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Verwendung der p-Oxybenzoesureester zur Sterilhaltung Sterilisation und Desinfektion.

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pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
381.
653
Th. Sabalitschka:
Verwendung der peOxybenzoesaureester
zur Sterilhaltung, Sterilisation und Desinfektion.
(Vorgetragen in der Sitzung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft
bei Nder Versammlung Deutscher Naturforscher und Arzte, Konigsberg.)
Eingegangen am 13. Oktober 1930.
Bei der Priifung der Wirkung chemischer Stoffe auf Mikroorgas
nismen haben wir prinzipiell zwei Methoden zu unterscheiden:
1. Die Ermittlung der abtotenden Wirkung der Stoffe gegeniiber
LMtikroorganismen, der direkten Sterilisationswirkung,
2. die Ermittlung der entwicklungshemmenden oder entwicklungss
verhindernden Wirkung der Stoffe gegeniiber Mikroorganismen,
des Konservierungsvermogens, der antiseptischen oder sterils
haltenden Wirkung.
Die abtotende Wirkung wird heute meist derart festgestellt, da8
man Losungen verschiedener Konzentrationen des zu priifenden
Stoffes auf die an Trager, sogenannte Keimtrager, gebundenen Mikroi
organismen einwirken la&. Man trocknet an Granaten, Seidenfaden
oder Batistlappchen frische wasserige Aufschwemmungen einer
Kultur des betreffenden Mikroorganismus an, legt die Trager dann
verschiedene Zeiten in Losungen des zu priifenden Stoffes ansteis
gender Konzentration, hierauf in Nahrbouillon und beobachtet das
weitere Verhalten des Mikroorganismus; meist stellt man dabei fest,
ob noch eine Entwicklung stattfindet oder nicht, ob also der Mikror
organismus abgetotet ist oder nicht.
Bei diesem Verfahren zur Ermittlung der abtotenden Wirkung
sind wahrend der Einwirkung des Stoffes auf den Mikroorganismus
Nahrstoffe moglichst ausgeschlossen, da die Bestandteile des Nahrr
mediums die zu priifenden Stoffe mehr oder wentiger binden und SO
ihre abtotende Wirkung mehr oder weniger aufheben konnen. Im
Gegensatz dazu laBt man bei der Ermittlung der entwicklungss
hemmenden oder entwicklungsverhindernden Wirkung von Stoffen
diese im Nahrboden auf die Mikroorganismen einwirken. Wahrend
bei dem vorhergehenden Verfahren die Einwirkung des Stoffes auf
den Mikroorganismus nur eine voriibergehende war, besteht sie hier
dauernd. Unter Entwicklungshemmung oder Entwicklungsverhindes
rung verstehe ich eine vollige Unterbindung des Wachstums, der Vers
mehrung der Keime durch den Giftstoff. Da man hier also die Unterr
bindung des Wachstums beobachten will, ist die Anwesenheit von
genugend Nahrmaterial Voraussetzung. Man versetzt bei diesem Vers
fahren das Nahrmedium mit steigenden Konzentrationen des zu
priifenden Giftstoff es, tragt moglichst gleiche Mengen der Keime in
die einzelnen Proben ein und stellt fest. bei welcher Konzentration
654
T h.
S a b a1i t s c h ka
die Entwicklung gerade vollkommen unterbunden wird; ob dabei auch
eine Abtotung der Keime stattfindet, wird rneist nicht berucksichtigt.
Will man dies feststellen, so ubertragt man die Keime nachtraglich
auf ein keinen Giftstoff enthaltendes Nahrmedium und beobachtet,
ob sie sich jetzt noch entwickeln.
Es leuchtet ohne weiteres ein, daB man unter diesen Bedingungen
ganz andere Verhaltnisse der WirkungsgroiSen fur verschiedene Stoffe
finden kann, als bei der Ermittlung der Abtotung. Je leichter der zu
prufende Giftstoff vom Nahrmedium gebunden wird oder mit ihm
reagicrt, desto mehr muD seine Wirkung auf die Keime fallen. Bei
den durch Halogenabspaltung wirkenden Stoffen kann man z. B. fur
die Entwicklungsverhinderung sogar hohere Konzentrationen be.
notigen als fur die Abtotung desselben Mikroorganismus bei der
Keimtragermethode. Verfolgt man bei einer groi3eren Anzahl ches
mischer Stoffe die abtotende Wirkung rnit Hilfe der Lappchens
methode und zieht aus den Beobachtungen SchluRfolgerungen fur die
Beziehung zwischen der Konstitution der Stoffe und ihrer Wirkung
auf Mikroorganismen, so gelten diese nur f u r die bestehenden Ver.
suchsbedingungen, also fur Abwesenheit von Nahrmaterialien; bei
deren Gegenwart konnen sich die WirkungsgroDen der einzelnen
Stoffe ganz anders verhalten. Es besteht aber auch unter AusschaL
tung der durch das Arbeiten unter verschiedenen Versuchsbedins
gungen bewirkten Verschiedenheit des Verhaltens nicht immer
Symbasie zwischen abtotender und entwicklungsverhindernder Wirs
kung gegeniiber demselben Mikroorganismus. Es konnen Stoffe eine
starke entwicklungsverhindernde Wirkung, aber keine abtotende
haben, so z. B. das Toluol.
Sie wcrden daraus erkennen, da8 z. B, die Eignung von Stoffen
zur Konservierung von Lebensmitteln und dergleichen nur nach der
zweiten Methode ermittelt werden kann. Bei der Konservierung von
Lebensmitteln besteht nicht nur die Anwesenheit von Nahrstoffen,
es ist hier auch der Mikroorganismus der Einwirkung des Konsers
vierungsmittels dauernd ausgesetzt, so daO die Bedingungen ganz
andere sind als bei dem Verfahren der Erpittlung der abtotenden
Wirkung. Der dauernden Einwirkung des Konservierungsmittels ist
der Mikroorganismus auch bei der von mir insbesondere zu behans
delnden Sterilhaltung pharmazeutischer Losungen ausgesetzt, wahrend
Nahrstoffe hier nur in geringcm MaDe in Betracht kommen.
Es waren diese beiden Verfahren kurz zu erlautern, da sie beide
zur Methodik der jetzt zu berichtenden Versuche gehoren. So prufte
ich nach beiden Verfahren die Wirkung der Ester der psoxybenzoes
saure auf Mikroorganismen. Urn die dnbei gefundenen Wirkungen
miteinander vergleichen zu konnen, beziehe ich die fur die Abtotung
oder Entwicklungsverhinderung jeweils benotigte, geringste Konzens
tration der Stoff e auf die Phenolkonzentration, welche unter genau
denselben Bedingungen denselben Effekt erzielt. Es wird die Kens
zentration des Phenols durch die dieselbe Wirkung erzielende Kons
653
pOxybcnzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
zentration des gepriiften Stoffes dividiert, wobei man die Konzenr
tration in Mol ausdriickt, da damit der EinfluB der chemischen Kons
stitution auf die Wirkung klarer zu erkennen ist. Die erhaltenen
Quotienten werden als Wirkungsgrade bezeichnet; die Wirkungsgrade
der Stoffe und des Phenols verhalten sich umgekehrt wie die jeweils
zum gleichen Effekt benotigten Konzentrationen, der Wirkungsgrad
des Phenols wird gleich 1 gesetzt.
Die so gefundenen Wirkungsgrade der pOxybenzoesaureester
fur die Abtotung und Entwicklungsverhinderung von Staphylococcus
pyogenes aureus berichtet Tab. 1.
Tabelle 1.
I
I
Phenol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
prOxybenzoesaure-Methylester . . . . . . .
psOxybenzoesaurerXthylester . . . . . . . . .
pOxybenzoesauresPropylester . . . . . . . .
prOxybenzoesauresButylester . . . . . . . . .
psOxybenzoesauresIsoamylester . . . . . . . .
psOxybenzoesauresBenzylestcr . . . . . . . .
I
I
Abtotung
1
2.6
7
15
37
61
83
Entwicklungss
verhinderung
1
3
8
17
32
50
109
Ahnliche Wirkungsgrade ergaben Versuche mit den verschiei
densten anderen Mikroorganismen. Diesen Estern kommt somit eine
bemerkenswerte bakterizide und antiseptische Wirkung zu qnd es
war angezeigt, deren Ausnutzung in der Sterilhaltung und direkten
Sterilisation von Lebensmitteln. pharmnzeutischen und technischen
Materialien anzustreben. Ihre Verwendung fur Lebensmittel und
pharmazeutische Praparate setzt ihre Unschadlichkeit voraus. Die
von K. S c h ii b e 1 und J. M a n g e r I) ausgefiihrte pharmakologische
Untersuchung zeigte, daR Methyls, Athylr und Propylester der pOxyr
benzoesaure die unschadlichsten aller bisher als Konservierungsi
mittel geeignet gefundenen Substanzen sind; es erwiesen sich diese
Ester namlich als zweir bis viermal weniger schadlich als die bisher
als Konservierungsmittel vie1 benutzte und geduldete Benzoesaure.
Ebenso ungiftig ist nach meinen Beobachtungen der Benzylester. Ein
720 g wiegendes Meerschweinchen erhielt 19 Tage lang je 1 g Benzylr
ester, wobd nicht die geringste Schadigung der Gesundheit zu be3
obachten war; soweit ein Vergleich von Meerschweinchen und
Mensch zulassig ist, wiirde dies einer taglichen Verabfolgung von
90 g Benzylester an einen 65 kg wiegenden Menschen entsprechen.
Somit bestehen gegen die Haltbarmachung von Materialien, die in
den Korper von Mensch oder Tier eingefuhrt werden sollen, mit
I)
Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 146, 208 (1929); Munch. med. Wchschr.
77, 13 (1930).
T 11. S a b a 1 i t s c h k a
656
diesen Estern keinerlei hygienische Bedenken; viclmehr ist die Aufs
findung der Wirkung der Ester auch vom Standpunkt der Hygiene
gerade als ein Portschritt anzusehen. Auf die zahlreichen bisher be<
kannt gewordenen Anwendungsmoglichkeiten der Ester zur Halts
barmachung sei hier nicht eingegangen, wohl seien einige neue A m
wendungsmoglichkeiten besprochen.
Zu den unerfreulichen Beobachtungen in der Apotheke gehort
die Vegetation von Mikroorganismen in den verschiedenen wasses
rigen Losungen oder auch im destillierten Wasser. Gerade in jiingster
Zeit befafiten sich zwei Autoren eingehend mit diesem Milbtand,
namlich E. M o d e r s p a c h * ) und K. C. B e r t h e l ~ e n ~ ) In
.
Losungen von Borsaure, Kaliumchlorat und Alaun, in Liquor Kalii
arsenicosi und Liquor Ferri albuminati fanden sie Bakterien, Mefen
und Schimmelpilze, in Losungen von Zinksulfat, Weinsaure, Morphins
chlorid und Atropinsulfat Bakterien und Schimmelpjlze, in Losungcn
von Borax, Natriumbromid, Kokainchlorid und Koffein Schimmels
pilze, in Losung von Natriumsalizylat Sarcinen. In den Losungen von
pflanzlichen Bestandteilen, also in Infusen und Dekokten, ferner in
Sirupen. war die Vegetation der Mikroorganismen besonders uppig.
Schon friiher hatte N o r g a a r d 9 in Morphinlosungen das reichs
liche Vorkommen von Schimmelpilzen, E. W i r t h s, in Borsaures
losungen die Entwicklung von Torulahefe beobachtet. Im destillierten
Wasser fand K. C. B e r t h e 1 s c n eine Saroine, Bac. prodigiosus und
ein kurzes gramnegatives Stabchen.
Gemeinsam mit E. B o h m beobachtete ich das Verhalten einer
Anzahl Losungen wahrend der Aufbewahrung und die konsers
vierende Wirkung des Methyls und Propylesters der psoxybenzoes
saure.in diesen Losungen. Die Losungen wurden unter den in Apos
theken geltenden Bedingungen zubcreitet, zwei getrennte Anteile
der Losungen wurden aber noch durch Hitze sterilisiert. Die beiden
sterilisierten Anteile der Losungen bewahrten wir in mit Watteo
stopfen verschlossenen Flaschen auf, wahrend die Flaschen der nicht
sterilisierten Losungen mit Korkstopfen verschlossen waren. Samts
liche Losungen iiberliel3en wir bei Zimmertemperatur 4 Monate sich
selbst. Dann zentrifugierten wir 10 ccm jeder Losung, gossen die
Fliissigkeit aus dem Zentrifugierglas fast ganz aus und iibertrugen
von dem Zentrifugierriickstand mit eincr Platinose auf Agar, wie
auch auf Nahrbouillon. Die dort zur Entwicklung gekommenen
Mikroorganismen wurden soweit als moglich identifiziert. Die
Nahrbouillon, welche die aus den nicht durch Konservierungsmittels
zusatze haltbar gemachten Losungen isolierten Mikroorganismen
enthielt, zentrifugierten wir, nahmen den Zentrifugierriickstand mit
0.8 % iger Kochsalzlosung auf und gaben von dieser Aufschwemmung
2)
Ber. ungar. harmac. Ges. 1929, 301; Schweiz. Apoth.sZtg. 68, 123
(1930); Zcntralblatt Pharmaz. 25, 275 (1929).
3) Pharmaz. Zentralhalle 70, 37 (1929).
4)
Schweiz. Apoth.Ztg. 60, 4.53 (1922).
5 ) Munch. med. Wchschr. 72, 2019 (1925).
!
piosybenzoeslureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
657
0.1 ccm auf je 10 ccm der nicht sterilisierten, aber mit den Estern
versetzten Losungen. Von diesen Gcmischen wurden nach 3 und
6 Tagen wieder je 10 ccm zentrifugiert; den Ruckstand pruften wir
auf die Anwesenheit entwicklungsfahiger Mikroorganismen, wobei
wir nur auf Nahrbouillon ubertrugen. Aunerdem impften wir nach
4 Monaten je eine ursprunglich durch Hitze sterilisierte Losung
durch Eintragung einer Auf schwemmung von Bacterium coli und
Staphylococcus pyogenes aureus und pruften die Entwicklungsfahig:
keit der sich 3 und 6 Tage in den Losungen befindenden Mikros
organismen in gleicher Weise wie oben durch Ubertragen in Nahrs
bouillon. Die nicht sterilisierten Losungen und den 2. Anteil der
ursprunglich sterilisierten Losungen lieisen wir weitere 8 Monate
stehen, wobei wir die Flaschen alle 3 bis 4 Wochen mehrere
Minuten offneten und so Gelegenheit zur Infektion gaben. Nach Abs
lauf der 8 Monate wurden die Losungen in gleicher Weise wie nach
4 Monaten auf den Gehalt an lebenden Kcimen untersucht. Die
Losungen wurden einmal mit vorher gckochtem destilliertem Wasser
hcrgestellt, ferner mit destilliertem Wasser, in welchem wahrend des
Kochens 0.1, 0.15 und 0.2% psOxybenzoesauremethylester oder 0.1 %
eines Gemisches gleicher Teile Methyls und Propylester der p 0 x y
benzoesaure gelost waren. Auch das zu Versuchsreihe 10 benutzte
destillierte Wasser wurde in gleicher Weise gekocht. Bei jeder Kons
zentration der einzelnen Versuchsreihen sind somit dreierlei
Losungen zu unterscheiden: 1. eine nicht sterilisierte Losung (1) und
2. und 3. je einc sterilisierte Losung (2, 3). Alle Losungen wurdcn
nach 4 Monaten auf ihren Gehalt an entwicklungsfahigen Mikros
organismen durch Oberimpfen auf Nahragar (I a) und Nahrbouillon
(I b) gepruft. Die dabei aus der nicht sterilisierten und kein Konsers
vierungsmittel enthaltenden Losung isolierten Mikroorganismen
waren auf die gleichartigen nicht sterilisierten, aber mit Konser;
vierungsmitteln versetzten Losungen uberzuimpfen, und ihre Entwicks
lungsfahigkeit war nach weiteren 3 (I1 a) und 6 (I1 b) Tagen durch
Ubertragen auf Nahrbouillon zu ermitteln. Die sterilen Losungen 2
waren nach 4 Monaten mit Bacterium coli (111) und Staphylococcus
(IV) zu impfen, die Entwicklungsfahigkeit dieser Mikroorganismen
war nach 3 (111 a, IV a) und 6 (111 b, IV b) Tagen durch Uberimpfcn
auf Nahrbouillon festzustellen. Bei den sterilisierten Losungen 3 war
die Moglichkeit der Infektion einfach durch haufigen Zutritt von
Luft gegeben und die Prufung der Entwicklungsfahigkeit der so
in die Losung gelangten Mikroorganismen erst nach 12 Monaten
durch Uberimpfen auf Nahragar (Va) und Nahrbouillon (Vb) durchs
zufuhren. Zu den Vcrsuchen benutzten wir folgende Losungen: Borr
saure 3 %ig, Kaliumchlorat 4 % ig, physiologische Kochsalzlosung
DAB. VI, Natriumbromid 20%ig, Natriumsalicylat 5 % ig, Zinksulfat
1%jg, arsenige Saure 1%ig, Morphinchlorid 2%ig, Codeinphosphat
1%ig; auDerdem stelltcn wir Versuche mit destilliertem Wasser an.
Die Ergebnisse der Versuche zeigt Tab.2.
und - bedeutet Statts
finden oder Ausbleiben einer Entwicklung der Mikroorganismen. Die
bei den einzelnen Losungen jeweils zu beobachtenden Mikroorgas
nismen sind ebenfalls vermerkt.
+
658
Th. S a b a l i t s c h k a
1. Borsaurelosung, 396ig :
Tabelle 2.
-
-
V
Ester
Methyl Propyl
-.
i
0.1
1
A- Pr+ T-
A- Pr-
T-
0.15
2
3
I
2
3
A-
P r t T-
A- Pr-
T-
1
A-
Pr-
2
3
1
2
3
X- Pr- T-
0.2
0.05
+ 0.05
T--
A- Pr- T-
-4- Pr-
T-
1
0.0
2
3
I)
2)
3)
Aktinomyces (A), Proteus vulgaris (Pr), Torulahefe (T).
Eine Sarcine.
Aktinomyces, eine Sarcine, Torulafhefe, Mucor.
2. Kaliumchloratlosur
-
O/,,
0.1
0.15
0.2
V
I1
Ester
Methyl Props1
-
4%ig:
--
a
1
Mi- Pe- St+
Mi-
M - Pe- St-
Mi- Pe- St-
Mi- Pe - St-
Mi- Pe- St-
Mi- Pe- St-
Mi- Pe- St-
h
a
b
Pe- St+
2
3
1
2
3
1
2
3
0.05 .+0.05
0.0
1
2
3
1
2
3
~
Gram ositive und gramne ative kurze Stabchen.
Mikroiokken (Mi), Penicilgum (Pe), grampositve und gramnegative
kurze Stabchen (St).
3) Grampositive und gramnegative kurze Stabchen.
4)
Aspergillus, Penicillium, grampositive und gramnegative, kurze Stabchen.
659
prOxybenzoesiiureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
-
-
3. Physiolc ische Kochsalzlosung:
V
Ester
O/o
M
c
W
l
Propyl
0.1
-
a
1
2
H+ St+
H-
St+
H-
St-
H-
St-
H-
St-
H- St-
H-
St+
H-
b
3
1
2
0.15
0.2
+0.05
0.05
3
1
2
3
I
2
3
St-
1
2
3
0.0
1)
2)
6)
Grampositive und gramnegative Stiibchen, schwaches Wachstum.
Kurze Stiibchen, schwaches Wachstum, gelatineverfliissigend, g r a m s
ac. subtilis?).
(H),
grampositive und gramnegative Stiibchen (St); Bac. subtilis?
Gmmposibive und gramnegative Stiibchen.
0 ) Bac. subtilis.
Bac. subtilis.
4. Natriumbromidlosu
-
O/o
Eater
Methyl Propyl
0.1
0.2
+0.05
=
IV
I1
--
b
a
I
Pe+
s-
Pe-
S-
3
1
2
3
Pe-
S-
Pe-
S-
1
2
3
Pe-
S-
Pe-
S-
1
Pe-
S-
Pe-
S-
2
0.15
0.05
E, 2O%ig:
2
3
I
0.0
2
3
1)
a)
Pen lium (Pe), Sarcinen, grampositiv und gramnegativ (S).
Sarc ,en,grampositiv und grrunnegativ.
V
Th. S a b a l i t s c h k a
660
5. Natriumsalic .latlosung, 5%ig:
-
"I,, Ester
Methyl Propyl
-1
0.1
2
3
1
0.15
2
3
1
0.2
2
3
0.05 3 0.05
b
a
1
2
c- s-
st+
c- s-
Stf
c- s-
St-
c- s-
St-
c- s-
St-
c- s-
St-
c- s-
Stt
c- s-
St-
3
1
0.0
2
3
Kurze Stiibchen, selir schwaches Wachstum.
Kokken (C).grampositive und gramnegative Stibchen (St).
Sarcinen (S).
4)
Stabchen, grampositive und gramnegative, gelatineverflussigende
(Bac. subtilis?).
I)
2)
3)
--
6. Zinksulfatlosung, 1 %ig:
-
Methyl Propy
0.1
I1
I
Ester
O/,
1
d
Mi+ Pe- Pr-
b
Mi- Pe- Pr-
2
>
1
0.15
Mi- Pe- Pr-
1
0.05
+ 0.05
-
-I
-
Mi- Pc- Pr-
2
3
0.2
+I
Mi- Pe- Pr-
Mi- Pe- Pr-
Mi- Pe- Pr-
Mi- Pe- Pr-
2
3
1
2
3
1
0.0
2
3
*) Mikrokokken, grampositiv (Mi), Bac. prodigiosus (Pr), Penicillium (Pe).
Bnc. prodigiosus.
3) Bac. prodigiosus, Penicillium.
Bac. prodigiosus, Penicillium, grampositive, bewegliche gelatinever.
flussigen,de Stabchen (Bac. subtilis?).
2)
4)
pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
661
7. Arsenige
Saurelosu g, l % i g :
-
I
O/,
Ester
Methyl ProPYl
~
~~~
0.1
0.2
+ 0.05
b
a
~~
~
Mi- Pe- Su
1
2
3
1
2
3
1
0.15
0.05
-
-
2
3
1
2
3
+
~~
~
Mi- Pe- Su-
Mi- Pe-Su-
Mi- Pe- Su-
Mi- Pe- Su-
Mi- Pe-Su-
Mi- Pe- Su+
Mi- Pe-Su-
1
2
3
0.0
1)
2)
Gramnegative Mikrokokken (Mi), Bac. subtilis (Su), Penicillium (Pe).
Penicillium, hauptsachlich Sporen.
-
8. Moruhinchloridlosu 2, 2%ig:
-3
Ol0
Ester
Melhyl Propyl
0.1
-
I
1
2
3
1
0.15
2
3
0.2
0.05 -t- 0.05
0.0
1
2
3
1
2
3
1
2
3
V
I1
I
b
A- Pe- S t t
A- Pe- St+
A- Pe- St-
A- Pe- St-
A - Pe-St-
A- Pe- St-
A- Pe-St-
A- Pe- St-
Gramnegative Stabchen, schwaches Wachstum.
Actinomyces (A), grampositive und gramnegative Sarcinen, grams
negative gelatineverfliissigende lange Stabchen (St), Penicillium (Pe).
3) Penicilliumsporen.
4)
Aspergillus und Penicillium.
6 ) Neben allen vodhergenannten Mikroorganismen noch gramncgative
Mikrokokken.
Archiv und Berichte 1930
43
662
Th. S a b a l i t s c h k a
-
9. Codeinphosphatlosung, 1 %ig:
-_
Ol0
Methyl Propyl
1
0.1
l
a
b
I
Is- Mi+ Pe- St+ As- Mi- Pe- St-
2
3
0.15
0.2
0.05
I1
Ester
+ 0.05
1
2
3
1
2
3
1
Is- Mi- Pe- St- As- Mi- Pe- St4s- Mi- Pe- St- As- Mi- Pe- St4s- Mi- Pe- St- As- Mi- Pe- St-
2
3
1
2
3
0.0
1) Aspergillus (As). Mikrokokkus canditans (Mi), Penicillium
(Pe),
grampositive und gramnegative kurze Stabchen (St).
*) Grampositive und gramnegative, Gelatine rasch verflussigende Stabs
chen, Aspergillus, Penicillium.
--
10. Destilliertes Wasser:
-
O/,
Ester
Methyl Propyl
0.1
0.15
0.2
0.05
0.0
+ 0.05
-
a
b
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
s p + St+
sp- St-
sp-
St-
sp-
St-
sp-
St-
sp-
St-
s p + St-
sp- St-
1
2
3
ange Stabchen (St), Schimmelpilze
1) Grampositive und gramnegative
sporen (Sp).
663
pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
Tab. 3 gibt die in den nicht sterilisierten Losungen nach 4 und
12 Monaten und in den ursprunglich sterilisierten, nachtraglich aber
der Infektion durch Luftkeime ausgesetzten Losungen nach 12 Mos
naten gefundenen Mikroorganismen an.
Tab. 3.
-4ctinomyces . . . . . . . . . . . . .- AC
hspergillus . . . . . . . . . . . . . - AS
Hefen
- He
. . . . . . . . . . . . . . Kokken . . . . . . .
= CO
Mikrokokken .
. . .
. . . . . . =
Mi
Mucor . . . . . .
. . . .
. . - Mu
Myzel . .
. . . . . . . . . . - MY
Penicillium . . . . . .
. . . . . . - Pe
Bacillus prodigiosus . . . .
. . . . _ Prd
Proteus vulgaris . .
. . . . . . - Prt
- Sa
Sarcinen . . . . . . . . . . . . . . - SP
Sporen von Schimmelpilzen . . . . . . Stabchen .
. . . . . . . . . . . - St
Bacillus subtilis . . . . . . . . . . . - su
Torulahefe . . . . . . .
. . . . . _ To
Verzweigte Fiiden mit Pigment . . . . . - Fii
. . . . . .
Nicht sterilisiert
I sterilisiert
I Nach 4 Monaten 1 Nach 12 Monaten INach 12 Monaten
I
. . .
Borsaure 3°/0
Kaliumchlorat 4OlO .
Kochsalz physiol. .
Nutriumbromid 200/0
Natriumsalic 1st 5olO
Zinksulfat l o z
Arsenige Saure i O / i
Morphinchlorid 2olO
Kodeinphosphat
Wasser dest. . . .
I
A c Prt To
St Mi Pe
St H e
Sa Pe
St c o
Mi Prd Pe
Mi Su Pe
Ac St Sa Pe
St Mi Pe As
St s p
I
Ac Prt To Sa My
St Mi Pe Prd As
St He As Fii
Sa Sp
St c o
Mi Prd Pe
Mi Su Pe
Ac St Sa Mi Pe As
St Sa Prd Pe As
St Sp As Fa
A c Sa To Mu
St Pe As
su
Sa
St
St Prd Pe
Eine genaue Differenzierung der isolierten Mikroorganismen
wurde nicht immer durchgefuhrt; sie ist mitunter schwierig, da die
Mikroorganismen unter dem EinfluB der Chemikalien oder des Nahre
stoffmangels morphologische Veranderungen erfahren, ohne dal3 sie
dabei aber absterben, worauf auch schon K. C. B e r t h e l s e n
hinweist.
Der kunstlich eingetragene Staphylococcus starb ohne Zusatz
eines Konservierungsmittels in keiner Losung innerhalb 6 Tagen ab,
auch nicht in destilliertem Wasser, das kunstlich eingetragene Bacs
terium coli starb ohne Zusatz eines Konservierungsmittels innerhalb
6 Tagen nicht ab in der Losung von Borsaure 3%. arseniger Saure 1%,
Morphinchlorid 2 %, Codeinphosphat 2% und physiologischer Koche
salzlosung.
Diese Versuche bestatigen das bereits von den vorher erwahnten
Autoren beobachtete Auftreten der verschiedensten Mikroorganismen
in den in Apotheken hergestellten oder vorratigen Losungen. Da
43'
661
Th. Sabalitschka
auch sogar in destilliertem Wasser verscbiedene Mikroorganisxcn
lebcnsfahig bleiben und sich vermehren, konnen die in den Losungen
gcfundenen Mikroorganismen schon von dem verwendeten Wasser
herriihren. Sie konnen auch mit den gelosten Chemikalien einge:
schleppt scin; diese sind keineswegs frei von Keimen, selbst z. B.
aus Borsiiure lassen sich, wie nachher noch erwahnt wird, entwick:
lungsfahige Kcime isolieren. Die meisten Mikroorganismen durftcn
abcr aus der Luft oder von den Korkstoffen in die Losungen gelangen.
Daher ist das Auftreten der einzelnen Mikroorganismen auch in der
glcichen Losung vom Zufall abhangig, vor allem von der Anwesenheit
der cinzelnen Mikroorganismen in dcm Raum, in welchem die GefaDe
geoffnet wurden. Es sei noch bcsonders darauf hingewiesen, daI3
selbst in den doch haufig als Antiseptika bcnutzten Losungen von
Borsaure, Kaliumchlorat und Zinksulfat verschiedene Mikroorga:
nismen lebensfahig bleiben. Damit ist ja nur die jedem Apotheker
langst bekannte Triibung und Flockenbildung in Losungen von Bor;
saure und Zinksulfat durch Mikroorganismen bestatigt. Auch gegeii
die fur hohere Tiere stark giftigen Alkaloidsalze erw,iesen sich bei
unseren weiteren Versuchen dsie Mikroorganismen ziemlich wider5
standsfahig. So kamen kiinstlich eingetragene Bacterium coli und
Staphylococcus pyog. aur. in 0.001 % iger Atropinsulfatlosung und
0.005%iger Strychninnitratlosung zur Entwicklung und starben dort
auch innerhalb 8 Tagen nicht ab; dies erinnert a n die friiher von mir
beobachtete Widerstandsfahigkcit hoherer Pflanzena) und niederer
Tiere') gegen Strychninsalz.
Ein Zusatz von 0.1 % psOxybenzoesauremethylester zu den nicht
sterilisierten Losungen setzte bereits die Entwicklung der Mikro5
organismen stark herab. Ganz frei von entwicklungsfahigen Mikro:
organismen waren bei einem solchen Zusatz nach 4 Monaten die
Losungen von Borsaure, Natriumbromid, Zinksulfat, arseniger Saure,
Kodeinphosphat und destilliertem Wasser; Kaliumchloratlosung,
physiologische Kochsalzlosung, Natriumsalizylatlosung und Morphin:
chloridlosung enthielten nur noch grampositive und gramnegativc
Stabchen von reduziertem Wachstum. Bei Zusatz von 0.15% p=Oxyl
benzoesauremethylester waren samtliche Losungen nach 4 Monaten
frei von entwicklungsfahigen Mikroorganisrnen. Der Zusatz von 0.1 %
p5Oxybenzoesauremethylester hob innerhalb 6 Tagen die Entwick.
lungsfahigkeit der aus dem unkonservierten Versuch isolierten kiinst.
lich eingetragenen Mikroorganismen meistens auf, immer die Ent5
wicklungsfahigkeit der kunstlich eingetragenen Bact. coli und
Staphylococcus. Bei einer Steigerung des Zusatzes von Methylester
auf 0.15% war dann die Entwicklungsfahigkeit aller kiinstlich ein:
getragenen Mikroorganismen innerhalb 6 Tagen aufgehoben, meistens
bereits nach 3 Tagen, nur in einem Fall war zur Abtotung innerhalb
3 Tagen ein Zusatz von 0.2 % prOxybenzoesauremethylster not$
wendig. In den urspriinglich durch Hitze sterilisierten und nachtrag.
lich wieder durch Luftkeime verunreinigten Losungen geniigte stets
ein Zusatz von 0.1 % Methylester, urn die Entwicklungsfahigkeit aller
6)
7)
T s c h i r c h 5 Festschrift 1926. 196 bis 197.
Biochem. Ztschr. 167, 485 (1926).
pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
665
Mikroorganismen aufzuheben. Die antiseptische Wirkung eines Z U ~
satzes von 0.1% eines Gemisches gleicher Teile Methyls und Propyls
estcr der psOxybenzoesaure stand zwischen der Wirkung eines Zus
satzes von 0.15 und 0.2% Methylester allein. Dies war zu erwarten,
da ja, wie wir vorher sahen, der Propylester erheblich stiirker auf
Mikroorganismen einwirkt, wie der Methylester.
Die in den pharmazeutischen Losungen auf gefundenen Mikros
organismen durften zwar als Krankheitserreger nur in bestimmten
Fallen in Betracht kommen; ihr Auftreten in den Losungen und Arzs
neien ist aber immer mindestens ein Schonheitsfehler. Wie schwierig
derartige Schonheitsfehler mitunter zu bcheben sind, illustrieren die
vor einigen Jahren im Fragekasten der ApothekerZeitung fur die
Verhinderung des Gelatinierens von Decoctum Althaeae gegebenen
sich widersprechenden Ratschlage8). Dieses Gelatinieren wird durch
den Heubazillus, Bacillus subtilis und andere Mikroorganismen verr
ursacht, die entwcder von der Eibischwurzel oder dem angewandten
Wasser herruhren. Der eine Beantworter der Frage empfahl Sterilis
sieren durch Hitze, der andere erklarte ganz richtig ein Erhitzen
dieser Arzneizubereitung fur unmoglich, und empfahl, das Dekokt
recht kuhl aufzubewahren und so die Entwicklung der Mikroorganiss
men zu hemmen. Es steht nach meiner Ansicht auch nicht im Eins
klang, einerseits zu fordern, daD unser Trinkwasser im Kubikzentimeter
nicht mehr als 100 Keime enthalten darf, andererseits die uppigeveges
tation von Keimen in dem in den Apotheken vorhandenen und zur
Herstellung von Arzneien usw. zu benutzenden Wasser ruhig hinzus
nehmen. Es beruhrt mich als Apotheker unangenehm, wenn bei der
Prufung von 16 Proben aus verschiedenen Apotheken entnommenen
destillierten Wassers 14 mehr als 100 000 lebensfahige oder abgestorr
bene Bakterien im Kubikzentimeter enthalten, eine sogar mehr als
6 Millionen, wie dies P. M u 1 1 c r '9 fand. B a r 1 a d e a n lo)
folgerte aus
dieser Feststellung weiter, da8 die Kranken mit den Arzneimitteln,
von denen sie Heilwirkung erwarten, 100 bis lo00 Millionen Baks
terien verschlucken und stellt dabei die Frage: ,,Wird dem mensch5
lichen Korper, der auDerdem durch die Krankheit geschwacht ist,
diese Bakterienmenge gleichgultig sein?"
In Losungen, die zur Eintraufelung ins Auge, fur Injektionen
oder fur Behandlung von Wunden bestimmt sind, ist jeder entwicks
lungsfahige Mikroorganismus moglichst auszuschliefien. Noch
andere Grunde legen es nahe, diesen AusschluD anzustreben; es
konnen die gelosten Chemikalien durch die Mikroorganismen verr
andert und dadurch ihre therapeutischen Wirkungen herabgesetzt
oder aufgehoben werden. So fanden wir z. B., daD die Kaliumchlorats
losung ohne Zusatz eines Konservierungsmittels innerhalb 12 Monate
vollkommen zur Kaliumchloridlosung reduziert war, wahrend bei
Unterdriickung der Mikroorganismen durch Zusatz des Antiseptikums
die Losung unverandert blieb. Fr. W i s c h o und L. Z e c h n e r I*)
8)
9)
10)
11)
Apoth.Ztg. 42, 208 (1927).
Munch. med. Wchschr. 58, 2739 (1911).
Pharmazeut. Zentralhalle 54, 787 (1913).
Pharmazeut. Monatsh. 9, 193 (1928).
666
Th. S a b a l i t s c h k a
stellten eine Spaltung des Rohrzuckers zu Invertzucker und anderen
reduzierenden Stoffen in Sirupus simplex durch Schimmelpilze fest.
Besonders ist bei Alkaloiden und Glukosiden eine Zerstorung durch
Mikroorganismen zu erwarten. So berichtet A. T a g 1 i a v i n i la),
da8 der Inhalt von SkopolaminsOpiumsAmpullen unwirksam war, da
infolge ungenugender Sterilisation Schimmelpilze die Alkaloide zer:
stort hatten. R. D i e t z e l und K. S o l l n e r l * ) wiesen eine Oxys
dation des Bruzins zu Bruzinchinon durch Penicillium nach. Es lassen
sich alle jene Storungen, welche Mikroorganismen veranlassen. vers
meiden, wenn man die Entwicklung der Mikroorganismen durch Zu:
satz von 0.1 bis 0.15% Methylester oder 0.1% eines Gemischcs
gleicher Teile Methyls und Propylester der psOxybenzoesaure untcr:
bindet.
Es ist schon gesagt. daD insbesondere bei Eintraufeiungen ins
Auge und bei Injektionsflusigkeiten entwicklungsfahige Keime un:
bedingt ausgeschlossen werden sollen. Die vollige Reizlosigkeit des
Methylesters bei Augentropfen ist durch Versuche von E s c h e n s
b r e n n e r 14)in der Hamburger Augenpoliklinik, die des Propylesters
in Szemklinika zu Budapest fests
durch Vcrsuche von M. K 1 e i n l6)
gestellt. M. K l e i n lafit die Augentropfen z. B. mit 0.04% proxy:
benzoesaurepropylester vcrsctzen. Er schreibt mir daruber: ,,Im
Nipasol (d. i. der Propylester der psoxybenzoesaure Sab.) haben
wir also ein lang gesuchtes Konservierungsmittel, welches vom
hygienischen und, da die verdorbenen Losungen ofter abzuwechseln
sind, auch vom wirtschaftlichen Standpunkt zu begrunen ist."
Nun zu den In jektionsflussigkeiten. Hierher gehoren nicht n:ir
Losungen von Chemikalien iihnlich den vorher erwahnten, sondern
auch Sera, Vaccinen u. dgl. Es lassen sich zwar bekanntlich manche
einfachen Losungen von Chemikalien durch Hitze sterilisieren. Keiness
wegs vertragen alle einfachen Losungen eine derartige Sterilisation;
es sei nur erinnert an die Alkaloidlosungen. Eingehende Studien iiber
die Zersetzlichkeit von. Alkaloiden in wiisseriger Losung bei der
Sterilisation durch Hitze stellten R. D i e t z e 1 und MitarbeiteP) an.
Danach erleiden bereits bei looo Veranderungen: Morphin, Hyoss
zyamin, Atropin, Skopolamin, Yohimbin und Hydrastin. Eine Zu:
samrnensetzung aller thermolabilen Stoffe verdanken wir C. S t i c h 17)
und R a p p Is). Die fur derartige Stoffe notwendige Entkeimung durch
fraktionierte Erwarmung an mindestens vier aufeinanderfolgenden
Tagen wahrend je 40 bis 60 Minuten auf 70 bis 80° und stetige
Zwischentemperatur von 30° kommt nach C. S t i c h f u r kleine Be5
Giorn. Farmac. Chim. 76, 130 (1927); Chem. Zentralblatt 1927, 11, 133.
ApothsZtg. 45, 1030 (1930).
14)
Pharmaz. Ztg. 72, 470 (1927).
15)
Nach einer schriftlichen M,itteilung an den Verfasser.
16) R. D i e t z e 1 und W. H u 8,Arch. Pharmaz. u. Ber. Dtsch. Pharmaz.
Gcs. 266, 641 (1928); R. D i e t z e l , F. S c h l e m m e r und R. F i s c h e r ,
ebenda 267, 468 (1929): K. 1)i c t z e 1 und K. S o 11 n e r , ebenda 268, 223
(1930); Apbth.Ztg. 45, 1030 (1930).
1')
Apoth.sZtg. 41, 1469 (1926).
18) Phnrmaz. Ztg. 74, 678 (1929).
1')
I*)
pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
667
triebe nicht in Betracht, weshalb er in diesen Fallen nur ein aseps
tisches Arbeiten vorschlagt. R a p p lo) halt das Sterilisieren der
Losungen von gegen Hitze empfindlichen Stoffen durch diese fraks
tionierte Erwarmung, das sogenannte Tyndallisieren, uberhaupt fur
unzweckmal3ig; wissen wir doch nicht. bei welcher Temperatur die
Schadigung des Stoffes bereits beginnt und durch welche zufalligen
Bedingungen die Schadigung erhoht oder vermindert wird. Neben
dieser moglichen Zerstorung des Arzneistoff es beim Tyndallisieren
gewahrt letzteres gar keine Sicherheit fur die Vernichtung aller
L i m e . Sehr unangenehm ist weiter die Dauer von mehreren Tagen,
welche die Fertigstellung der Losung beansprucht. Deshalb zieht
auch R a p p das aseptische Verfahren dem Tyndallisieren erheblich
vor. Es gibt ferner Stoffe, die nicht einmal die zum Tyndallisieren
notige Temperatur vertragen, so Kollargol, Heroin, Apomorphin und
Salvarsan. Hier bleibt nur das aseptische Arbeiten und die Vers
wendung geeigneter Filter. Auch bei Sera, Vaccinen und dergleichen
scheidet eine Sterilisation durch Erhitzen ganz aus.
Tyndall~isieren,aseptisches Verfahren und Filtration sichert aber
nicht unbedingt die Beseitigung aller lebensfahigen Keime; am
wenigsten Sicherheit bietet das aseptische Verfahren, was schon
betonte. Das Arzneibuch weist ausdrucklich darauf
Th. B u d d e
hin, daI3 die nach diesen Verfahren zubereiteten Losungen nicht
unbedingt als steril bezeichnet werden durfen. Deshalb mul3 durch
Zusatz geeigneter Antiseptika die Entwicklung von Keimen in
solchen Fliissigkeiten auch weiterhin unterdruckt werden. Und sollte
durch eines dieser Verfahren oder durch ordnungsgemaBe Sterilisation
durch Erhitzen auf loo0 oder 120° tatsachlich eine Abtotung oder
Ausscheidung aller lebensfahigen Keime erfolgt sein, so besteht diese
Sterilitat doch nur so lange, als nicht irgendwie Mikroorganismen
Zutritt zu den Losungen erlangen. Selbst wenn man Ampullen offen
sterilisiert und darauf erst zuschmilzt, sind spater meistens Keime in
den Ampullen vorhanden, wie Th. B u d d e beobachtete. Deshalb
sollten derartige Losungen stets mit einem geeigneten Antiseptikum
versetzt sein. Wie gefahrlich die Unterlassung eines Zusatzes geeigs
neter Antiseptika bei Injektionsflussigkeiten ist, zeigt das im Jahre
1928 durch eine DiphtheriesSchutzimpfung in Bundaberg in Australien
verursachte Ungluck; von 21 geimpften Kindern erkrankten 18
schwer, 12 davon starben. Die den Fall untersuchende britische
Kommissionzl) stellte fest, dal3 der Arzt selbst das DiphtheriesSchutzl
mittel bei vorhergehender Entnahme mit einem pathogenen Staphylor
coccus verunreinigt hatte; der Staphylococcus entwickelte sich in dem
DiphtheriesSchutzmittel, da dieses k d n Antiseptikum enthielt und
verursachte so die Infektion der Kinder. Die britische Kommission
beanstandete die Unterlassung des Zusatzes eines Antiseptikums
trotz der Bestimmung der Impfstoff packung zur wiederholten Ents
nahme. Das in Deutschland hergestellte DiphtheriesSchutzrnittel ents
1')
20)
21)
Pharmaz. Ztg. 74, 466 u. 467 (1929).
ApothsZtg. 44, 897 (1929).
The Medic. Journ. of Australia 1928 (14. Juli); Therapeut. Ber. 6,
313 (1929).
668
Th. Sabalitschka
halt stets einen Zusatz von 0.5% Karbolsaure, die auch anderen
Injektionsflussigkeiten als Antiseptikum zugesetzt wird. Zum
gleichen Zweck benutzt man auch Trikresol und Chloreton. Ersteres
ist ein Gcmisch der drei isomeren Kresole, letzteres ist ein tertiarer
Trichlorbutylalkohol und wird auch als Azetonchloroform bezeichnet.
Neuerdings nennt R a p p **) auch das Nipagin, also den Methylester
der psOxybenzoesaure als ein fur diese Zwecke geeignetes Antis
septikum.
OH
CH3\
CH/~CCI,
Chlorcton
Es waren daher vergleichende Versuche uber die entwicklungss
verhindernde und unter d,iesen Bedingungen abtotende Wirkung von
Phenol, Trikresol, Chloreton, dcm Propylester der psOxybenzoesaure
und seiner im Wasser leicht loslichen Natriumverbindung gegeniiber
verschiedenen Mikroorganismen anzustcllen. Das Arzneibuch crs
wahnt zwar selbst unter Nr. 17 der ,,Allgemeinen fachtechnischen
Erlauterungen", daI3 die Sterilisation durch keimtotende Stoffe be.
wirkt werden kann; welche Stoffe als solche gelten konnen und fur
diese Zwecke geeignet sind, daruber sagt aber das Arzneibuch gar
nichts. Nachdem so das Arzneibuch - viclleicht absichtlich wegen
Fehlens hinreichender Erfahrungen und Unterlagen - in der A U S ~
wahl der Antiseptika gronte Freiheit einraumt, war ein Suchen nach
Stoffen, die gerade zur Sterilisation pharmazeutischer Losungen gcs
eignet sind, besonders nahe gelegt. Wir verwendeten hier nicht den
Methylester der psOxybenzoesaure, da wir ja inzwischen die erhebs
lich starkere Wirkung des Propylesters derselben Saure gegen Mikroz
organismen erkannt haben. Wir strebten auBerdem ein Antiseptikum
an, das nicht nur die nach einem der erwahnten Verfahren keimfrei
gemachten Losungen steril erhalt oder die sterilisierendc Wirkung
eines derartigen Verfahrens unterstutzt oder erhoht, sondern vie15
mehr selbst direkt eine bakterizide Wirkung entfaltct, die schon
allein eine Sterilisation bewirkt. Wenn wir iiber ein derartiges fur
den Menschen unschadliches Hilfsmittel verfugen, ware die Hers
stellung steriler Losungen, Sera und dergleichen, sehr vereinfacht,
ebenso die Aufbewahrung der Losungen. Man konnte wieder vers
zichtcn auf die Ampullen, was wohl von Arzt und Apotheker begrufit
wurde.
Zur Priifung der entwicklungsverhindernden und abtotenden
Wirkung der genannten Antiseptika trugen wir verschiedenc Mikroz
organismen in Nahrbouillon ein, welche ansteigcnde hnzentrationen
der Antiseptika enthielt und stellten ihre Entwicklung nach 1 (I) und
7 Tagen (TI) fcst. AuBerdem ubertrugen wir nach 1 Tag eine Probe
dcr Nahrbouillon auf einen kein Antiseptikum enthaltenden Nahragar
und pruften, ob sich dort die Mikroorganismen noch entwickelten
odcr bcrcits vorher abgetotet waren (111). Das Ergebnis berichtet
22)
Pharmaz. Ztg. 74, 467 (1929).
pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
669
+
Tabelle 4.
und - bedeuten Stattfinden oder Unterbleiben einer
Entwicklung der Mikroorganismen.
"0
Phenol
......
Trikresol
.....
0.2
0.25
0.3
0.05
0.07
0.09
Chloreton.
....
Propylester
..
0.10
0.3
0.5
, . 0.03
Natriumpropylester
0.04
0.05
0.06
0.05
0.06
0.07
T a b e l l e 4.
Staphyl pyog.
aur.
Bact. coli
Paratyphus B
111
-
++++
++
+
+
+
+
+
+
-
Es kommt danach dem Propylester die starkste entwicklungss
verhindernde Wirkung zu. Ein Zusatz von 0.05% Ester wirkt bercits
starker als ein Zusatz von 0.25% Phenol. Am nachsten steht dem
Propylester in der Wirkung das Trikresol, ganz wirkungslos erwies
sich Chloreton, das nicht einmal in der Konzentration von 0.5% die
Entwicklung irgendeines der als Testobjekte benutzten Mikros
organismen auch nur einen Tag verzogern konnte. Schon wiederholt
habe ich berichtet, dai3 die Natriumverbindung des Propylesters nicht
vie1 schwacher wirkt als der Propylester, was auch hier zu beobachten
ist. Dies war nach den z. B..mit Salizylsaure und ihrer Natriumverz
bindung gemachten Erfahrungen nicht zu erwarten. C. P i I S u n e r 's}
konnte bei seinem in meinem Laboratorium ausgefuhrten Versuchen
diese auffallende Wirkung der Natriumverbindungen der pOxyr
benzoesaureestcr durch ihr physikalisches Verhalten erklaren. Man
wird sich in der Praxis der Konservierung und Desinfektion gerade
gern der Natriumverbindungen bedienen, da diese auch in kaltem
Wasser sehr leicht in Losung gehen.
Das Chloreton ist wegen seiner Wirkungslosigkeit als Antis
septikum fur Injektionsflussigkeiten ganz zu verwerfen. Brauchbarer
ist das Trikresol; nachteilig f i h seine Anwendung ist seine Giftigkeit,
sein Geruch und seine Reizwirkung. Dies regte E. L e s c h k e zur eins
gehenden Prufung der Eignung des Propylesters und seiner Natriumr
25)
Arc'h. Pharmaz. u. Ber. Dtsch. IPharmaz. Ges. 267, 669 (1929).
670
T h. S a b a 1 i t s c h k a
verbindung zur Haltbarmachung von Injektionsflussigkeiten an; der
Autor will dariiber selbst ausfiihrlich berichten.) hat mir aber liebens:
wurdigerweise das Ergebnis seiner Versuche mitgeteilt und mir gel
stattet, es hier bekanntzugeben. Er benutzt zur Haltbarmachung von
In jektionsflussigkeiten Zusatze von 0.1 und 0.2 % Natriumverbindung
des Propylesters, soweit nicht irgendwelche Zersetzungen der in den
Flussigkeiten vorhandenen Substanzen dadurch zu befurchten sind;
in solchen Fallen macht er die Losungen durch einen Zusatz von
0.04% freiem Propylester haltbar. In Losungen von arseniger Saure,
Atropinsulfat, Strychninnitrat, KoffeinsNatriumbenzoat, Skopolamin,
Novokain, Digitalis und Strophantusglukosiden waren bei Zusatz
der Natriumverbindung des Propylesters, in Losungen von Morphin:
chlorid bei Zusatz von freiem Propylester irgendwelche Zersetzungen
chemischer Art nicht zu beobachten. Die Zusatze unterbanden vollo
kommen jede Entwicklung von Mikroorganismen in den gepruften
Flussigkeiten. Herr. Prof. Dr. L e s c h k e berechtigt mich, mitzuteilen.
daR nach seinen eingehenden Versuchen der Propylester der p O x p
benzoesaure sich zur Sterilhaltung von In jektionsflussigkeiten besser
eignet als Phenol und Trikresol, auch bei der Sterilhaltung von
Alkaloidlosungen, Glukosidlosungen, Sera, Proteinkorpern und Impfs
stoffen, und da8 der Propylester auch bei der intravenosen Injektion
unschadlich ist. Bei intravenoser Injektion von 2 ccm einer lO%igen
Losung der Natriumverbindung des Propylesters traten nur ganz
unerhebliche rasch vergehende Erschcinungen ein. Derartig hohe
Konzentrationen kommen aber in der Praxis uberhaupt nicht in Be$
tracht. Als sterilisierenden Zusatz empfiehlt L e s c h k e einen solchen
von 0.2%; da nach seinen Beobachtungen 0.06 bis 0.07% Propylesters
Natriumverbindung dauernde Sterilhaltung sichert, erreicht er so
einen dreifachen Sicherheitsfaktor. wodurch die Sterilhaltung garans
tiert ist. L e s c h k e sagt weiter: ,,Auch Medikamentlosungen fur
innerlichen und iiuiuaerlichen Gebrauch werden zweckmaDigerweise
mit 0.1 % NipasolsNatrium versetzt, wenn sie leicht verderben. Das
gilt z. B. fur Dekokte, Infuse, zuckero und dwelfihaltige Losungen,
Salben u. a. Ebenso benutze ich eine 0.2%ige Losung von Nipasolo
Natrium zum Durchspritzen der Injektionsspritzen. In der Chirurgie
durften die psOxybenzoesaureester manche Anwendung finden, beio
spielsweise zur Sterilhaltung von Catgut und Seide. Fur die interne
Pharmakotherapie bedeuten sie jedenfalls nach meinen Erfahrungen
einen praktisch wichtigen Fortschritt in der Sterilhaltung von Medis
kamenten."
Die antiseptische Wirkung der psOxybenzoesiiureester lafit sich
auch bei festen Materialien ausniitzen. Wir mischten 1 bis G% Methyls
ester oder 2 bis 6% Estergemische unter Talkum und Borsaurepulver
und verwendeten einmal die Mischungen direkt zu den Versuchen,
andererseits nach einstiindigem Erhitzen auf 70° an fiinf aufeinanders
folgenden Tagen. Samtliche Mischungen befanden sich in Petrischalen
in ungefahr 1 cm hoher Schicht; so wurden sie 2'12 Jahre aufbewahrt.
Wahrend dieser Frist lieBen wir die Schalen mitunter einige Zeit
offen stehen, um Luftkeimen Zutritt zu den Mischungen zu geben.
*) Munch. med. Wchschr. 77 (1930).
pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
651
Nach 2i/t Jahren ubertrugen wir Proben der Mischungen und von in
gleicher Weise behandelter Borsaure und Talkurn in sterile Bouillon
und bcobachteten, ob sich dort Mikroorganismen entwickelten. Wir
stellten dabei an Mikroorganismen fest: Sarcinen, Bac. subtilis,
Bac. mesentericus, Penicillium und andere Luftkeime. Auf genaue
Differenzierung aller aus den einzelnen Mischungen isolierbaren ents
wicklungsfahigen Mikroorganismen verzichteten wir, da das Vorr
handensein der Mikroorganismen in den einzelnen Mischungen unter
diesen Versuchsbedingungen ja sehr vom Zufall abhangt. Es sollte
ja auch nur gepriift werden. w,ie weit sich die pulverformigen Mates
rialien mit Hilfe der Ester frei von jedem entwicklungsfahigen
Mikroorganismus halten lassen. Die Mikroorganismen kamen bei
den nicht mit den Estern versetzten Pulvern stets zur Entwicklung,
gleichgiiltig, ob die Pulver vorher tyndalliskrt waren oder nicht. Bei
den nicht tyndallisierten Mischungen bestand Keimfreiheit nur bei
dem 6% eines Gemisches von Methyls, Athyb und Propylester ents
haltenden Talkum; dagegen waren alle tyndallisierten Ester ents
haltenden Mischungen frei von entwicklungsfahigen Keimen, und
zwar bereits bei einem Zusatz von 1% Methylester. Dal3 diese Sterilis
tat nicht durch das Tyndallisicren an sich bedingt ist, zeigt das Vors
handensein entwicklungsfahiger Keime in den ohne Zusatz der Ester
tyndallisierten Proben von Talkum und Borsaure. Die nur nach dem
Erhitzen der Mischungen bestehende Sterilitat laBt sich durch eine
besonders feine Verteilung der Ester zwischen den zu sterilisierenden
Pulvern erklaren. Die Ester sind bei der Temperatur des Tyndallis
sierens bereits merklich fluchtig; dies durfte eine innige Durchr
mischung und feine Verteilung der Ester in den Pulvern bewirken,
wie sie bei dem einfachen Mischen der Ester mit den Pulvern nicht
erreicht wird.
Die Ester ermoglichen somit die Sterilisierung und Sterilhaltung
von Pulvern auch bei neuem Zutritt von Keimen. Dies Ist z. B.
fur die Verwendung von Borsaurepulver zum Glatten, Sterilisieren
und Sterilhalten der Hande des Operateurs von erheblicher Bes
deutung; eine derartige Anwendung der Borsaure empfahl S t r a B r
m a n n 24). Borsaure, Talkum, Bolus und ahnliche Pulver werden
auch haufig zum Aufstreuen auf Wunden benutzt, wobei ein Einr
tragen von Mikroorganismen unbedingt unterblciben mu8. Wenn
man die Pulver vorher nicht durch Hitze sterilisiert oder tyndallisiert
und bis zur Anwendung unter sterilen Bedingungen aufbewahrt, ist
die Einfuhrung von Mikroorganismen in die Wunden nach diesen
Beobachtungen unvermeidlich. Es sind auch nach Gebrauch von
Bolus zum Abtrocknen der Nabelschnur bcrcits wiederholt Tetanusr
infektionen beobachtet worden, die meistens einen todlichen Verlauf
nahmenz5). Es werdcn die Ester bei der Sterilisierung und Sterill
haltung derartiger Wundstreupulver gute Dienste leisten.
Diese Beobachtungen legten nahe, weiter die antiseptische Wir.
.
24)
Zentralbl. Gynakolagie 1927, 1975; M e r c k s Jahresbcricht 41, 23,
(1927).
is) Vergl. C. S t i c h ,,Bakteriologie und Sterilisation im Apothekenr
betrieb", Berlin 1918. S. 222.
672
pOxybenzoesaureester zur Sterilhaltung und Desinfektion
kung der Ester in solchen Mischungen zu priifen, wenn diese
Mischungen mit Bakterien enthaltenden Flussigkeiten zusammens
kommen. Da gerade die Borsaure wegen der ihr selbst eigenen
gecingen antiseptischen Wirkung als Streupulver bei Eiterungen
benutzt wird, seien derartige Versuche mit BorsaureSEstersGemischen
berichtet. Auf Grund der vorhergehenden Beobachtungen tyndallis
sierten wir je 5 g Borsaurepulver und BorsauresEstersMischungen und
mischten hierauf mit je 5 ccm einer Bouillonaufschwemmung einer
24stundigen Mischkultur von Bacterium coli und Staphylococcus pyol
genes aureus; wir arbeiteten absichtlich nicht mit einfachen wasse:
rigen Aufschwemmungen, um das Versuchsmedium dem Wundsckret
und dergleichen besser anzupassen. Aus den dabei erhaltenen Breien
ubertrugen wir nach 2, 5, 7 und 24 Stunden eine Probe auf sterile
Bouillon und beobachteten, ob dort die beiden Mikroorganismen noch
die
zur Entwicklung kamen. Das Ergebnis zeigt Tab. 5, wobei
Entwicklung beider Mikroorganismen, - die volle Sterilitat bedeutet.
Tab. 5.
+
Nach
24 Stunden
Ohne Zusatz . . .
Methylester 1% . .
Methylester 2% . .
Methylester 3n/0 . .
Methylester 1% . .
Athylester 1% .
Methylester 101, . .
Propylester lo/, . .
Methylester Io/o . .
Athylester OSO/n . .
Propylester O S O / , .
.
.
.
.
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Die Bestimmung von Morphin in wasserigen Losungen
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prOxybenzoesaureester in der Zahnheilkunde stellte K n e i d i n g e rzs)
fest; die Ester bewahrten sich in der Behandlung von Eiterungen der
Wurzelkanale oder Wurzelhautentzundungen. K n e i d i n g e r sieht
in diesen Estern hochwertige Dauerdesinfizientien fur dic Zahnheil:
kunde, die sich von den bisher meist benutzten Stoffen sehr vorteil:
haft dadurch unterscheiden, dal3 sie nicht riechen, kaum schmeckeii
und nicht farben. Gunstig ist in dcr Zahnheilkunde die Reizlosigkeit
dcr Estcr, die bisher benutzten organischen Desinfizientien uben oft
recht erhebliche Reizwirkungen aus, was schon P. W o 1f f *9 be5
mangelte. K n e i d i n g e r schlagt auch die Anwendung der Ester
in Form von Mundwassern vor.
M. H.! Einleitend habe ich gezeigt, dal3 Studien uber die Beziehung
der chcmischen Konstitution von Stoff en und ihrem Konservierungs:
vermogen nur bei Gegenwart von Nahrmedium ausgefuhrt werden
konnen, wenn sie zu praktisch tatsachlich verwertbaren Ergebnissen
fuhren sollen und da8 Studien uber die Beziehung der chemischen
Konstitution von Stoffen und ihrer DesinfektionswiTkung meist bei
Abwesenheit von Nahrmedium ausgefuhrt wcrden. Dennoch haben
auch meine ursprunglich ausschliel3lich auf das Konservierungsz
vermogen chemischer Stoffe beschrankten Studien nunmehr zu Sub:
stanzen gefuhrt, denen eine bakterizide Wirkung in einem Grade
zukommt, der sie nicht nur zur Sterilhaltung, sondern auch zur Steris
lisation und Desinfektion brauchbar macht. Ubrigens sind fur die
praktische Desinfektion in vielen Fallen gleichfalls nur Beobachtungen
im Nahrmedium maRgebend, wenn namlich die Abtotung der Mikro:
organismen bei Gegenwart von Stoffen erfolgen SOU, welche in gleicher
Weise wie die Bestandteile des Nahrmediums dic bakterizide Sub:
stanz binden und so ihre Wirkung vom Mikroorganismus ablenken
k on nen .
z3)
")
Zahnarztl. Rundschau 39, 1008 (1930).
Zahniirztl. Rundschau 31, Nr. 25/26 (1922).
382. H. BaggesgaardrRasmussen und Svend Aage Schou :
Die Bestimmung von Morphin in wiisserigen Liisungen.
(Mitteilung aus der Pharmazeutischen Hochschule zu Kopenhagen,
Abt. fur organ. Chemie.)
Eingegangen am 18. Oktober 1930.
Eine einfache und schnelle Methode zur Bestimmung von Mor:
phin in wasserigen Losungen fehlte bisher. Man kann zwar, wie
C h r. S c h o u s e n I) vorgeschlagen hat, das Morphin aus der wasse:
rigen Losung durch Zusatz eines Puffers ausfallen, der dcr Flussigs
keit gerade die Reaktion vermittelt, bei welcher es die geringste Lose
-~
1)
Farmacevtisk Tidende, 34, 346, 361 (1924).
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verwendung, oxybenzoesureester, sterilisation, der, zur, sterilhaltung, desinfektion, und
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