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Untersuchungen Uber die Mglichkeit einer therapeutischen Verwendung der Zwiebel von Boviea volubilis Harvey.

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337
Wissenschaftlicher Teil.
1032. R. Jaretzky und S. Rebholz:
Untersuchungen uber die Moglichkeit einer
therapeutischen Verwendung der Zwiebel von Boviea volubilis Harvey
(AYS dem Pharmakognostisch-Botanischen Institut der Techn. Hochschde
Braunschweig.)
Ein,gegangen am 22. Januar 1943.
Vor etwa 8 Jahren hatte bereits der eine von uns (J a r e t z k y ,
1935) in dieser Zeitschrift in einem Bericht iiber die im Braunschweiger Institut durchgefuhrten Arbeiten iiber herzwirksame PflanZen Angaben iiber das Vorkommen von ,,Digitaloiden" in den Zwiebeln, Blattern und Bluten der in Siidafrika heimischen Liliacee Boviea
volubilis Harvey gemacht. Ein Gramm getrocknete Bliiten enthielt
bei Pruhng als Infus 110000 FD. wirkte also etwa so stark wie
I/* g Digitoxin,
und einem Gramm getrockneter Zwiebelschalen
konnte bei aufeinanderfolgender Extraktion rnittels Chloroform, Alkohol und hei8em Wasser insgesamt 68 000 ED entzogen werden. Die
charakteristische Digitaliswirkung der Bovieazwiebel ist auf mindestens zwei verschiedene Glykoside zuriickzufiihren, konnten doch
im hiesigen Institut zwei kristalline Glykoside isoliert werden. iiber
die S c h e e r m e s s e r (1936) in seiner Dissertation beriohtet hat.
Das eine der beiden Glykoside, Bovieatoxlin A genannt, wurde aus
50%igem Methanol in warzenformigen Kristallen vom Schmp. 150° erhalten (Mikroschmelzpunktapparat nach Klein), ist in Chloroform
losllich und besitzt eine Wirksamkeit von iiber ciner Million FD.
Das in Chloroform unlosliche, in rhombischen Tafeln und Prismen
kristallisierende Bovieatoxin B mit eminemMikroschmelzpunkt von
etwa 240° weist dagegen eine Wirksamkeit. von mindestens 3.6 Millionen FID auf. Beide Bovieatoxine geben ebensowenig wie die Glykoside der Urginea maritima L. einen positiven Baljettest, woraus
wir schlieDen durfen, da8 die Bovieatoxine den Scillarenen naher
stehen als den herzwirksamen Glykosiden der Digitalis purpurea und
anderen Digitaloiden. Die hier mitgeteilten Befunde und einige andere Beobachtungen lassen erwarten, da8 die Bovieatoxine auch
therapeutisch den Scillarenen ahneln und gleich diesen mit Erfolg in
der Heilkunde verwendet werden konnen. An Stelle der reinen IBovieatoxine konnte man aber auch die getrockneten Bovieazwiebeln oder
die aus den Zwiebeln hergestellten galenischen Praparate zur Anwendung bringen, vorausgesetzt, daR die ganze Zwiebel bzw. die aus ihr
hergestellten Praparate keine unerwiinschten Nebenwirkungen bcArehdr und Berichle 1943
26
338
R. J a r e t z k y und S. R e b h o l z
sitzen. Solchc Nebenwirkungen sind aber bei der nahen Verwandtschaft von Boviea und Urginea zu erwarten. Tatsachlich haben auch
unsere Untersuchungen ergeben, d a8 Boviea volubilis gleich der
Meerzwiebel ein hautreizendes Prinzip und ein spezifisches Rattotoxin enthalt. Die Auffindung eines hautreizenden Prinzips und eines
spezifischen Rattotoxins in der Bovieazwiebel gibt u n s aber noch
nicht das Recht, ein Werturteil iiber diese neue Droge zu fallen. Zu
einem solchen Urteil sind wir erst berechtigt, wenn nachgewiesen ist,
da8 das hautreizende Prinzip und das Rattotoxin bei Verabfolgung
therapeutischer Dosen storend oder nicht storend in Erscheinung
treten. Bei der offizinellen weiBen Meerzwiebel macht sich jedenfalls
die Gegenwart eines Rattotoxins und des hautreizenden Prinzlips bei
Verabfolgung therapeutischer Dosen nicht unangenehm bemerkbar.
Um festzustellen, ob dies auch fur die Bovieadroge zutrifft, wurde
von uns die Herzwirksamkeit getrackneter Zwiebeln und galenischer Zubereitungen an Frosohen gepriift. Aus dem Verhaltnis
von Herzwirksamkeit und Rattotoxingehalt bei Boviea und Scilla
laat sich leicht ablesen. ob man bei der arzneilichen Verwendung der Boviea mit storenden Nebenwirkungen rechnen muR oder
nicht. Nach unseren Untersuchungen sind unerwunschte Nebenwirkungen bei Verwendung einer hochwertigen Bovieadroge und der
aus ihr hergestellten galenischen Zubereitungen nicht zu erwarten.
Diese Feststellungen werden noch durch unsere Diureseversuche an
Ratten erhartet, welche zeigen, da8 bestimmte Infusmengen selbst
bei taglicher Verabfolgung iiber einen Zeitraum von 4 Tagen au8er
einer starken Diuresesteigerung keinerlei Wirkungen hervorriefen.
Es ist selbstverstandlich. d a8 die Bovieazwiebel und die aus ihr
hergestellten Arzneizubereitungen nur dann Eingang in die Verordnungsweise des Arztes finden werden, wenn es gelingt, nicht nur
Bovieadrogen und -praparate von hoher Wirksamkeit, sondern auch
von stets gleicher Giite herzustellen. Die Vorausaetzungen hierzu
sind keineswegs von vornherein gegeben. Wir wissen, da8 die Herzwirksamkeit und der Rattotoxingehalt unserer off$izinellen Meerzwiebel im Verlaufe einer Vegetationsperiode innerhalb weiter Grenzen schwankt, die Wirkung der Droge daher auch weitgehend von
der Erntezeit abhangt, d a8 ferner die Wirksamkeit, insonderheit
die Herzwirkung der getrockneten Meerzwiebel sehr stark von der
Schnelligkeit der Trocknung und der Trocknungstemperatur abhiingt. Es ergab sich somit fur uns zunachst einmal die Aufgabe, die
Schwankungen im Rattotoxingehalt und in der Herzwirksamkeit der
Bovieazwiebel wahrend eines Jahres festzustellen, sowie die gunstigste Trocknungsart zu ermitteln. Die getrocknete, auf einen bestimmten FD-Gehalt eingestellte Droge kann als Pulver und in Form
des Infuses gegeben werden, denn die scharf getrocrknete Drogc
zeigt bei sorgfaltiger Aufbewahrung kaum eine EinbuDe an wirksamen Substanzen. Uber die Bestandigkeit von Tinkturen und anderen galenischen Bovieaqubereitungen wissen wir noch nichts, diirfen
aber wohl auf Grund unserer Erfahrungen mit Tinctura Scillae,
Acetum Scillae usw. vermuten, d a8 derartige Bovieapraparate wenig
bestiindig sind und daher fur eine arztliche Verordnung kaum in Be-
Verwendung der Zwiebel von Boviea vol. Harvey
339
tracht kommen. Wir haben, um uns von der Richtigkeit dieser Annahme zu iiberzeugen, einige der ublichen galenischen Praparate hergestellt und in regelmafiigen Abstanden an Froschen ausgewertet.
AuBerdem bereiteten wir u n s aus frischer Zwiebel eine Milchzuckerverreibung, die, wie wir spater zeigen werden, eine uber Erwarten
gute Bestandigkeit aufweist. Diese Milchzuckerverreibung wurde
daher auch in erster Linie neben einer Tinktur von einem befreundeten Arzt in einigen schweren und mittelschweren Fallen von
Wassersucht mit bestem Erfolg angewandt.
Die hautreizende Wirkung d c r Boviea volubilis.
Beim Hantieren mit frischen, geschnittenen Zwiebeln der Boviea
volubilis macht sich an den Fingern und an den Handflachen ein
lastiges Jucken unter gleichzeitiger Rotung und Pustelbildung bemerkbar. (Die gleichen Symptome treten auch beim Hantieren rnit
frisclhen und geschnittenen Zwiebelschuppen der offizinellen Meerzwiebel auf. Beim Trocknen der Zwiebelsohuppen und Pulvern der
Droge geht die hautreizende Wirlcung nicht verloren, wovon man sich
leicht iiberzeugen kann, wenn man das Drogenpulver mit etwas
Wasser auf der Haut des Unterarmes verreibt. Wir durfen annehmen,
daR die Reizwirkung auf Schleimhaute noch ausgepragter ist. Wenn
das Meerzwiebelpulver zum Niesen reizt und gelegentlich Augenentzundungen hervorruft (H e c k e r , 1914), so werden wir fur diese
Erscheinungen das hautreizende Prinzip verantwortlich machen konnen. Bei peroraler Verabreichung auBert sich die Reizwirkung graRerer Scillagaben auf die Schleimhaute des Magendarmtraktes in Erbrechen und Durchfallen, weshalb auch empfohlen wird. bei Verdacht auf bestehende entzundliche Ersoheinungen am Verdauungskana1 die Scillaanwendung am besten zu meiden (R i p p e r g e r ,
S. 259/260). In Ubereinstimmung mit den eben gemachten Anga.ben
steht die Beobachtung von M a d a u s und K o c h (1940). dal3 die
Magenwand eines Meerschweinchens bereits innerhalb 24 Stunden
nach Applikation der Scilladroge mittels Schlundsonde starke Veriindcrungen aufweist; sie ist trube, faltig, grauweifilich verfarbt. die
oberste Schicht erscheint nach starken Gaben deutlich zerfetzt, das
mikroskopische Bild laRt deutlich eine ,4blOsung und Nekrose d e r
Schleimhautzellen erkennen.
Der Leser dieser Zeilen wird nunmehr zweifellos die Frage aufwerfcn, ob wir auch bei peroraler Verabfolgung von Boviea in therapeutischen Gaben mit Erbrechen und Durchfall rechnen mussen. Urn
tiiese Frage beantworten zu konnen, erschien es uns notwendig, die
Keizstarke der Bovieadroge zu ermitteln. Wir gingen bei diesen Ermittclungen so vor. dafi wir auf eine fest umschriebene Stelle des linken
Unterarmes eine bestimmte Menge des Bovieapulvers mit einer bestimmten Tropfenzahl Wasser verrieben, eine entsprechende Stelle
des rechten Unterarmes dagegen in gleicher Weise nur unter Verwendung von Scillapulver behandelten. Die Menge an Boviea- und
Scillapulver wurde so lange variiert, bis die Schmerzempfindung auf
beiden Unterarmen gleich groB war. Da wir aniiehmen mufiten, daR
bei Auftragung kleiner Drogenmengen die evtl. bestehenden Unter25*
340
R. J a r e t z k y und S. R e b h o l z
sohiede im Reizeffekt deutlicher in Erscheinung treten als bei Auftragung g r o k r e r Drogenmengen, wurden auch nur sehr kleine
Drogenmengen auf einer moglichst g r o k n Hautpartie verrieben. Ein
wesentlicher Unterschied im Reizeffekt beider Drogen konnte nicht
festgestellt werden. Es ist daher zu erwarten, da8 gleiche Mengen
Boviea und Scilla die gleichen unerwunschten Nebenwirkungen (Reizungen) hervorrufen. Nun wirkt aber die Bovieadroge bedeutend
starker auf Herz und Kreislauf ein als die Scilladroge, so da8 man
von ihr ungleich geringere Mengen therapeutisch zur Anwendung
bringen wird; damit verringert sich aber zugleich auch die Moglichkeit
einer Reizwirkung.
Fur die hautreizende Wirkung der Meerzwiebel haben erst unlangst M a d a z1 s und K o c h (1940) auf Grund experimenteller Untersuchungen die in der Droge vorhandenen Raphiden verantwortlich
gemaoht. Wir sind jedoch auf Grund eigener Untersuchungen, iiber
die wir 1942 ausfiihrlicher berichteten, zu einer anderen Auffassung
uber das hautreizende Prinzip der Meerzwiebel gekommen. Wir
haben mit aller Eindeutigkeit den Beweis erbracht, d a 8 die Raphiden
primar nichts mit der Reizwirkung zu tun haben, d a 8 wir vielmehr
das hautreizende Prinzip in einem leichtfluchtigen Korper suchen
niiissen, der sich bei Gegenwart von Wasser aus einer genuinen
Substanz bildet.
Wir haben die mit Scilla durchgefuhrten Versuche mit frischcn
und getrockneten Bovieazwiebeln wiederholt. Wir sind zu den namlichen Ergebnissen gekommen. Wir wollen uns hier nicht mit einer
Besprechung der einzelnen Versuche wiederholen und verweisen auf
unsere oben zitierte Arbeit uber das hautreizende Prinzip der Meerzwiebel. Wir begnugen uns mit der Angabe der wesentlichsten und
entscheidendsten Befunde. Trockenes IBovieapulver ruft auf der Haut
selbst bei intensivem Verreiben keine Reizung hervor, Rotung und
Pustelbildung treten jedoch sofort auf, wenn dieses Pulver rnit
etwas Wasser befeuchtet wird. Demnach kann die Reizung nicht
ihre Ursache in einer mechanischen Verletzung der Haut von
seiten der von uns festgesetellten Raphidennadeln haben. Zu dem
gleichen Ergebnis fuhrt uns auch der folgende Versuch: Erhitzt
man eine wasserige Anreibung der getrockneten Bovieazwiebtl
30 Jlinuten auf dem Wasserbade, so verschwindet die Hautreizwirkung vollkommen, obwohl die Raphiden in dem Drogenbrei noch
viillie erhalten sind. Die Reizwirkung mussen wir auf einen unbcstandigen oder fluchtigen Korper zuruckfuhren. Dieser ist aber
primar gar nicht in der Droge vorhanden, denn Erhitzen des trockclien Drogenpulvers fiihrt nicht zu einem Verlust der Reizwirkung.
Bei einer gut getrockneten Droge, die wir uber 6 Stunden in einem
Reagenzglas einer Temperatur von looo ausgesetzt hatten, konnte
nioht einmal eine Minderung der Reizwirkung beim Auftragen auf
die Haut und nach dem Befeuchten mit Wasser festgestellt werden.
Demnach diirfte das hautreizende Prinzip erst bei Gegenwart von
Wasser durch enzymatische Vorgange aus einer genuinen, thermostabilen, nichtfluchtigen Substanz gebildet werden. Diese genuine
Substanz ist ebenso wie iene der Bulbus Scillae in Methanol und
Verwcndung der Zwiebel von Boviea vol. Harvcy
34 1
Athanol loslich, unloslich dagegen in Azeton, Chloroform, Benzol,
Essigester, Xther, Benzin und fetten Ulen. Das hautreizende Spaltprodukt der genuinen Substanz ist nicht nur bei hohen Temperaturen,
sondern auch *bei Zimmertemperatur fliichtig. Mit Wasser durchfeuchtete Droge zeigt beim Stehen in normal temperielren Zimmern
bereits nach 2 Tagen eine merkliohe Abnahme der Reizwirkung, nach
4, spatestens 5 Tagen iiberhaupt keine Wirkung mehr.
Uber die spezifische Rattengiftigkeit
der Boviea volubilis.
Die frische Zwiebel odier Urginea maritima wird bekanntlich in vielen
Gegenden Deutschldnds als (Rattengift bei den alljahrlich sich wiederholenden
Feldzugm zur Vernichtun dieser lastigen und gefahrlichen N a er mit bestem
Erfalg verwandt. Der '8od der Nager ist nicht auf die be$annten herzwirksamen Glykosi,de Scillaren A und Scillaren B zuruckzufuhren. Die charakteristiechen, in ,der Literatur eingehend beschriebenen Vergiftungssym tome
sprechen fur die Gegenwart einea gagen Nager spezifisch wirksamen Eiftes,
um dessen Ismlierung man in den letzten Jahrm bemuht gewesen ist. Man
hat adieses spezifische Rattengift mit dem treffenden Namen Rattotoxin belegt. Es wurde von P i c a rd (1936) und spater von S t o 1I und R e n z (1942)
als Glykosid erkannt. Nach S t o 11 und R e IIz zeigt die von ihnen Scillirosid
genannte kristalline ratizide Substanz iim strukturellen Bau weitgehend Ahnlichkeit mit dem Scillaren A; sie geben ihm die Summenformel CsJ-11,012
(mit $5 Mol. IKristallwasser). Die absolute letale Dosis liegt fur mannliche
Ratten bei 1.2 mg/kg, bei den empfindlicheren weiblic'hen Ratten bei 0.6 mg/kg.
Bei Prufung am isolierten Froschherzen zeigte das Scillirosid hardioaktive
Eigenschaften und stimmte qualitativ und quantitativ mit einem Scillarenstandardpraparat uberein.
Um festzustellen, o b Boviea volubilis eine dem Scillirosid bzw. dem
Rattotoxin der Meerzwiebel gleiche oder ahnliche Substanz enthalt, wurde
die Bovieazwiebel in Mengem von etwa 2 g und mehr an Ratten verfuttert.
Schon recht bald nach der Putteranfnahme machte sich bei den Tieren eine
erhohte Reizbarkeit und eine schnellere Herztatigkeit bemerkbar. Nach
4 bis 12 Stunden wurde dieser Zustand abgelost bdurch eine sich immer mehr
verstarkende Apathie, bis die Tiere selbst auf intensivste Beruhrungsreize
nicht mehr ansprachen. Z u ebenderselben Zeit stellte sich bei allen Tieren
eine charakteristische Mund- und Nasenentzundung ein. Friihestens nach
6 Stunden verloren ,die Hinterlaufe ihre normale Bewegungsfahigkeit, um
spater vollstiindig gelahmt zu werden. Im weiteren Verlauf der Vergiftung
weicht die Apathie heftigen, periodischen Bewegungskrampfanfallen. Sie
treten in zeitlich verschiedenen Intervallen, die immer kurzer werden, auf und
sind so heftig, tda8 die Tiere, frei auf dem Tisch liegend, bis zu 30 cm hoch
geschleudert werden. Die Augen treten wahrend der Krampfanfalle aus den
Hohlen hervor, sind aber in den Zwischenpausen kleiner als normal. Etwa
gleichzeitig mit ,den Krampfen tritt, von den Genitalien ausgehend zunachst
Unterseite unld Kopf erfassend, eine braunliche Benetzung des Felles ein.
Die geschilderten Symptome bleiben unverandert bis zu dem nach Stunden
oder bei Verabfdgung geringerer Giftmengen erst nach Tagm erfolgenden
Tod. Wahrend dieser Zeit nehmen die Tiere keine Nahrung zu sich, auch
wenn sie ihnen reichlich geboten wird. Die Tiere magern ndahei stark ab
und bieten ein Bild des Grauens und Erbarmens. Aulfallead ist die ausgesprochene Leichenstarre, welche bis iiber 24 Stunden anhalt. Die Sektion
ergab Herzstillstand #in Systole. Im ubrigen blieb die Sektion ohne Befund;
nicht einmal die erwartete Entzundung der Magenschleimhaut war festzustellen.
342
R. J a r e t z k y und S. R e b h o l z
Obwohl unsere Beobachtungen sich in allen wesentlichen Punkten
mit den Beschreibungen der durch Meerzwicbeln hervorgerufenen
Vergiftungssymptome an Ratten decken, wurden von uns auch Ratten
desselbcn Wurfes mit Meerzwiebeln gefuttert in der Erwartung, vielleicht doch geringfugige qualitative Unterschiede in der Giftwirkung
von Boviea und Scilla festzustellen. Allein unsere Erwartungen crfiillten sich nicht. Die ratizide Substanz der Boviea unterscheidet sich
in der Wirkung nicht vom Rattotoxin der Urginea maritima und
diirfte daher mit diesem, wenn auch nicht gerade identisch, so doch
chemisch nahe verwandt sein.
Zur Bestimmung der d. 1. m. der Bovieazwiebel und damit zur
quantitativen Bestimmung der ratiziden Substanz in der genannten
Droge wurden' lediglich weibliche Albinoarten benutzt, da laut Literaturangaben miinnliche Tiere weniger empfindlich gegenuber dem
Rattotoxin der Meerzwiebel sein sollen als weibliche. Die Versuchstiere wurden in Einzelkafigen untergebracht und bekamen vor Verabfolgung der Droge zwei Tage lang als einziges Futter verdunnte
Vollmilch (1 : 2).
In einer Versuchsreihe erhiclten die Tiere ein mit wechselnden
Mengen einer getrockneten und fein gepulverten Bovieazwiebel gemischtes Futter, das in Form eines mit Zucker gesiil3ten HaferflockenMilchbreies gereicht wurde. Die Futtermenge wurde gering bcmessen
in der Absicht, daR die Tiere den vorgesetzten Brei in ihrem HeiRhunger innerhalb kurzester Frist rcstlos vertilgen. Der beabsichtigte
Zweck wurde voll und ganz erreicht; das Futter war regelmaRig innerhalb der ersten Stunde verzehrt.
In ciner zweiten Versuchsreihc wurdc den Versuchstieren das
wirksame Prinzip der Bovieazwiebel in wasseriger Losung mit der
Schlundsonde verabfolgt. Zur Herstellung dieser Losung wurde die
getrocknete und gepulverte Droge in einem dcm ,,Evakolator" genau
naohgebildeten, kleinen Apparat mit 80 % igem Alkohol erschopfend
extrahiert, bis der Extraktionsruckstand bei Futterungsvcrsuchen
keine Giftwirkung mehr zeigte. Nach Abdunsten des Alkohols wurde
der Ruckstand in so viel Wasser aufgenommen, da8 1 ccm dieser
wiisserigen Losung 0.1 g Droge entsprach. Von dieser Standardlosunq wurden verschiedene Konzentrationsstufen hergestellt, von
denen die Tiere 24 Stundcn nach der letzten Nahrungsaufnahme je
10 ccm peroral erhielten. Nach Verabfolgung der zu priifenden Losungcn wurdc den Tiercn ein Gemisch aus gleichen Teilen Wasser
und Vollmilch geboten.
Eine am 26. Juli 1931 gecrntete und bei 80° getrocknete Zwicbcl
ergab in beiden Vcrsuchsreihen die gleichen Werte: lglkg totete in
beiden Versuchsreihen keines der Tiere, 1.2 g/kg dagegen samtlichc
Tiere, und zwar starben die Tiere in der ersten Versuchsreihe zwischen 24 und 48 Stunden, in der zweiten Versuchsreihe zwischeii
36 und 48 Stunden nach der Futterreichung. Eine bei 130° getrockncte
Zwiebel gleicher Herkunft und gleicher Ernte besaR die gleiohe
Wirksamkeit. Die ratizide Substanz der Boviea ist demnach durch
eine beachtliche Thermostabilitlt ausgezeichnet. was auch fur das
Rattotoxin der Meenwiebel gilt.
Verwendung der Zwiebel von Boviea vol. Harvey
3 43
Der Rattotoxingehalt roter und wei8er Meerzwiebeln mhangt von
der Vegetationszeit, von der Entwicklungshohe, dem Reifezustand der
der Pflanze ab. Nach S t o 11 und R e n z (1942) erreicht der Gehalt
an Scillirosid in der roten Meerzwiebel im August, noch vor der Blutezeit sein Maximum und M a d a u s und K o c h (1940) berichten, der
Rattotoxingehalt sei bei den im September geernteten Drogen groBer
als bei im Marz gcernteten Zwiebeln. Es ist anzunehmen, daB ahnliche Schwankungen im Rattotoxingehalt der Bovieazwiebel im Verlaufe einer Vegetationsperiode auftreten. Das AusmaB dieser
Schwankung durch genaue Priifung festzustellen, schien uns gerade
im Hinblick auf die von uns beobachteten Schwankungen in der
Herzwirksamkeit von besonderer Bedeutung.
Zur Priifung gelangten jeweils die fleischigen, nach der Ernte zerkleinerten und bei 80° getrockneten Zwiebelschuppen einer nach Abschlu8 der Vegetationsperiode, d. h. nach vollstandiger Einziehung
der krautigen Teile geernteten Zwiebel (Ernte 26. Juli 1941). einer
bei Beginn der Vegetationsperiode, d. h. zur Zeit des Austreibens geernteten Zwiebel (Ernte 29. Oktober 1941). einer um die Mitte der
Vegetationsperiode noch $or Entwicklung der Bliite geernteten Zwiebd (Ernte 26. Februar 1941) und einer gegen Ende der Vegetationsperiode bei Eintritt des Welkens aller krautig'en Teile geernteten
Zwiebel (Ernte 10. Juli 1942).
Die gro8te Giftwirkung besai3 die am Ende der Vegetationsperiode nach Einziehen aller krautigen Teile geerntete Droge. Der
Rattotoxingehalt nimmt, wie aus den Eintragungen in Tabelle 4 hervorgeht, im Verlaufe der Vegetationsperiade ab und erreichte an
deren Ende sein Minimum.
Um dem Einwand zu begegnen, da8 das von uns beobachtete
starke Absinken der Giftigkeit nicht allein auf einer Schwankung
im Rattotoxingehalt, sondern ebensogut auf einer jahreszeitlich bedingten, verschieden groBen Empfindlichkeit der Versuchstiere beruhen konne, priiften wir die am 26. Juli 1941 geerntete und Anfang
August ausgewertete Zwiebel erneut im Februar 1942, zu einer Zeit
also, da die frisch geerntete Zwiebel auf Ratten nur noch wenig
toxisch wirkt.
Die Nachbestimmung ergab wieder 1.2 g/kg als
d. 1. m.. womit der Beweis erbracht ist, da8 die Ratten im Sommcr
und Winter die gleiche Empfindlichkeit gegeniiber dem Rattotoxin
besitzen, und da8 das von uns beobachtete starke Absinken dcr
Giftigkeit tatsachlich nur auf Schwankungen im Rattotoxingehalt
zuriiokgefiihrt werden kann. Dariiber hinaus zeigt uns dieser Versuch, daD die spezifische Rattengiftigkeit der getrockneten Droge
beim Lagern keine Minderung erfahrt.
Die diuresesteigernde Wirkung der Boviea
v o 1 u b i 1is.
Wir bedienten uns bei unseren Untersuchungen der im hiesigen
Institut iiblichen. in alteren Arbeiten bereits eingehender beschriebenen Methode (s. J a r e t z k y und N e u w a'l d , 1938). Die Versuohe wurden mit ie 20 Albinoratten im Reihentest, mit je 24 Tieren
R. J a r e t z k y und S. R e b h o l z
314
im Kreuztest durchgefuhrt. Verabfolgt wurden den Tieren 50 ccm/kg
eines 1.6%igen Infuses aus der am 26. Juli 1941 geernteten und bei
80° getrockneten Droge. Die Beobachtungs- und Ablesungszeit wurde
auf Grund der in den ersten Reihenversuchen gesammelten Erfahrungen auf insgesamt 8 Stunden ausgedehnt. Alle Versuchsreihen
lieRen eine sehr starke Diuresewirkung der Bovieazwiebel erkennen.
Wir verzichten auf eine Wiedergabe unserer Versuohsprotokolle und
T a b e l l e 1.
Mittlere Ausscheidung an 4 Wasser- und 4 Teetagen in % der Einhhr.
nach
6 Std.
Wassertagen . . . . . .
. . . .
Infustagen.
Steigerung der Ausscheidung in o,’o der Einfuhr
.
.
I
nach
8 Std.
29.7
37.6
45.8
65.5
53.5
85.4
58.2
95.3
62.1
105.6
26.6
43.0
59.4
63.8
70.3
begniigen uns mit einer Zusammenfassung der Ergebnisse eines von
10 Diureseversuchen in Tabelle 1. Bereits eine Stunde nach der
Fliissigkeitszufuhr ist an den Infustagen eine sehr betrachtliche
Diuresesteigerung gegenuber den Wassertagen festzustellen. Uberrachenderweise nimmt diese Steigerung der Harnausscheidung in Prozenten der Einfuhr in den kommenden Stunden noch zu. Bei allen
bisher im hiesigen Institut mit anderen pf$lanzlichen Diuretica durchgefuhrten Diureseversuchen war die hochste Steigerung stets nach
45 Minuten bzw. 1 Stunde zu beobachten und nach 4 Stunden war
meistens eine Angleichung der Praparattage an die Wassertage festzustellen. Aber nicht allein die langanhaltende Wirkung ist bemerkenswert, sondern auch die ungewohnlich starke Wirkung. Nach
8 Stunden hatten die Versuchstiere 5.6% mehr Harn ausgeschieden,
als sie insgesamt Flussigkeit mit der Schlundsonde zugefuhrt erhielten. Die Steigerung gegenuber den Wassertagen betragt hier
70.3%. In unserem Diureseversuch Nr. 3 (Reihentest) betrug die
Ausscheidung am ersten Infustag bereits nach 4 Stunden 101.3% und
nach 8 Stunden gar 137.9% der Flussigkeitseinfuhr.
Bulbus Scillae, die der Arzt im allgemeinen lieber als Digitalis
und andere Herzmittel bei Hydrops verordnet, wirkte in unseren
Versuchen weit schwacher harntreibend als Boviea, so da8 wir mit
groDen Hoffnungen und Erwartungen an eine klinische Verwendung
der Boviea bei Wassersucht herangehen konnen. So betrug z. B. die
Steigerung der Harnausscheidung durch ein 1.6%
! iges Meerzwiebelinfus in mehreren Versuchsreihen nach 1 Stunde etwa 20% der Einfuhr, doch war nach 4 Stunden die Gesamtausscheidung an den Infustagen nicht groRer als an Wassertagen, in einigen Versuchsreihen
sogar um einige Prozent niedriger.
Die gunstige Wirkung der Meerzwiebel bei hydropischen Beschwerden wird man in erster Linie auf die herzwirksamen Glykoside, die Scillarene, zuruckfuhren konnen. Da eine bestimmte Menge
345
Verwendung der Zwiebel von Boviea vol. Harvey
Bulbus Scillae eine nachhaltigere Wirkung bei Wassersucht zeigt als
manche andere Digitaloiddroge, mul3 man entweder den Scillarenen
noch eine besondere Wirkung auf das Nierenepithel oder die Nierengefal3e zuschreiben oder die Gegenwart von Substanzen annehmen,
die die diuretisohe Wirkung der Scillarene zu potenzieren oder selbst
die Diurese in spezifischer Weise zu fordern vermogen. Dieses Problem ist in letzter Zeit von P i c a r d (1936) behandelt worden.
Bereits S c h e e r m e s s e r (1936) hatte im hiesigen Institut das
Polyfructosid Sinistrin in Boviea nachgewiesen und aus den Zwiebeln in einer Menge von etwa 10% gewonnen. Auf Grund der P i c a r d schen Angaben miiBten wir nunmehr annehmen, da8 Boviea ihre vorzugliche diuretisohe Wirkung neben den Bovieatoxinen in erster
Linie dem Sinistrin verdanke. Wir haben uns aber mit, diesen
theoretischen Uberlegungen nicht begniigt, wir bemuhten uns vielmehr, die Angaben von P i c a r d an Ratten nachzupriifen und nach
Moglichkeit zu bestiitigen. Zunachst wurden Diuresevermohe mit
einer 0 5 % igen Sinistrinlosung durchgefuhrt. Da ein 1.6%iges Bovieai n h s hochstens 0.2% Sinistrin enthalt, miiBte die von uns gewahlte
Konzentration ausreichen, um eine etwa vorhandene diuretische Wirkung aufzuzeigen'). Wie die Eintragungen in Tabelle 2 zeigen, ist
T a b e l l e 2.
Diureseversuch mit einer 0.5%igen Sinistrinlosung (Kreuztest)
Mittlere Ausscheidung an 4 Wasser- u n d 4 Sinistrintagen in % der Einfuhr
nach
45 Min.
an
.. ...
.
Wassertagen
Sinistrintagen . . . .
Steigerung der Ausscheidung in O/O der Einfuhr
.
17.5
19 1
29.6
34.0
59.7
61.8
71.0
72.1
9.1
11.4
3.5
1.5
78.8
77.2
-2.0
83.4
85.4
2.4
von uns 45 und 60 Minuten nach der Verabfolgung eine nur geringe
Steigerung dcr Diurese beobachtet worden; nach 4 Stunden war der
anfangs beobachtete Unterschied ausgeglichen. Auf Grund vorliegender Ergcbnisse konnten wir giinstigenfalls nur von einer sehr
geringen Diuresewirkung des Sinistrins sprechen. Auf keinen Fall
konnen wir die ungewohnlich starke Diuresewirkung der Boviea auf
das Sinistrin allein zuruckfuhren. Es bleibt nunmehr nooh die Frage
offen, ob das Sinistrin nur bei Gegenwart herzwirksamer Glykoside
wirkt bzw. ob es die Wirksamkeit anderer Inhaltsstoffe verstarkt.
1) D a s fur unseren Versuch erfonderliche Sinistrin stellten wir uns aus
einer bei 800 getrockneten, gut zerkleinerten )Bovieazwiebel her, d i e wir mit
Wasser zu einem Brei verriihrten, diesen iiber Nacht stehen lieBen und am
Morgen ,durch Leinen seihten und gut auspre8ten. Die triibe Losung wurde
so lange .durch Watte gegossen, bis sie klar ablief. Aus der klaren Losung
wurde das Sinistrin mit Alkohol gefallt. Der Niederschlag w u d e zur weiteren Reinigung noch zweimal in Wasser lgelost und mit A l k o h d in der
gleichen Weise gefallt. Die letzte Fallung wur.de vor der Trocknung langere
Zeit rnit Alkohol gewaschen.
R. J a r e t z k y und S. K e b h o l z
346
Wir haben uns zur Priifung dieser Frage einen sinistrinfreien Drogenauszug hergestellt. Da das Sinistrin in Alkohol hoher Konzentration
unloslich ist, die Bovieatoxine, das Boviearattotoxin und andere Inhaltsstoffe dagegen auoh in unverdunntem Alkohol gut loslich sind,
wurden 9.6 g der bei 80° getrockneten Droge im Soxhlet mit 96%igem
Alkohol extrahiert. Die Losung wurde zur Trockne verdampft, der
Ruckstand in absolutem Alkohol aufgenommen und die Losung filtriert. Das Filtrat wurde abermals zur Trockne verdampft, wieder in
absolutem Alkohol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit
96%igem AJkohol auf 60 ccm erganzt. Von dieser Losung wurde jeweils der Tagesbedarf entnommen, zur Trockne verdampft und in
100 ccm destilliertem Wasser aufgenommen. Uber die Ergebnisse unseres ersten Diureseversuches mit dieser sinistrinfreien Losung unterrichtet uns Tabellle 3. Das sinistrinfreie Praparat ist auch nicht um
T a b e l l e 3.
Diureseversuch mit einem l.b%igen, sinistrinfreien Bovieaauszug (Kreuztest).
Mittlere Ausscheidung an 3 Wasser- und 3 Bovieatagen in !?4 der Einfuhr
an
Wassertagen. . . . . ,
. . .
Bovieatagen . .
Steigerung der Ausscheidung in " 0 der Einfuhr
20.0
25.8
34 3
44.0
53.0
75.8
66.2
97.7
75.0
112.1
78.2
126.4
29.0
28.3
43.0
47.6
49.5
61.6
ein Deut weniger wirksam als das sinistrinreiche Infus ( s . Tabelle 3).
Da eine zweimalige Wiederholung des Diureseversuches zu anderen
Zeiten mit neu bereiteten sinistrinfreien Ausziigen zu dem gleichen
Ergebnis fuhrte, diirfen wir arls bewiesen annehmen, daB zumindest
bei Boviea das Sinistrin in keiner Weise an der diuretischen Wirkung
beteiligt ist, und wir mochten entgegen den Angaben P i c a r d s annehmen, daB das gleiche auch fur die Bulbus Scillae gilt.
Boviea fordert aber nicht nur die Ausscheidung von Wasser
durch die Niere, sondern gleichzeitig auch die Ausscheidung fester
Harnbestandteile. Bestimmt wurde von uns die Chlor- und Harnstoffausscheidung im filtrierten 8-StundenSammelharn der in Tabelle 1 und 3 aufgezeichneten Diureseversuche. Die Harnstoffbestimmung wurde nach F o s s e vorgenommen, das Chlor rhodanometrisch
nach V o 1 h a r d bestimmt.
Der Harn enthielt an den Wassertagen relativ mehr Chlor und
Harnstoff als an den Bovieatagen, die Gesamtchlor- und Harnstoffausscheidung war aber d s Folge der erhohten Diurese vermehrt. Die
Gesamtchlorausscheidung im 8-Stunden-Harn einer Tiergruppe betrug
an Wassertagen 3.37 bis 3.86 mg, an Bovieatagen 5.32 bis 6.06 mg.
Dies bedeutet eine Erhohung der Chlorausscheidung urn annahernd
60 !%. Die Gesarntharnstoffausscheidung im 8-Stunden-Harn betrug
an Wassertagen 0.131 bis 0.143 g, an Bovieatagen 0.178 bis 0.189 g,
was einer Skigerung urn iiber 30% entspricht.
Verwendung der Zwiebel von Boviea vol. Harvey
347
Die Herzwirksamkeit von Boviea volubilis
und einiger aus ihr hergestellter Praparate.
A. M e t h o d i k d e r A u s w e r t , u n g .
Die Auswertung wurde nach ,der sogenannten zeitlosen Methodme van
S t r a u b im alallgemeinen mit mannlichen Temporarien, in einigen weni en
Fallen in den Sommermonaten auch mit Eskulenten durchgefiihrt. Da Estulenten un.d Temporarien eine verschiedene Empfindlichkeit gegmiiber Digitaloiden aufweisen, ,die Empfin.dlichkeit ,der Tiere auDendem im Laufe eines
Jahres groI3en Schwankungen unterliegt, konnen 'die von uns erha,ltenen Werte
nicht unmittelbar miteinandm verglichen werden. Um einen solchen Vergleich jedoch :d,urchfiihren zu konnen, wwde von ms 'die Empfin,dlichkeit
der Frosche in regelmLRigen Abstan,den mit einer Standardsubstanz ge riift,
und die von uns fur Boviea un,d Bovieapraparate ermittelten Werte zu &eser
Stan,dardsubstanz in Beziehung gesetzt. Als Testsubstanz zur Bestimmung der
Froschempfindlichkeit schien uns Scillaren B geeignet, d a es mit den Bovieatoxinen die grol3te Ahnliohkeit von allen .bekannten Digitaloiden hat. Die
Wirksamkeit v m Scillaren B wur.de mit 1.6 Millionen FD angenommen. Der
Quotient zwischen diesem normalen und den zu verschiedenen Zeiten fur
Scillaren B festgestellten FD Werten ,diente als F,aktor, mit ,dem die fiir
Boviea gefundenen FD-Werte multipliziert wurden. Im folgenden geben wir
nur die korrigierten F'D-Werte an.
B. E r m i t t e l u n g d e r g u n s t i g s t e n T r o c k n u n g s a r t
d e r B o v i e a z w i e b e 1.
Am 26. Julli 1941 wurden 4 Zwiebeln gleicher GroDe geerntet, von
der anhaftenden Erde, den Wurzeln, dem Stengelansatz und. den
aufieren, hautigen Blattern befreit. Jede dieser Zwiebeln wurde in
kleine Wiirfel gesohnitten in eine gewogene Porzellanschale gegeben.
Eine dieser Zwiebeln wurde im Thermostaten bei SOo getrocknet
(Droge C). Die zweite Zwiebel wurde ebenfalls im Thermostaten bei
80° getrocknet, jedoch vor der Trocknung 2 Stunden lang im Vakuum
Alkoholdampfen ausgesetzt (Droge D). Die dritte Zwiebel wurde im
Thermostaten bei 35O getrocknet. Sie bildet die Droge E. Die vierte
Zwiebel wurde derselben Alkoholdampfbehandlung unterworfen wie
Droge D. Die Trocknung erfolgte jedoch im Thermostaten bei 35".
Unsere Befunde sind in der nachfolgenden Tabelle zusammcpgestellt.
Bezeichnung Behandlung rnit Trocknungs- Trocknungs- GewichtsL41koholdampf temperatur
dauer
verlust
Droge
Droge
Droge
Droge
.
..
C .
D. .
E
.
F
.
nein
ja
soo
3s0
2 Tage
2
12 n
ja
35O
12
nein
80°
7,
91
85.9 "10
83.9 010
83.8
83.3 "lo
I
FD
55 430
43 320
38 400
24 000
Es ist keineswegs uberraschend, d a D Trocknung bei 3 5 O eine weniger wirksame Droge liefert als Trocknung bei 80°. .Die Enzyme
haben ja in der 12 Tage wahrenden Trocknungszeit reichlich Gelegenheit, die Glykoside zu spalten und in die weniger wirksamen Genine
348
K. J a r e t z k y und S. R e b h o l z
uberzufuhren. Demgegenuber ist der niedrige FD-Wert von Droge D
nicht reoht zu verstehen. Die Allkoholdampfbehandlung wurde ja
in der Absicht durchgefuhrt, die vorhandenen Enzyme abzutoten,
bevor sie in Tatigkeit treten konnen, und eine Stabilisierung der
Droge zu erreichen. Man hatte also von der Droge D eine grofiere
Wirksamkeit erwarten diirfen als von der Droge C. Da dies jedoch
nicht der Fall ist, kann von einer Abtotung und damit einer Ausscheidung der Enzymwirkung nicht die Rede sein. Hierfiir sprechen
des weiteren auch die FD-1Werte der Drogen E und F. Die Tatsache,
daB die mit Alkoholdampf behandelten Drogen sich sogar weniger
wirksam erweisen als die nicht den Alkoholdampfen ausgesetzten
Zwiebeln, wiirde sogar dafiir sprechen, dafi die Alkoholdampfe die
Enzyme aktiviert haben. Diese Annahme macht es auch verstandlich, warum der Wirkungsverlust der Droge D gegenuber Droge C
nur 22% betragt, jener der Droge F gegen Droge E aber 37%, denn
die aktivierten Enzyme haben ja wahrend der 12tagigen Trocknung
bei 35O mehr Zeit und Gelegenheit, ihr Zerstorungswerk durchzufiihren als bei der nur 2 Tage wahrenden Trocknung bei 80".
Auf Grund dieser Ergebnisse haben wir in der Folge, wenn nicht
zur Darstellung der Praparate Frischdroge verwandt wurde, nur mit
einer bei 80° getrockneten Zwiebel gearbeitet.
C. E r m i t t e l u n g d e r g u n s t i g s t e n E r n e t e z e i t
d e r Bovieazwiebel im Laufe des Vegetationszyklus.
Bei Herstellung von Praparaten aus Pflanzen fur den klinischen
Gebrauch wird man aus naheliegenden Grunden von moglichst hochwirksamen Drogen. ausgehen. Um den fur eine Ernte gunstigsten
Zeitpunkt fur Boviea zu bestimmen, wurden die zu verschiedenen
Zeiten geernteten Zwiebeln von Pflanzen ausgewertet, die wir, uin
einen EinfluB anderer Faktoren auf den Wirkstoffgehalt weitgehendst
auszuschalten, untcr moglichst gleichen Bedingungen im Gewachshaus hielten. Die Zwiebeln wurden an den in der nachfolgenden Tabelle eingctragenen Tagen geerntet und sofort zu Droge C verarbeitct.
T a b e l l e 4.
Ernte am
26.7.41
29.10.41
16.2.42
24.4.42
10.7.42
Vegeta tionsstand
Nach Einziehen aller krautigen
Teile . . . . . . . . . .
Beginn des Austreibens . . .
Mitte dervegetationsperiode. vor
der Mute .
. . . . . .
Wahrend der Blute . . . . .
Ende der Vegetationsperiode,
wahrend des Welkens . . .
FD-Zahl
d. 1. m. in g/kg
Ratte
55430
23994
1.2
4.6
29960
17 700
6.25
12.5
10260
14.0 --18.0
Verwendung der Zwiebel von Boviea vol. Harvey
349
samkeit, Die Wirkung nimmt mit beginnendem Austreiben ab.
Gegen Ende der Vegetationszeit, bei Eintritt des Welkens der krautigen Teile, ist das Minimum mit 10 260 FD erreicht. Es sind somit
bei Bulbus Bovieae Unterschiede in der Wirksamkeit von 1 :5,5 festzusteillen. Zur Herstellung pharmazeutischer Praparate sollte man
daher stets nur die Zwiebeln von ruhenden Pflanzen verwenden.
Da wir in den gleiohen Drogen den Rattotoxingehalt bestimmten,
konnen wir nunmehr auch feststellen, ob eine Parallelitat in der Abnahme der Herzwirksamkeit und des Rattotoxingehaltes besteht.
Aus der TabePe 4 ersehen wir. da8 mit der Abnahme der Herzwirksamkeit stets eine Abnahme im Rattotoxingehalt verbunden ist. Der
Rattotoxingehalt ist im Vergleich zur Herzwirksamkeit auoerst gering.
Nach M a d a u s und K o c h betrug die d. 1. m. pro kg Ratte
einer im Marz geernteten roten Meerzwiebel 0.2 g, die Herzwirksamkeit NO00 PD. Die bei 80° getrocknete Bovieazwiebel (Ernte Juli
1941) besitzt bei einer bedeutend starkeren Herzwirksamkeit eine
d.l.m von 1.2 g/kg Ratte, d. h. nur ein Sechstel der Giftwirkung auf
Ratten. Noch gunstiger ist das Verhaltnis von Rattotoxingehalt zur
Herzwirksamkeit in den zu anderen Zeiten geernteten Bovieazwiebeln. So wirkt z. B. die am 16. Februar 1942 geerntete Bovieazwiebel mit 29960 ED ebenso stark wie die zur Diskussion stehende
rote Meerzwiebel. Die d. 1. m. fur Ratten betragt hier aber statt 0.2 g
6.25 g, d. h. die Bovieadroge besitzt bei gleicher Wirkung auf das
Froschherz nur den 30. Teil des in der roten Meerzwiebel vorhandenen Rattotoxins. Die offizinelle weiBe Meerzwiebel besitzt allerdings weit geringere Rattotoxinmengen. Aber auch in ihr ist das
Verhaltnis von Rattotoxin z u r Herzwirksamkeit oft ungunstiger als
hei Boviea. Nach M a d a u s und K o c h betrug die d. 1. m. pro kg
Ratte hri einer am 28. September geerntetcn Meerzwiebel mit
5850 FD 3.3 g. Die bei 80° getrocknete, am 26. Juli geerntete
Bovieazwiebel wirkt wohl mit 1.2 g a h d. 1. m. pro kg Ratte annahernd dreimal giftiger auf Ratten, sie besitzt aber eine etwa zehnma1 starkere Wirkung auf das Froschherz. Wenn aber schon die in
der weii3en Meerzwiebel vorhandenen Rattotoxinmengen bei der arzneilichen Verwendung der Droge sich nicht unangenehm bemerkbar
machen, selbst Mischungen von roter und weiBer Meerzwiebel (Bulbus
Scillae Stada) ohne Schaden fur den Patienten verwandt werden,
brauchen wir nioht zu befiirchten, da8 die Boviea unangenehme, durch
das Rattotoxin ausgdoste Nebenwirkungen zeigt.
D. H e r s t e l l u n g u n d P r u f u n g v e r s c h i e d e n e r
P r a p a r a t e aus d e r Z w i e b e l von Boviea.
I. M i l c h z u c k e r v e r r e i b u n g d e r F r i s c h d r o g e.
Zur Herstellung rider Milchzuckerverreibung w'urden am 23. Oktober 1941
151.2 g frische, mit dem Wiegemesser moglichst klein zerschnittene und im
Morser gut zerquetschte Zwiebeln mit 302.8 g Milchzucker innig gemischt.
Die resultierende fliissige lvlasse wurde in einen Thermostaten gebracht. wo
sie bei 800 innerhalb yon 4 Tagen vollig trocknete. Die Ausbeute betrug
319 g. Diese getrocknete Masse wur.de nun im Morser in kleinen Anteilen
K. J a r e t z k y und S. R e b h o l z
350
so lange verrieben, bis nach )dem Auflosen einer kleinen Probe in Wasser
keine gro5eren Drogenteilchen mehr zu erkennen waren. Das Praparat,
welches in einer gut schlieaenden Weithalsflasche aufbewahrt wurde, stellte
ein mittelfeines. fast weiDes, geruchloses Pulver von sii5lichem Geschmack
dar, das auch bei langerem Stehen an der Lvft keine Feuchtigkeit annahm.
Die Auswertung am Frosch wurde mit lO%igen Infusen durchgefuhrt. Sie erfolgte unmittelbar nach der Herstellung a m 5. November 1941, sowie nach langerer Lagerung am 8. Januar 1941, am
2. April 1942 und am 16. September 1942. Wie aus der nachfolgenden
Zusammenstellung hervorgeht, nimmt die Wirkungsstarke der Verreibung beim Lagern nur um ein geringes ab.
F D . - W e r t e e i n e r Encde O k t o b e r b e r e i t e t e n M i l c h z u c k e r v e r r e i b u n g.
Am
FD
.
.
.
.
5. 11.1941
1596
8. 1.1942
1476
2.4. 1942
1284
16.9. 1942
lo00
Die Abnahme betragt nach 2 Monaten lo%, nach 5 Monaten
kaum 20%. nach 10 Monaten erst 33%. Diese relative Konstanz der
Wirkungswerte IaDt eine Milchzuckerverreibung fur eine klinische
Untersuchung durchaus geeignet erscheinen. Es ist nur noch festzustellen, ob bei der Herstellung der Verreibung, etwa beim Zerklein'ern und Zerquctschen der Zwiebel, oder spater beim Trocknen
der fliissigen Masse, wertvollle Wirkstoffe in groBeren oder kleineren
Mengen zerstort worden sind, die Milchzuckerverreibung daher auch
nur einen Teil der in der frischen Zwiebel vorhandenen Wirkstoffc
enthalt.
Nach der beschriebenen Art der Herstellung enthalt die Verreibung 5.078 % trockene Zwiebel. Die Gesamtmenge der Milchzuckerverreibung besitzt gleich naoh der Herstelllung 1596 FD .319 g
= 509 114 FD. Aus 151.2 g frischen Zwiebeln wurden wir durch
Trocknung bei 80° 21.32 g Droge C erhalten, welche, da 1 g dieser
Droge (Ernte Oktober 1941) 23994 FD besitzt, 511 552 FD enthalten
wurde. iDemnach ist also bei der Herstellung der Milchzuckerverreibung kein groBerer Verlust aufgetreten als bei der Herstelllung
von Droge C.
11. T i n k t u r e n a u s D r o g c C.
E s wurde Ende Oktober mit grob gepulverter Droge C der Ernte
1941 nach Vorschrift des DAB. 6 je einc Tinktur mit 96%igem und
70Xigem Alkohol angesetzt. Nach der ersten Auswertung dicser
Tinkturen wurde Mitte November noch eine 10%ige Tinktur mit
96%igem Alkohol angesetzt. Zur Auswertung am Froscih wurden
samtliche Tinkturen mit Wasser so weit verdunnt, daD der Alkoholgehalt unter 20% lag. Da die Wirksamkeit der so verdiinnten Tinkturen auch noch zu stark war, wurden weitere Verdunnungen mit
Wasser hergestellt. Die zu verschiedenen Zeiten ermittelten FD-Werte
sind aus der folgenden Zusammenstellung zu ersehen:
Verwendung ,d.er
Verwendung
,d.er Zwiebel von Boviea rol. Harvey
Tinkturen aus Droge
5ol0ig, Y6°10iger Alkohol
10°/oig. 96OIoiger Alkohol
5ol0ig, 7001,iger Alkohol
I
c
.
.
.
35 1
Auseewertet am
547
-
-
963
1596
-
590
-
1100
289
428
1070
180
400
200
Die mit 70%igem Alkohol hergestellte Tinktur ist gleich nach der
Herstellung mit 1596 FD pro ccm nahezu dreirnal wirksamer
als die mit 96%igem Alkohol hergestellte 5%ige Tinktur, ja, sie
ist sogar wesentlich starker wirksam als eine 10%ige Tinktur
gleicher Alkoholkonzentration gleich nach der Herstellung. Ahnliohe,
wenn auch nicht so krasse Unterschiede hat man bei Priifungen von
Digitalistinkturen verschiedener Alkoholkonzentration festgestellt.
Da die im Juli geerntete Droge C von uns nioht unmittelbar vor
der Herstellung der Tirlkturen auf ihre Wirksamkeit gepruft wurde,
und mit der Miiglichkeit gerechnet werden mu8, daf3 die v d l kommen trockene und sorgfaltig aufbewahrte Droge von Ende Juli
1941 bis Ende Oktober 1941 eine Wertminderung erfahren hat, kann
leider nicht berechnet werden, wie hoch der Verlust an herzwirksamen Stoffen bei Herstellung dieser Tinkturen ist. Nehmen wir an,
die Droge sei wahrend der Lagerung in ihrem Wirkstoffgehalt unverandert geblieben, dann ware bei Herstellung einer Tinktur mit
70%igem Alkohol mit einem Verlust von annahernd 40% der in der
Droge tatsachlich vorhandenen Wirkstoffe zu rechnen, denn 100 ccm
besitzen 100.1596 = 159 600 FD, wahrend 5 g Droge C 5.55430
= 277 150 FD enthalten. Wenn auch zur Zeit noch die Entscheidung
aussteht. ob 7O%iger Alkohol *dieWirkstoffe ganz oder doch nur zu
einem geringen Teil aus der Droge herauslost, s o kann doch einer
Einfiihrung einer mit 70%igem Alkohol bereiteten Tinktur in den
Arzneischatz nicht das Wort geredet werden, betragt doch die
Wirkstoffabnahme innerhalb von 5 Monaten 33%, innerhalb von
10 Monaten sogar nahezu 90%. Die Milchzuckerverreibung ist in
ihrem Wirkstoffgehalt, konstanter und daher der Tinktur vorzuziehen.
Der Nachteil einer geringeren Wirksamkeit einer mit 96%igem Alkohol bereiteten Tinktur wird aber keineswegs, wie das bei der entsprechenden Digitalistinktur der Fall ist, durch eine g r o h r e Stabilitat
ausgeglichen, denn auch die mit 96%igem AJIhohol bereiteten Tinkturen erfahren beim Lagern eine Wertminderung.
111. I n j i z i e r b a r e P r a p a r a t e a u s d e r B o v i e a z w i e b e l .
a) P r a p a r a t a n a l o g d e m I n i e c t a b i l e D i g i t a l i s
d e r Pharmacopoea Helvetica.
Obige Zubereitung des Schweizer Arzneibuches stellt ein haltbares und injizierbares Praparat aus den Digitalisblattern dar.
Bei Herstellung des Bovieaextraktes gingen wir von Droge C
(Ernte Juli 1941) am. Die verwendete Menge betrug 5 g. Wir verfuhren genau nach der Vorschrift der Pharmac. Helv. V, verzich-
352
R. J a r e t z k y und S. R e b h o l z
teten jedoch darauf, am SchluB die wkserige Losung ganz zur
Trockene zu bringen, da das Extrakt ja nicht, wie das Praparat des
Schweizer Arzneibuches, zur Aufbewahrung diente, sondern sofort
auf das Injektionspraparat weiterverarbeitet werden sollte. Wir
damgften vielmehr nur bei gewohnlicher Zimmertemperatur im Luftstrom bis zur Sirupdicke ein, um allen Alkohol zu verjagen. Dann
wurde mit Wasser auf 10 ccm verdunnt.
Zur Herstellung des Injektionspraparates schuttelten wir die wasserige Losung in der vorgeschriebenen A r t zuerst mit 100 ccm, dann
zweimal mit 50 ccm Chloroform aus. Der farblose Ruckstand der
vereinigten abgedunsteten Chloroformlosungen loste sich leicht, k1w
und farblos in Wasser bis auf eine geringe Menge einer spezifisch
leichten, hellockerfarbenen Masse. Der Chloroformruckstand betrug
aus 5 g Droge C 0.0754 g. Seine wasserige Losung wurde auf 100 ccm
aufgefullt und in der vorgeschriebenen Weise konserviert. Die Abfullung erfolgte in Ampullen von 1.1 ccm Inhalt. Sie wurden vor
Licht geschutzt aufbewahrt.
Mit der Auswertung wurde unmittelbar nach der Herstellung des
Praparates am 13. Dezember 1941 begonnen. 1 ccm besaR 310 FD.
Da aus 5 g Droge C 100 ccm Injektionsflussigkeit gewonnen werden,
diese 100 ccm aber nur 31000 FD besitzen. enthalt das Praparat nur
einen Bruchteil der in der Droge vorhandenen Wirkstoffe, ja nur
20% der a n sich schon wenig wirksamen, mit 70%igem Alkohol bereiteten Tinktur. Es ist dies wenigstens zum Teil darauf zuruckzufuhren, da8 das Praparat nur das in Choroform losliche Bovieatoxin A enthalten kann, nicht jedoch das vie1 starker wirksame, in
Chloroform unlosliche Bovieatoxin B. Eine reine Losung des Bovieatoxins A stellt das Praparat aber auch noch keineswegs dar. Es muR
mit unwirksamen Substanzen verunreinigt sein, besitzt doch das
Bovieatoxin A nach S c h e e r m e s s e r bei Prufung im Februar
2.5 Millionen FD, der gesamte Chloroformruckstand in Mengen
von 0.0754 g dagegen nur 31000 FD, was einer Wirksamkeit von
411 150 FD/g entspricht. Die Ausbeute an herzwirksamen Substanzen
ist bei der Herstellung dieses Praparates so gering, daf3 das hier ein
geschlagene Verfahren zur Herstellung eines Handelspraparates nicht
empfohlen werden kann, obwohl das Praparat relativ bestandig ist
und iioch nach lomonatiger Lagerung 200 FD aufweist.
b) E i n d u r c h A u f l o s e n e i n e s a u s f r i s c h e r Z w i e b e l
g e w o n n e n e n R o h g 1 y k 0 s i d g e m i s c h e s h e r g e s t e 1,l t e s
injizierbarespraparat.
Nachdem das Verfahren des Schweizer Arzneibuches zur Herstellung eines injizierbaren Bovieaprlparates sich nicht bewahrt hat,
wurde versucht, ein solches Praparat durch Auflosen eines Rohglykosidgemisohes zu gewinnen, das wir uns unter Verwendung eines
von S t o 1 I und K r e i s zur Isolierung der Scillarene ausgearbeiteten
und von S c h e e r m e s s e r zur Reindarstcllung der Bovieatoxine angewandten Verfahrens herstellten.
Anfang Dezember 1941 wurden 400 g frische Zwiebel mit dem Wiege-
messer fein zerschnitten, im Morse, zerquetscht und mit 320 g Ammonium-
Verwandung der Zwiebel von Boviea vol. Harvey
353
sulfat griindlich gemischt. Hierauf wurde die Masse stark abgepre8t. Der
Riickstand wuade zuerst eine Stun,de bei 650, dann bei 400 im Thermostaten
getrocknet, anschlieBend gut zerkleinert. Zur Gewinnun der Glykosi.de
wurde das so erhaltene Granulat viermal rnit ,der fiinffacfen Menge Essigester je 12 S t m d e n lang ausgeriihrt. Nach d.er vierten Extraktion waren rnit
der K e 11 e r - K i 1 i a n ischen Reaktion keine herzwirksamen Glykoside mehr
nachweisbar. Die vereinigten Ausziige wurden filtriert. Ebenso w w d e aLch
d e r PreBsaft mit Essigester wi,ederholt ausgeschiittelt und auch .diese Ausziige klar f,iltriert. Sie wurden mit ,den m d e r e n Ausziigen vereinigt un,d bei
moglichst niedr,iger Temperatur abgedunstet. Der Riickstan,d wurde als
braune, klebrige Masse erhalten, .die mit trockenem Xther so lange gewaschen
wurde, bis sich d,arin nichts mehr loste. Zur Entfernung eventueller Reste
von Ammoniumsulfat wurde .das Pulver nochmals in absolutem Alkohol gelost, fiiltriert und .das klare Filtrat vorsichtig eingedunstet. So e h i e l t e n wir
aus 400 g Friscbdroge 0.1964 g = 0.049% eines braunen, nicht hygroskopisohen
Pulvers. Es loste sich leicht, klar, hellgelb .in Wasser bis auf eine geringe
Menge einer .dunkelbraunen, knetbaren Masse. Die Losung wurde auf 100 ccm
aufgefiillt, mit 0.5% Phenol versetzt und in Ampullen von 1.1 ccm Inhalt abgefiillt. Sie wurden vor Licht geschiitzt aufbewahrt.
Die unmittelbar nach ,der Herstellung am 12. Dezembrr 1941
durchgefuhrte Auswertung am Frosch ergab 909 FD, Aus 400 g
frischer Zwiebel kann man durch Trocknung bei 80° rund 60 g
Droge C gewinnen. Eine im Dezember geerntete Droge C wurde von
uns zwar nicht ausgewertet, wohl aber eine Ende Oktober und Mitte
Fcbruar geerntete Droge. Beide Drogen unterschieden sich nicht
\vesentlich in ihrer Wirksamkeit (s. p. 42), so da8 wir fur die im
Ilezember geernt,ete ,Droge C eine mittlere Wirksamkeit von
25000 FD annehmen konnen. 60 g Droge C (Ernte Dezember 1941)
wurden somit bei Auswertung als Infus 1.5 Millionen FD enthalten.
Da das gesamte, aus 400 g friscber Zwiebel gewonnene Praparat jedoch nur 90900 FD hat, ist bei der Herstellung des injizierbaren Praparates ein Verlust von 1.41 Millionen FD = 94% eingetreten. Mit
Riicksicht auf die geringe Ausbeute an herzwirksamen Substanzen erscheint auoh dieses Verfahren wenig geeignet zur Herstellung eines
Handelspraparates, obwohl die Bestandigkeit dieses Praparates relativ
gut ist. denn nach lomonatiger Lagerung betrug die Wirksamkeit noch
500 FD.
S c h r i f t t um.
(1) (H e c k e r , Praktische Arzneimittellehr, Bd. I, S. 649 (1814).
(2) R. J a r e t z k y , Arch. Pharmaz. Ber. Dtsch. Pharmaz Ges. 273, 334 ff.
(1935).
(3) R. J a r e t z k y un,d F. N e u w a 1,d , ebenda 276, 114 ff. (1938).
(4) R. J a r e t z k y und S. R e b h o l z , 2.ges. exp. Med. 111, 2. Heft (1942).
(5) M a d a u s und K o c h , eben~da107, Bd. 140, 190 ff. (1940).
(6) P i c a r .d , Dissertation Utrecht, 1936.
(7) K i p p e r g e r , Grundhgen der praktisohen Pflanzenheilkmde, 1937.
(8) S c h e e r m e s s e r , Untersuchungen iiber das Vorkommen von herzwirk-
samen Glykosiden in der .Familie der Liliaceen unter besonderer Beriicksichtigung von Boviea volubilis. Diss. Braunschweig, 1936.
(9) S t o i l und R e n z , Helv. chim, Acta 25, 4 3 - 6 4 , 2/2 (1942). Basel.
Chem.-pharmaz. Labor ,,Sandoz".
.\rehi\, und Berichte 1943
26
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