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Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und Sulfathiazol-Verbindungen 2. Mitt

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Bd. 288.160
1955,
N ~ 7.
Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und b'ulfathiazol-Verbindungen
321
der Ausgangsverbindung).Absorptionsmaximum dea Komplexea 420 mp (5-0xy-3,7,3',4'tetramethoxyflavon 356 mp).
Boroxalsiiure-2'-Oxychalkon
0,0794 g Sbst.:
4,62 cm3 und 2,41 om3 n/10 KOH
C1,HllO,B ber.:
4,69 cm3 und 2,34 cm3 n/10 KOH
Orangefarbene Kristalle, welche zwischen 224" und 232" unter Zersetzung schmelzen.
Liislich in xthanol, Methanol, Azeton und &her, wobei jedoch Farbe und Fluoreazenz
raach verblassen. Vor der hlysenquarzlampe fluoreszieren Liisungen der Substanz
intensiv orange. Mit Nickelazetat tritt keine Farbreaktion auf. Wegen raacher Zersetzung
in Lasung wurde daa Absorptionsmaximum dea Komplexea nicht gemessen (Absorptionsmaximum von 2'-0xychalkon bei 316 mp).
Boroxalsiiure-2,2'-Dioxychalkon
0,0767 g Sbst.:
4,71 cm3 und 2,41 cm3 n/10 KOH
C17Hl10,B ber.:
4,75 om3 und 2,36 cm3 n/10 KOH
R ~ t kubische
e
Kristalle, die scharf bei 168,5" C unter Zersetzung schmelzen. Die Liislichkeitaverhiiltnisse entaprechen im allgemeinen dem vorher beschriebenen Komplex mit
Ausnahme der geringeren Lijslichkeit in Ather. Vor der Analysenquarzlampe fluoreaziert
die Substanz selbst leuchtend ziegelrot, die iitherische Lijsung dagegen gelb. Nickelazetat fiirbt fiir Sekunden dieaen Komplex intensiv blau. (Absorptionsmaximum von
2,2'-Dioxychalkon bei 368 mp).
1405. Hans Wojahn, Berlin-Dahlem
Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und SulfathiazolVerbindungen, 2. Mitt.l)
(Eingegangen am 23. Dezember 1954)
Die ubliche bromometrische Sulfonamidtitration nach Gleich. 1:
H , N - a -SO,-NH-R
+ 2 Br,
Br
A
H,Y
A
/7-S0,-NH-R
-
L
+ 2 HBr
Br
hat u. a. keine Giiltigkeit bei den Sulfanilderivaten des 2-Amiopyrimidins, 2-Amino-4methylpyrimidins, 2-Aminothiazols und 2-Amino-4-methylthiazols.
Dieae rectgieren niimlich mit 0 Bromiiquivalenten, sofern in wiihiger Essigsiiurelosung
und in Cegenwart von Salzsiiure und Kaliumbromid direkt mit 0,l n-Kaliumbromat
titriert oder der Bromiiberschul3 nach dem Prinzip der Jodbromzahlbestimmung dea
DAB. 6 rnit Amenit zuriickgemeasen wird. Der Bromverbrauch beim 4-Methylpyrimidinwie 4-Methylthhzol-Derivat liegt dagegen bei 4 xquivalenten, sofern die bromierten
Losungen jodometrisch zuriicktitriert werdenl-3).
Bei dieaen Verbindungen miiasen demnach aul3er der Arylbromierung (vgl. Gleich. 1)
zusiitzlich 2 Halogeniiquivalente mit dem Heterorest verbunden oder mit diesem in
Reaktion getreten sein.
l)
,)
Pharmazie 3, 488-491 (1948).
Siiddtsch. Apotheker-Ztg. 88, 395/396 (1948).
Z. analyt. Chem. 122, 96-111 (1941).
ArQiv drr
Pharmazie
Wojahn
322
Aus den Bromierungsansiitzen lassen sich farblose Verbindungen isolieren, die Kaliumjodid oxydieren konnen bzw. aus denen auf Zusatz von verdiinntem Alkali Bromionen
abgeapalten werden. Einige dieser Verbindungen reagieren aulerdem beim Umkristallisieren aus Alkohol unter HBr-Abspaltung.
Auf Grund dieser instabilen Eigenschaften wurde fiir die Bromierungsprodukte die
Konstitution I und I1 angenommen; neben dem am Aryl gebundenen Brom sollten
2 Halogenatome am Heteroring additiv oder semipolar gebunden sein. Diese Formulierungen konnten seinerzeit aus zeitbedingten Griinden durch Elementaranalysen, insbeaondere solche von Brom, nicht gestutzt werden.
R
I
R
Br, * N/C\CH
Br
I
\=/
I
H,N-Cb-
SO,-HN-C
II
Br
.
Br, N-C
I
I
CH
H , N - / ~ -
SO,-HN-c
I
\N/
Br
I1
I
/I
CH
S
‘’
Br
I
R
=H
oder CH,
I1
Gegen die Formel I und I1 spricht nach Ph. Fresenius4) die Farblosigkeit der Verbindungen. Der Autor nimmt an, es wiirden bei der Titration Tribromsubstitutionsderivate gebildet, bei denen ein Bromatom im Heteroring sitzt, dort Kationenfunktionen
hat und dementaprechend mit H J unter Bildung von 2 Jodiiquivalenten reagieren wiirde.
Auch die Abspaltbarkeit nur eines Bromions bei der Alkalieinwirkung steht zur obigen
Formulierung in Widerspruch.
Fresenid) stellt die Reaktionsfiihigkeit der bromierten Verbindungen gegen HJ u. a.
in Parallele zum gleichartigen Verhalten der 5-Brom-5-isopropylbarbitursiiure
; die
Stellung des Broms im Heteroring der bromierten Sulfanilsiiurederivate wird offen gelaasen. Die von ihm isolierten Verbindungen des 2-Sulfanilaminopyrimidins wie 2-Sulfanilsminothiazola zeigen aber einen um 10% niedrigeren Halogengehalt ; daa entsprechende
Tribromderivat des 2-Sulfanilamino-4-methylpyrimidinswurde nicht analysiert, da ea
sich nicht aus Alkohol umkristallisieren liel. Nur beim 2-Sulfanilamino-4-methylthiaml
wurde nach dem Umlosen a m hithanol ein der Tribromformulierungentaprechendea Derivat erhalten. Auch im Hinblick auf die Tataache, daO die Bromverbindungen bei der
Reaktion mit H J nur 1,2 bis 1,4 statt 2,O Jodiiquivalente bilden, ist die von Fresenius
vertretene Auffassung uber die Konstitution der fraglichen Verbindungen eindeutig
nicht bewieaen.
Eine eingehende Untersuchung iiber die Konstitution dieser Verbindungen war deshalb
unerlridlich; uber die Ergebnisse wird hier berichtet.
Ahnlich wie die oben erwahnten Sulfanilverbindungen reagieren bei der bromometrischen Titration in wasserhaltiger Essigsaure auch die entsprechenden Tosylderivate mit dem Unterschied, daB von 1 Mol nur 2 Bromaquivalente gebunden
werden.
Die Herstellung der fiir die Verauche erforderlichen Tosylderivate erfolgte in iiblicher
Weise aua p-Toluolsulfochlorid und der entsprechenden 2-Aminopyrimidin-oder 2-Aminothiazolverbindung in Pyridin.
Nach den Ergebnissen der Verbrennungsanalyse enthalten die Tosylverbindungen
nur 1 und die entsprechenden Sulfanilderivate 3 Brom. Die Unrichtigkeit der
4,
Dtsch. Apotheker-Ztg. 93, 4 G G 4 B 8 (1953).
Bd. 288.160
1955,
N~.
7
Zur Bromkrung 8012 Sulfapyrimidin- und Sulfathiazol-Verbindungen
323
Formulierung I und I1 wird damit bestatigt. Der Annahme von Presmius4)-aus
den Sulfanilderivaten wiirden bei der Titration die oben formulierten Tribromderivate gebildet - widersprechen aber die hoheren Sauerstoffwerte. Die Verbindungen haben vielmehr die Formulierung V, VII, XI11 und XV: Bei der
bromometrischen Titration in wasserhaltigem Milieu lagert sich - bei den Sulfanilverbindungen aul3er der primar verlaufenden Arylbromierung - die intermediar entstehende unterbromige Saure an C, und C, des Heteroringes an; es
werden die 4-0xy-5-brom-4,5-dihydro-Derivate
gebildet.
Die bromierten Tosyl- wie Sulfanilverbindungen reagieren mit Jodwasserstoff
unter Bildung von 2 Jodaquivalenten. Die groljere Labilitiit der C,-Methylderivate
(VII und XV) zeigt sich in der schon bei Raumtemperatur quantitativ ablaufenden Umsetzung ; bei den nichtmethylierten Verbindungen V und XI11 ist dagegen
ein kurzes Erhitzen erforderlich. Dieses unterschiedliche Verhalten gegen H J erklirt u. a. den Bromverbrauch von 4 xquivalenten bei der Titration von 2-Sulfanilamino-4-methylpyrimidinwie 2-Sulfanilamino-4-methylthiazol
unter den Bedingungen der jodometrischen Riicktitration1)2).
Die am Heterokern entbromierten Verbindungen (111, IV, X I und XII) sind
Endprodukte dieser Reaktion.
Die Bromderivate V und XI11 lassen sich aus Methanol oder Athanol unverandert umkristallisieren. Die homologen Methylderivate VII und XV werden dagegen hierbei teilweise veriindert ; im Losungsmittel sind dann Bromionen nachweisbar.
Alle Verbindungen zersetzen sich bei ihrem Schmelzpunkt unter heftiger Gasentwicklung.
V, VII, XI11 und XV lassen sich meistens beim Erhitzen in Eisessig unter
Wasserabspaltung in die entsprechenden 5-Bromderivate VI, VIII, XIV und XVI
iiberfiihren. In den wenigen Fiillen, bei denen diese Dehydratisierung nicht zum
Ziel fiihrt, hat sich die gleichzeitige Verwendung von Essigsaureanhydrid oder
konz. Schwefelsilure bewahrt. I m Gegensatz zu den bromometrischen Titrationsbedingungen werden die 5-Bromderivate der Sulfanil- wie Tosylreihe in direkter
Reaktion gebildet, sofern die Bromierung in einem Gemisch von Eisesig-Essigsiiureanhydiid, also unter M'asserausschluW, vorgenommen wird.
Die Stellung des Broms am C, ist bei den Pyrimidinderivaten dadiirch gesichert, daD
die &us V und VII durch Erhitzen erhaltenen Substanzen identisch sind mit. den Reaktiomprodukten, die bei der Umsetzung von p-Toluolsulfochlorid mit 2-hino-B-brompyrimidin bzw. 2-Amino-4-methyl-5-brompyrimidin
erhalten werden. Auch die Stabilitiit
von VI und VIII gegen Selzsiiure ist als indirekter Beweis fiir die C,-Bromstellung anzusehen ; 4-bzw. 6-Halogenverbindungen werden niimlich hierbei generell unter Halogenwasserstoffabspaltung hydrolysiert. Bei der Thiazolverbindung XIV konnte bereits in
der ersten Veroffentlichungl) die 5-Bromstellung dadurch bewieaen werden, daB bei der
bromometrischen Titration von 2-Sulfanilamino-5-bromthiazol
(Englishund Mitarbeiter5))
unter Verbrauch von 2 Br, die gleiche Substanz erhalten wird wie bei der Umlagerung
dea isolierten Bromierungsprodukts von 2-Sulfanilaminothiazo1mit Eisessig (XIII+XIV).
5,
J. Amer. Chem. SOC. 68, 453 (1946)
324
ArQiv der
Pharmazie
Wojahn
L
m
0
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+
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x
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II
a
Ed. 288.160
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0
Y
I)
a
325
326
Wojahn
ArQiv der
Pharmazie
In den 5-Bromverbindungen ist das Halogen fest gebunden; sie losen sich in
Alkali und lassen sich daraus mit Mineralsauren unverandert wieder abscheiden.
Gegen Kaliumjodid verhalten sie sich indifferent ; nur die 4-Methylthiazolverbindung XVI macht davon eine Ausnahme (vgl. die Ausfiihrungen unten).
Die 4-Oxy-5-bromdihydropyrimidinderivate
V und VII losen sich in Alkali unter
Abspaltung eines Bromions. Bei der Einwirkung von 5 und mehr Mol NaOH unter
gleichzeitigem Erwarmen werden die am Heterokern halogenfreien Verbindungen
I11 und I V erhalten. Kommen dagegen nur 2 bis 3 Mol Alkali zur Anwendung, und
erfolgt sein Zusatz langsam ohne Warmeeinwirkung, wird dei bromierte Dihydropyrimidinring aufgespalten. Aus den anfanglich klaren Losungen scheiden sich die
entsprechenden alkaliunloslichen Guanidinderivate X ab. Diese sind identisch mit
dem aus Guanidin und p-Toluolsulfochlorid gewonnenen Tosylderivat bzw. dem
bei der bromometrischen Titration von Sulfanilguanidin gebildeten 4-Amino-3,5dibromphenylsulfoguanidin. Das Filtrat des bei V mit 3 Mol NaOH entstandenen
Reaktionsgemisches reagiert mit Pehlingscher Losung ; es zeigt aul3erdem die fur
Endiole charakteristische Reaktion mit 2,6-Dichlorphenolindophenol.I n geringer
Menge last sich das Diphenylhydrazon des Glukoreduktons (Xa) herstellen, das
dem von v. Euler und Mitarbeiterns) aus Glukoredukton und Phenylhydrazin gebildeten Derivat entspricht. Bei der bekannten Instabilitat der Reduktone - besonders unter den gewahlten Reaktionsbedingungen -, larjt sich mit Tillmunns
Reagens nur ein Bruchteil der theoretisch moglichen Menge an Glukoredukton ermitteln; aus gleichem Grunde ist auch die Hydrazonausbeute sehr gering.
Der Nachweis dea PMethylreduktonderivata Xb, das beim hydrolytischen Abbau
yon VII erwartet werden muB, lieB sich nicht eindeutig fiihren. Zwar fallen die Fehlingsche Probe wie die Reaktion rnit Tillmanns Reagens positiv aus, aber die Umsetzung
mit Phenylhydrazin lieferte nur in geringer Menge ein auDerdem stark verharztes Produkt,
a m dem ein einheitliches Hydrazon bisher nicht gewonnen werden konnte.
I m alhalischen Filtrat von V und VII last sich auserdem ein Bromion durch
Titration nach Vdhard nachweisen.
Aus den Bromderivaten der 2-Aminothiazol- wie 2-Amino-4-methylthiazolreihe XI11 und XV last sich ahnlich wie aus den entsprechenden Pyrimidinverbindungen bei der Alkalieinwirkung ein Bromatom abspalten. Zwischen beiden Verbindungstypen besteht nur insofern ein Unterschied, als die Losungen der Thiazolinverbindungen auf Alkalizusatz sich sehr schnell verfarben und dann keine
Abscheidung einer alkaliunloslichen Substanz beobachtet werden konnte, was zu
erwarten war. Auf Essigsaurezusatz wird ein stark gefarbter Niederschlag erhalten,
aus dem unter Anwendung verschiedener Reinigungsmethoden keine einheitliche
Substanz gewonnen werden konnte.
Die beim Ansauern nachweisbare H,S-Bildung macht es wahrscheinlich, da13 bei
der Alkalieinwirkung der bromierte Thiazolinring, zum mindesten teilweise, hydrolytisch aufgespalten wird. Unter X I der ffbersicht sind die Formulierungen einiger
moglicher Abbauprodukte verzeichnet
.
8,
Ark. Kern. Mineralog. Geol., Ser. B., 11, Nr. 1 4 ; Chem. Zbl. 1930, 11, 410.
Bd. 288.160
1955,
N ~ 7.
Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und Sulfathiazol-Verbindungen
327
Bei der Alkalieinwirkung auf das 4-Methylthiazolinderivat XV laBt sich dagegen
nach dem Ansauern die entbromierte Verbindung XI1 gewinnen. b n l i c h wie die
4-MethylpyrimidinderivateVII reagiert die entsprechende 4-Methylthiazolinverbindung XV schon bei Zimmertemperatur mit H J , XV wird in Losung, selbst
schon bei Raumtemperatur, sehr rasch in XVI ubergefuhrt (vgl. die unten angefuhrten Titrationsergebnisse). Wahrend die 5-Bromderivate aus der Pyrimidinreihe wie auch die des Thiazols (VI, VIII und XIV) sich gegen K J indifferent verhalten, bei ihnen also auch beim Erwarmen in einer essigsauren-salzsauren Losung
keine Oxydationswirkung gegen K J nachweisbar ist, zeigt das Thiazolderivat XVI
Eeim Erhitzen eine positive Reaktion.
Statt der zu erwartenden 2 Jodiiquivalente werden hierbei meistens nur 1,6 bis
1,7 Aquivalente beatimmt; die Unterwerte sind vermutlich damit zu erklgren, daB ein
Teil des bei Wasserbadtemperatur entstehenden Jods fiir Nebenreaktionen verbraucht
wird.
Die am Heterokern entbromierte Verbindung XI1 ist Endprodukt dieser Umsetzung in gleicher Weise wie auch bei der von XV mit K J .
In XVI beaitzt demnach daa Brom die Funktion eines Kations (Ph. Freseniw4). Ein
Shnlichea Verhalten ist u. a. auch schon beim 2-Amino-4-rnethyl-6-bromthiam1,
der
2-Phenylaminoverbindung sowie 2-Amino-4-phenyl-5-bromthiazl
beobachtet worden
(Y. Gurreuu’) ).
Die bei Raumtemperatur ablaufende Reaktion von XV mit 2 H J ist innerhalb
20 Minuten beendet ;das trifft naturlich nicht zu, sofern XV kleine Mengen von XVI
enthalt. Wegen der schnellen tfberfuhrung von XV XVI konnen die mit der
bromometrischen Titration (in Verbindung mit der jodometrischen Rucktitration)
bestimmten Werte bei 2-Tosylamino-4-methylthiazol
und 2-Sulfanilamino-4-methylthiazol erheblich streuen.
Werden unter den iiblichen Titrationsbedingungen die Usungen obiger Substanzen
unmittelbar nach Zusatz von 0,l-n-KBrO, mit Kaliumjodid versetzt, wird dam daa
ausgeschiedene Jod nach 20 Minuten mit 0,l n-Natriumthiosulfat titriert, kann man
beim Tosylderivat keinen oder einen nur unbedeutenden Bromverbrauch beobachten;
beim Sulfanilderivat wird ein solcher von 4 Aquivalenten gemessen. Je liinger man jedoch
mit dem KJ-Zusatz wartet, urn so hoher liegt der Bromverbrauch. Die leichte tfberfiihrung XV+XVI ist der Grund fiir die differierenden Ergebnisse; Abb. 2 und 3 (im
Versuchsteil) geben einen aerblick iiber die einzelnen Bestimmungen.
--f
Aus Materialmangel mul3te auf die nochmalige praparative Darstellung der
und die Untersuchung
Bromierungsprodukte des 2-Sulfanilamino-4-methyl-thiazols
ihrer quantitativen Zusammensetzung verzichtet werden. Aus der gleichartigen
Konfiguration des bromierten Heteroringes in den Tosyl- und Sulfanilsaurederivaten wie auch aus dem Titrationsverlauf bei Ultraseptyl (vgl. Abb. 3) laBt
sich daher die SchluBfolgerung ziehen, da13 hier 2-[4’-Amino-3’,5’-dibromphenylsulfo]-amino-4-methyl-4-oxy-5-bromthiazolin
Endprodukt der Bromierung ist.
I n Analogie zur Instabilitat von XV sowohl in Losung als auch besonders beim
Umlosen in Alkohol ist anzunehmen, da13 die von Fresenius als Tribromultraseptyl
deklarierte Verbindung (Schmp. = 200” mit einem Br-Gehalt von 47,78%) der
7,
C. R. hebd. Seances Acad. Sci. 232, 841-849
(1951); 236, 822 (1953).
328
W ojahn
Arrhh der
Pharmazie
Formulierung XVI entspricht, daP diese Verbindung nicht als Primiirprodukt der
bromometrischen Titration, vielmehr als ein erst aus XV - besonders bei der
Umkristallisation - entstandenes Kunstprodukt anzusehen ist.
Die friiher angegebene Methodik zur maflanalytischen Bestimmung von UltraseptyP), sofern der Bromiiberschd jodometrisch zuriickgemessen wird, ist in dem
Sinne zu berichtigen, daP die Bromierungsdauer nicht m i n d e s t e n s , sondern
hochst ens 5 Minuten betragen darf, wenn analytisch einwandfreie Ergebnisse
erwartet werden sollen.
Zusammenfassung
Bei der direkten bromometrischen Titration von Tosylaminopyrimidin- wie
Tosylaminothiazolverbindungen in wasserhaltiger Essigsiiure, werden 2 Halogenliquivalente verbraucht ; unter Anlagerung der intermediar gebildeten HOBr werden die entsprechenden 4-0xy-5-brom-4,5-dihydropyrimidinbzw. 4-Oxy-5-bromthiazolinderivate gebildet. Diese Verbindungen sind instabil; sie reagieren mit Jodwasserstoff unter Riickbildung der halogenfreien Tosylderivate und Abscheidung
von 2 Jodaquivalenten. Bei der Alkalieinwirkung wird aus den bromhaltigen Substanzen das Halogen quantitativ als Anion abgespalten; gleichzeitig entsteht aus
den Verbindungen der Pyrimidinreihe unter Sprengung des Heterokerns das
alkaliunlosliche Tosylguanidin.
In wasserfreiem Medium (Essigsiiure-Essigsiiureanhydrid)erfolgt bei der Bromeinwirkung eine Substitution am C,; die gleichen Verbindungen werden auch aus
beim Erhitzen in Essigsaure unkr
den 4-0xy-5-brom-4,5-dihydroverbindungen
H,O-Abspaltung erhalten. Diem 5-Bromderivate sind gegen Alkali stabil und
reagieren nicht mit Jodwasserstoff ; sie unterscheiden sich dadurch grundlegend von den bei der bromometrischen Titration erhaltenen Substanzen. Nur
2-Tosylamino-4-methyl-5-bromthiazol
zeigt in Losung beim Erhitzen eine positive
HJ-Reaktion; aus der Verbindung IiiPt sich aber bei NaOH-Einwirkung kein
Halogen abspalten.
Die bei der Titration der Sulfanildurederivate entstehenden Bromierungsprodukte zeigen am Heteroring eine gleiche Konfiguration wie die homologen Tosylderivate; auch die Reaktion mit H J wie die Bromabspaltung bei Alkalieinwirkung
ist gleichartig. Die bromierten Sulfanilderivate unterscheiden sich von denen der
Tosylreihe dadurch, daP sie aderdem im Aryl bromiert sind.
Versuchsteil
2-[4’-Toluolsulfo]-amino-pyrimidin(Verb. 1 = I11 der tfbersicht)
Darstellung durch einstiindiges Erhitzen eines Gemischs von je 0,l Mol 2-Aminopyrimidin und p-Toluolsulfochlorid in 0,2 Mol Pyridin. Das nach dem Erkalten auf Waaerzusatz ausgefallte Reaktionsprodukt (Rohausbeute 65-70%)
wird mit wenig heiBem
Alkohol digeriert und schlieI3lich aus Essigsiiure umkristallisiert. WeiBe Kristalle vom
Schmp. = 201/202O.
2-[4’-Toluolsulfo]-amino-4-oxy-5-brom-4,6-dihydro-pyrimidin
(Verb.2 = V)
Eine Losung von 1,26 g 2-Tosylaminopyrimidin (Verb. 1)in 20 ml Essigslure und 5 ml
25%iger Salzsiiure wird mit 2g KBr und sodann unter Umschwenken langsam mit
10,O ml1,O-n-Kaliumbromatversetzt. Das weiBe Reaktionsprodukt k B t sich aus Alkohol
Bd. 388.160
1955, N ~ 7
.
Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und Sulfathkml-Verbindungen
329
unveriindert umlosen; 88 kristalhiert mit 1 Mol Kristallwasser. Schmp. = 215/218O unter
Gasentwicklung
CllHl,03N,SBr
H,O (365,22)
Ber.: C 36,17 H 3,86 0 17,52
N 11,51 S 8,78 Br 21,88
D 4,18
Gef.: B 37,OO
B 17,40
B 11,68
D 8,80
B 21,30.
Die Liisung vow 2 in Essigsiiure-Salzsiiure reagiert bei Wasserbadtemperatur mit Jodwaaerstoff unter Bildung von 2 Jodiiquivalenten; aus dem mit O,l-n-Na,S,O, titrierten
Ansatz liil3t sich nach dem Verdiinnen rnit Wasser eine halogenfreie Verbindung gewinnen,
die mit 2-Tosylaminopyrimidin (Verb. 1) identisch ist.
.
+
2-[4'-Toluolsulfo]-amino-5-brom-pyrimidin (Verb. 3 = VI)
1g der Verb. 2 lost sich beim Erhitzen in einem Gemisch von 7 ml Eisessig und 1 ml
Essigsiiureanhydrid unter voriibergehender Rotfiirbung. Das nach dem Erkalten auf
Wasserzusatz abgeschiedene Kristallisat (Rohausbeute 0,45 g) liefert nach der Umkristallisation &us Essigsiiure weiBe Kristalle, die sich gegen Jodwasserstoff indifferent
verblten. Schmp. = 237".
In geringer Ausbeute ist die gleiche Substanz auch durch mehrstiindiges Erhitzen von
p-Toluolsulfochlorid und 2-Amino-5-brompyrimidinin Pyridin herstellbar. Das anfallende,
stark gefirbte Reaktionsprodukt wird mit verdiinnter Natronlauge digeriert ; aus dem
alkalischen Filtrat kann Verb. 3 auf Siiurezusatz isoliert werden.
Verb. 3 ist in Natronlauge loslich und wird daraus auf Siiurezusatz unveriindert &usgefiillt. Es zeigt mithin gegen NaOH ein anderes Verhalten als Verb. 2 (vgl. auch Vorschr.
unter Verb. 4).
Cl,Hl,02N,SBr (328,19) Ber.: Br 24,35 Gef.: Br 23,9.
4-Toluolsulfo-guanidin (Verb. 4 = X)
Auf Zusatz von 3,6 mi lO%iger Natronlauge zu einer Suspension von 1,l g der Verb. 2
in 10 ml Wasser bildet sich zuniichst eine Hare Liisung, die sich nach einigen Minuten
triibt unter Abscheidung w e a r Kristalle. Die aus Alkohol umkristallisierbare Verbindung
ist halogenfrei und identisch mit der a m Tosylchlorid und Guanidin herstellbaren Substanz*). Schmp. = 206".
C,Hl,0,N3S
H,O (231,27) Ber.: C 41,54 H 5,06 0 20,75 N 18,17 S 13,86
Gef.: B 41,78
B 5.53
B 20,90
B 17,76
D 13,90.
Daa bei der Hydrolyse entstandene Glukoredukton liiBt sich im alkalischen Filtrat
durch mehrere qualitative Reektionen nachweisen. Fehlingsche Losung wird zu Cu20
reduziert ; das rnit Essigsiiure angesiiuerte Filtrat zeigt die Endiol-Reaktion mit 2,6-Dichlorphenolindophenol. Mit Phenylhydrazin sowie 2,4-Dinitrophenylhydrazin bilden sich
Hydrazone. In geringer Ausbeute l&Dt sich nach mehrmaligem Umlosen daa Diphenylhydrazon dea Glukoreduktons mit Schmp. = 175" isolieren (v. E u h und Mitarbeiter6)).
Im alkaliechen Filtrat ist nach dem Ansiiuern aul3erdem ein Bromion durch Titration
nach Volhard nachweisbar :
CllHl,0,N3SBr
H,O
Ber.: Br 21,88 Gef.: Br 20,85.
Sofern die hydrolytische Spaltung von 2 mit 5-10 Mol NaOH unter gleichzeitigem
Erhitzen vorgenommen wird, kann neben dem alkaliunliislichen Guanidin-Derivat 4 aus
dem alkalischen Filtrat auf Essigsiiurezusatz auch die halogenfreie Tosylverbindung 1
erhalten werden.
+
+
-
- -
-
-
2 - [4 ' - Am in o 3',5'd ib r o m p h e n y 1s u 1f o ] - amino - 4 - o x y 5 b r o m 4,5 d ih y dr o pyrimidin (Verb. 5 = V)l)
Das bei der bromometrischen Titration von 2-Sulfanilpyrimidin gebildete Reaktionsprodukt (Schmp. = 163/170" nach Umkristallisation aus Methanol), fiir daa seinerzeit
*) Dieses Priiparat wurde uns dankenswerterweise von den Nordmerkwerken-Uetersen zur
Verfugung gestellt.
330
Wojahn
Archiv der
Phsrmazir
die Perbromidformulierung (in der ersten Veroffentlichung mit VII beziffert) angenommen
wurde, enthiilt nur 3 Brom; die Bindung des a m Heteroring sitzenden Halogens entspricht
der beim Toeylderivat 2. Verb. 5 kristallisiert als Monohydrat.
C,,H,O,N,SBr,
H,O (523,02)
Ber.: C 22,90 H 2,12 0 12.24 N 10.73 S 6,13 Br 45,84
Gef.: B 23,46
o 2,47
o 12,50
B 10,43
B 6,90
B 45.20.
+
2-[4'-Amino-3',5'-dibromphenylsulfo]-amino-pyrimidin (Verb. 6 = 111)')
523 mg von Verb. 5 (= 1/1OOO Mol) nach dem U s e n in Essigsiiure und Salzsiiure sowie
KJ-Zusatz wird auf dem Wasserbad 5 Minuten erhitzt. Nach dem Erkalten wird rnit
0,l-n-Natriumthiosulfat bis zur Entfiirbung titriert. Verbrauch 20,4-20,s ml = 2,04 bis
2,OS Jodiiquivalenten. Die auf Wasserzusatz isolierbare Verbindung liefert nach Umkristallisation aus vie1 Methanol we& Kristalle vom Schmp. = 249".
Die in der ersten Veroffentlichung mit X bezifferte Verbindung - dort erhalten durch
Einwirkung eines groBen Alkaliiiberschusses auf VII - ist mit der hier beschriebenen
Verbindung identisch.
C,,H,O,N,SBr,
(408,09) Ber.: Br 39,16 Gef.: Br 39,4.
4 - A m i n o - 3,5- d i b r o m p h e n y 1su 1fo - g ua n i d i n (Verb. 7 = X)l)
Die bei der Umsetzung von 5 mit 3 Mol NaOH gebildete alkaliunlosliche Verbindung
mit Schmp. = 283" hat die Konstitution eines 4-Amino-3,5-dibromphenylsulfo-guanidins
(vgl. daa in der ersten Veroffentlichung mit I X bezifferte Rodukt). Es ist identisch mit
dem Reaktionsprodukt, das bei der Titration von Sulfanilguanidin (Verbrauch von
4 Bromliquivalenten) erhalten wird. Die Guanidinverbindung kristallisiert als Monohydrat.
C,H,O,N,SBr, + H,O (390,07)
Ber.: C 21,55 H 2,58 0 12,31 N 14,36 S 8,22 Br 40,9
Gef.: B 22,90
B 2,71
D 12,60
B 14,29
R 8,00
B 39,9.
Die unter Verb. 4 aufgefiihrten Endiolreaktionen des alkalischen Filtrats zeigen hier
einen gleichartigen Verlauf.
Von den 3 Bromatomen der Verb. 5 lieat nach der Hydrolyse eine in ionogener Form
vor (bestimmt durch Titration nach Volhard)
CI,H,O,N,SBr, + H,O Ber. auf 1 Brom: 14,92; Gef.: 14,23.
2-[4'-Toluolsulfo]-amino-4-methyl-pyrimidin(Verb. 8 = IV)
Darstellung aus p-Toluolsulfochlorid und 2-Amino-4-methyl-pyrimidin(vgl. Vorschrift
bei Verb. 1). Schwerloslich in Alkohol und Essigester ; Umkristallisation aus Essigsiiure
unter Zusatz von Tierkohle. WeiBe Kristalle vom Schmp. = 224".
2-[4'-Toluol s u l f o ] -amino-4-methyl-4-oxy-5-brom-4,5-dihydropyrimidin
(Verb. 9 = VII)
Eine Lijsung von 2,l g der Tosylverb. 8 in je 10 ml Essigsiiure und Salzsiiure wird nach
Zusatz von 2 g KBr unter Eiskiihlung und Umschwenken tropfenweise mit 16 ml 1,O-nKBrO, versetzt (= 2 Bromiiquivalente). Der Ansatz wird dann sofort unter starker Kiihlung mit Wasser verdiinnt. Das anfangs schmierige, allmlihlich kristallisierende Produkt
wird rasch abgesaugt sowie auf dem Tonteller getrocknet. Schmp. des Rohprodukts
= 110/125"unter Gasentwicklung.
Verb. ist sehr instabil; sie liiDt sich beispielsweise aus Alkohol nicht wie Verb. 2 unzersetzt umkristallisieren. Zur Analyse wird bei Zimmertemperatur in 10 Teilen Tetrahydrofuran gelost und daa Filtrat mit dem gleichen Volumen Ligroin versetzt.
C,,H,,O,N,SBr
+ H,O (378,25) Ber.: 0 16,9; Br 21,13
Gef.: B 17,4; B 20,50.
Bd. 2gS.160
1955, N ~ 7.
Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und Sulfathiaml-Verbindungen
331
Die Liisung von 9 in Essigs&ureund Salzsiure reagiert bereits bei Zimmertemperatur
rnit K J (= 1,9-2,0 Jodiiquivalente); diese Umsetzung ist nach 15 Minuten beendet. Aus
der mit Thiosulfat titrierten Probe l&Btsich durch Verdiinnen rnit Wasser die halogenfreie Verb. 8 isolieren.
Aus einer Liieung von 9 in 2-3 Mol NaOH scheidet sich daa alkaliunlosliche Tosylguanidin ab (vgl. Verb. 4). Im alkalischen Filtrat fallen die unter 4 aufgefiihrten Endiolrwktionen ebenfalla positiv aus. Der Nachweis des hier zu erwartenden p-Methylreduktone lies sich bisher nioht eindeutig fiihren. Mit Phenylhydrazin entsteht niimlich nur
ein stark verharztes Pmdukt, dessen Reinigung bei der geringen Menge noch nicht moglich war.
2-{4’-Toluolsulfo]-amino-4-methyl-5-brom-pyrimidin
(Verb. 10 = VIII)
Wird die Lasung von 8 nach der Bromierung - wie bei Vorschrift unter Verb. 9 angegeben ist - auf dem Wesserbad erhitzt, so scheidet sich aus dem anfiinglich klaren
Ansatz binnen kurzem ein kristalliner Niederschlag ab, dessen Schmelzpunkt nach dem
Umliisen aua Essigsiiure oder viel Alkohol bei 220” liegt.
Verb. 10 kann auch direkt bei der Einwirkung von elementarem Brom auf eine Msung
von Verb. 8 in Eiseasig-Eeaigsriureanhydriderhalten werden.
In geringer Ausbeute b5t sich die gleiche Substanz durch mehrsttindigea Erhitzen von
pToluolsulfochlorid und 2-Amino-4-methyl-5-brompyrimidin
in Pyridin gewinnen. Hinsichtlich Aufarbeitung wird auf die entsprechenden Angaben unter Verb. 3 verwiesen.
Cl,Hl,O,N,SBr
(342,22) Ber.: Br 23,35; Gef.: Br 23,20.
Die Oxydationsprobe mit Kaliumjodid sowie der Bromionennachweis auf Alkalizusatz
filllt bei 10 negativ BUS.
2-[4’-Amino-3’,5’-dibromphenylsulfo]
-amino-4-methyl-4-oxy-5-brom-4,5dihydro-pyrimidin (Verb. 11 = VII)’)
Eine Losung von 3,96 g 2-Sulfanilamino-4-methylpyrimidinin je 20 ml Essigsiiure und
25Xiger Salzsliure wird nach Zusatz von 3 g KBr tropfenweise rnit insgesamt 90,O ml
1.0-n-KBrO, versetzt. Wiihrend des Bromatzusatzes werden portionsweise insgeaamt
60 ml Essigsiiure zugesetzt, um w&hrendder Bromierung die vorzeitige Ausfiillung nicht
vollatiindig umgesetzter Verbindungen zu verhuten. Nach dem Filtrieren wird die Usung
mit viel eiskaltem Wasser verdiinnt; daa sofort abgesaugte Kristallisat wird auf dem
Tonteller getrocknet (Gbamtausbeute ca.0 g). Zur Reinigung wird in je 10 Teilen Tetrahydrofuran und Essigester gelost, das Filtrat sodann mit 10 Teilen Ligroin versetzt.
Es bilden sich reinwe& Kristalle vom Schmp. = 120/130” (unter Gasentwioklung):
Verb. 11 laat sich nicht aus Alkohol umkristallisieren, da hierbei das im Heteroring
gebundene Brom abgespalten wird.
Daa in der ersten Veroffentlichung mit Schmp. = 200’ angegebene Endprodukt der
bromometrischen Titration (dort mit XI beziffert) ist nicht als einheitlich anzusehen,
worauf seinerzeit schon hingewiesen wurde.
CllHllO,N,SBr, + H,O (537,05) Ber.: 0 11,92; Br 44,64
Gef.: B 12,lO; B 42,80
Bei langsamem Zusatz von 2-3 Mol NaOH als 1,O-n-Losung zu einer Auhchwemmung
von 11 in Waaser bildet sich anfiinglich eine Hare Losung, die sich schnell trubt und aus
der sich dann weiJ3e Krist.de abscheiden. Die Verbindung (Schmp. = 283”) ist identisch
daa in gleicher Weise bei der Alkalieinmit 4-Amino-3,5-dibromphenylsulfo-guanidin,
wirkung auf die entapreohende nichtmethylierte Pyrimidinverbindung 5 gewonnen wird.
tfber den Endiolnachweis im alkalischen Filtrat vgl. die Angaben unter Verb. 4 oder 9.
Die Abspaltbarkeit eines Bromatoms bei der alkalischen Hydrolyse von 11 ist durch
die Titration nach Vollhard gesichert.
Ber. auf 1 Br: 14,88; Gef.: 14,lO.
332
Wojahn
Archiv der
Pharmazie
24 4'-Amino-3',5'-dibromphenylsulfo]-~mino-4-methyl-pyrimidin
(Verb. 12 = IV)l)
Verb. 11 reagiert bereita bei Raumtemperatur in Essigsiure-Salzsiure rnit Kaliumjodid unter Bildung von 2 Jodiquivalenten. Aus dem Thiosulfatverbrauch errechnet sich
97,7% an instabiler Verb. 11. Aus dem titrierten Ansatz liiBt sich durch Verdiinnen rnit
Wasser eine weil3e kristalline Substanz gewinnen, die nach einmaligem Umlosen &us
Alkohol bei 243" schmilzt.
Die gleiche Verb. entsteht auch bei der schnellen Alkalieinwirkung (mehr als 5 Mol)
auf Verb. 11 (vgl. Verb. XI1 der ersten Veroffentlichung).
Cl,Hl,OzN,SBrz (422,ll) Ber.: Br 37,86; Gef.: Br 37,70.
2-[4'-Amino-3',5'-dibromphenylsulfo]-amino-4-methyl-5-brom-pyrimidin
(Verb. 13 = VIII)
Wird die nach der Bromierung erhaltene Hare Losung von Sulfanilmethylpyrimidin
(vgl. Vorschr. unter Verb. 11) direkt auf dem Wwerbad erhitzt, so bildet sich in guter
Ausbeute das 5-Bromderivat 13.
Die Gewinnung dieser Verb. i t auch auf folgendem Wege moglich: 2 g von 11, rnit
5 ml Eisessig iibergossen, lost sich euf Zusatz von 20 Tropfen konz. Schwefelsiiure. Nach
kurzem Erhitzen (Wasserbad) setzt bereita eine Kristallisation ein; aus dem erkalteten
Ansatz kann auf Zusatz von 1 ml Wasser die neue Verb, ctbgeschieden werden. Schmp.
= 2301231".
Die sonst iibliche nerfiihrung der instabilen 4-Oxy-5-bromverbindungen
in die 5-Bromsubstitutionsderivate durch Erhitzen nur mit Eisessig ist hier nicht mijglich; es laasen
sich nimlich nur uneinheitliche Produkte isolieren.
C,H,O,N,Br,
(501,OZ)
Ber.: Br 47,85; Gef.: Br 47,60.
2-[4'-Toluolsulfo]-amino-thiazol(Verb. 14 = XI)
Darstellung in iiblicher Weise au8 p-Toluolsulfochlorid und 2-Aminothiazol in Pyridin.
WeiOe Kristalle vom Schmp. = 218" (&us Eisessig).
2- [4'- To lu o 1su 1f 01 -am in o - 4- o x y - 5- b r o m - t h ia z o 1in (Verb. 16 = XIII)
Eine Lasung von 2 g der Tosylverb. 14 in Essigsiiure wird nach Zusatz von wenig Selzsiure sowie KBr langsam mit 20 ml 1,O-n-KBrO,umgesetzt. Aus der farblosen Msung
l i D t aich auf Wasserzusatz eine kristalline Verb. abtrennen, die sich aus Methanol ohne
Zersetzungserscheinungenumkristallisieren l6Bt. Schmp. = 190' unter Gasentwicklung.
C,,Hl,O,N,S,Br
(351,24) Ber.: 0 13,67; Br 22,75
Gef.: B 13,90;
22,OO.
Substanz 15, gelost in Essigsiure-Salzsiure, oxydiert in der Wirme Kaliumjodid
(= 2 Jodiquivalente, bestimmt durch Thiosulfattitration). Reaktionsprodukt ist die
halogeheie Verb. 14.
Eine Suspension von 351 mg (= 1 /lo00Mol) lost sich auf Zusatz von 3 ml 1,O-n-&OH.
Bus der stark tiefrot gefrirbten Liisung fiillt auf Essigsiurezusatz ein gefiirbter, schwer
filtrierbarer Niederschlag &us ;beim Ansiiuern macht sich auBerdem ein deutlicher H,SGeruch bemerkbar. Der Versuch, &us dem Niederschlag durch Umlaistallisation eine einheitliche Substanz zu isolieren, fiihrte zu keinem Ergebnis. Im easigsauren Filtrat 1iiBt
sich durch VoZhrd-Titration daa urspriinglich gebundene Brom nahezu quantitativ
nachweisen:
Ber.: Br 22,75; Gef.: Br 21,60.
2- [4'- To luo 1su If 01 - a m ino - 5- br o m - t h ia zo 1 (Verb. 16 = XIV)
Eine Losung von 1,27 g der Verb. 14 in 10 ml Eisessig und 1 ml Essigsgureanhydrid
wird nach Zusatz von 2 Bquivalenten Brom am RuckfluDkiihler bis zur Entfrirbung erwiirmt ; die auf Wasserzueatz abgeschiedene Substanz schmilzt nach Umkristallisation
aus Eisessig oder Athano1 bei 209" (unter Zersetzung).
Bd. 288./60
1955, N ~ 7.
Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und Sulfathiazol- Verbindungen
333
Verb. 16 wirkt nicht oxydierend auf Kaliumjodid, auch nicht beim Erhitzen in Losung;
sie ist auhrdem unveriindert (ohne Bromabspaltung) in Natmnlauge lijslich.
C1,H,O,N,S,Br
(333,22) Ber.: Br 23,95; Gef.: Br 23,40.
Die sonst gangbare Methodik, durch Erhitzen in Essigsiiure-Essigsiiurea~y~id
Verb. 15 in 16 uberzuftihren, ist hier nicht durchfuhrbar; es sind nur uneinheitlich zusammengesetzte Substanzen rnit positiver KJ-Reaktion isolierbar.
2-[4'-Amino-3',5'-dibromphenylsulfo]-~mino-4-oxy-5-brom-thiazolin
(Verb. 17 = XIII)')
Das bei der bromometrischen Titration von Sulfathiazol gebildete Reaktionsprodukt
(Verbrauch von 6 Bromaquivalenten) liiDt sich unveriindert &us Methanol umkristallisieren. Schmp. = 205/215"unter Gaaentwicklung.
Die fiir dieae Verbindung friiher angegebene Tetrabromidformel (dort mit I11 beziffert)
ist unrichtig; nach den Analysenwerten liegt vielmehr eine Substanz obiger Formulierung vor.
C,H,O,N,S,Br,
(510,05) Ber.: 0 9,41; Br 47,Ol
Gef.: P 9,40; P 46,50
1/1OOO Mol der Verb. 17, in wenig Waaser suspendiert, lost sich auf Zusatz von 3 ml
1,O-n-NaOH unter starker Rotfiirbung. Auf Zusatz verdiimter Essigsiiure H,S-Geruch
und weiBgraue Fiillung. Aus dem Niedenchlag laBt sich keine einheitliche Substanz isolieren. Im easigsauren, H,S-freien Filtrat sind Bromide nachweisbar; bezogen auf das
Mo1.-Gew. von 17 wird bei der h l i e i n w i r k u n g ein Brom abgeapalten:
Ber. auf 1 Br: 15,67; Gef.: 15,lO.
2 - [4'- Amino 3',5' d ib r o m p he n y Is u If 0 3 - a m ino t h ia z o 1 (Verb. 18 = XI)
Die in Essigsaure-Salzsie geloste Verb. 17 oxydiert beim Erhitzen Kaliumjodid. Die
pro Mol entstandene Jodmenge entspricht 1,9 Bquivalenten, beatimmt durch Titration
mit 0,l-n-Na,S,O, Aus derartigen Ansatzen l&Dt sich auf Wasserzusatz die Dibromverbindung 18 abscheiden. Schmp. = 241" (aus Lthanol) :
C,H,O,N,S,Br,
(413,12) Ber.: Br 38,7; Gef.: 38,6
2-[4'-Amino-3',5'-dibromphenylsulfo]-amino-5-brom-thiazo1
(Verb. 19 = XIV)l)
Verb. 19 - herstellbar aus 17 durch Erhitzen mit Eiseasig (in der emten Veroffentlichung mit IV beziffert) - wird auch bei der Bromeinwirkung auf Sulfathiazol in einem
E i s e s s i g - E s s i g s i y ~ i d - G e m i s c erhalten.
h
Schmp. = 235".
C,H,O,N,S,Br,
(492.03) Ber.: Br 48,75; Gef.: Br 48,5
2-[4'-Toluolsulfo]-amino-4-methyl-thiazol
(Verb. 20 = XII)
Darstellung aus p-Toluolsulfochlorid und 2-Amino-4-methylthiazol in Pyridin. Daa
nach der Umsetzung auf Waaserzusatz abgeschiedene, anfangs olige, dann allmiihlich
kristallisierende, stark gefiirbte Rmktionsprodukt wird zur Reinigung in wenig Essigeater digeriert, dann anschliehnd &usEssigeater oder verdiinntem Alkohol umkristallisiert.
We& fiistctlle vom Schmp. = 172".
2 - [4 '-Toluo 1sulfo ] -amino 4 met h y 1- 4- o x y - 5 - bro m - t h ia zo lin (Verb. 21 = XV)
1,35 g der Tosylverb. 20,gelost in 20 ml Essigsiiure und 5 ml25%iger Salzsiiure, werden
nach Zusatz von Kaliumbromid langsam unter Eiskiihlung mit 10,O ml 1,O-n-KBrO, umgesetzt. Daa auf Eiszusatz abgeschiedene Produkt wird sofort abgesaugt und auf dem
Tonteller getrockuet. Zur Reinigung wird in wenig Tetrahydrofuran gelost und mit Ligroin
geGllt. Jedes Erwiirmen wie auch Umlosen &usAlkohol oder Essigsiture ist zu vermeiden.
C11H1303N,S,Br (365,27)
Ber.: C 36,17; H 3,59; 0 13,14; N 7,67; S 17,65; Br 21,88
Gef.: P 36,90; P 3,77; P 12,20; B 7,53; P 17,80; P 21,60
-
-
-
.
- -
Archiv 288.160. Eeft 7
23
W ojahn
334
Arrhiv der
Pharmazie
Verb. 21 reagiert bei Zimmertemperatur mit KJ; nach tominutiger Einwirkung entspricht die mit Thiosulfat gemessene Jodmenge 2 Aquivalenten. Aus der titrierten Probe
liiBt sich auf Wasserzusatz eine Substanz gewinnen, die rnit Verb. 20 identisch ist.
1/1000 Mol der Verb. 21, in 5 ml Wasser suspendiert, lost sich auf Zusatz von 3 ml
1,O-n-NaOH unter Gelbfiirbung. Auf Zusatz verdiinnter Essigsaure kristalline Ausfillung
(daneben deutliche H,S-Entwicklung). Der abgetrennte Niederschlag ist nach der Umkristallisation (Athanol) halogenfrei und identisch rnit 20. I m alkalischen Filtret ist durch
Titration nach Volhard ein Bromion nachweisbar.
Ber.: Br 21,88;
Gef.: Br 21.56
-
2 - [ 4 '- T o l u o 1su l f o ] -a m i n o 4 - m e t h y 1- 5- b r o m -this, zo 1 (Verb. 22 = XVI)
Aus einer %sung von 1 g Verb. 21 in 6 ml Eisessig kristallisiert nach dem Aufkochen
daa 5-Bromsubstitutionsprodukt 22, welches nach dem Umlosen aus Essigsaure bei 206"
unter Zersetzung schmilzt.
Die gleiche Substanz kann man erhalten auf Bromzusatz (= 2 Aquivalente) zur Losung
von 20 in Eisessig-Essigsiiureanhydrid bei Zimmertemperatur.
CllHllO,N,S,Br
(347,25)
Ber.: 0 9,21; Br 23,Ol
Gef.: $ 9,20;
$ 23,lO
Verb. 22 oxydiert beim Erhitzen in Essigsiiure-Salzsaure K J. Reaktionsprodukt ist
die halogeheie Verb. 20.
Verb. 22 lost sich dagegen unverhdert in Natronlauge; aus einer derartigen Losung
liiBt sich 22 unveriindert ausfallen und im Filtrat sind Bromionen nicht nachweisbar.
B r o m o m e t r i s c h e T i t r a t i o n s v e r s u c h e b e i 2-Tosylamino-4-methylpyrimidin
(Verb. S), 2 - T o s y l a m i n o - 4 - m e t h y l t h i a z o l (Verb. 20) u n d 2 - S u l f a n i l a m i n o 4-methylthiazol
Fiir die Titrationsversuche wurden O,O5-m-Liisungen der einzelnen Priiparate in Essigsiiure unter Zusatz der fur das Losen erforderlichen Salzsauremenge benutzt.
Je 10 ml dieser Stammlosungen werden nach Zugabe von 25xiger Salzsiiure sowie
KBr rnit dem fiir die Umsetzung erforderlichen Volumen 0,l-n-KBrO, bis zur deutlichen
Gelbfiirbung versetzt; unmittelbar danach oder nach einem gewissen Zeitraum wird zu
den einzelnen Proben K J gegeben und daa ausgeschiedene Jod entweder sofort oder
nach einer bestimmten Einwirkungsdauer rnit 0,l-n-Natriumthiosulfat zuruckgemessen.
Die in ein Koordinatensystem iibertragenen Resultate (Abb. 1, 2 und 3) geben einen
merblick uber den Titrationsverlauf der 3 Substanzen.
Die 4-Methylpyrimidinverb. 8 bindet bei der direkten bromometrischen Titration
2 Halogeniiquivalente (vgl. auch die Angaben unter Verb. 9); das gebildete Reaktionsprodukt 9 reagiert aber mit K J unter Bildung von J, (Kurve A, und B, in Abb. 1). LaBt
man dagegen die bromierte Losung vor dem KJ-Zusatz 30 Minuten stehen, ist ein meBbarer Halogenverbrauch zu beobachten (Kurve el).Werden die bromierten Proben vor
der KJ-Zugabe kurzkistig erhitzt, entspricht der Halogenverbrauch 1,41-1,54 Aquivalenten (in Abb. 1 nicht eingezeichnet). Die Uberfiihrung Verb. 9 + Verb. 10, die bei
Raumtemperatur keine merkliche Oxydationswirkung gegen K J zeigt, ist der Grund fur
das unterschiedliche Verhalten.
Vergleicht man die in Abb. 2 eingetragenen Titrationsergebnisse bei Tosylamino-4methylthiazol mit denen bei der 4-Methylpyrimidinverb. (Abb. l ) , so kann man deutliche
Unterschiede erkennen. Nur soferr den Proben von Verb.20 unmittelbar nach der
Bromatzugabe K J zugesetzt wird, M t der Bromverbrauch unbedeutend. Die starke
Streuung der Ergebnisse (dargestellt in Abb. 2 rnit der schraffierten Kurve A,) gibt aber
zugleich einen Hinweis dafiir, daB selbst unter diesen Bedingungen das als Primarprodukt
gebildete 2-Tosylamino-4-methyl-4-oxy-5-bromthiazolin
(Verb. 21) schon teilweise in das
4-Methyl-5-bromthiazolderivatubergefiihrt ist. Dementsprechend macht sich bei liingeren
Bromierungszeiten die Umwandlung noch stiirker bemerkbar (Kurven B, und C2).
Bd. 288./60
1955,
7
Zur Bromierung von Sulfapyrimidin- und Sulfathiazol-Verbindungen
335
G r a p h i s c h e Darstellungen der Titrationsergebnisse
in A b h h g i g k e i t zur Bromierungsdauer
5 70 75 20 25 30 35 4 0 Urnin
Douer o'er Kf- finwirkung
Abb. 1
2-Toa ylamino-4-methylpyrimidin
5 10 15 20 25 30 35 4Omin.
Douer der W-Emwirkung
Abb. 3
2- Sulfanilamino-4-methylthiazol
5 70 75 20 25 30 35 40 45 50 55 60m;n.
Dauer der W-finwirkung
Abb. 2
2-Tos ylemino-4-methylthiazol
Bemerkungen zu Abb. 1, 2 und 3: Auf der Ordinaten sind die durch Titration ermittelten Bdquivalente aufgetragen, die nach besthunten HJ-Einwirkungszeiten
(Abszisse) gemessen wurden.
Den einzelnen Kurven liegen folgende Versuchsbedingungen zugrunde :
A,, B, und C, = Bromierungsdauer 3, 7 und 30 Minuten;
A,, B, und C, = Bromierungsdauer 0, 2,/, und 5 Minuten;
A,, B, und C, = Bromierungsdauer 0, 5 und 10 Minuten.
23*
336
Borsutzki
Ar&h der
Pharmazie
Die Ergebnisse der Titration von 2-Sulfanilamino-4-rnethylthiazo1,
die mch der gleichen
Methodik wie vorher erhalten wurden, sind graphisch in Abb. 3 aufgefiihrt. Dime zeigen
bei den Proben, in denen der KJ-Zusatz unmittelbar naoh der Bromierung erfolgt, eine
weaentlich geringere Streuung ah bei der Tosylverb. (Abb. 2). Infolge der beim Sulfanilderivat stattfindenden Arylbromierung liegt hier der Halogenverbrauch bei 4 Bmmin die 4-Methyl-5Bquivalenten. Die Umlagerung der 4-Methyl-4-oxy-S-bromthhmlinbromthiazolgruppe macht sich aber auch bei lgngerer Bmmierungsdauer bemerkbar, was
an dem durch die jodometrische Rucktitration gemeasenen hoheren Br-Verbrauch von 5
und mehr Aquivalenten zu beobachten ist.
1406. H. B o r s u t z k i
Beitrag zur chemischen Kenntnis der Artemisia maritima L.
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Martin-Luther-Universitat Halle-Wittenberg
(Eingegangen am 27. Dezember 1954)
Bei Gehaltsbestimmungen und auch bei der Gewinnung des Santonins aus Artemisia-Arten erschweren Stoffe oder Stoffgemische harzigen Charakters die Isolierung. Viele Verfahren sind entwickelt worden, bei denen die Trennung des Santonins von den Begleitstoffen auf Grund chemischer oder physikalischer Eigenschaften durchgefhhrt wird. Eine Einfiihrung und einen tTberblick in die Problematik gewahren die Arbeiten von Steinegger, Hahal) und 0dpner2).
Unsere Untersuchungen erstrecken sich auf die in Mitteldeutschland angebaute,
santoninhaltige Art Artemisia maritima L. Es wurde durch die Anwendung verschiedener Losungsmittel (Petrolather, Ather, Chloroform und Athanol) und auch
durch die Anwendung der chromatographischen Methode eine Fraktionierung der
Inhaltsstoffe angestrebt und zum Teil erreicht. Dariiber hinaus konnte durch Entfetten der Droge mittels Petrolather eine Trennung von einigen sehr liistigen,
petroliitherloslichen Stoffenerreicht werden. Nach Beckurts3)sollen die als ,,€€arze"
bezeichneten Storstoffe nur in den Extrakten des Athers, des Chloroforms und
des Athanols zu finden sein; im Petrolather sind diese nicht loslich.
Als Storstoffe kommen bei Artemisia maritima besonders fettartige und wachsartige Substanzen, Chlorophylle, Plavonderivate und nicht zuletzt auch Derivate
des Santonins selbst in Frage. Als neue Inhaltsstoffe von Artemisia-Arten wurden
a-Oxysantonin, Desmotroposantonin und aller Wahrscheinlichkeit auch Dihydrosantonin isoliert .
a-Oxysantonin, das bisher nur im Harn mit Santonin gefiitterter Tiere gefunden
wurde, konnte aus dem Atherextrakt isoliert und durch seinen Schmelzpunkt,
den seines Azetylderivates sowie durch einige Eutektika identifiziert und charakterisiert werden.
Desmotroposantonin konnte in geringer Menge aus dem Athanolextrakt der
Droge gewonnen werden. Diese Substanz wurde sowohl durch den Schmelzpunkt,
E'. Steinegger und 0. fluhn, l'harmac. Acta Helvetiae 28, 206 ( 1 9 3 ) .
W . OeZpner, Pharmazie 6, 513-520 (1951).
3, H . Beckurts, Festschrift fur Alexander Tschirch zu seinem 70. Geburtstag, Leipzig 1926,
Seite 6.
I)
2j
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