sind und die hauptsachlich den therapeutischen Wert des
Lebertrans bedingen. Vor dieser Erkenntnis schrieb man die Wirks
samkeit anfiinglich dem geringen Jods oder Phosphorgehalt des
Tranes zu; auch den Gallenstoffen der wenig gereinigten Naturtrane
ma8 man Bedeutung bei, und als franzosische Forscher im Lebertran
gelegentlich alkaloidahnliche, durch EiweiBf aulnis entstehende Stoff e
fanden, richtete sich die Aufmerksamkeit auch eine Zeitlang auf
diese. Infolge der Sonderstellung, die der Tran in chemischer Hins
sicht unter den Ulen einnimmt, indem er auBer den gewohnlichen
fettarten eigentumliche, stark ungesattigte Fettsauren enthalt, die
sich dadurch auszeichnen, dafi sie mit grofier Leichtigkeit oxydiert
werden und da8 sie besonders leicht feine Emulsionen bilden, karii
Neue BewertungssMerkmale fur den Lebertran
567
man auch zu der Auffassung, dai3 der Tran im besonderen durch
rasche Resorption wirke.
Die Arzneibucher der verschiedenen Lander nehmen heute zum
groBten Teil auf die neuen Erkenntnisse, daB die besonders wirks
samen Stoffe im Lebertran die Vitamine A und D sind, bei der Prus
fung noch keine Riicksicht. Lediglich das norwegische und das
U.S.A.sArzneibuch enthalten Methoden, und zwar biologischer Art,
die die Priifung auf einen genugend hohen Gehalt an Vitamin A und
Vitamin D bezwecken. Das Deutsche Arzneibuch begniigt sich beim
Lebertran vorlaufig noch mit den gewohnlichen Kennzeichnungen beg
zuglich Gewinnung, Farbe, Geruch und Geschmack und den bei
Fetten und Olen iiblichen Kennzahlen: Dichte, Jodzahl, Sauregrad,
Verseifungszahl, Festlegung der unverseifbaren Bestandteile und mit
einigen Reaktionen, die die Zumischung fremder Ule oder eine uns
geeignete Herstellung erkennen lassen sollen.
Uber die therapeutische Wirksamkeit des Lebertrans konnen
diese Untersuchungsmethoden jedoch, wie zahlreiche Veroff entr
lichungen gezeigt haben, keinen brauchbaren AufschluB geben, und es
ist sehr zu wunschen, daf3 bei einer Neuauflage des Deutschen
Arzneibuches beim Lebertran auch Methoden aufgenommen werden,
die die qualitative Priifung und quantitative Bestimmung der im
Lebertran enthaltenen Vitamine gestatten. Dabei ist die Bemerkung
vorauszuschicken, daB derartige Vorschriften nicht dazu fiihren
miissen, daf3 jeder Apotheker beim Bezug seines Lebertranes die Prus
fung selbst vorzunehmen hat; es ware schon ein bedeutender Forts
schritt, wenn Tranindustrie und ihandel fur die Auswahl und Bee
triebskontrolle sich orientierten konnten, damit ungeeignete Trans
sorten nicht in den arzneilichen IVerkehr kommen.
.
Die vorliegende Untersuchung verfolgt den Zweck, eine leicht
handliche. keine kostspieligen Apparaturen erfordernde Unters
suchungsmethode zu schaffen, die die Normung von Lebertran auf
dessen Gehalt an antixerophthalmischem und wachstumforderndem
Vitamin (VA) gestattet.
Die genaue chemische Identifizierung des fraglichen Vitamins (VA)
steht zwar noch aus, doch ist man ihm durch die Arbeiten von v o n E u 1 e r ,
K a r r e r , K u h n , P o u l s s o n - um nur die bekanntesten Forscher zu
nennen - schon ziemlich nahe gekommen. Man weiB jetzt, dai3 die VAsWirs
kung durch zwei Substanzen hervorgerufen werden kann; es gibt cine
VAIWirkung, die auf das Karotin der Pflanze zuriickgeht, und eine VASWirr
kung, die in tierischen Korpern nach einer Umbildung (?) des mit der
Nahrung aufgenommenen Karotins ausgelost wird. Hietnach ware an$
zunehmen, daR ein UberschuB an Karotin in der Leber als ,,farbloses Lebers
tran V A ' bis zum Bedarfsfalle aufgespeichert wird und dal3 das pflanzliche
VA als das Provitamin fur das tierische V A anzusehen ware. In tierischen
Produkten (Butter, Eidotter) konnen auch beide VAsFormen zusammen
vorkommen.
Die heute gebrauchlichen Methoden zur Prufung auf VA
und zur Bestimmung desselben sind teils biologischer, teils ches
mischer Art.
Die biologischen Verfahren beruhen im wesentlichen darauf, daf3 man
als Versuchstiere junge Albinoratten mit VASfreier Kost ernahrt; es stellen
568
B. B 1e y e r , F. S c h 1e m m e r und W. M u 1 I e r 5 P a r c h a m
sich dann nach einigen Wochen die fur den VA:Mangel typischen Kranks
heitserscheinungen ein. es tritt ein Wachstumsstillstand auf, und es zeigt sich
eine besonders typische Augenkrankheit. die sog. Xerophtha1mie:Kerato:
malazie, eine Erkrankung des Hornhautgewebes. In einem gewissen Stadium
dieser Erkrankung wird den Versuchstieren das zu priifende VAsPraparat
mit der Nahrung zugefiihrt und nun festgestellt, welche gewichtsmaBig
definierte Menge des Praparates eine Heilung in einem gewissen Zeitraum
bewirken kann (Heildosis). Zum Teil werden die biologischen Versuche
auch in der Weise angestellt, daO man prophylaktisch eine gewisse Menge
des VAShaltigen Praparates der Nahrung zusetzt und nun feststellt, welche
Mindestmenge des Praparates notwendig ist, um an den Ratten das A u b
treten der Ausfallserscheinungen bei VASMangel (Wachstumsstillstand,
Keratomalazie) zu verhindern (Vorbeugungsdosis).
Diese biologischen Methoden, die, wie bereits erwahnt, im norwegischen
und amerikanischen Arzneibuche fur die Priifung des Lebertranes vorr
geschrieben sind, erfordern vie1 Zeit und eine groBe Erfahrung, au8erdem
auch einen erheblichen Aufwand an Geldmitteln, so da8 die Durchfuhrung
nur an g r o h n , hierzu besonders eingerichteten Instituten und Laboratorien
in Frage kommen kann.
Wegen der Schwierigkeften bei Durchfuhrung der biologischen
Methoden zum Nachweis und zur Bestimmung von VA hat man sich
seit langer Zeit bemuht, einen chemischen Nachweis fur VA zu
schaffen, und C a r r und P r i c e haben zum erstenmal eine Methode
dam in Vorschlag gebracht. Das Prinzip dieser Methode beruht
darauf, da8 eine Losung von Antimontrichlorid in Chloroform mit
VAshaltigem Stoff zusammengebracht, eine Blaufarbung ergibt.
Die von C a r r und P r i c e vorgeschlagene Reaktion auf VA ist
wiederholt nachgepriift worden; es wurden auch Abanderungsvorschlage ver:
schiedener Art gemacht. z. B. statt des Antimontrichlorids Phosphormolybdans
saure, Eisenchlorid usw. zu verwenden, und besonders eingehend wurde in
zahlreichen Untersuchungen immer wieder die Frage gepruft, ob die von
C a r r und P r i c e angegebene Reaktion auf VA fur diesen Stoff auch
spezifisch sei und ob die bei der Reaktion entstehende Blaufarbe als ein
geeigneter quantitativer Ma5stab fur die Menge des vorhandenen Vitamins
herangezogen werden kann. Man kann die heutige Auffassung dahin Z U ~
sammenfassen, da8 das Antimontrichlorid zwar n i c h t als ein spezifisches
Reagens auf VA bezeichnet werden kann. da auch zahlreiche Karotinoide mit
Antimontrichlorid unter Hervorrufung einer Blaufarbe reagieren, da8 jedoch
die Antimontrichloridreaktion zur Priifung von Tranen und anderen mut:
maDlich VAshalti en Lebensmitteln u n t e r b e s t i m m t e n V o r a u s z
8 e t z u n g e n als %rauchbar befunden werden kann, eine Ansicht, die auch
von dem SonderauaschuD der internationalen Konferenz der Hygiene.
Organisation des Volkerbundes ausgesprochen worden istl).
Bei unseren Untersuchungen mit Lebertranen verschiedener
Herkunft hat sich die Reaktion nach C a r r und P r i c e als gut
brauchbar erwiesen, und es konnte festgestellt werden, da8 sie ges
eignet ist, fur die Betriebskontrolle in Fabriken, bei der Sortenr
auswahl und Haltbarkeitskontrolle von Medizinallebertran gute
Dienste zu leisten.
1) Neuere Literatur hierzu: K a r r e r , B. v. E u 1 e r , H. v. E u 1 e r und
Mitarbeiter: u. a. Svensk Kem. Tids. Krift. 43, 105 (1931); R. K u h n und
Mitarbeiter, Bet. Dtsch. Chem. Ges. 64, 1349 (1931); 64,' 1859 (1931); hier
auch zahlreiche andere Literaturhinweise.
Neue BewertungsrMerkmale fur den Lebertran
569
Die kolorimetrischen Methoden jedoch, die zur Prufung und
Normung von Lebertran und anderen VAshaltigen Stoffen vorr
geschlagen wurden, und die fast alle auf Vergleichsmessungen der
durch Adtimontrichlorid hervorgerufenen Blaufarbe beruhen, konnr
ten noch\nicht befriedigen*). Als storend bei der Durchfuhrung dies
ser Bestimmungen kommen dabei hauptsachlich die schnelle Verr
ganglichkeit der Blaufarbe und weiterhin der Umstand in Frage, daD
Antimontrichlorid auch mit anderen Stoffen, die das V A begleiten
konnen (Sterine u. a.), unter Bildung verschiedener, meist braun
bis rot gefarbter Produkte reagiert, so da8 Mischfarben entstehen,
die die Auswertung der Blaufarbung erschweren oder unmoglich
machen. Bei unseren Versuchen zum Zwecke der Normierung von
Lebertran auf VAsGehalt wurden diese Storungsquellen bestatigt,
ohne daR aber fur die verschiedene Schnelligkeit des Verschwindens
der Blaufarbe und des Auftretens der Brauna bzw. Rotfarbung repros
duzierbare Versuchsbedingungen festgestellt werden konnten. Jeder
Tran verhielt sich in dieser Beziehung anders. Deshalb fuhrten auch
die Versuche, die bei der Antimontrichloridreaktion auftretende
Blaufarbe gegen einen Blaufarbstoff bekannter Konzentration zu
vergleichen und darauf zu normieren, zu keinem Erfolge. Ein besseres
Ergebnis zeitigten die Versuche, bei denen in einem einfachen, selbstr
konstruierten Kolorimeter eine aus blauen Gelatineblattchen bekannr
ter und steigender Farbkonzentration gebildete Farbleiter mit einer
ebensolchen von gelber Farbe kombiniert wurde; hierbei konnte
eine weitgehende Annaherung an den bei der Reaktion anfanglich
auftretenden Farbton und eine wesentliche Erhohung der Mefir
genauigkeit erreicht werden.
Das Prinzip, den Farbton der Antimontrichloridreaktion durch
Kombination verschiedener Farben zu erzielen und dadurch eine
MeBmoglichkeit zu schaffen, ist auch in dem von R o s e n h e i m und
S c h u s t e r verwendeten Tintometer mit der LovibondrSkala, das
hauptsachlich in England gebrauchlich ist, in Anwendung gebracht8);
auf Grund der mit diesem Instrument vorgenommenen Untersuchuns
gen hat sich der SonderausschuB der internationalen Konferenz der
HygienerOrganisation des Volkerbundes dahin ausgesprochen, da8
,,bei der Prufung von Lebertranen auf ihren Gehalt an Vitamin A
die Untersuchung mit der kolorimetrischen Methode von Dr.
R o s e n h e i m analoge Resultate ergeben hat wie mit den biolos
gischen Methoden".
Die von anderen Autoren wiederholt mitgeteilte gunstige Beurs
teilung des Tintometers konnte bei unseren Versuchen mit diesem
Instrument aber nicht bestatigt werden. Als besonders storend in
der Anordnung und als ein besonderer Nachteil des Instrumentes
wurde empfunden, daB die Kuvette, in der die Antimontrichlorids
Die von R. K u h n und H. B r o c k m a n n , Ber. Dtsch. Chem. Ges.
2)
64, 1862 (1931) vorgeschlagene Methode, mit Hilfe des MikrosHelligeKolori$
meters die Blaufarbe der Antimontrichloridreaktion gegen eine wasserige
Losung von Kupferchlorid und Kobaltnitrat zu vergleichen, wurde von uns
noch nicht gepriift.
a) Biochern. Journ. Vol. XXI. Nr. 6. S. 1329 (1927).
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B. B 1 e y e r , F. S c h 1e m m e r und W. M u 1 1 e r Z Pa r c h a m
reaktion durchgefuhrt wird, bei der Betrachtung durch das Beobachr
tungsrohr von den die Vcergleichsfarbe bildenden Glasplattchen zu
weit entfernt ist, worunter die Genauigkeit der Einstellung leidet;
auRerdem erfordert die Einstellung durch die Betatigung der verr
schiedenen Knopfe so vie1 Zeit, da8 die in der Kuvette sich abr
spielenden Veranderungen sich schlecht verfolgen lassen. Das Tint05
meter erscheint uns gegenuber den in Deutschland gebrauchlichen
Kolorimetern als ein wenig handliches Instrument, mit dem genauere
quantitative Bestimmungen desdFarbwertes der Antimontrichloridr
reaktion auf V A kaum durchgefuhrt werden konnen. Aunerdem
steht auch der hohe Preis des Instrumentes einer weiteren Verbreis
tung hinderlich im Wege.
Auf unsere Versuche, auf chemischem Wege - durch Reinigung,
Verseifung und andere Prozesse - aus den Tranen die Stoffe zu
entfernen, die mit Antimontrichlorid unter Bildung von storenden
farbigen Produkten reagieren, sol1 hier nicht eingegangen werden; es
sollen hier die Versuche geschildert werden, die das Ziel hatten,
die storenden Einfliisse durch eine g,eeignete kolorimetrische Methor
dik auszuschalten, die Methode zu vereinfachen und zu einer quanr
titativen Bestimmungsmoglichkeit auszubauen.
Zu diesem Zwecke wurde zuerst zur Feststellung, ob der Farbs
wert der Antimontrichloridreaktion uberhaupt gcnauer bestimmt
werden kann, das hochempfindliche Stufenphotometer von 2 e i B
herangezogen, da es mit 'Hilfe dieses Instrumentes moglich ist, eine
Kolorimetrie ohne Vergleichslosung durchzufuhren. Unter Vorsatz
entsprechend gewahlter Sperrfilter konnen die absoluten Werte der
Durchlassigkeit in verschiedenen Stellen des Spektrums gemessen
werden.
Die Versuchsanordnung war folgende:
In AbsorptionsgefaBen, fur die kleine Glastroge Verwendung fanden.
nurden 2 Tropfen norwegischer Lebertran mit anerkanntem und bekanntem
Gehalt an VA mit 2 ccm Antimontrichlorid in Chloroformlosung gemischt.
Die Durchlassigkeit bzw. Absorption der dabei entstehenden Farbe wurde
am Stufenphotometer festgestellt. Die Ablesung der Durchlassigkeitswerte
an der Trommel wurde alle 15 Sekunden wiederholt. die abgelesenen Werte
niedergeschrieben und die Messung in analoger Weise mit jedem der dem
Stufenphotometer beigegebenen 8 Filter durchgefuhrt. Die Filter, die einen
Monochromator ersetzen sollen, lassen jeweils ein Bereich von etwa 450 mp
hindurchtreten und zerlegen das Spektrum in acht annahernd gleiche Teile
(in Wellenlangen gemessen). Die Bezeichnung der Filter gibt ein MaS an
fur die Wellenlangen des Lichtes, das von dem weiBen Licht einer Nitra.
lampe durch das Filter hindurchgeht. Es ist also z. B. mit ,,S 53" ein Spektralr
filter bezeichnet mit der mittleren Wellenlange von 5300 A. E. Die Nummern
der Filter sind: S 75, S 72, S 61, S 57, S 53, S 50, S 47, S 43. DurchVersuche,
die hier nicht geschildert werden sollen, konnte eine Kurve gefunden werden,
die schematisch die Absorptionsverhaltnisse der bei der Antimontrichlorids
reaktion auftretenden Farbe in den einzelnen durch die Filter bedingten
Spektralgebieten in Abhangigkeit von der Zeit erkennen laBt. Die Kurve
zeigt, da8 die bei der Antimontrichloridreaktion auftretende Farbe das Ges
biet der groBten Absorption zwischen 550 und 600 mp (Blaufarbe durch
VA) besitzt, daB mit fortschreitender Zeit aber ein Ansteigen der Farbe
eintritt, deren Absorptionsmaximum zwischen 430 und 500 mp liegt.
Neue BewertungslMerkmale fur den Lebertran
571
Das Stufenphotometer wiirde sich wohl dazu eignen, die bei
T r a n e n d u r c h Antimontrichlorid auftretende Blaufarbe genau zu ber
stimmen, jedoch laDt der Preis des Instrumentes eine weitere Verr
breitung schwerlich zu. Die mit Hilfe des ,,Stupho" erzielten Err
gebnisse wurden deshalb hauptsachlich dahin ausgewertet, e i n hands
liches, viel gebrauchtes Instrument, das Hellige Kolorimeter nach
A u t e n r i e t h : K o n i g s b e r g e r - im folgenden kurz Helliges
Kolorimeter g e n a n n t - in geeigneter Weise so zu erganzen, da8 es
fur eine hinreichend genaue quantitative Bestimmung der Antimonr
trichloridreaktion auf VA V e r w e n d u n g finden kann. Als der zwecks
maDigste u n d einfachste Weg hierzu erschien es, die Blaufarbe der
Antimontrichloridreaktion im HelligesKolorimeter gegen eine Blaur
farbe bestimmter Konzentration zu messen, die Apparatur j e d o c h
durch ein Filter zu erganzen, das nur Wellenlangen des Spektralr
bereiches hindurchlaat, bei denen d i e Antimontrichloridreaktion die
grofite Absorption besitzt (550 bis 600 mp). Fur die Auswertung d e r
Blaufarbe wurde folgende Versuchsanordnung getroffen:
Ein Filter mit der Durchlassigkeit zwischen 550 bis 600 my wurde. hinter
das im Hellige5Kolorimeter befindliche Milchglasfenster eingesetzt. In einer
Entfernung von etwa 10 cm w r d e eine Lichtquelle in Form einer Osramr
Nitra~Opallampe 100 Watt derart angebracht, daB nur die Milchglas5 bzw.
Filterscheibe beleuchtet wurde. Durch einen Schirm war Vorsorge getroffen,
da8 auBer von der Lichtquelle auf dem Wege durch das Filter kein Licht
anderweitig in das Kolorimeter gelangen konnte. Besonders wichtig ist der
Schutz gegen Eindringen von Licht von oben her. Das Kolorimeter und die
Lichtquelle wurden derart zueinander eingestellt, dai3 in beiden Halbkreisen
des Beobachtungsfeldes gleiche Helligkeit herrschte. Kolorimeter und Lichtr
quelle wurden zur Fixierung der Einstellung auf einer Platte aufmontiert.
Als Vergleichslosung fur die Blaufarbe der Antimontrichloridreaktion
wurde eine alkoholische Losung von Viktoriablau 1 : 300 000 verwendet, da
sich in hierzu angestellten Versuchen das Viktoriablau als geeignetste Vers
gleichsfarbe erwies. Auch die Konzentration 1 : 300 000 wurde auf Grund
zahlreicher Versuche als die geeignetste festgestellt; konzentriertere Losungen
verkleinern den MeBbereich dadurch, da8 am dicken Ende des Keils eine
zu starke Absorption auftritt, die keine Ablesemoglichkeit mehr gestattet;
verdunntere Losungen erwiesen sich deshalb als nicht so zweckmaDig, weil die
MeDgenauigkeit dann zu gering wurde. Bei Tranen rnit einern besonders hohen
oder besonders niederen Farbwert gegenuber handelsiiblichem Arzneitran
mu8 die Konzentration der TranXhloroformlosung entsprechend geandert
werden.
M i t der oben beschriebenen Apparatur wird die Messung fob
gendermaBen durchgefuhrt:
Etwa 0.5 g Tran (genau gewogen) werden mit Chloroform auf 10 ccm
aufgefullt, die Losung in eine Feinbiirette gegeben und daraus in die dern
HelligesKolorimeter beigegebene Kuvette eine entsprechende Menge (0.1,0.2,0.3,
0.4 ccm) ab elassen. Aus einer anderen Burette wird so viel Antimontrichlorid
in Losung finzugegeben, daD das Gesamtvolumen der Mischung 2 ccm be3
tragt. Sogleich nach erfolgter Mischung durch ZusammenflieBen der beiden
Losungen wird der Anfangspunkt der Versuchszeit mit einer Stoppuhr ab.
genommen. Es wird nun durch Verschieben des mit Viktoriablau gefullten
Keils auf gleiche Helligkeit eingestellt, alle 30 Sekunden der Wert abgelesen
und niedergeschrieben. Dieser abgelesene Wert entspricht der Schichtdicke
des Keils in mm.
B. B 1 e y e r , F. S c h 1 e m m e r und W. M u I 1 e r P a r c h a m
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Neue BewertungssMerkmale fur den Lebertran
573
Aus den zahlreichen Einzeluntersuchungen zur Normierung von
Lebertran sind Protokolle zur Veranschaulichung der Versuchsdurchs
fuhrung beigefugt (Tabelle 1); aufierdem sind einzelne Versuchsr
ergebnisse auch in graphischer Darstellung aufgezeichnet, wo als
Ordinate die am Kolorimeter abgelesenen Schichtdicken, a h Abszisse
die Reaktionszeit aufgetragen sind (Tabelle 2 und 3).
T a b e l l e 2.
Chemische (Kolorimetrische) Vitamin A(VA)rAuswertung
mit Antimontrichlorid im HelligeSAufenriethiKolorimeter mit Spezialfilter.
T a b e l l e 3.
Chemische (Kolorimetrische) Vitamin A(VA)lAuswertung
mit Antimontrichlorid im HelligesAutenriethsKolorimeter mit Spezialfilter.
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Die Kurvenbilder lassen deutlich ein verschiedenes Verhalten der
einzelnen Transorten wahrend der Versuchsdauer der Antimonr
trichloridreaktion erkennen. Wahrend z. B. bei Lebertran I1 kein
grof3er Fehler in der Bestimmung des VAzWertes auftreten wurde,
wenn die Ablesung erst nach 5 Minuten vorgenommen wird, wurde
sich bei Lebertran I oder IV das Resultat deutlich verschieben. Nach
unseren Untersuchungen sind diese Abweichungen auf den unter.
schiedlichen Gehalt der Trane an den verschiedenen storenden Be.
gleitstoffen zuruckzufuhren. Die Ablesung zur Bestimmung auf VA
muB deshalb zu einem definierten Zeitpunkt vorgenommen werden,
und als am geeignetsten hierzu wurde die Zeit nach 60 Sekunden
erkannt. Innerhalb der 60 Sekunden konnen die notwendigen Hands
griffe bequem ausgefuhrt werden, und das Auge kann sich an feinere
Helligkeitsunterschiede gewohnen.
Aus den Kurvenbildern unter Verwendung von 0.1, 0.2 und
0.3 ccm Lebertranlosung geht weiterhin hervor, dai3 die Konzenr
tration und gemessene Schichtdicke sich direkt proportional verr
halten, so daf3 von einer beliebig eingewogenen Lebertranmenge ohne
groBe Fehler auf eine bestimmte Menge Lebertran (1 g) umgerechnet
werden kann. Diese Tatsache ist bei einer Normierung von Lebertran
auf einen bestimmten VAsGehalt mit Hilfe der Antimontrichloridr
reaktion zu berucksichtigen. Fur die praktische Durchfuhrung wird
vorgeschlagen, einheitlich jeweils bei Durchschnittstranen 0.2 ccm
der 5%igen Lebertranlosung zu verwenden, d. h. 0.2 ccm Lebertranr
losung + 1.8 ccm Antimontrichloridlosung. Als besonderer Vorteil
der vorgeschlagenen Kolorimetermethode erscheint auch die Mogr
lichkeit, die Renktion iiber einen langeren Zeitraum - unsere Verr
suche wurden auf 5 Minuten ausgedehnt - verfolgen zu konnen;
vielleicht lassen sich dadurch bei geeigneter Methodik auch die die
Blaufarbe der Reaktion beeinflussenden Stoffe quantitativ erfassen,
und es ist unter Umstanden moglich, aus dem Verlauf der Kurven
Charakteristika fur die einzelnen Lebertransorten bezuglich Abr
stammung und Verarbeitung zu gewinncn.
Als Einheit bei der quantitativen Bestimmung des VArFaktors
mit Hilfe der Antimontrichloridreaktion werden sonst die soger
nannten LovibondrEinheiten beniitzt, die sich beim Gebrauch des
oben erwahnten Tintometers ergeben. In letzter Zeit hat man die
Einheit des Farbwertes der Antimontrichloridreaktion auf reines
Karotin bezogen, das die VArReaktion in reinster Weise hervorr
bringt, ohne dal3, wie erwahnt, damit iiber die Zusammenhange
zwischen Karotin und V A (besonders tierisches ,,Lebertran Vh")
etwas Positives gesagt werden soll. Nach B. u. H. v. E u l e r 4 ) , die
sich mit Untersuchungen uber V A besonders eingehend beschaftigt
haben, ergeben sich folgende quantitative Beziehungen: 20 mg Leberr
tran (norwegische Durchschnittsware) entsprechen bei der Messung
4)
1%.V. E u l e r und H. v. E u l e r . Klin. Wchschr. 9, 916 (1930).
575
Neue BewertungsSMerkmale fur den Lebertran
mit Hilfe des Tintometers 10 Lovibond:Einheiten fur 1 ccm Reak:
tionsmischung. 10 LovibondsEinheiten werden = 1 CLO = 1 ,,Lebers
traneinheit" gesetzt. 10 LobivondsEinheiten = 1 Lebertraneinheit
werden ebenfalls hervorgerufen durch 0.035 mg Karotin fur 1 ccm
Reaktionsmischung. 0.035 mg Karotin entsprechen so, auf VA be5
zogen, 20 mg norwegischem Durchschnittslebertran. In der Praxis
werden die Versuche nicht mit 1 ccm, sondern mit 2 ccm Reaktions:
mischung durchgefuhrt, so daB dann die Werte entsprechend um:
gerechnet werden miissen.
Um das zu den vorliegenden Untersuchungen verwendete Helligei.Kolorir
meter an diese Berechnung anzuschliefien, erschien es notwendig, die mit
Hilfe des Tintometers erhaltenen Werte mit dem von uns verwendeten, mit
Viktoriablaulosung gefullten Keil zu vergleichen. Zu diesem Zwecke wurden
die in dem Tintometer befindlichen .blauen Farbplattchen in das Helliged
Kolorimeter nacheinander eingesetzt und mit dem Farbkeil verglichen. Dabei
ergaben sich folgende Werte:
Plattchen 1 entsprach einer Keilablesung von 1.8 mm
2
3.7
3
,, 5.6 ,,
4
7.5
,,
5
9.9
.,
6
.,
,, 12.0
I,
9,
11
7.
9,
11
9,
I.
11
I.
91
1,
9.
9,
Die bei 1 bis 4 gemessenen Differenzen betragen je 1.9 mm. Bei 5 und
6 ergeben sich Abweichungen nach oben. Auch dann, wenn zu den obigen
Tintometerplattchen neue Farbscheiben, die ein Zehntel des Farbwertes der
erstgenannten Plattchen betragen sollten, zusatzlich in das Kolorimeter einr
gesetzt wurden, wurden vie1 zu hohe Farbwerte gefunden. So ergaben z. B.
Plattchen 0.1 eine Zunahme von 1 mm Schichtd
Tintometerplattchen 1
dicke, wahrend die Zunahme nur etwa 0.2 mm betragen sollte.
+
Allgemein driickt sich also der Farbwert einer LovibondsEinheit
in unserer Apparatur durch etwa 2 mm Schichtdicke des Keiles aus.
Unter Bezugnahme auf die oben mitgeteilten Karotinwerte muBten
0.035 mg Karotin oder 20 mg Lebertran auf 2 c c m Reaktionsgemisch
annahernd einen Wert von 10 mm Schichtdicke im HelligesKolori:
meter ergeben.
Fur 0.0208 mg Karotin6) ( K a r r e r ) auf 2 ccm Reaktions:
mischung wurde ein Farbwert entsprechend einer Schichtdicke von
7.1 mm gefunden (Tabelle 1 und 2, Kurve 5). 10 mg Lebertran (nors
wegischer Standard) ergaben auf 2 ccm Reaktionsmischung ebenfalls
7 mm Schichtdicke, so da13 nach unseren Versuchen 0.208 mg Karotin
in seinem Farbwert 10 mg norwegischem Standardtran entsprachen.
Die Unterschiede zwischen den mit dem Tintometer erhaltenen
und unseren mit dem Hel1ige:Kolorimeter gefundenen Werten bei
Lebertran und Karotin konnen in der verschiedenen Qualitat der
5)
Das Karotin wurde uns in liebenswurdiger Weise von Herrn Prof.
K a r r e r , Zurich, zur Verfugung gestellt, wofiir wir ihm auch an dieser Stelle
unseren Dank zum Ausdruck bringen mochten.
576
B. B 1 e y e r , F. S c h 1 e m m e r und W. M u 1 1 e r P a r c h a m
verwendeten Trane, in einem verschiedenen Reinheitsgrad des be5
nutzten Karotins, in Abweichungen in der Konzentration oder Reins
heit der Antimontrichloridlosung oder aber in der Verschiedenheit
der Kolorimeter zu suchen sein. Beim 'HelligesIColorimeter mu8 das
Licht beim Durchtritt durch Vergleichskeil und Kuvette die gleiche
Anzahl von Glasflachen passieren. Im RosenheimsKolorimeter das
gegen mu8 das Licht je nach der Anzahl der hintereinandergeschals
teten Glasplattchen durch verschieden viele Glasflachen hindurchi
gehen. Dadurch ergeben sich schwankende Lichtverluste durch Res
flexion. Deswegen wird fur die Verwendung des Tintometers auch
angegeben, da8 moglichst wenig Glaser hintereinandergeschaltet
werden sollen, um keine grof3ere ,,Mattigkeit" zu erzielen.
Unter der Annahme, da8 bei den Tranen zwischen Intensitat
der Antimontrichloridreaktion uhd VAsGehalt eine Parallele bes
steht, bietet unsere Methode eine Handhabe zur Normierung des
Arzneilebertranes in bezug auf VAsGehalt. Da die Methode ferners
hin gestattet, den Verlauf der Reaktion einige Zeit lang zu verfolgen
(siehe Tabelle 1 bis 3). kann sie auch dazu dienen, den Lebertran
bezuglich seiner Zusammensetzung zu charakterisieren, da der zeits
liche Abfall des Blauwertes in Zusammenhang mit dem Gehalt an
Stoffen, die ebenfalls mit Antimontrichlorid reagieren, gebracht
werden kann.
Fur die praktische Durchfiihrung der Normierung des Lebertrans
werden folgende Vorschlage gemacht:
1. A p p a r a t u r u n d A r b e i t s m e t h o d e : wie oben ant
gegeben. 2. R e a g e n s : Antimontrichlorid, wasserfrei, 30 g, gel
lost in 100 ccm wasserfreiem Chloroform pro anal. 8. A b l e s e r
z e i t p u n k t : 1 Minute nach erfolgter Mischung. 4. B e w e r t u n g
d e r R e s u 1t a t e : Da fur die vorgenommenen Untersuchungen
das B e e r s c h c Gesetz Giiltigkeit hat - Konzentration X Schichts
dicke = konst. -, konnte die errechnete S c h i c h t d i c k e der
Reaktionsfarbe von 1 g dcs Stoffes als Veigleichszahl dienen. Dabei
ist aber die Voraussetzung zu machen, da8 die Apparatur uberall
die gleiche ist.
Man konnte fernerhin die gefundenen Werte auch auf einen
K a r o t i n w e r t beziehen, in der Weise, da8 man z. B. sagt: Der
Karotinwert eines Lebertranes ist diejenige Menge Karotin in mg,
deren Farbwert an Hand der Antimontrichloridreaktion dem Farbs
wert von 1 g des betreffenden Stoffes entspricht. Auf diese Weise
erhalt man bei Tranen ganze Zahlen. Karotin selbst erhalt die
Zahl 1OOO.
Zur Illustration des Gesagten sol1 die Tabelle 4 dienen. In der
ersten Spalte ist das betreffende Praparat aufgefuhrt, in der zweiten
die fur die Reaktion angewandte Menge und die nach einer Minute
abgelesene Schichtdicke des Vergleichskeiles. In der dritten Spalte
steht der errechnete Kolorimeterwert fur 1 g des Stoffes und in der
letzten Spalte der Karotinwert nach obiger Berechnung.
577
Neue BewertungslMerkmale fur den Lebertran
T a b e l l e 4.
Vergleich verschiedener VAshaltiger Stoffe mittels der Antimontrichlorids
Reaktion. Ablesezeit nach 1 Minute.
Praparat
Menge
und Schichtdicke
1. Norw. Standard s Lebertran
1931, DAB. VI . . . . . . . 10.54 m g = 7.1 mm
2. Norw. Standard 5 Lebertran
,, = 6.9 ,
1929. DAB. VI . . . . . . 10.1
3. ,Deutscher" Med. Lebers
tran, 1931, DAB. VI . . . 10.08 ,, = 6.4 ,,
4. Japanisch. ,Dorsch"-Lebers
tran . . . . . . . . . . . 1.642 ,, = 8.7 ,,
5. Karotin ,Karrer" . . . . . 0.0208 ,, = 7.1 ,,
= 5.4 ,,
6. Ein ,,VA"SHandelspraparat 0.378
2.13 ,, = 6.8 ,,
7. HaiSLebertran
8. \'iehSLebertran,,extrahell".
,, = 6.0 ,,
filtriert . . . . . . . . . 5.0
9. ViehsLebertran, ,,hell", fib
10.1
,, = 10.9 ,,
triert
10. Ein deutscher Markentran,
DAB. VI . . . . . . . . 9.65 ,, = 5.3 ,
11. Ein auslandischer Markens
,, = 6.2 ,,
tran, DAB.VI . . . . . . 10.0
12. MedsTran aus einer Apoa
theke (Stichprobe) DAB.VI 10.01 ,, = 9.5 ,)
13. Butter (frische Sommera
......
..........
butter, Wert berechnet aus
dem Unverseifbaren) . . .
400 ,,
=
6.4 ,,
14. Med.rTran. Norweg. Stan9 Keine Reaktion mehr
dardsTran 1929, 12 Monate vollstiindig verdorber
unter Zusatz weniger Trop im Sinne der Ver
suchsanordnung.
fen Wasser bei Lichtzutriti
gelagert . . . . . . . . .
Koloria
ieterwert
Pro €!
Karotins
wert
Pro g
676 mm
1.99
683 .,
2.00
634 ,,
1.86
,,
,,
,,
,,
15.54
1oO0.00
42.34
9.36
1200 ,,
3.52
1080 ,,
3.17
5305
41346
14444
3192
1.63
555
620
950
16
,,
,,
1.82
2.79
0.037
= mttl.
Lebeitranwert
Es ist auffallend, daD einige Trane, die chemisch und auch ge:
schmacklich nicht den Anforderungen des DAB. VI entsprechen,
bessere W e r t e zeigen als die D M s T r a n e , z. B. wenig raffinierte
Viehlebertrane. Auch die A r t der Raffination der Trane, deren Auf:
bewahrung, Alter, Erntejahre u. a. kommen so zum Ausdruck.
Die mitgeteilten Wersuchsergebnisse berechtigen zu der Ans
nahme, da8 es moglich ist, unter den obengenannten Versuchsbedins
gungen fur Arzneilebertran Normen bezuglich des VAsGehaltes auf:
zustellen. Uber einen Vorschlag, eine sogenannte Karotinzahl fur
Trane, eventuell auch fur andere VAshaltige Lebensmittel (Butter,
Archiv und Rerichte 1931
37
578
B. B 1 e y e r , F. S c h l e m m e r und W. Mu 1 1 e r s P a r c h a m
Milch, andere Fette) zu schaffen, wird nach Vorliegen geniigenden
Versuchsmaterials an anderer Stelle berichtet werden. Vorauss
setzung fur eine derartige Methodik ist allerdings - das sei auss
drucklich noch einmal betont -, da8 unsere Anschauung uber die
Parallele zwischen V A und Blaufarbung mit Antimontrichlorid bei
Tranen und anderen Naturstoff en keine grundlegenden Anderungen
erfahren mussen.
Zusatzliche Bemerkung zur biologischen Auss
w e r t u n g v o n VA.
Auf die vorhandene Unsicherheit, die chemische VAsReaktion
mit Antimontrichlorid der biologischen Auswertung an Versuchs:
tieren gleichsetzen zu konnen, wurde schon hingewiesen.
Die Schwierigkeiten liegen vor allem in der Versuchsanordnung,
die ein Grundfutter fur die Testtiere (junge, wachsende, weifle
Ratten) erfordert, das mit Sicherheit in verhaltnismafiig kurzer Zeit
zu kennzeichnenden Merkmalen fuhrt. Die USA.rPharmakopoe gibt
hierfiir eine Vorschrift an, die Wachstumshinderung und Auftreten
von Erscheinungen an den Augen (XerophthalmierKeratomalazie)
miteinander wiirdigt.
Die Grundfutter enthalten Kasein; daneben Starke und ein Salzs
gemisch. Hiermit erhalt man aber keine brauchbaren Ergebnisse.
Spatere Vorschlage brachten dann Fettzusatze, und schlienlich wurden
ausreichende Beigaben von Vitamin B (meist als Hefe oder Hefe:
extrakt), von Vitamin C (meist als Zitronensaft zum Trinkwasser),
von Vitamin D (meist als Vigantolgabe), und gelegentlich von
Vitamin E vorgeschlagen. Mit solchem erganzten, kompletten
Grundfutter kommt man besser aus, aber die hauptsachliche Stos
rungsquelle liegt in dem Milchfettgehalt des Kaseins, der gelegentlich
mehrere Hundertteile betragen kann und nur schwer entfernbar ist.
Nach unseren ausgiebigen Erfahrungen reicht die iibliche Extraks
tion mit Alkohol oder Ather nicht aus. Wir haben mit einem ders
artigen Kasein nicht die charakteristischen Merkmale erhalten konnen;
die Erscheinungen waren unklar, und Unterschiede kamen wenig
deutlich zum Vorschein.
Wir haben schlieBlich das Kasein (fein gepulvert) und die M a i s
ptarke dreimal je eine Stunde lang mit kochendem, reinem Tris
chlorathylen extrahiert und hierauf das Losungsmittel durch starke
Entluftung vollstandig wieder ausgetrieben.
Das Grundfutter wurde folgendermaflen zusammengesetzt:
Kasein, extrahiert . . . . . . . . . 22.5 Teile
Maisstarke, extrahiert . . . . . . . . 97.5 ,,
Salzgemisch nach Mc. Collum Nr. 185 . 5.0 ,,
VigantoLPalmin 1 : 250
.
. . 2.5 ,,
(Das Vigantol wurde in das bei niederer
Temperatur geschmolzene Palmin gegeben.)
.
...
Die Bestandteile wurden mit Wasser zu einem Teig angeriihrt,
der in dunnen Scheiben bei gelinder Warme getrocknet wurde. Als
Vitamin CsTrager wurden dem Trinkwasser taglich einige Tropfen
Neue BewertungsrMerkmale fur den Lebertran
579
Zitronensaft zugesetzt. Als Vitamin BsTrager wurde anfanglich ein
ReiskleiesExtrakt ebenfalls dem Trinkwasser zugesetzt.
Zu einem abschlieknden Versuch, der zum Vergleich der ches
mischen und biologischen V A s Auswertung diente (Tabelle 5),
wurden 14 junge, w e i k Ratten herangezogen, von denen Nr. 1 bis 11
aus einem Wurf stammten und anniihernd im Gewicht gleichwertig
waren. Die zu priifenden Lebertransorten wurden in einer solchen
Verdunnung mit ErdnuBol gegeben, so daR alle Tiere gleiche Fetts
mengen erhielten mit Ausnahme von den Kontrolltieren, die keinen
Lebertran bekamen. Nach anfanglichem Wachstum blieb bei allen
Tieren etwa am 20. bis 25. Tag das Gewicht stehen, bzw. es fiel.
Als Vitamin BsTriger wurde sodann gute, bei niederer Temperatur
getrocknete Bierhefe (Mercksche Trockenhefe) beigegeben. Aus der
Hefe wurde mit Wasser eine Pillenmasse und aus dieser Pillen im
Gewicht von 0.3 g angefertigt. Von den Pillen erhielt jedes Tier
T a b e l l e 5.
Biologische Vitamin A(VA)sAuswertung
an jungen, weiBen Ratten yon etwa 30 g Anfangsgewicht.
Grundfutter VAsfrei.
T a b e 1 1 e 5. Fortsetzung.
Gruppel: Tier 1, 2, 3 mit
norwegischem Standards
Tran 1929.
Gruppe2: Tier 4, 5, 6 mit
norwegischem Standards
Tran 1931.
Gruppe3: Tier 7, 8, 9 mit
japanischem
,,Dorsch's
Tran.
Gruppe 4: Tier 10, 11, 12 mit
verdorbenem Tran.
Gruppe5: Tier 13, 14 Kon:
trollgruppe, ohne Tran.
37*
580
Neue Bewertungs5Merkmale fur den Lebertran
pro Tag ein Stuck. Die Hefe war als solche ohne Reaktion gegen
Antimontrichlorid (Auszug mit Chloroform). In den Kurven ist der
Beginn der geringen Hefezugabe durch eine senkrechte Markierung
angegeben. Der alkoholische Reiskleieextrakt war nicht ausgiebig
genug. Es stellte sich unter der Hefewirkung wieder Lebhaftigkeit
und Wachstum ein. Die Befurchtung, daB der Versuch lediglich die
Wirkung der Hefe demonstrieren und damit den Zweck nicht err
fiillen wurde, war nicht gerechtfertigt. Es zeigten sich brauchbare
Resultate und deutliche Merkmale.
G r u p p e 1 (1, 2, 3) erhielt pro Tag 2 mg norwegischen Stan5
dardtran 11929. Nach der geschilderten Wachstumsunterbrechung
haben sich die Tiere gut erholt und waren bis zum SchluB kraftig
und lebhaft.
G r u p p e 2 (4,5, 6) erhielt pro Tag 2 mg norwegischen Stam
dardtran 1931. Mit Ausnahme von Nr. 5, die einging, blieben die
andern gesund.
G r u p p e 3 (7,8,9) erhielt pro Tag 0.4 mg japanischen ,,Dorsch"s
Lebertran. Alle Tiere blieben gesund.
G r u p p e 4 (10, 11, 12) erhielt pro Tag 20 mg norwegischen
Standardtran, der in halbgefullter Flasche unter Zusatz von einigen
Tropfen Wasser ein Jahr lang im sonnigen Fenster gestanden hat.
Die Tiere zeigten 4 bis 6 Tage vor dem Tode die typischen Augcns
erscheinungen, ohne deswegen im Wachstum erheblich nachzulassen.
Man sieht im Vergleich zur nachsten Gruppe, da8 ein durch uns
sachgemai3e Aufbewahrung verdorbener Lebertran - derselbe gab
auch keine AntimontrichloridsReaktion - in seiner Wirkung be:
sonders schlecht ist (Ranzigkeitsstoff e). In erster Linie sind Feuchr
tigkeit, Licht und Luft fur die schadigenden Einflusse verantworfs
lich zu machen.
G r u p p e 5 (13, 14) erhielt keinen Lebertran; die Tiere gingen
etwas spater ein als die mit dem verdorbenen Lebertran gefutterten.
Xerophthalmie sehr deutlich, kein Wachstumsriickgang.
Der ganze Versuch zeigte, da8 n i c h t d e r W a c h s r
turnsruckgang, sondern die Erkrankung der Augen
t y p i s c h e M a n g e l e r s c h e i n u n g i s t , was durch anderr
weitige Versuche bestatigt werden konnte").
Nach den gemachten Erfahrungen kann die oben erwahnte
Versuchsnahrung vorgeschlagen werden, und zwar in der Weise,
daB die Bierhefe als Beigabe in Form von Pillen verabreicht wird.
Zweckmafiig ist auch der Zusatz eines neutralen Bindemittels zum
Anteigen (gequollener Traganth), damit die Stucke nachher nicht
auseinanderbrockeln.
Es ist noch die Meinung dariiber geteilt, ob man die Tiere pros
phylaktisch behandeln oder ihnen erst nach eingetretener Erkrankung
den Lebertran bzw. eine andere Testprobe verabreichen soll. Wir geben
-
6)
Neueste Literatur: M e r c k s Jahresbericht 1929 und 1930 mit
Literaturnachweis und E. P o u 1 s s o n (Oslo), Arch. internation. Pharmai
codyn. et Therapie 38, 200 (1930).
Von Adrenalin und adrenalinahnlichen Verbindungen
581
der prophylaktischen Behandlung deswegen den Vorzug, weil bei
einigen Tieren die Krankheitssymptome verzogert auftreten konnen,
so dal3 die Krankheit zu spat erkannt wird. Bei dcr prophylaktischen
Behandlung hat man dagegen einen genugend sicheren MaBstab
durch den parallelen Leerversuch.
Beim Vergleich der biologischen Auswertung und der che:
mischen Priifung der verschiedenen Trane ergibt sich eine ZU:
friedenstellende Ubereinstimmung. Man kann aber nicht erwarten, da8
die biologische Methodik in bezug auf VitaminA ein scharfes und
schnelles Ergebnis liefert. Zweckmafiig ist es, den biologischen mit
dem chemischen (kolorimetrischen) Versuch nach Moglichkeit zu
kombinieren und zur schnellen und wohl auch in den meisten Fallen
ausreichenden Orientierung die chemische (kolorimetrische) Methodik
heranzuziehen, die die g r o k n Vorteile der Einfachheit, Billigkeit,
geringer Substanzmenge, des zahlenmaigen Ausdrucks und der bee
liebigen Reproduzierbarkeit und Wiederholungsmoglichkeit gegenuber
dem mehrere Wochen beanspruchenden biologischen Versuch hat.
Uber weitere Einzelheiten, besonders auch in Beriicksichtigung
der Ausdehnung der Beobachtung an Lebensmitteln pflanzlicher und
tierischer Herkunft u. a., wird an anderer Stelle berichtet werden.
426. Karl Kindler und Wilhelm Peschke:
Uber neue und uber verbesserte Wege zum Aufbau
von pharmakologisch wichtigen Aminen 111.
Uber die Synthese
von Adrenalin und von adrenalinahnlichen Verbindungen.
Eingegangen am 15. August 1931.
Adrenalin, ein Hormon der Nebennieren, stellt zur Zeit eines
der wertvollsten Arzneimittel dar. Sein hoher Wert ist in seinen
vielseitigen Wirkungen begrundet, die es noch in sehr geringer Konr
zentration entfaltet.
Adrenalin ist seinem chemischen Aufbau nach die lrForm des
NrMethyl~~oxy:~(3,4sdioxyphenyl~)athylamins.
Es gehort also zur
Klasse der ,%Oxys&arybathyIamine. In dieser Klasse und desgleichen
in der Klasse der wsAminorazetophenone gibt es eine groi3e Zahl von
Verbindungen, die dem Adrenalin ahnlich wirken. Die Vertreter
dieser beiden wichtigen Verbindungsklassen waren bisher in vielen
Fallen schwer zuganglich. Bequem und mit bestem Ergebnis kann
man sie erhalten bei Beschreitung des Weges, den wir in der vor:
liegenden Arbeit beschreiben.
Der Weg ist auch wichtig fur die Synthese von pharmakologisch
wertvollen Isochinolinen. Denn A. P i c t e t und A. G a m s I) haben
die Umwandlung der Amide von POxyrbaryldthylaminen in Is05
chinoline kennen gelehrt.
1)
Ber. Dtsch. Chem. Ges. 42. 2943 (1909); 43, 2384 (1910).
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