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Ueber einige Harnstoffe Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins.

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R.. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins.
346
Mitteilung aus dem chemisch-pharmasent. Laboratorinm der
Techn. Hochschule zu Karlsmhe.
Ueber einige Harnstoffe,
Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins.
Von R u d o l f Camps.
(Eingegangen den 11. VI. 1902.),
Die Erkenntnis, dass die meisten Alkaloide bei der tiefgreifenden
Zersetzung durch die Kalischmelze Chinolin, Pyridin, Isochinolin und
deren Homologe a19 Spaltungsprodukte liefern und bei energischer
Oxydation in die Monokarbonsliuren des Pyridins ubergefuhrt werden,
trug hauptslchlich dazu bei, dass in den letzten Jahrzehnten die
chemische Forschung der Untersuchung dieser Basen und deren zugehorigen Stiuren nachging in der Erwartung, von diesem Gesichtspunkte aus einen Einblick in die Konstitution dieser interessanten
Pflanzenbasen zu gewinnen. Wenn das Studium auf diesem iiberans
schwierigen Gebiete, dem Konstitutionsnachweis und synthetischem
Aufbau der Alkaloide, nur sehr langsam Fortschritte macht, so trtigt
wohl ein gewisser Mange1 an zuverllissigen analytischen ,,AbbauY- und
synthetischen .Aufbau"-Reaktionen die Hauptschuld. Andererseita
aber sind diese Bestrebungen nicht vergeblich geblieben, insofern man
bemtiht gewesen ist, durch das Studium des Pyridins, Chinolins und
lihnlicher Ringsysteme dem Arzneischatze Verbindungen zuzuflihren, die
in ihren physiologischen und pharmakologischen Eigenschaften ihren
pflanzlichen Vorbildern oft sehr nahe kamen.
Von diesem Qesichtspunkte aus schien es mir von Interesse zu
sein, einige Verbindungen in der Pyridinreihe kennen zu lernen, deren
Analoga i n der Fettreihe schon seit langer Zeit zu geschlitzten Arzneimitteln gehoren, die Senmle, Urethane und Harnstoffe.
Die SmDerivate des Pyridins.
Die Picolinsiure.
Von den theoretisch mtiglichen drei Pyridinmonokarbonatiuren ist
die Pioolinsaure am leichtesten zugtinglich, durch Oxydation des
a-Picolins.
Nach dem von Weidel') zuerst beschriebenen und dann von
C. E n g l e r modifizierten Verfahren 19sst man in eine auf 70--80°
1)
Ber. d. d. chem. Ues. XII, 1989.
346 R. Camps: Harnitoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins.
erwSirmte Ltisung yon 1TU g Kaliumpermanganat in 4 Liter Wasser, die
sich in einem mit schriig aufsteigendem Ktihler und Tropftrichter
versehenen Rundkolben auf einem Sandbade befindet, ohne weitere
\J'ariueziifuhr 50 g Handelspicolin tropfeuweise einfliessen. Naohdem
die Hauptreaktinn gemksigter geworden ist, erhitzt man noch so lange,
bis die rote Farbe des Yerrnanganats nahezu verschwunden ist. Die
rom Rraunstein abkolierte alkalische Fliissigkeit wird auf ein kleines
Volumen eingedampft, niit vei dunnter Schwefelsaure abgeslttigt und
mit konzentrierter Kupftmulfatlirsung vorsichtig gefiillt. Das sofort
in schiinen, iasurblauen Schuppc,hen ausfallende picolinsaure Kupferoxyd
wird nach den1 guten absaugen in kochendem Wasser suspendiert,
durch Schwefelwassersto ff entkupfert und die vom Schwefelkupfer
befreite, meist von Eisen~liuren rotlich getarbte LBsung der freien
Saure eingeengt. Beim Erkalten scheidet sich die Saure als Krystallbrei
ab, die aus heisser verdunnter alkoholischer Lirsung in zu Rosetten vereinigten, derben h'adeln vom Schmp. 1 3 i o erhalten wird.
Die Esterifikation der S:iure geschieht nach C. E n g l e r ' ) durch
Einleiten von gasformigel. Salzsaure in die absolut alkoholische heisse
Losung derselben. Sie leidet an dem Uebelstande, dass das sich zuerst
bildende Chlorhydrat der SSiure selbst sehr weit gewshlte Einleitungsrijhren leicht verstopft, und dass die Salzsluregaszufuhr mehrere
Stunden uater fortwahrendem Erhitzen fortgesetzt werden muss, bis
die Esterifikation erreicht iqt. Xach meinen Erfahrungen lasst sich
das lbtig auftretende Verstopfeii dadurch vermeiden, dass man die
Picolinsaure in den zuvor mit Salzsauregas kalt gesattigten absoluten
Alkohol eintragt.
E s ist daher nicht zu verwundern, wenn H. M e y e r a ) , der die
damals unveroffentlichte Arbeit von C . E n g l e r nicht kannte, auf
Grund von VergeblichenVersuchen v o n H a n t z s ch8) mit derEsterifikation
der Nikotinsiiure und von eigenen Erfabrungen mit der Picolinsaure
die Ansicht aussprach, dass die Ester d r r MonokarbonsSLuren des
Pyridins nach den gebrauchlichen Methoden iiberhaupt nicht darstellbar
seien. Er zeigte dann ferner, dass man durch Erhitzen von picolinsaurem Kalium rnit athylschwefelsaurem Kalium in absolut alkoholischer
Suspension in Autoklaren auf 150') zum E s t e r gelangt. Allein durch
Bildung von Nebenprodukten, unter anderen des Picolinsaureathylbetaibs,
wurde die Ausbeute bis auf 60; herabgedriickt.
Auf ungleich einfachere K e i s e und in einer Ausbente von 90%
habe ich den Ester gewinnen IrBnnen, wenn die alkoholivche Losung
1) Ber. d. d. chem. Qes. 27, 1784.
9 ) M. f. Chemie (Wien) 15, 164.
9) Ber. d. d. chem. Ges. 19, 31, 51.
.R.Camps: Ilarnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 347
der SLure mit konzentrierter Schwefelsaure auf dem Wasserbade erhitzt wurde, und ich habe ferner feststellen ktinnen, dass die Monound Polykarbonstiuren des Pyridins, soweit sie mir zur Verftigung
standen, wie die Nikotinskure, Isonikotinsaure, Chinolinstiure, Cinchomeronsaure und die Karbochinchomeronskure keine Ausnabme von
dieser Regel bilden.
20 g Picolinslure werden m i t einer Mischung von je 40 g absoluten
Alkohols und konzentrierter Schwefelsaure 3 Stunden am Ruckflussktihler auf dem Wasserbade erhitzt. Nachdem die erkaltete und mit
Nis geklihlte LZlsung langsam in diinnem Strahle in das 3 fache Volumen
zeretossenen Eises eingetragen ist, wird mit Soda alkalisch gemacht
und ausgeiithert. Nach dem Verdampfen der durch Pottasche getrockneten Aetherlosung hinterbleibt ein gelbliches Oel, welches bei
210-241O konstant siedet und in einer Klltemischung krystallinisch
erstarrt. Ausbeute 22 g, 90% der Theorie.
Die WasserlZlslichkeit ist jedenfalls die charakteristiachte Eigenschaft dieses Esters. H. Meyer hat den Ester durch Erhitzen mit
gesgttigter alkoholischer Ammoniaklosung i m Rohr auf 105-llOo
wahrend 6 Stunden in das Saureamid ubergefuhrt.
Der Einfachheit halber liess ich wkssei ige konzentrierte 30%ige
Ammoniakfllissigkeit auf den Ester bei gewohnlicher Temperatur einwirken. Der Einwand, dass sich nach diesem Verfahren nebenbei
pikolinsaures Ammonium bildet, ist berechtigt, aber belenglos, wenn
man auf diesem Wege eine Ausbeute von 90%des SLureamids erzielen
kann. Nach 12 stiindigem Stehen einer Mischung von 30 g Picolinskuretithylester und 16 g konzentriertes 30%iges Ammoniak krystallisieren beim Eintmgen eines Krystallchens des Stiureamids gllnzende,
monokline, derbe Prismen aus, die fast das ganze Fltissigkeitsvolumen
erfullen. Sie bediirfen keiner weiteren Reinigung. Schmp. 105O. Die
abgesaugt en Mutterlaugen liefern beim freiwilligen Verdunsten eine
zweite Krystallisation von gleich schhem Aussehen und ebenso grosser
Reinheit. Ausbeute 21 g.
Nach der Hofmann’schen Rlethode lasst sich das Picolinskureamid leicht in das u - A m i n o p y r i d i n ilberflihren und man erfreut
sich einer recht befriedigenden Auabeute, wenn man den YOU H. Meyer
gemachten Angaben folgt. Da mir jedoch eine andere Konzentration
der Bromlauge zweckdienlich erschien und dabei als Nebenprodukte
ein Monobrom- und ein Dibrom u - Aminopyridin isoliert werden konnte,
so seien kurz diese Versuche beschrieben.
Auf 6 g sehr fein zerriebenes Picolins~ureamidlasst man eine
kalt gehaltene Bromlauge, die aus 9 g Brom, 35 g Kaliumhydroxyd
und 500 g Wasser besteht, einwirken, bis alles Skureamid in LZlsung
-
348 R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Ppridins.
gegangen ist, wozu etwa 450 ccm Bromlauge erforderlich sind. Nachdem die schwach gelb gefarbte Liisung auf etwa 70° erwiirmt ist,
giebt man von der iibrigen Lauge vorsichtig noch soviel hinzu, bis
deutliche Rotfarbung der Fliissigkeit eintritt, die beim weiteren kurzen
Erhitzen unter lebhafter Gasentwickelung sich auf hellt. Mit dem Vera
schwinden der Bromreaktion beim Ansauern mit verdiinnter Salzsiiure
iat die Ueberfiihrung des Siiureamids in das Aminopyridin beendet.
Der beim Abkiihlen und Aussalzen der Fliissigkeit mit Chlorkalium
sich abscheidenden hellbraunen Substanz konhte wegen zu geringer
Menge keine Beachtung geschenkt werden; beillufig sei erwahnt, dass
eie sich am Kupferoxydstabchen bromhaltig erwies und aus heissem
Alkohol sich in undeutlichen Eryytallen schnell ausschied.
In fassbarer Menge lassen sich nach dem Ansauern der Reaktionsfliiesigkeit mit Essigsaure durch Ausschiitteln mit Aether die beiden
gebromten Aminopyridine entziehen, von denen weiter unten die Rede
sein wird. Bur Gewinnung des a-Aminopyridins wird die FlIissigkeit
wieder alkalisch gemacht und wiederholt ausgelithert. Da das Amin
in Wasser sehr leicht lklich ist, so ist die Aetherextraktion oft erst
nach 10 maliger Behandlung eine vollstlindige. Das beim Verdampfen
des Aethers hinterbleibende Oel erstarrt alsbald zu einer blltterig
krystallinischen Masse, die aus warmem Ligroin in perlmuttergltinzenden
Bltittchen vom Schmp. 56O auskrystallisiert. Ausbeute 4,2 g. Fiir die
Reinigung grosserer Mengen genilgt eine Destillation (Sdp. 200--202°)
oder man zerreibt das krystallinische rnit etwas Oel behaftete Rohprodukt rnit einer Mischung von gleichen Teilen Ligroin und Aether
und saugt rasch ab, wodurch die Verunreinigungen in die LigroinAethermischung iibergehen. Von physiologischem Iuteresse ist die
bisher noch nicht beobachtete kokainahnliche Wirkung; das Amin
schmeckt schwach bitter und hinterltisst auf der Zunge eine lang anhaltende Qefiihllosigkeit, die dem Acetylderivat ebenfalls eigen ist.
Der durch Ausschtitteln der essigsaureu Reaktionsfliissigkeit erhaltene Aetherauszug ist eiu rot gefiirbter Sirup, der eigentiimlich
bromoformartig und nach Essigsaure riecht, nnd beim Absattigen mit
Soda zu einer krystallinischen Masee erstarrt. Sie wird zuerst aus
heissem Wasser und dann aus Benzol umkrystallisiert. Beim Erkalten
krystallisieren derbe, knrze, prismatische Krystalle , die bei 13; O
achmelzen nnd deren Brom- und Stickstoffanalyse auf ein Dibroma-hminopyridin gut stimmende Werte lieferten.
Gefunden:
Br 63,34
N
10,98
Berechnet fur CaH4Br9Ns:
63,49
11,ll.
R. Camps : Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 349
FUr die Stellung der Bromatome, die ohne Zweifel nur im Kern
substituiert sein kSnnen, lassen sich zur Zeit keine Anhaltspunkte
finden, da so gut wie nichts iiber Orientierungsregeln im Pyridinkern
bekannt ist. An ein zweifach gebromtes Amin, in welchem ein Ersatz
der Amidwasserstoffe durch Brom stattgefunden hltte, kann insofern
nicht gedacht werden, als die Gegenwart der tiberschiissigen Kalilauge
bei der Reaktion die Existenz eioer solchen Verbindung nicht zulaest.
Derselbe Einwand schliesst auch ein das tertitire Stickstoffatom betreffende Dibromadditionsprodukt aus.
Beim Abdampfen der Benzolmutterlaugen, aus denen sich das
Dibromamidopyridin abgeschieden hatte , hinterblieb ein Riickstand,
der aus heiseem verdiinnten Alkohol in feinen, gltinzenden Nadeln
krystallisiert, die bei 106-107 O schmelzen. Sie sind bromhaltig und
der Analyse nach ein Brom-a-Aminopyrodin, dessen Bromstellung unbekannt ist, so zwar, dass aus denselben oben angefiihrten Griinden nur
an eine kernsubstituierte Verbindung gedacht werden kann.
Gefunden:
Berechnet fur C6HsBr Ns:
Br 46,ll
46,24.
Analoge Bromverbindungen treten bei der Daretellung des 8- und
7-Aminopyridins auf, und hier wie dort scheint nach einigen Versnchen
zu urteilen durch Variation der angewendeten Bromlauge die M6glichkeit geboten zu sein, diese Verbindungen in etwas grkserer Menge
zu beschaffen, als sie mir zu Gebote standen.
Dao Acetyl -a-Aminopyridin.
-
Das ,,a Antifebrin" der Pyridinreihe beansprucht vielleicht wegen
seiner kokain5,hnlichen Wirkung einiges Interesse, welche es mit seiner
Muttersubstanz, dem Aminopyridin, teilt. Wenn man 2 g der Base
in 2,5 g Essigstiureanhydrid eintrlgt, so lost sie sich unter erheblicher
Temperaturerhohung darin auf. Nach einmaligem kurzen Aufkocben
giesst man das Reaktionsprodukt in wenig Wasser, sllttigt mit Soda
ab nnd lthert aus. Der Aetherriicketand, eine strahlig, krystalliniache
Masse, bildet aua warmem Ligroin, dem etwas Benzol zugesetzt ist,
derbe, glllnzende Prismen, die in Wasser und den meisten Solventien
leicht l6slich sind und beim Kochen mit Natronlauge oder SLiuren in
die Komponenten zerlegt werden. Schmp. 71 O.
Gefunden:
Berechnet fur GHsNIO:
N 20,68
20,58.
Das A c e t y l - a - A m i n o p y r i d i n schmeckt bitter und rnft anf
der Znnge llhnlich dem a Aminopyridin Gefdhllosigkeit hervor. Diese
Eigenschaft kommt dem Benzoyl- a - Aminopyridin nicht zu, weil es in
-
350 R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe uad Urethane dcs Pyridins.
Wasser schwer lSslich iclt. Durch Zusammenschmelzen von BenzoEsaureanhydrid und der Base wird es ebenso leicht erhdten wie na:h
dem Verfahren von M a r k w a l d t I), der Benzoylchlorid bei Gegenwnt
von Natronlauge auf die Base einwirken liess.
Bei seinen weiteren Untersuchungen iiber das a - hminopyridio
war M a r k w a l d t , der dnwelbe aus einer nicht bekannten AmidopyridinkarbonsLure darstellte, bemuht, die Stellung der Amidogrupp
durch Diazotierung, Umkochen und Ueberfuhrung iu eines der drei
bekannten Oxypyridine festzustellen. Da er in sslzsaurer Lijsung
diazotierte, so entstand statt des erwarteten a-Oxypyridins das a - Chlorpyridin, womit der Stellungsnachweis der Amidogruppe seine Erledigung
fand. Nach meinen Versuchen gelingt, aber die Ueberfiihrung in das
a-Pyridon, wenn man in schwefelsaurer Lijsung unter guter Eiskiihlung
diazotiert. Die intermedizr sich bildende und vorauszusehende Diazoverbindung scheint aber auch i n der Kalte nicht existenzflhig zu sein,
denn eelbst bei - 15O findet nach Zugabe der berechneten Menge
Natriumnitrit langsame Stickstoffentwickelung statt, die bei zuoehmender
Temperatur sehr lebhaft wird, und darnit der Uebergang in das Pyridon
vom Schmp. 106O, das sich ans der sodaalkalisch gemachten L6sung
durch Aether entziehen Itisst.
Mit Chlorkohlensaureester reagiert das a-Aminopyridin sehr glatt
unter Bildung des a - P y r i d y l u r e t h a n s . Vereinigt man die Ltherischen
Losungen von 2,3 Amin und 2,7 Chlorkohlensaureester (je 10 fache
Menge abeoluten Aethers) so scheidet sich sofort unter schwachcr
Erwarmung ein sich an den Wandungen festanlegender Niederschlng
aus, der beim Digerieren mit Sodalosung das Urethan als weisse,
krystallinische Masse hinterlasst. Aus heissem Alkohol krystallisiert
es in blattchenartigen Krystallen, aus Aether i n prachtvollen Tafeln
vom Schmp. 105O, aus heissem Wasser in feinen Nadeln von demselben
Schmelzpunkt.
Gefunden:
Berechnet fur CsHloNa04:
c
57,74
H 6,31
N 16,96
57,83
6,02
16,36.
In den letzten alkoholischen Laugen konnten neben den derben
Krystallen des Urethans feine, sternforrnig gruppierte Nadeln vorn
Schmp. 175 beobachtet werden. Die Vermutung, dass diese Substanz
ein a-, a-Dipyridylharnstoff sein konnte, fand ich durch folgenden
Versuch begriiudet.
Erhitzt man 0,4 g a-Pyridylkarbaminsaureester mit 0,3 g
a-Aminopyridin im Reagensglase uber kleiner Flamme, so entweicht
-
1)
Ber. d. d. chem. Ges. 26, 2189.
R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 351
Alkohol und nach dem Erkalten erstarrt die Masse zum a-, a - D i p y r i d g l h a r n s t o f f . Bur Entfernung von iiberschiissigem Amin digeriert man
mit etwas Wasser und krystallisiert den Riickstand au9 heissem
Alkohol, dem ein wenig Wasser zugesetzt ist, um. Feine, sternfiirmig
angeordnete Nadeln vom Schmp. 175O. I n heissem Wasser etwas liislich.
Gefunden:
Berechnet fur C1l HioN4 0:
N 26,29
26,16.
Mit Anilin bildet das Urethan unter denselben Verauchsbedingungen den aus heissem Alkohol in feinen NLdelchen
krystallisierenden und bei 180° schmelzenden a-Pyridylphenylharnstoff.
C5 H4 N-NH-CO-NHCe Ha.
Die allgemeine Reaktion der Amine, mit Senfolen zu Thioharnstoffen zusammenzutreteu, hat auch fur das Aminopyridin Giiltigkeit,
so entsteht z. B. mit Phenylsenfiil der a - P y r i d y l p h e n y l t h i o h a r n s t o f f , der aus der erkalteten Schmelze, die durch Erhitzen von 1,4 g
Phenylsenfiil und 0,9 g Aminopyridin erhalten wird, aus vie1 heissem
Alkohol in schiefen, vierseitigen, glgnzenden, derben Tafelchen auskrystallisiert. Schmp. 171 O.
Die Absicht, von dem a-, a-Dipyridylthioharnstoff zu einem Isothiocyanstiureester der Pyridinreibe, zu einem Senfol, zu gelangen,
scheint sich, nach einigen vorlBufigen Versuchen zu schlieseen, auf
diesem Wege nicht verwirklichen zu lassen. Beim Erhitzen mit konzentrierter Salzsaure tritt zwar Spaltung ein, aber nicht in dem Sinne,
wie sie beim Diphenylthioharnstoff zu Phenylsenfol, Schwefelwasserstoff und Anilin neben Triphenylguanidin beobachtet wird, vielmehr
wird dieser Thioharnstoff des Pyridins in Schwefelwasserstoff, Kohlenslure und Amin zerlegt, eine Reaktion, die bei den Harnstoffen der
aliphatiechen Reihe ganz allgemein ist.
CaHqN--NH-CS-NH-CaH4N
+ 2HgO = 2 (C~H~N-NHS)+ HpS + COs.
Beim zehnstundigen Erhitzen von gleichen Teilen a-Aminopyridin,
Alkohol und Schwefelkohlenstoff am Ruckflusskiihler auf dem Wasserbade bildet sich neben reichlicher Schwefelwasserstoffentwickelung
nach dem Verdampfen des Alkohols ein oliger Riickstand, der in
Wasser gegossen sofort erstarrt. Nach dem Liisen desselben in verdiinnter Salzsaure, der etwas Schwefel ungeliist l b s t , und Wiederausfallen mit Soda krystallisieren aus heissem Alkohol derbe, glasglgnzende, lichtbrechende, lange Nadeln oder Prismen vom Schmp. 163O,
die in Benzol, Aether und den meisten Solventien wenig liislich sind,
leichter in diesen heissen LSsungsmitteln. In heissem Wasser sind sie
sehr schwer liislich.
Crefnnden:
Berechnet fur Cll HloN4S (Dipyridylsulfoharnstoff):
S 13,96
13,91.
352 R. C a m p s : Harnstofie, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridine.
Beim Einengen der alkoholischen Mutterlaugen wurden noch
zwei Substanzen beobachtet, von denen die eine in feinen, rosettenfdrmigen Nadeln vom Schmp. 14s auskrystallisierte, wlhrend die
andere sich in Blittchen oder Tafelchen vorn Schmp. 88' zuletzt
ausschied. Wenn man clas Hauptreaktionsprodukt vom Schmp. 163O
mit konzentrierter Salzsaure koeht, so entweicht, neben Schwefelwasserstoff Kohlenslure und nach den1 AbsYttigen der Flussigkeit mit
Soda deutet bei der C~'asserdarr;pfbehandlung nichts auf eine SenfBlbildung hin, vielmehr lasst sich beitn wiederholten Auslthern nur
a-Aminopyridin zurtickgewinnen.
Die 13-Derivate des Pyridins.
Die Nikotinslure.
Durch Oxydation des Chinolins mit Kaliumpermanganat entsteht
nach H o o g e w e r f f und v a n Dorp') die Chinolinsaure, die a-, PPyridindikarbonslure, die beim Erhitzen auf hBhere Temperatur leicht Kohlensgure aus der a-Stellung abspaltet und in die p-Pyridinkarbonsaure
iibergeht. Ihre Natur als Pyridinmonokarbonsaue wurde zuerst durch
L a i b l i n s ) festgestellt, der sie aus dem Nikotin durch Oxydation mit
Kaliumpermanganat darstellte und sie, um ihre Herkunft anzudeuten,
Nikotinehre nannte.
Was die Oxydation des Chinolins anbetrifft, so schliesst sich das
Verfahren eng an das beim Picolin befolgte an, auf 25 g Chinolin
verweadet man 250 g Ealiumpermanganat und 5 Liter Wasser, aber
die von H o o g e w e r f f und v a n D o r p benutzte Aufarbeitung der vom
Braunstein abfiltrierten alkalischen Oxydationslaugen hat einem anderen
Verfahren Platz machen mussen.
Nach der Neutralisation der Laugen mit Salpetersaure entfernten
sie zuerst die bei der Oxydation der Benzolbruchetiicke gebildete
Oxalsaure durch Calciumnitrat und fiillten d a m die Chinolinsaure
durch Bleinitrat als Bleisalz, das durch Schwefelwasserstoff zerlegt
wurde. Diese umstlndlichen Operationen lassen sich umgehen, wenn
man die alkalischen Oxydationslaugen rnit Schwefelslure nahezu
abslttigt, unter wiederholter Entfernung des schwefelsauren Kaliums
auf ein kleines Volumen bis zur dtinnen Sirnpskonsistenz eindampft,
nnd unter Eiskiihlung mit mgssig konzentrierter Schwefelsaure (1f 1)
ausallt. Die nach einiger Zeit, schneller beim Reiben rnit einem
Glaestabe sich als dichter. krystallinischer Niederschlag abscheidende,
rotlich g e a r b t e Chinolinsiiure wird aus heissem schwefelsanrehaltigem
1) Bet. d. d. chem. Ges. XII, 1480; XVI, 425.
s) Ann. d. Chem. 196, 129.
R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe uod Urethane des Pyridins. 353
Wasver zur Entfernung von Kaliumsulfat umkrystallisiert. Durch
nochmaliges Losen in heissem Wasser und ltiogeres Kochen m i t
Tierkohle erhllt man beim langsamen AbkUhlen wohl ausgebildete,
fast farblose, kurze, gliinzende Prismen.
Beim Erhitzen der fein zerriebenen Stinre, die in einem
Erlenmeyerkolben mit breitem Boden in dunner Schicht ausgebreitet
ist, im Oelbade auf 190-210°, verlieren 5 0 g wtihrend 4-6 Stunden
13,Og Kohlenslure, und die zuriickbleibende, teilweise in dae aufgesetzte
weite Steigrohr hinauf sublimierte Krystallmasse besteht neben geringen
kohligen Zersetzungsprodukten aus Nikotinstiure.
Sie wird aus
Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkrystallisiert. Feine, weisse
Nldelchen. Entgegen den Angaben der Lehrbiicher und der Litteratur
fand ich den Schmelzpunkt bei 232O. Auch eine Slure, die aue dem
i n prachtvollen Skalenoedern krystallisierenden Calciumnikotinat
abgeschieden war, zeigte denselben Schmelzpunkt.
Nachdem Hantzsch') vergeblich die Esterifikation der Nikotinslure angestrebt hatte, zeigte C. E n g l e r , dass beim llngeren Einleiten von Salzstiure in die absolnt alkoholische kochende Losung
dieses Ziel erreicht werden kann. Unabhangig von diesen Versnchen
hat F. Pollack') denselben Weg beschritten, als er bei der Einwirkung von Pthylschwefelsaurem Kalium auf Kaliumnikotinat in der
Hauptsache nur beta'inartige Verbindungen erhalten hatte. Einfacher
und beqnemer als die Salzstiuremethode von E n g l e r und P o l l a c k ist
auch hier wieder die Einwirkung von Schwefelslure auf die alkoholische
L&isungder Stiure.
'LO g Nikotindiure, 40 g absoluter Alkohol und 40 g konzentrierte Schwefelslure werden 3 Stunden am Rtickflussklthler
auf dem Wasserbade erbitzt, dann mit dem dreifachen Volumen
Eis verdilnnt, mit Soda zersetzt und ausgetithert. Nach dem Trocknen
fiber Pottasche hinterltisst der Aether beim Abdampfen ein oliges
Liquidum, welches in Uebereinstimmung mit den Angaben yon P o l l a c k
bei 223-224O siedet. Ausbeute 22,O g, 90% der Theorie. Der von
C. E n g l e r angegebene Siedepunkt yon 218O ist dahin zu korrigieren.
Beim Ahkiihlen unter Oo erstarrt der Ester zu einer weissen
krystallinischen Masse.
Durch konzentriertes Ammoniak wird der Ester in das Nikotinslurearnid iibergeftihrt, P o l l a c k benutzte dazu alkoholischee Ammoniak,
das er im Rohr wghrend 12 Stunden auf 150° auf den Ester einwirken liess.
--
1) Ber. d. d. ehem. Ges. 19, 31, bl.
a) Wiener Monatsh. XVL, 46.
Arch. d . Pharm. C C X M X . Bda. 6. Heft.
23
354 R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe uad Urethane des Ppridins.
30 g Nikotinsliuretlthylester werden mit 16 g 30%iger Ammoniakflussigkeit iiberschichtet. Nach lasttindigem Stehen wird durch Einwerfen eines Krysttillchens Nikotinstiureamid in die homogen gewordene
Fliissigkeit die Krystallisation eingeleitet , die alsbald das ganze
Fliissigkeitsvolumen zu einem dichten Brei kleiner, gllinzender Nadeln
vom Schmp. 12ao erstarren ltisst. Beim freiwilligen Verdunsten der
abgesaugten Mutterlaugen werden noch weitere Mengen gewonnen.
Der von P o l l a c k gegen diese von E n g l e r befolgten Xethode
erhobene Einwand, dass sich etwas nikotinsaures Ammonium bilden
konne, ist nicht von der Hand zu weisen, mit Riicksicht auf Einfachheit der Ausftihrung aber nicht von Bedeutung, um so mehr, als dieses
Salz in den letzten Mutterlaugen zurilckbleibt.
Nach der Hofmann'schen Reaktion ltisst sich das Nikotinslureamid dnrch Brom und Kalilauge in das p-Aminopgridin iiberftihren.
Da ich ea fur zweckmtisvig erachtete, einige Abanderungen in der von
P o 11a c k angegebenen Vorschrift eintreten zu lassen, SO ist es auch
erkltirlich , wenn in Bezug auf Nebenprodukte uneere erhaltenen
Resultate nicht ganz iibereinstimmen. Auf 5 g Nikotinsriureamid verwendet P o l l a c k 760 ccm einer Bromlauge, die im Liter 8,5 g Brom
und 55 g Kaliumhydroxyd enthtilt, erwlrmt die Ltisung auf i O o , bis
sich auf Zuaatz einer verdiinnten Mineralsatwe Brom nicht mehr nachweisen ltisst, sluert an und dampft im Vakuum auf 350 ccm ein.
Hierbei scheidet sich beim Erkalten ein schwer losliches, brriunlich
flockiges Produkt ab, das nach dem Umkrystallisieren aus Benzol bei
1 0 O o schmilzt, und das P o l l a c k auf Grund einer annghernd
stimmenden Analyse als Monobrom-p-Aminopyridin anspricht. Diese
Verbindung, die fir mich ein gewisses Interesse hatte, a h ich bei der
Darstellung des a-Aminopyridins ein Nebenprodukt analoger Zusammensetzung beobachten konnte, habe ich nicht gewinnen konnen, vielmehr
gelang es mir, ein Dibrom-p-Aminopyridin zu isolieren, als ich unter
folgenden Bedingungen das Stiureamid bebandelte.
6,l g Nikotinsriureamid wurden mit einer kaltgehaltenen Bromlauge iibergossen, die aus 7,s g Brom, 42 g Kaliumhydroxyd und
750 ccm Wasser bestand. Nachdem allea Amid in Ltisung gegangen
war, wurde die Losung auf 70° erwtirmt, bis alles Hypobromid verbrauoht war, und nach dem Anstinern mit Essigsgure Chlorkalium bia
zur Stittigung eingetragen. Beim Erkalten schied sich eine nicht unerhebliche Menge einer flockigen Krystallmasse ab, die zuerst aus
heissem Wasser und dann aus Benzol umkrystallisiert wurde. Schwach
rotlich gefarbte, derbe Prismen, die bei 148O schmelzen und in Alkohol,
Aether leicht 16slich sind. Der Analyse nach, die sich der Menge
entsprechend auf eine Brom- und Stickstoff bestimmung beschriinken
R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 355
musste, ist diese Verbindung ein Dibrom-@-Aminopyridin,deren Bromstellung nicht bekannt ist.
Gefunden:
Berechnet fur CbH4Br9Ns:
Br 63,B
63,49
N 11,23
11,ll.
Durch AusZLthern der alkalisch gemachten, ursprunglich essigsauren Reaktionsfllissigkeit wird das @-Aminopyridin gewonnen, auch
hier muss, wie beim a-Amin, das Extrahieren mit Aether des ofteren
wiederholt werden, um eine Ansbeute von 60% zu erreichen. Aus
einer warmen Benzol-Ligroinmischung krystallisiert es in gllnzenden
Blattchen, die bei 64O schmelzen und bei 251° sieden. Beim Behandeln
der mit Aether erschopften Fliissigkeit mit Amylalkohol entzieht dieser
den auch von P o l l a c k erhaltenen, aus vie1 heissem Benzol umkrystallisierten Korper vom Schmp. 126O. Ich vermute in ihm einen
zusammengesetzten Harnstoff des 1-Amins.
Mit Essigshreanhydrid bildet das p-Aminopyridin leicht ein
Acetylderivat. Beide Komponenten wirken in molekularen Mengen
schon bei gewohnlicher Temperatur heftig auf einander ein. Nach
einmaligem Erhitzen giesst man die erkaltete Reaktionsmasse in
Wasser, slttigt mit Soda ab, lthert wiederholt aus und krystallisiert
den Verdampfungsruckstand aus heissem Benzol um. D a s A c e t y l @ - A minopyridin bildet gllnzende, blsttchenartige Krystalle, die bei
133' schmelzen, in kaltem Wasser, Alkohol, Chloroform leicht,
schwerer in Aether und Benzol, in Ligroin fast garnicht lbslich sind.
Durch Natronlauge tritt beim Erhitzen Verseifung eio.
Cfefonden:
Berechnet fiir C, €18 Ns 0:
N 20,62
20,58.
Beim Diazotieren des p-Aminopyridins in schwefelsaurer L6sung
findet wie beim a-Aminopyridin selbst bei guter Eiskiihlung langsame
Stickstoffentwickelung und bei zunehmender Temperatur ein Ersatz
der Amidogmppe durch Hydroxyl statt. Das Endprodnkt der Einwirkung ist das B-Oxypyridin vom Schmp. 124O.
Mit Chlorkohlensiiureester reagiert das Amin sehr lebhaft unter
Bildong dea @ - P y r i d y l u r e t h a n s ,80 dass man ftir eine Verdiinnung
der Komponenten durch wasserfreien Aether Sorge tragen muss. Das
salzsaure 8-Pyridylurethan scheidet sich als weisser krystallinischer
Niederschlag sotort aua, wenn man 2,3g Amin und 2,7 g Chlorkohlenslureester in je 30 ccm Aether g e l b t zusammen bringt. Nach Zugabe
von Soda zu der wlsserigen L6sung der salzsauren Verbindung wird das
Urethan als krystallinische Muse in Freiheit gesetzt und a m heissem
Wasser, dem etwas Alkohol zugesetzt wird, umkrystallisiert. Das
23.
366 R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe and Urethane des Pyridins.
@ - P y r i d y l u r e t h a nbildet kleine, bltittchenartige Krystalle, aus einem
Gemisch YOU Benzol nnd Ligrofn feine, sternf ormig gruppierte. lange
Nadeln, die bei 90° schmelzen. In kaltem Alkohol oder Aether sind sie
sehr leicht loslich, schwerer dagegen i n Benzol, Ligroin oder Wasser,
leichter in diesen heissen Losungsmitteln. Die aus heissem Wasser
erhaltenen feinen Nadeln sind wegen Kr ystallwassergehaltes leicht dem
Verwittern ausgesetzt.
Gefunden:
Berechnet fiir CgHloN,O,:
c
57,a
5733
H
6,12
602
N 16,80
16,s.
Schmilzt man 0,4 g p.Pyridylurethan und 0,3 p-Aminopyridin auf
kleiner Flamme zusammen und erhitzt nur so hoch, dass eben Alkoholabspaltung beginnt, so bildet sich der p-, @ - D i p y r i d y l h a r n s t o f f . Die
Masse wird nach dem Zerreiben mit Wasser, das unverlndertes Amin
wegnimmt, abgesaugt und aus verdiinnten Alkohol umkrystallisiert.
Feine, konzentrisch gmppierte, seidegllnzende Nadeln, die bei 225
unter Aufschlumen schmelzen, in den meisten Solventien, auch in
heissem Wasser :8slich sind. Mit Salzslure tritt Bildung eines Hydrochlorats ein.
Gefunden :
Berechnet fur C11 Ha,, N, 0 :
N 26,26
26,16.
Nit Senfolen bildet das p-Aminopyridin gemischte Thioharnstoffe,
60 entsteht beim Zusammenschmelzen von 0,7 g Phenylsenttil nnd
0,5g @-Aminopyridineine krystallinischeMasse, der P h e n y l - @ - P y r i d y l t h i o h a r n s t o f f , der aus wenig heissem Alkohol in schuppenfarmigen
glSinzenden BlZLttchen krystallisiert nnd bei 164O schmilzt.
Die 7-Derivate des Pyridins.
Die leonikotinsilure.
Wenn tiber Abkommlinge der dritten Monokarbonslure des
Pyridins, der Isonikotinsliure, noch sehr wenig bekannt ist, so findet
diese Thatsache darin eine ErklSirung, dass die Beschaffung dieser
Slure bis jetzt noch eine ausserst zeitraubende und kostspielige
geblieben ist. Das 1-Picolin, welches in derselben Weiee wie das
a-Picolin durch Oxydation mit Kaliumpermanganat auf Isonikotinsiiure
verarbeitet werden kann, kommt bei seinem hohen Preise, der durch
sein geringes Vorkommen im Knochenteeral bedingt ist, kaum in
Betracht. Dasselbe gilt von anderen 1-Derivaten des Pyridins, wie
z. €3. von dem a , 7-Lutidin, das in der Fraktion 155-157O des Tierollutidins entlialten ist, oder vom y-Dipyridyl, welches synthetfsch durch
R. C a m p s : Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 357
Einwirkung von Natrium auf Pyridin in sZhr geringer Menge zu
erhalten ist. U'ahrend aus letzterem durch Oxydation direkt Isonikotinsiure entsteht, bildet das a-, 1-Lutidin eine a-,T-Pyridindikarbonsiiure,
die beim Erhitzen die Kohlenslure der a-Stellung leicht abspaltet und
in Ittonilcotinsinre tibergeht.
Man ist daher geneigt, zu synthetischen ~-Pyndinabkbmmlingen
seine Zuflucht zu nehmen, bei denen ausser der 1-Stellung noch andere
Stellungen durch Alkyle der verschiedensten Art besetzt sind, die bei
energischer Oxydation in Karboxylgruppen, beziehungsweise in Polykarbonsiuren tibergehen. Diese Siiuren verlieren beim Erhitzen auf
h6here Temperatur
meist bis auf ihren Schmelzpunkt, der in vielen
Fallen zugleich Zersetzungspunkt ist - Kohlenslure, so zwar, dass in
der Regel zuerst die Kohlenslure der a-Stellung, dann der p-Stellung
abgespalten wird , bis schliesslich die Isonikotinslure tibrig bleibt.
So liefert die durch Kondensation von Ammoniak nit BrenztraubensHure entstehende Uritoninsiiure, die a-Methyl-al-T-PyridindikarbonsHure,
bei der Oxydation eine aal-T-Pyridintrikarbonsiure;nach der H a n t z schschen Pyridinsynthese bildet sich durch Kondensation von Acetessigester, Aldehyd und Aldehydammoniak eine a-, T-Dimethyl-p-Pyridinkarbonsinre, die zu einer a-, @-,
1-PyridintrikarbonsBnre oxydiert werden
kann and der nach derselben Syntheee aus Acetessigester und Aldehydammoniak entstehende Kollidindikarbonsaureester f iihrt auf dem Wege
der Oxydation zu einer PentakarbonsBure dea Pyridins, die nach und
nach oft nur auf Umwegen ein Molektil KohlensHure nach dem anderen
abspaltet, bis schliesslich die Isonikotinsiure tibrig bleibt. Man wiirde
aber fehl gehen, wenn man eine dieser Synthesen zur Darstellung
der Isonikotinsiiure heranziehen wollte. Oft recht umstHndliche
Operationen und schlechte Ausbeuten der zahlreichen Zwischenprodukte tragen daftlr Sorge, daas diese synthetischen Methoden sich
nicht zu einer Darstellungsweise ausbilden lassen. Es muss daher als
ein glllcklicher Umstand betrachtet werden, dam in den Chinaalkaloiden
zumal im Chinin nnd in dem billigeren Cinchonin ein Material zur
Verf ugung steht, das nnter geeigneter Behandlung mit Oxydationsmitteln auf geradem Wege zu Pyridinpolykarbonstiuren fuhrt, die sich
zur Bewinnung der Isonikotinsiure eignen.
Nach den Untersuchungen von Weidel') nnd S c b m i t t entsteht
bi der Oxydation des Chinins durch Salpetersaure die f-,1-Pyridindikarbonsllnre, die Cinchomeronsaure, nach H o o g e w e r f f ') und
van Dorp aus dem Cinchonin durch Kaliumpermanganat die Karbocinchomeronsaure,
die unter Verlust von Kohlensllure leicbt und nahezu
- .___
1) Ber. d. d. chem. Ges. XII, 1146.
-
*) Ann. d. Chem. 204, 84; 207, 222.
358 R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins.
quantitativ i n die Cinchomeronsaure iibergeht. Von dieser zur Isonikotinsaure ist es dann nur ein kurzer Schritt.
Die letztere Methode habe ich in verschiedener Beziehung vereinfachen kBnnen, auf Wohlfeilheit kann sie jedoch keinen Anspruch
erheben, wenn man Cinchonin und besonders Kaliumpermanganat zu
Kilogrammen verarbeiten muss.
Wlhrend Hoogewerff und van D o r p die Oxydation des
Cinchonins in Glaskolben vornahmen, die zur Sicherheit durch ein
Chlorcalciumbad geheizt wurden, benutzte ich emaillierte Eisent6pfe
von 25 Liter Inhalt, und die Abscheidung Cer Karbocinchomeronslure
erfolgte direkt unter Vermeidung der Aufarbeitung iiber das Baryumsalz.
Aus 200 g Cinchoninsulfat, welche in 20 Liter Wasser gelost
sind, wird mit etwas mehr als der berechneten Menge Kalihydrat daa
Cinchonin in fein verteiltem Zustande abgeschieden und in die auf
50--60° erwgrmte Fltissigkeit 2150 g Kaliumpermanganat in kleinen
Portionen langsam eingetragen, wobei man zu Anfang auf ein Uebersteigen der FlUssigkeit infolge der ziemlich lebhaften Reaktion Bedacht
nehmen muss. Die Oxydation dauert 5-6 Stunden und wird unter
lebhaftem Kochen der Fltissigkeit zu Ende gefiihrt. Die vom Braunstein abkolierte Flllssigkeit wird eingedampft und nach dem Erkalten
mit mlssig verdiinnter Schwefelsaure bis zur schwach alkalischen
Reaktion abgestumpft. Grosse Mengen von Kaliumsulfat und Kaliumoralat scheiden sich ab. Nach dern weiteren Einengen der Laugen
und Entfernung der sich abscheidenden Salze wird die sirupdicke
Mutterlauge mit mlssig konzentrierter SchwefelsLure (1 1) iibersattigt, wobei nach dem Reiben mit einem Glasstabe die Karbocinchomeronslure als dichter, krystalliuischer Niederschlag ausl&llt. Um
sie von mitgefallenem Kaliumsulfat und Oxalvaure zu befreien, werden
50 g RohsLure aus einem Liter heiwen Wassers, dem etwas Schwefelsaure zugesetzt ist, umkrystallisiert.
Die a-, p-, r-PJ.ridintrikarbonslurekrystallisiert in sehr schtinen,
wohlausgebildeten tafelftirmigen Krystallen, die meist einen meergriinen
oder durch Spuren von Eisen hervorgerufenen rotlichen Schimmer
zeigen, mit 2 Molekiilen Krystallwdsser. Die Ausbeute betrug 12%
des angewandten Cinchoninsulfats.
Beim Erhitzen auf 110--120° verliert sie zuerst das Krystallwasser und bei 170° Kohlenslure, wobei die Cinchomeronsaure als
r6tliche graue Masse zurtickbleibt. ZweckmHssig erhitzt man die vom
Krystallwasser befreite und zerkleinerte Sgure im Trockenschrank auf
Thouteller flach ausgebreitet mehrere Stunden auf diese Temperatur,
bis die Gewiclitsabnahme insgesamt 32%betragt. Eine Reinigung der
entstandenen Cinchomeronslure ist zwecklos, vielmehr kann man
+
R. C a m p s : Iiarnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 369
dieselbe zur Ueberfiihrung i n Isonikotinslure im rohen Zustande verwenden. Unter Kohlensaureverlust erhllt man beim Destillieren
derselben aus kleinen Retorten ein Gemenge von Isonikotinsliure und
Nikotinsaure. Dabei hat man darauf Bedacht zn nehmen, dass die
Erhitzung, so lange die Kohlens~ureentwickelung lebhaft andauert,
vorsichtig zu erfolgen hat. Erst wenn diese nachlasst, destilliert man
die ruhig schmelzende Masse schnell iiber. Das Destillat, ein hellbrauuer, stark nach Pyridin riechender Kuchen, sol1 nach H o o g e w e r f f
nnd van Dorp zum grossten Teil aus Isonikotinsaure und wenig
Nikotinsaure beutehen. Nach meinen Versuchen kann ich dem nicht
zustimmen, vielmehr fand ich, dass sich beide SZiuren annllhernd zu
gleichen Teileu in dem Destillat vorfinden. Was die Trennung derselben
anbetrifft, so habe ich einen W e g eingeschlagen, der von dem von
H o g e w e r f f und v a n D o r p benutzten wesentlich abweicht. Das feinzerriebene Sauregemisch wird i n einer reichlichen Menge heissen
Wassers geltist. W a r die Losung nicht zu konzentriert, so ist nach
24 Stunden der grosste Teil der IsonikotinsIure neben wenig Nikotinslure in braunen warzenftirmigen Krusten auskrystallisiert, i m anderen
Falle ist ihr eine grSssere Yenge Nikotinslure beigemischt. Durch
L8sen in heissem Alkohol lassen sie sich trennen, indem die schwer
lSsliche Isonikotinsaure sofort beim Erkalten ausfiillt, die Nikotinallure aber gelLt bleibt. Die Isonikotinslure bildet nach dem Umkrystallisieren aus vie1 heissem Wasser unter Znsatz von Tierkohle
kleine weisse Niidelchen, die im zugeschmolzenen Rohr bei 315O
achmelzen. Mit dieser Zahl bin ich dem von S k r a u p ' ) gefundenen
Schmelzpunkt von 317O sehr nahe gekommen, alle tibrigen in der
Litteratur') angegebenen Schmelzpunkte wie 298O, 303O, 305O, 310°
sind ungenau und dahin zu korrigieren. Ohne Zweifel wnrden sie
durch anhaftende Nikotinsliure beeinflusst, die sich leicht beim ErhitzeD
einer Probe der Saure auf einem Platinblech erkennen lllsst, indem
reine Isonikotinsilure m t e r lebbafter Rotation verdampft ohne zu
achmelzen, wBhrend auch nur Spuren von beigemengter Nikotinsllure
sofort Schmelzung verursachen.
Bisweilen ereignete es sich, dam3 ein in kochendem Alkohol unlblicher Riickstand neben der Isonikotinsaure beobachtet wnrde, der
sich als Cinchomerons&ure erwies, die bei der Deetillation, znmal wenn
sie zu scbnell erfolgte, der Zersetzung entgangen war. Aus diesem
Grunda machte ich schon oben darauf aufmerksam, die Abspaltung
Wiener Monatsh. XVII, 369.
Ann. d. Chem. 228, 29; Wiener Monatah. 1, 30; Ann. d. Chem. 207,
226; Ber. d. d. chem. Ges. XII, 2333.
1)
1)
360 R. Campa: Harnetoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins.
der Kohlensiiure aus der CinchomeronsZiure erst zu Ende zu fiihren
und dann die in ruhigem Fluss befindliche Masse schnell iiberzutreiben.
Was die Aufarbeitung der wasserigen und alkoholischen Mutterlaugen anbetrifft, deren Gehalt an IsonikotinsZiure immerhin noch sehr
grosi ist, weil die an Nikotinslure reichen Laugen die Isonikotinsiiure
in Losung halten, so geschieht dieselbe iiber die Calciumsalze, deren
Loslichkeit in Wasser sehr erheblich differiert. Nach dem Ahsattigen
der vereinigten Laugen mit Calciumkarbonat und Kalkmilch wird bis
zur Trockne eingedampft und das zerriebene Kalksalzgemisch m i t
warmem Wasser ausgezogen, wodurch das isonikotinsauere Calcium
leicht in L6sung geht. Dasselbe wird durch Natriumkarbonat in das
Natronsalz iibergefiihrt, aus welchem nach dem Einengen der Fliissigkeit
auf ein kleines Volumen durch Essigstiure im geringen Ueberschuss
die IsonikotinsBure ausflllt. Durch Umkrystallisieren aus kochendem
Alkohol erfahrt sie eine weitere Reinignng. Nach diesern Verfahren
vermeidet man die Benutzung der Kupfersalze und die uberaus ltistige
Entkupferung durch Schwefelwasserstoff. Das in warmem Wasser
schwerer losliche, zurtickbleibende Kalksalz der Nikotinsaure wird in
vie1 kochendem Wasser gelost, das in prachtvollen Skalenoedern auskrystallisierende Kalksalz durch Soda in das Natronsalz verwandelt
und mit Essigstiure die Nikotinsaure daraus abgeschieden. Schmp. 232O.
Nach rationeller Aufarbeitung samtlicher Produkte erzielte ich
eine Gesamtausbeute von 20% Isonikotinsiiure und ebensoviel Nikotinsaure, dem eine theoretische Ausbeute von 49% gegeniiberstehen,
berechnet auf die Pyridintrikarbonsaure t n i t 2 Mol. Krystallwasser,
sodass an unvermeidlichen Verlusten, kohligen Zersetzungsprodukten
bei der Destillation und Pyridin 9%in Rechnung zu stellen sind.
Beim dreistiindigen Erhitzen von 20 g Isonikotinsaure, 40 g
absoluten Alkohol und 40 g konzentrierter Schwefelslure am Riickflusskiihler auf dem Wasserbade entsteht der Isonikotinstiuretithylester in
einer Ausbeute von 91%. Man triigt die Reaktionsfliissigkeit in das
doppelte Volumen zerstossenen Eises ein, macht sodaalkalisch und
lthert wiederholt aus. Nach dem Trocknen iiber gegliihte Pottasche
hinterlbat der Btherische Auszug beim Abdampfen ein gelblich
gefarbtes Liquidum, das bei 218O siedet nnd einen eigentiimlichen
esterartigen Geruch besitzt, der den Charakter eines PyridinabkGmmlings
nicht vermissen 1Lst. Beim Abkiihlen in einer Ktiltemischung erstarrt
der Ester zu einem Haufwerk feiner Nadeln.
Gefunden:
Berechnet fur QHBOnN:
C 63,43
H
N
6,11
9,42
63,67
5,96
9,27.
R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 361
In Alkohol, Aether, Benzol ist er leicht liislich, von Masser
s i r d e r dagegen nur schwer aufgenommen. Beim Versetzen seines
Chlorhydratea mit konzentrierter PlatinchloridMsung entsteht das
Chloroplatinat, welches in Wasser und verdtinnter SalzsPure ziemlich
loslich ist. Es bildet glBnzende, rotgelbe Krysttlllchen von der Forrnel
[C, Ha N-COO C' H6HCl]* Pt (31,. Beim Versetzen des Esters mit der
molekularen Menge Jodllthyl bildet sich nach einigen Stehen, schneller
beim gelinden Erwtlrmen das Jodathyladditionsprodukt, welches sich
ala schwach rot gefirbter Sirup abscheidet, der in Wasser leicht
lBslich ist.
Setzt man zn dieser LBsnng frisch geflilltes feuchtes
Silberoxyd, so geht der grgsste Teil desaelben unter Selbsterwarmung
nnd Abscheidung von Jodsilber in Ltlsnng, die das Silbersalz des
Aethyloxypyridylinm-T-karbonsllureathylesters enthglt. Aus diesem
llisst sich durch Einleiten ron Schwefelwaaserstoff daa Hydrat in
Freiheit setzen. Beim Eindampfen der wtlsserigen LBaung findet aber
zugleich Alkoholabspaltung statt und Bildung dea IsonikotinstlureBthylbetai'ns. Aus dem farblosen Sirup scheidet sich das Betafn in
langen Krystallnadeln ab, die in Mkohol und hauptatlchlich in Wasser
leicht liislich sind. Beim Erhitzen auf 180° briiunen sie sich und
schmelzen unter Zersetzung bei 241O. Ihrer Zusammensetzung nach
sind sie rnit dem Ester der Isonikotinstiure isomer. Ein tlhnlichee
B e t a b wurde zuerst von H a n t z s c h ' ) dargeatellt, das Nikotinstiuremethylbetah, das mit dem Trigonellin aua Trigonella faenum graecnm
identisch') sich erwies.
HC
N--I
co
C-
CH
H C A c -co
I l l
I
o
h,
N-
CH
i
0
I
CH,
CbH5
Trigonellin
Isonikotinstiure =
Nikotinsiiure
Aethylbetaln
Methylbeta h
Gefunden:
Berechnet fiir C&Ho09N:
C 63,52
6,21
H
N
9,38
63,57
5,96
9,27.
Durch konzentriertes Ammoniak wird der Isonikotinsaur&thylester in das Stlureamid ubergef6hrt, aus dem sich nach der
1)
4)
Ber. d. d. chem. Ges. 19, 31; 20,2840.
Ber. d. d. chem. Gee, 27, 769.
362 R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe nnd Urethane des Pyridirs.
H o f m ann'schen Reaktion das noch unbekannte y-Aminopyridin
gewinnen lbst.
A m zweckmiiesigsten werden 80 g IsonikotinsHureeshr mit 20 g
30%igen Ammoniak 24 Stunden lang iiberschichtet, bis homogene Mischung
eingetreten ist. Beim Eintragen eines Krysttillchens des Isonikotinslureamids, das leicht durch AusLthern aus dieser Mischung zu
gewinnen iat, beginnt alsbald die Krystallisation von derben Krystallen
und prismenartigen dicken Nadeln, die bei 155O schmelzen und faat
das game Flltssigkeitsvolumen erflillen. Aus den Mutterlaugen werden
beim freiwilligen Verdunsten deraelben weitere Mengen bis zu 90 96
Ausbeute erhalten. Aus Alkohol umkrystallisiert bildet das Isonikotinelureamid sehr sch6ne derbe Prismen vom gleichen Schmelzpunkt, aus
heissem Wasser krystallisiert es in Nadeln, die Krystallwasser
enthalten und unregelmZLssig zwischen 117-120° unter AufschHumen
(Wasserabgabe) schmelzen.
Gefunden:
Berechnet fiir C8HINs 0 :
59,Ol
C 69,1%
4,91
H 4,99
22,95.
N 23,01
Bur Darstellung des y-Aminopyridins werden 7 g fein gepulvertes
Isonikotinsaureamid mit einer bie auf O o abgekuhlten L6eung von 9 g
Brom, 50 g Kaliumhydroxyd in 400 ccm Wasser iibergossen. Nachdem
nach ofterem Schiitteln allee Amid in Losung gegangen war, wurde
dieselbe auf 70° erwlrmt, bis beim Ansauern mit verdiinnter Salzslure Brom nicht mehr nachzuweisen war. Beim llngeren Stehen
und Abslttigen der Fliissigkeit mit Chlorkalium schied sich in geringer
Menge ein bromhaltigsr flockiger K6rper ab, der den beim a- und
@-Amin beobachteten Suhstanzen sehr lhnlich ist. Aus heissem
Wasser krystallisiert er in farblosen Nadeln, aus heissem Benzol in
derben prismatischen Nadeln vom Schmp. 167O, und ist nach einer
Brombestimmung ein Dibromq-Aminopyridin, deren Bromstellung aus
friiher eriirterten GrUnden unbekannt ist.
Gefunden:
Berechnet fiir CIH4BrsNs:
Br 63,21
63,49.
Beim Auslthern der mit Essigsgure abgestumpften Reaktionsfltissigkeit llsst sich noch etwaa von dieser Verbindung gewinnen, die
beim Verdampfen des Aethers in dem roten nach Essigsaure riechenden
Oele enthalten ist, das beim Abslttigen mit Soda bald fest wird.
Jedoch war die Menge zn gering, sodass eine das obige Resultat
erglnzende Stickstoffbestimmung unterbleiben musste.
Nachdem die ursprtingliche Reaktionsfllissigkeit, die das Aminopyridin als essigsaures Salz enthielt, wieder stark alkalisch gemacht
R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 363
war, wurde so oft, fast zehnmal ausgegthert, bis der Aether einen
Riickstand beim Verdampfen nicht mehr hinterliess. Der Gesamtrilckstand, eine strahlig krystallinische Masse, betrug 4,O g und ist
das 1-Aminopyridin. 74 % Ausbeute. Znr weiteren Reinigung wurde
es aus heissem Benzol nmkrystallisiert und bildet aus diesem LSsungsmittel lange derbe farblose Nadeln, die bei 158 schmelzen.
Gefunden:
Berechnet fur C6H6Na:
c 63,68
63,83
H 6,48
6,38
N 29,74
29,78.
Das VAminopyridin last sich leicht in Wasser, Alkohol, etwas
schwerer in Benzol, Aether, schwieriger dagegen in Ligroin. Auch
in heisser Katronlauge ist es Mslich und krysta11isiei.t daraus in sehr
schonen Nadeln unverandert aus. Nach Zusatz von Chloroform entwickelt sich aus solcher LSsung sofort ein isonitrillhnlicher, wider-,
wlrtiger und bettiubender Gernch, der vom T-Pyridylisocyanid herruhrt.
Dnrch Behandlung mit salpetriger SIure ltisst es sich wie die
beiden anderen isomeren Amine diazotieren nnd in das T-Oxypyridin
umkochen. 0,9 g Amin werden zu diesem Zwecke in uberschbsiger
5 siger Schwefelsaure gelost, diese Losung auf - ho abgekiihlt und
langsam rnit einer kaltgehaltenen wgsserigen Lkung von 0,7 g
Natriumnitrit versetzt. Trotz guter Kiihlung machte sich eine
langsame Stickstoffentwickelung bemerkbar, die ebenso auffallend ist,
wie der tr&geVerbrauch der NatriumnitritlSsung, die verhZLltnismlssig
lange durch Jodkaliumstlirkepapier nachweisbar bleibt. Nach einiger
Zeit wurde die Losung zum Sieden erhitzt, zuerst rnit Soda alkaliscb,
dann rnit SalzsLure abgestittigt und zur Trockne eingedampft. Durch
heissen absoluten Alkohol wird dem Riickstande das salzsaure Oxypyridin entzogen, das nach dem Verdampfen des Alkohols neben wenig
anorganischen Salzen zuriickbleibt. Aus dem salzsauren 1-Oxypyridin
wird durch wenig konzentrierte PottaschelSsung die Oxybase in
Freiheit gesetzt, die bei der Behandlung mit kochendem Chloroform
i n L6sung geht. Beim Erkalten kryatallisiert das 1-Oxypyridin in
feinen, breiten, gllnzenden Nadeln, deren Schmelzpunkt ich in Uebereinstimmung mit den Angaben von v. L i e ben und H a i t i n g e r bei
67-68
fand, die ein Molektil Krystallwasser enthalten, das beim
Erhitzen auf 110-120° verloren geht. Die verwitterten Krystalle
schmelzen dann bei 148O.
Mit etwas mehr als der berechneten Menge Essigssureanhydrid
entsteht aus dem 7-Aminopyridin unter betrlichtlicher Temperatursteigerung eine Acetylverbindung das ,,I-Antifebrin' der Pyridinreihe,
die nach dem Verdiinnen der Reaktionsmasse mit Sodalasung als farb-
364 R. Camps: Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridics.
lose, krystallinische Masee sich abscheidet. Aus heissem Wasser bildet
das Acetyl-YAminopyridin derbe Nadeln, die bei 124O unter Antschgumen schmelzen und ihr Krystallwasser abgeben. Nach dem
Trocknen auf l l O o erhbht sich der Schmelzpunkt auf 150°, durch
Umkrystallisieren aus Chloroform, in dem sie leicht loslich sind, wird
ebenfalls der h6here Schmelzpunkt beobachtet. In Benzol ltkt sich die
wasserfreie Verbindung leicht, die krystallwasserhaltige dagegen
ziemlich schwer.
Gefunden:
Berechnet fiir CTHsNpO:
N 20,M
2468.
Analog den beiden anderen Aminopyridinen entsteht auch
aus dem T-Amin mit ChlorkohlensHureester leicht das 1 - P y r i d y l u r e t h an. Augenblicklich scheidet sich das salzsaure Salz desselben
als farblose Krystallmasse ab, wenn man auf 2,4 g T-Amin,
die in einer zur L6sung hinreichenden Yenge Aethers gelbst
sind, 2,7 g ChlorkohlensPureester, in 20 ccm Aether gelist, einwirken
lasst. Das aus dem salzsauren Salz durch Sodalosung freigemachte
Urethan wird durch Aether aufgenommen und nach dem Verdampfen
desselben m i t Wasser digeriert, um beigemengtes Amin zu entfernen.
Der nach dieser Behandlung verbleibende Rtickstand bildet aus heissem
Wasser krystallisiert, waseerhaltige derbe Nadeln, die aehr leicht verwittern, die von Krystallwasser freie Verbindung aus Benzol schirne
prismenartige Nadeln, die bei 129O schmelzen. In kaltem Alkohol
oder Aether ist das Urethan sehr leicht ltjslich, echwerer dagegen in
Benzol, Ligroin oder Wasser, leichter i n diesen heissen Losungsmitteln.
Gefunden:
Berechnet fur (&HIoNpO2:
C 57,72
5733
H 6,21
N 16,76
6,02
16,s.
Bei der Einwirkung von h6herer Temperatur auf das Urethan
bei Gegenwart molekularer Mengen von T-Aminopyridin bildet sich der
I-,T - Dipyridylhar n s t o f f . So geben 0,4g Urethan und 0,3 g hmin
beim Zusammenschmelzen Uber kleiner Flamme nach der Abspaltnng
von Alkohol eine Schmelze, die ans verdbntem Alkohol in *seideglgnzenden Nadeln erhalten wird, die bei 208 unter Aufschaumen
schmelzen.
Gefuuden:
Berechnet fur CilHioN40:
N
26,04
26,16.
Mit Phenylsenftjl verbindet sich das T-Aminopyridin zu dem
P he u y 1- 1 -Py r id y 1t hio h a r n s t o f f , der durch gelindes Zusammenschmelzen YOU 1,4 g Phenylsenfol und 0,9 g T-Amin erhalten wird.
Beim Erkalten erstarrt die Schmelze zu einer durchsichtigen Masse,
R. C s m p s : Harnstoffe, Thioharnstoffe und Urethane des Pyridins. 366
die aus wenig heissem Alkohol in schuppenartigen gllnzenden Blattchen
krystallisiert, die bei 148O schmelzen.
Bei der Einwirkang von Schwefelkohlenstoff auf das T-Aminopyridin bei Gegenwart YOU Alkohol tritt die Bildung des zu erwartenden
T-, 1-Dipyridylthioharnstoffs, der miiglicher Weise zu einem Senfil
fiihreh konnte, nicht ein, vielmehr scheint sich ein Thiourethan zu
bilden. Das Ergebnis dieser Untersuchungen, die Uber ein Vorverauchsstadium nicht hinausgekommen sind, sei vorliaufig hier mitgeteilt.
Wenn man gleiche Teile Schwefelkohlenstoff, i-Amin und Alkohol
12 Stunden auf dem Wasserbade am Ruckflnsskuhler erhitzt, so flrbt
sich die Flussigkeit schon nach kurzer Zeit gelb und Schwefelwasserstoffentwickelung ist wiihrend dieser ganzen %eit bemerkbar. Nach
llngerem Stehen hatten sich derbe, zu Rosetten vereinigte, goldgelbe
Krystalldrosen abgeschieden, die bei 152 unter Qasentwickelung
schmolzen. Sie losten sich unter Schwefelwasserstoffentwickelung in
heissem Alkohol und in heissem Wasser auf. Beim Kochen mit
Wasser war ein scharfer senfSlartiper
- Geruch zu bemerken. In diesen
Krystallen wird zunlchst ein 7-pyridyldithiokarbaminsaures7-AminoSH,
8 -NH9-csH4N
caH4~
pyridin S = C < N
zu vermuten sein.
Die Reaktionsmutterlaugen hinterliessen nach dem Verdampfen
des Schwefelkohlenstoffs nnd Alkohol ein bald erstarrendes snlfidartig
riechendes Oel, das aus in verdunnter Salzsaure unl6slichem Schwefel,
unverllndertsm 7-Aminopyridin und einer Substanz bestand, die, in
heissem Wasser geli3st, sich i n krystallwasserhaltigen Nadeln vom
Schmp. 92-93O ausschied. Mit Krystallbenzol krystallisiert sie aus
diesem Losungsmittel in prachtvollen derben Nadeln, die unter Benzolverlust leicht verwittern. A w heissem verdhnten Alkohol wird sie
i n schhen Nadeln erhalten, die in Aether sehr leicht loslich sind.
Schmp. l l O o . Einer Schwefelbeatimmung nach ist diese Substanz cin
r-Psridylthiourethan
Uefunden:
Berechnet fur C&HloN,O S:
S 17,20
17,M.
Wird diese schwefelhaltige Verbindung zwischen 2 UhrglLern
zum Schmelzen erhitzt, so &bt sie sich nnter Qasentwickelung gelb.
Z u gleicher Zeit beschlHgt sich das obere Uhrglas mit OeltrSpfchen,
die intensiv nnd scharf nach Senfol riechen, und mit Ammoniak befeuchtet eine krystallinische Verbindung bilden, die ich vorlLnfig als
ein Thiosinamin der Pyridinreihe ansprechen m6chte.
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pyridin, ueber, des, einigen, urethane, harnstoff, und, thioharnstoff
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