close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ И ХРОНОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА ЕСТЕСТВЕННЫХ АДАПТОГЕНОВ

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Наумов Станислав Сергеевич Шифр научной специальности: 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология Шифр диссертационного совета: Д 001.024.01 Название организации: ФГБУ "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.
 На правах рукописи
НАУМОВ
Станислав Сергеевич
НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ И ХРОНОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА ЕСТЕСТВЕННЫХ АДАПТОГЕНОВ
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО "Ставропольская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Арушанян Эдуард Бениаминович
Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией
цереброваскулярных расстройств
ФГБУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН Мирзоян Рубен Симонович Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической фармакологии и допингового контроля
ГБУЗ города Москвы "МНПЦ медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины ДЗМ"
Сейфулла Рошен Джафарович
Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Российский национальный
исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России
Защита состоится "____" _________2012 года в "____" часов на заседании диссертационного совета Д 001.024.01, созданного на базе ФГБУ "НИИ фармакологии имени В.В.Закусова" РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, д.8.
С диссертацией можно ознакомиться в ученой части ФГБУ "НИИ фармакологии имени В.В.Закусова" РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, д.8.
Автореферат разослан "____" ___________ 2012 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессорВальдман Елена Артуровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Адаптация представляет собой сложный и многогранный процесс приспособления организма к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, в котором участвуют все органы и системы организма. Если центральные механизмы включения симпато-адреналовой или гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем исследованы подробно (Меерсон Ф.З., 1986; Павлов С.Е., 2000), то психофизиологические механизмы адаптации и пути их фармакологической коррекции с использованием препаратов, обладающих адаптогенными свойствами изучены ещё недостаточно. Это побуждает к более детальному исследованию нейропсихотропных свойств адаптогенных средств. Как известно, к адаптогенам относят биологически активные вещества естественного (в основном растительного) происхождения, стимулирующие способность организма противостоять внешним и внутренним неблагоприятным факторам среды (Сейфулла Р.Д., Кондрашин И.М., 2011). И сегодня, по-прежнему остро стоит проблема поиска такого рода средств с целью повышения в разных ситуациях физических возможностей организма человека и обеспечения адекватного уровня его психоневрологической активности. В последние годы внимание исследователей привлекают адаптогенные свойства целого ряда натуральных средств, которые получают из растений, произрастающих преимущественно в регионе Дальнего Востока (женьшень, родиола, элеутерококк и др.) (см. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2009; см. Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Вещества такого рода повышают сопротивляемость организма к вредному влиянию различных факторов химической, физической и биологической природы (Aslanyan G. et al., 2010; Panossian A. et al., 2010; Jia L. et al., 2009). В практику фитотерапии недавно введен комплексный препарат тонизид, в состав которого входит целый ряд растительных адаптогенов (Лишманов Ю.Б. и др., 2008). Спектр фармакологической, в том числе психотропной активности такого препарата изучен не достаточно, что дополнительно делает необходимым всестороннее изучение его свойств. В 80-е годы XX века сотрудниками кафедры фармакологии Ставропольского мединститута началась приоритетная разработка психофармакологии ведущего гормона мозговой железы эпифиза - мелатонина (Арушанян Э.Б., 2007). Установлено, что благодаря биоритмологическому действию, мелатонин является веществом, среди прочего регулирующим и поддерживающим адаптационные возможности организма (Левин Я.И., 2007; Арушанян Э.Б. и др., 2006; Sánchez-Barceló E.J. et al., 2010; Kalsbeek A. еt al., 2006; Pevet P. et al, 2006).
Указанные обстоятельства побуждают провести сравнительную оценку профиля нейропсихотропной активности гормонального адаптогена (мелатонин) и различных растительных адаптогенных средств в опытах на животных и исследованиях на людях. Кроме того, коль скоро эпифиз представляет собой адаптогенный орган, приспосабливающий деятельность организма к меняющимся фотопериодическим процессам во внешней среде, в том числе за счёт поправочной регуляции поведения (см. Арушанян Э.Б., 2007), представляется целесообразным изучение его вклада и в действие растительных адаптогенов. Известно, что активность психотропных средств различных классов обнаруживает существенную зависимость от фактора времени, в частности, от состояния циркадианного периодизма (Арушанян Э.Б., 2005). Согласно данным литературы, препараты естественных адаптогенов обладают хронотропной активностью, которая сводится к модуляции биоритмических процессов (см. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2009; см. Арушанян Э.Б., 2007; Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004; Huang L.Z. et al., 2011; Fintelmann, Gruenwald, 2007; Tokunaga et al., 2007; Ha et al., 2002). Однако остается до конца не изученным вопрос, подчиняется ли действие адаптогенных средств требованиям второго постулата хронофармакологии, предполагающего возможность колебаний силы фармакологического ответа в зависимости от того, на какую фазу низкочастотных биоритмов (с периодом сутки и более) он приходится. Отсюда вытекает необходимость оценки фармакологии адаптогенов в разные фазы суточного цикла, что и определило одну из задач настоящего исследования.
Несомненно, важным является определение психотропных свойств адаптогенных веществ не только в норме, но и при церебральной патологии (Мирзоян Р.С., Саратиков А.С. и др., 2005; Воронина Т.А., 2000). По немногочисленным литературным данным, у адаптогенных веществ растительного и гормонального происхождения имеется способность ослаблять когнитивные расстройства, являющиеся непременными спутниками органических заболеваний головного мозга (Погорелый В.Е. и др., 2002; Yuan Q.L. et al., 2007; Zhang Q. et al., 2006). Это побуждает более детально исследовать возможные нейропротективные свойства мелатонина и растительных адаптогенов у животных, в условиях экспериментального органического поражения мозга в форме острого геморрагического инсульта (ГИ) и черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Решение данного вопроса представляется целесообразным с учетом хронобиологического фактора, а также с определением вклада эпифиза в происхождение защитных свойств адаптогенов. Цель исследования
В опытах на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах провести сравнительную оценку спектра нейропсихотропной и хронотропной активности адаптогенных средств растительного (тонизид, элеутерококк, билобил) происхождения и мелаксена - препарата эпифизарного гормона мелатонина, а также определить возможность нейропротективного действия адаптогенов на моделях органической церебральной патологии и его зависимость от функции эпифиза.
Задачи исследования
1. В сравнительном плане оценить психотропные свойства естественных адаптогенов гормонального и растительного происхождения.
2. Установить значение фазы суточного цикла для выраженности ответа на адаптогенные вещества. 3. Выявить возможный вклад мозговой железы эпифиза в действие естественных адаптогенов.
4. На моделях ГИ и ЧМТ изучить особенности психотропного, хронотропного и нейропротективного действия естественных адаптогенов.
Научная новизна исследования
Впервые в экспериментальных условиях и в исследованиях на людях в сравнительном плане изучен спектр психотропной активности адаптогенных веществ естественного происхождения (гормонального и растительного). В рамках данного исследования, впервые проведена комплексная оценка психотропного действия комбинированного препарата растительных адаптогенов тонизида. Впервые показано, что эффективность изученных средств находится в прямой зависимости от фактора времени. Психотропные свойства мелаксена гораздо сильнее выражены в вечерние часы, тогда как эффект тонизида нарастал по мере накопления препарата и отчетливее проявлялся в начале суточного цикла. Удаление эпифиза у животных приводит к ограничению психотропной активности адаптогенных препаратов. На таком фоне снижалось их активирующее влияние на двигательную сферу, исследовательское поведение, показатели памяти и тревожности. На моделях органической церебральной патологии впервые установлена суточная динамика нейропротективной активности мелаксена и тонизида: действие первого лучше выражено в вечерние, а второго в утренние часы. При повторном введении они ограничивают смертность животных, а также выраженность поведенческих, неврологических и морфологических нарушений. Впервые установлено, что эпифизэктомия значительно утяжеляет течение ГИ. На таком фоне выявлено более резкое ослабление нейропротективных свойств естественных адаптогенов. Полученные факты позволяют предполагать участие эпифиза в патогенезе органических заболеваний головного мозга и в реализации защитного эффекта адаптогенных средств. В исследованиях на людях впервые показано, что мелаксен оптимизируя когнитивные функции, особенно выраженно улучшает процессы запоминания и подвижность нервных процессов. Тонизид по всем параметрам влияния на познавательную деятельность, за исключением памяти, действует эффективней, чем элеутерококк. Научно-практическая значимость исследования
Обнаруженные особенности психофармакологической активности мелаксена, тонизида, билобила и элеутерококка уточняют традиционные сведения о фармакодинамике адаптогенных средств и позволяют расширить перечень показаний для их клинического применения. Для оптимизации их действия необходимым представляется учет суточного периодизма, что позволит получать более отчетливый эффект, уменьшить дозировки веществ, минимизировав тем самым их побочные свойства.
Доказанные в эксперименте на моделях ГИ и ЧМТ нейропротективные возможности веществ служат основанием рекомендовать их апробацию в плацебо-контролируемых исследованиях с целью дальнейшего применения в ангионеврологической практике для лечения органических заболеваний головного мозга. Это должно повысить результативность традиционной фармакотерапии такого рода церебральной патологии при минимуме нежелательных реакций, учитывая низкую токсичность препаратов и обеспечить фармакоэкономический эффект. Факты, полученные на животных с удаленным эпифизом, позволяют уточнить представление о хронобиологических особенностях инсульта, и обратить серьезное внимание на возможность участия мозговой железы в генезе заболевания и в действии адаптогенных средств.
Личный вклад автора
Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме, проведения практической части исследования, анализа полученных результатов и подготовки публикаций.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на 1-ом Всероссийском съезде по хронобиологии и хрономедицине (Владикавказ, 2008), Всероссийском смотре-конкурсе научно-технического творчества молодых ученых "Эврика-2009" (Новочеркасск, 2009), международной конференции "Украинская школа эндокринологии" (Харьков, 2009), XVI, XVII, XVIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2009, 2010, 2011), XIV международном симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации", (Москва, 2009), X международном конгрессе "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2009), II Всероссийской конференции "Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение" (Пятигорск, 2010), 5-ой Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Москва, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых "Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии" (Волгоград, 2010), XV, XVI, XVII, XVIII, XIX итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых СтГМА (Ставрополь, 2007,2008, 2009, 2010, 2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 28 работ, из них 10 журнальных статей, из которых 8 в журналах, входящих в перечень ВАК, и 18 тезисов в материалах российских и международных конференций. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 160 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, список литературы и приложение. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 27 рисунками. Библиография содержит всего 193 названия работ, из них 62 отечественных и 130 зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Мелаксен - препарат эпифизарного гормона мелатонина и растительные адаптогены (тонизид, билобил, элеутерококк) обладают близким спектром психотропной активности у интактных животных и молодых людей.
2. Для эффективности адаптогенных веществ имеет значение суточный периодизм. Фармакологический ответ на введение мелаксена лучше выражен в вечерние, а тонизида в утренние часы.
3. Адаптогенные препараты у животных с церебральной патологией в виде экспериментального инсульта и механической травмы мозга способствуют ускоренному восстановлению поведенческих и неврологических нарушений
4. Эпифиз, как эндокринная железа, продуцирующая мелатонин, участвует в защите головного мозга от инсульта, коль скоро его удаление при экспериментальном ГИ утяжеляет поведенческие и неврологические расстройства, и ведет к ослаблению нейропсихотропной активность естественных адаптогенных средств.
МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на экспериментальных животных и людях. В первом, экспериментальном разделе, опыты проводили на 326 белых нелинейных крысах - самцах массой 200-250 г. Животных содержали в условиях вивария при стандартной температуре, с естественным 12-часовым свето-темновым циклом, при температуре воздуха 22-24°С и свободным доступом к воде и полнорационному корму. Содержание животных и проведение экспериментов соответствовало правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ № 51000.3-96 и 51000.4-2008) и Приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 708н от 23.08.2010 г. "Об утверждении правил лабораторной практики" и с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1986 г.), руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых лекарственных веществ (Хабриев Р.У., 2005). Настоящее исследование одобрено локальным этическим комитетом СтГМА (протокол заключения № 4 от 2.11.2010г.). Животные были ранжированы на несколько групп: с введением за 30 мин до тестирования тонизида (200 мг/кг, Биолит, Россия, здесь и в дальнейшем вещества вводили внутрибрюшинно в течение 7 дней) - 40 крыс, билобила (100 мг/кг, КРКА, Словения) - 20 крыс, мелаксена (1 мг/кг, фирма Unipharm, USA) - 40 крыс и физиологического раствора (контроль) - 32 крысы. У 90 животных предварительно производили хирургическое удаление эпифиза. В свою очередь каждая группа была разделена на две подгруппы в зависимости от времени введения лекарственных средств и времени тестрирования: утреннюю (с 7.00 до 9.00), и вечернюю (с 19.00 до 21.00).
У 60 животных воспроизводили экспериментальный ГИ. Изменения в поведении и неврологический статус оценивали у 5 групп крыс (по 10 в каждой), получавших ежедневно по той же схеме физиологический раствор (контроль), мелаксен, тонизид, и билобил. Для сравнения использовали 10 интактных животных. У 54 животных геморрагическому инсульту предшествовала эпифизэктомия, после чего оценивали нейропротективные свойства препаратов по обычной схеме. У 40 животных моделировали острую ЧМТ после которой животные были разделены на 4 группы (по 10 в каждой), с введением мелаксена и тонизида. Инъекции начинали уже через 2 ч после операции в период так называемого "терапевтического окна". С целью выявления хронобиологических особенностей церебральной патологии все хирургические манипуляции выполняли в разное время суток утром (с 7.00 до 8.00) и вечером (с 19.00 и до 20.00). Эффекты препаратов регистрировали на 1-й, 3-й и 7-й дни после начала хронического введения.
Для изучения нейропсихотропной активности веществ в работе использованы стандартные психофармакологические тесты: "открытое поле" (ОП) (Буреш Я. и др., 1991), "Приподнятый крестообразный лабиринт" (ПКЛ) (Pellow S. et al., 1985), "Условная реакция пассивного избегания" (УРПИ) (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000). Изучение нейропротективного действия веществ выполнено на нескольких моделях острой нейропатологии: геморрагического инсульта (интрацеребральной посттравматической гематомы) - по методу А.Н. Макаренко и соавт. (2002), а также механической черепно-мозговой травмы с использованием модели "ударного ускорения" (Белошицкий В.В., 2005). Хирургическое удаление эпифиза - эпифизэктомия (ЭЭ) производили по методу, предложенному в нашей лаборатории (Ованесов К.Б., 1987).
Неврологический статус животных оценивали по Международной шкале Neurological Severity Scores (NSS), предложенной для лабораторных животных (крыс) (Салмина А.Б. и др., 2007). Учитывали также влияние препаратов на выживаемость крыс, регистрируя их гибель в течение 7 дней после операции.
Вторая часть исследования выполнена на 121 физически здоровом добровольце обоего пола (от 19 до 26 лет), которые были ранжированы на 4 группы: лица, получавшие в таблетках мелаксен (21 человек), тонизид (20 человек), экстракт элеутерококка (40 человек), плацебо (40 человек). Перед началом исследования все испытуемые подписывали добровольное информированное согласие на участии в исследовании. У испытуемых с помощью компьютерного комплекса для психофизиологического тестирования "НС-ПсихоТест" (ООО "Нейрософт", Россия) изучен ряд психофизиологических показателей с использованием следующих тестов: "Оценка внимания", "Помехоустойчивость", "Память на числа" (Шапарь В.Б. и др., 2002), а также посредством опросника депрессивности А.Т. Бека (Тарабарина Н.В., 2001) и опросника Ч.Д. Спилбергера - Ханина. В работе с участием людей соблюдены все требования, предъявляемые к клиническим исследованиям: Международные этические правила для био-медицинских исследований с включением человека (1993), Конвенция о защите прав и достоинства человека в связи с использованием достижений биологии и медицины (1998),Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации(1996),Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств".Настоящее исследование одобрено локальным этическим комитетом СтГМА (протокол № 5 от 2.11.2010 г.).
При количественной обработке результатов сопоставляли значения, полученные в опытных группах, с контрольными и исходными показателями. Сравнивали результаты утренних и вечерних определений. При статистической обработке результатов пользовались t- критерием Стьюдента и парным критерием Стьюдента, критерием Уилкоксона, однофакторным дисперсионным анализом, критерием Манна-Уитни (пакет программ BIOSTAT для статистического анализа). Различия считались достоверными при р<0,05, в случае 0,05<р<0,10 изменения характеризовались как тенденция. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности психотропной активности естественных адаптогенов и участие в ней эпифиза.
Действие естественных адаптогенов на поведение интактных животных и роль фактора времени. Мелаксен, тонизид и билобил обнаруживали психотропные свойства, которые оказывались выраженными по-разному. При остром и хроническом введении мелаксена отмечалось усиление двигательной и исследовательской активности крыс в ОП. Так, через 24 часа после его введения, значимо увеличилось количество пересеченных сегментов (31,7±1,1 утром и 33,7±0,8 вечером) и вертикальных стоек (5,5±0,6 и 10,2±1,3 при утренних и вечерних определениях соответственно) по сравнению с контрольными животными. Данный эффект препарата нарастал и к концу исследования достигал своего максимума. Эффекты билобила в ОП выглядели следующим образом: активирующий эффект вещества усиливался, но тем не менее уступал по выраженности действию мелаксена. Тонизид вызывал резкий подъем двигательной активности в ОП. За весь период наблюдений, активирующий эффект нарастал и при утренних инъекциях препарата проявлялся отчетливей, чем при вечерних.
Исследованные вещества обладали мнемотропными свойствами (рис.1). Как видно из приведенных данных, эффект мелаксена было отчётливее проявлялся при вечернем тестировании, когда латентный период ответа прогрессивно возрастал по мере повторных инъекций и уже к 3-му дню различие с утренними определениями принимало статистически значимый вид (Р<0,01). Билобил, уступая гормональному препарату по эффективности, тем не менее, достоверно улучшал память крыс в первые три дня определений. Это действие несколько слабее было выражено утром. Тонизид в отличие от мелаксена и билобила при остром введении оказывался менее эффективным, улучшая память спустя трое суток (в утренней группе) от начала введения данного препарата и достигала максимума к седьмым суткам.
Рис. 1. Влияние физиологического раствора (1), мелаксена (2), билобила (3) и тонизида (4) на латентный период реакции пассивного избегания в разное время суток.
Примечания: А - через 24 часа, Б - через 72 часа, В - через 7 суток,* - достоверный сдвиг по отношению к контрольным животным и + - при сравнении результатов утренних и вечерних серий, один, два и три значка - соответственно для Р<0,05; 0,01 или 0,001 (t- критерий Сьюдента). Под влиянием мелаксена в ПКЛ возрастала исследовательская активность, судя по увеличению числа вертикальных стоек и свешиваний с горизонтальной платформы. Частота обоих показателей прогрессивно повышалась в ответ на его повторные введения, уже на 3-й день приобретая достоверный характер. Как и в случае других поведенческих сдвигов, более выраженные изменения наблюдались при вечернем тестировании. Как показал анализ элементов тревожно-фобического поведения в ПКЛ, мелаксен и тонизид ограничивали тревожность крыс (табл.1).
Влияние удаления эпифиза на психотропную активность естественных адаптогенов. У животных с удаленным эпифизом психотропная активность изученных средств заметно ослабевала. На таком фоне мелаксен в меньшей степени оптимизировал память животных. Его способность удлинять латентный период УРПИ у эпифизэктомированных крыс, особенно в вечерние часы, сохранялась, но по своей выраженности уступала сдвигам у интактных животных. Ослабление поведенческих нарушений отмечалось также при оценке тревожно-фобического состояния, исследовательской и локомоторной активности крыс в ПКЛ у эпифизэктомированных и ещё заметнее у ложно оперированных крыс.
Таблица 1. Влияние естественных адаптогенов на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
1. Поисково-исследовательская активность
Группы животныхВремя сутокЧерез 24 часаЧерез 72 часаЧерез 7 сутокВертикаль-ные стойкиСвешива-нияВертикаль-ные стойкиСвешива-
нияВертикаль-ные стойкиСвешива-нияФиз. раствор13,0±0,51,0±0,53,0±1,12,0±0,52,3±0,81,3±0,324,6±0,83,0±0,54,6±1,22,3±0,63,0±0,52,6±1,2Мелаксен17,5±0,95,2±1,17,2±0,88,5±1,1*9,7±1,6*8,7±1,2**27,7±18±111±1**12,7±1,3**12,5±0,6**15±1***Билобил12,7±0,43±0,45,5±0,64±0,46,5±0,23,5±0,624±0,94±0,47,5±0,65,7±0,69,2±0,4*5,8±0,6Тонизид
110,5±0,6*+12,2±0,8***+14,5±0,6**13,7±2**+21,7±1,3***++17,7±1,4***+26,5±1,05,2±1,710,7±0,4**5,5±1,16,5±0,611±1,2**2. Тревожно - фобическое поведение
Группы животныхВремя сутокЧерез 24 часаЧерез 72 часаЧерез 7 сутокВремя в открытом рукаве, сВремя в закрытом рукаве, сВремя в открытом рукаве, сВремя в закрытом рукаве, сВремя в открытом рукаве, сВремя в закрытом рукаве, сФиз. раствор1126±3,7154,6±5,8126,6±1,4153,3±4,7127,3±1,2155,3±5,12135±3,6105,3±2++134,6±2,6107,6±3,8++134,3±1,8103,6±3,1++Мелаксен1138,0±1,666,0±3,3***146,5±2,762,5±5,3***157,5±2,856,7±6***2151,7±4,5**+59,2±3,9***162,2±10,2**+43,5±3,4***+204,5±2,2***++31,7±3,5***++Билобил1134,7±2,7150,2±4,2137,7±1,2145,2±0,9144,7±2,7145,2±2,8++2139±2,7139,2±2144,5±2,5129±3,1156±0,9**106,5±2,1Тонизид
1120,0±1,5111,7±1**121,2±0,888,7±2,3***206,5±1***++26,0±1,2***+2127,2±9,7
115,0±2,0145,0±3,7+92,2±4,1*165,7±8,4**66,2±3,9***Примечания: 1,2 - утренние и вечерние определения соотвественно, * - достоверный сдвиг по отношению к контрольным животным и + - при сравнении результатов утренних и вечерних серий, один, два и три значка - соответственно для Р<0,05; 0,01 или 0,001. Психотропные свойства тонизида тоже ограничивались на фоне эпифизэктомии. Это касалось его способности пролонгировать латентность УРПИ и оптимизировать поведение в ПКЛ. Различие между исследованными препаратами, как и у интактных животных, прежде всего, состояло в неодинаковой выраженности нарушений на протяжении суток: под влиянием мелаксена они в меньшей степени проявлялись в вечерние, для тонизида же менее уязвимы, напротив, были утренние часы. Влияние естественных адаптогенов на последствия ГИ и ЧМТ у крыс.
Влияние мелаксена, тонизида и билобила на последствия ГИ. Мелаксен при повторном введении заметно ограничивал выраженность поведенческих расстройств, вызванных ГИ. Свидетельством этому является ослабление нарушений локомоторной и исследовательской активности животных в ОП и улучшение памяти с удлинением латентного периода УРПИ к окончанию эксперимента (табл. 2). Восстановлению поведения животных под влиянием мелаксена сопутствовало ограничение выраженности неврологических нарушений, которые уже через 24 часа после ГИ снизились почти вдвое. Спустя 72 часа неврологический дефицит составлял 2,2±0,2 и 2,6±0,5 баллов утром и вечером соответственно (в контроле 13,3±0,9 и 12,8±0,8 баллов, Р<0,05).
Хроническое введение тонизида и билобила приводило к ослаблению поведенческих расстройств и выраженности неврологических симптомов, вызванных ГИ (табл.2). Одновременно с нормализацией поведения тонизид уменьшал выраженность неврологического дефицита. Данные свойства обнаруживались уже через 24 ч после ГИ (количество баллов при утреннем введении составляло 8,6±0,4 и 8,0±0,4 при вечернем). Эффект имел тенденцию к постепенному нарастанию за исключением вечернего тестирования на 3-й послеоперационный день. Как и в случае поведенческих сдвигов, действие препарата было заметнее в утренние часы.
Таблица 2. Влияние естественных адаптогенов на поведенческие нарушения после ГИ
Группы животных Через 24 часа Через 72 часа Через 7 суток ГДА ВДА УРПИ, сек ГДА ВДА УРПИ, сек ГДА ВДА УРПИ, секИнтакт-ные 1 20,3±2 3±0,5 83,3±2,3 19,3±0,8 2±0,5 88,3±3,8 22,3±1,4 2,6±0,8 84,3±2,7 2 21±1,7 2,6±0,8 90±0,8 20±2,6 2±0,5 97,6±1,7 22,6±0,8 4,3±0,8 93±3,2ГИ+физ. раствор 1 1,3±0,5** 0 23,7±11,2**
3,2±1,2** 1,7±0,4 52,4±21,3 6,1±0,4** 3,0±0,7 17,2±7,5** 2 3,0±0,7** 2,9±0,6 68,3±26,4 4,7±1,2** 1,7±0,4 71,4±39,3 7,2±1,4** 3,5±1,3 28,0±2,9**ГИ + мелаксен 1 7,3±1,1* 2,7±0,8* 101,1±24,2* 13,2±2,4* 4,5±1,5* 98,3±18,7* 12,2±2,8* 6,9±1,9* 75,2±24,1* 2 8,8±3,5* 4,4±2,1* 143,7±16,3* 15,2±5,4* 5,1±1,1* 137,6±17,4** 20,9±4,1* 10,9±3,2* 114,2±20,6*ГИ + тонизид
1 12,6±0,9*+# 3,1±0,6 43±0,5 14,1±0,9*# 5,5±0,4*+# 37,8±4,6 21±3,0*+# 6,6±0,4*+# 89,7±6,7*# 2 9,1±0,7*# 3±0,5 55,1±5,4 12,1±0,9*# 4±0,5* 69±7,2+ 15,6±1,9* 4,1±0,4 101,8±2,8*#ГИ + Билобил 1 2,4±0,2 1,9±0,6 93,5±14,8*#
4,2±0,8 2,7±0,5 43,3±22,0 7,6±2,1 2,5±0,3 23,7±11,2 2 3,6±1,4 2,2±0,7 102,3±12,4# 6,2±1,2 3,1±0,9 115,4±12,1*+# 12,4±2,5 5,6±1,3+ 34,8±7,3 Примечания:* - достоверный сдвиг по отношению к животным с ГИ при P<0,05 (здесь и далее однофакторный дисперсионный анализ, критерий Ньюмена - Кейлса), ** - сравнение с интактными животными, + - сравнение утренних (1) и вечерних (2) серий, # - сравнение эффектов тонизида и билобила.
При оценке влияния адаптогенных препаратов на выживаемость крыс с ГИ выявлено, что в группах получавших мелаксен и тонизид, летальных исходов не зарегистрировано. При применении билобила погибло 20% животных, как в утренних, так и в вечерних сериях.
Влияние мелаксена и тонизида на последствия ЧМТ. Мелаксен и тонизид при повторном введении, животным перенесшим ЧМТ, заметно ослабляли выраженность поведенческих расстройств, вызванных травмой. Это проявлялось в тенденции к нормализации исследовательского поведения в тесте ОП и ослаблении когнитивных нарушений в виде ухудшения памяти при оценке латентности УРПИ (табл. 3).
Таблица 3. Влияние естественных адаптогенов на поведение животных после ЧМТ
Группы животных Через 24 часа Через 72 часа Через 7 суток ГДА ВДА УРПИ, сек ГДА ВДА УРПИ, сек ГДА ВДА УРПИ, секИнтакт-ные 1 19,3±0,8 2±0,5 83,3±2,3 22,3±1,4 2,6±0,8 88,3±3,8 20,3±2 3±0,5 84,3±2,7 2 20±2,6 2±0,5 90,0±0,8 22,6±0,8 4,3±0,8 97,6±1,7 21±1,7 2,6±0,8 93,0±3,2ЧМТ+физ. раствор 1 3,6±0,5* 0,2±0,2* 15,4±2,1# 1,5±0,4 0 29,4±7,2# 2,4±0,5 0,4±0,2 31,5±6,1# 2 5,8±2,7* 0,2±0,2* 22,3±5,1# 2,6±0,6 1,4±0,7 44,8±4,4# 3,6±1,7 2,0±1,0 61,4±6,9#+ЧМТ + мелаксен 1 5,4±1,2 1,0±0,3 88,0±7,6* 7,4±1,2* 3,1±0,9 102,5±11,2*# 10,7±1,8 5,4±1,3* 111,7±14,3*# 2 13,8±3,9*+ 2,0±0,8 102,0±9,4*+ 15,6±2,1*++ 4,5±0,5* 124,7±10,5*# 19,4±2,3*+ 6,9±1,6* 129,4±16,4*#ЧМТ + тонизид
1 15,4±5,7*+ 1,2±0,2 33,2±0,6 17,2±3,1*+ 3,6±1,2* 57,4±5,6* 17,0±6,2*+ 7,3±2,4 85,6±12,3*+ 2 6,8±1,8 1,0±0,3 25,9±6,7 11,1±1,4* 1,4±0,5 42,3±9,4 13,7±1,9* 1,6±0,5 67,4±8,4 Примечания:* - достоверный сдвиг по отношению к контрольным животным и + - при сравнении результатов утренних и вечерних серий, # - при сравнении показателей физ.раствора с интактной группой (при Р<0,05).
Одновременно с восстановлением поведения крыс через сутки после ЧМТ вещества ограничивали выраженность неврологических нарушений. Спустя 24 часа, они ослабевали вдвое, а к концу недели почти полностью исчезали. В утренней серии опытов эффекты тонизида проявлялись сильнее, вечером же лучше действовал мелаксен. Роль эпифиза в нейропротективной активности естественных адаптогенов при ГИ. ЭЭ значительно утяжеляла течение ГИ у крыс. На таком фоне защитные свойства исследуемых веществ на фоне комбинированного повреждения мозга проявлялись значительно слабее, чем в случае изолированного ГИ. Например, под воздействием мелаксена через 24 часа после сочетанной операции произошло увеличение ГДА на 270% утром и 350% вечером, вертикальный компонент увеличился на 40% и 100% при утренних и вечерних определениях соответственно. Оптимизирующее влияние веществ на память в условиях ГИ на фоне ЭЭ значительно ослабевало (табл.4). Сравнение величины латентного периода у крыс с "чистым" инсультом, получавших мелаксен, свидетельствует, что она была достоверно ниже. Аналогичным образом выглядел и мнемотропный эффект тонизида при "сочетанном" ГИ: показатели латентности несколько возрастали, но были значительно ниже, чем в группе крыс с интактным эпифизом. Сравнительная оценка влияния мелаксена и тонизида на нарушение памяти у животных с ГИ перенесших ЭЭ, позволяет констатировать, что в первом случае антиамнезический эффект выражен значительно лучше (Р<0,05). Кроме того, выявлены хронофармакологические различия в действии адаптогенов: мелаксен несколько эффективней действовал при вечерних введениях, тонизид же при утренних. Под влиянием мелаксена и тонизида несколько снизился неврологический дефицит. Через 72 часа и 7 суток тенденция к нормализации неврологического статуса сохранялась, однако если при обычном инсульте он под влиянием препарата достигал минимальных значений и свидетельствовал об умеренных мозговых нарушениях, то при сочетанном данные нарушения квалифицировались как средне-тяжелые. Таблица 4. Влияние естественных адаптогенов на воспроизведение УРПИ у крыс с геморрагическим инсультом и эпифизэктомией
Сутки после ГИГИ
(n=5) ГИ+ЭЭ
(n=9)ГИ+МТ
(n=5) ГИ+ЭЭ+
МТ
(n=9)ГИ+ тонизид
(n=5) ГИ+ЭЭ+
тонизид
(n=9)1-е123,7±11,25,0±0,2+101,1±24,215,7±0,9+#43±0,511,9±0,4*+268,3±26,49,0±0,6*+143,7±16,3*17,4±0,3+#55,1±5,47,1±0,7+3-е152,4±21,311,0±1,1+98,3±18,719,8±0,7+37,8±4,615,4±2,1+271,4±39,315,3±2,1137,6±17,4*22,4±3,2+#69±7,214,3±1,45+7-е117,2±7,57,0±0,175,2±24,124,3±2,1+89,7±6,7*22,4±2,2+#228,0±2,99,5±0,1*+114,2±20,6*44,3±2,8*+#101,8±2,828,9±1,6+
Примечания: *- достоверность разницы при сравнении утренних и вечерних серий, + - сравнение комбинированного повреждения мозга с "чистым" ГИ, #- достоверность разницы эффектов мелаксена и тонизида при комбинации геморрагического инсульта с эпифизэктомией (при Р<0,05, парный критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ).
Влияние исследованных препаратов на когнитивную и эмоционально-аффективную сферы человека.
Внимание. Судя по результатам теста "Оценка внимания", мелаксен улучшал его концентрацию (латентный период ответов снижался с 0,99±0,02 до 0,81±0,06, Р<0,02) по сравнению со значениями этого показателя у лиц, получавших плацебо (0,95±0,08 до и 1,04 ±0,1 после приёма, Р=0,03). Определение помехоустойчивости внимания указывало на её повышение. Среднее время ответной реакции значимо снижалось (с 346,1±15,9 мс до 318±14,5 мс, Р<0,02, в контрольной группе 331,2±9,0 мс и 332,2±2,4 мс,). Под влиянием тонизида происходило статистически значимое снижение среднего времени реакции (с 272,4±10,3 мс до 250,4±7,4 мс, Р=0,02), повышение устойчивости внимания (с 0,9±0,03 мс до 1,02±0,07 мс, Р=0,03). Кроме того, отмечалось некоторое повышение степени помехоустойчивости испытуемых (среднее время реакции снизилось с 329,9±8,3мс до 306,1±11,5 мс) и данный сдвиг оказался статистически значимым по отношению к плацебо (Р<0,05). Элеутерококк также улучшил изучаемые показатели внимания: среднее время реакции уменьшилось с 255,1±9,4 мс до 239,6±4,7 мс, Р<0,05. Однако описываемые эффекты препарата выглядели слабее в сравнении с предыдущими веществами.
Память. Мелаксен улучшал мнестические процессы. Под его влиянием объём кратковременной памяти на числа заметно (на 21,2%) возрастал. Выше оказывалось и количество правильных ответов (7,8±0,6 до и 9,9±0,6 после приёмов, Р<0,02) и не менялось в группе с плацебо (рис.2). Курсовое назначение тонизида, согласно использованной методике, не привело к достоверному изменению объема кратковременной памяти, хотя абсолютное количество правильных ответов, в среднем по группе, несколько снижалось (с 9,1±0,3 до 8,3±0,5) (рис. 2). Впрочем, практически все испытуемые субъективно отмечали улучшение способности к запоминанию информации. Элеутерококк, после курсового применения, оптимизировал показатели памяти. Число правильных ответов значимо повысилось (с 7,2±0,6 до 9,0±0,6, Р<0,05). Рис. 2 Влияние исследованных веществ на объем кратковременной памяти + - сравнение значений до и после приемов препаратов (Р= 0,002, парный критерий Стьюдента), * - достоверность разницы по сравнению с плацебо (при Р<0,05 однофакторный дисперсионный анализ) Депрессивность. Под влиянием мелаксена средняя величина общего балла показателя депрессивности резко уменьшалась (на 59%). Исходно у испытуемых этой группы по когнитивно-аффективной субшкале отмечалась самая заметная склонность к депрессии (9,3±1,6 баллов). При этом в 20% случаев регистрировали критически высокий уровень ее выраженности, у 50% отмечались умеренные изменения. Прием мелаксена обеспечил нивелирование депрессивных явлений. Сопоставление реакции по двум использованным субшкалам опросника Бека свидетельствует, что гораздо значительнее ограничение происходило по когнитивно - аффективной субшкале (9,3±1,6 баллов до и 6,2±1,3 баллов после приёмов, Р=0,01) (рис. 3).
Рис.3. Влияние естественных адаптогенов на показатели депрессивности 1- когнитивно-аффективная субшкала, 2- субшкала соматизации, 3-общий балл,+ - достоверная разница при сравнении значений до и после приемов препаратов при Р<0,02 (парный критерий Стьюдента, критерий Уилкоксона).
Следующим по степени выраженности антидепрессивного эффекта в ряду исследованных веществ оказался элеутерококк (рис.3). Его курсовое назначение привело к достоверному снижение общего балла депрессивности (с 9,9±1,4 баллов до 5,8±1,0 баллов, Р<0,02). Назначение тонизида способствовало некоторому снижению показателей депрессивности (рис. 3). Тревожность. Мелаксен достоверно ослаблял тревожное состояние. Это касалось как личностной, так и реактивной тревожности, причём со стороны последней сдвиг оказался наиболее выраженным (табл. 5). Таблица 5. Влияние естественных адаптогенов на тревожность испытуемых
№ п/п Группа До приема После приема Балл по шкале "Реактивная тревожность"Балл по шкале "Личностная тревожность"Балл по шкале "Реактивная тревожность"Балл по шкале "Личностная тревожность" 1. Мелаксен 47,0±3,0 46,1±3,0 39,6±3,0
(р=0,002) 42,2±2,6
(р=0,001) 2. Тонизид 45,5±4,0 49,0±2,5 39,0±1,8* 48,5±2,0 3. Элеутерококк 40,3±2,5 42,1±2,6 41,0±2,4 39,5±2,6+ 4. Плацебо 44,9±1,2 45,5±2,7 44,8±1,9 46,3±2,4 Примечания: в скобках - сравнение значений до и после приема препаратов (парный критерий Стьюдента), * - достоверность разницы по сравнению с плацебо, + - сравнение с тонизидом (при р<0,05, однофакторный дисперсионный анализ). Курсовое назначение тонизида также привело к некоторому, но вполне достоверному снижению тревожности. При оценке его влияния на показатели реактивной тревожности обнаруживался статистически значимый сдвиг по сравнению с плацебо. Судя по среднегрупповым данным, назначение элеутерококка практически не влияло на показатели реактивной тревожности. Несколько иначе выглядела реакция на прием вещества в отношении личностной тревожности: под его влиянием она снизилась с 42,1 ± 2,6 до 39,5±2,6 баллов. При этом, необходимо заметить, что элеутерококк обеспечивал более отчетливое снижение показателей личностной тревожности, чем тонизид (P<0,05) (табл.5).
ВЫВОДЫ
1.Адаптогенные препараты гормонального (мелаксен) и растительного (в виде комплекса лекарственных растений тонизида и билобила) происхождения обладают широким спектром психотропной активности. После их хронического введения животным происходит улучшение процессов памяти в виде удлинения латентного периода условной реакции пассивного избегания, оптимизация исследовательского поведения и понижение эмоциональной реактивности в приподнятом крестообразном лабиринте. 2.Эффективность адаптогенных веществ зависит от суточного периодизма. Активность мелаксена оказывается гораздо выше при вечерних инъекциях. Действие тонизида постепенно нарастает по мере накопления препарата и, напротив отчетливее выражено в начале суточного цикла. 3.Удаление эпифиза у животных, наряду с поведенческими расстройствами, приводит к ослаблению психотропной активности изученных средств. На фоне эпифизэктомии в сравнении с ложнооперированными животными снижается активирующее влияние веществ на двигательную сферу, исследовательское поведение, показатели памяти и тревожности. Это позволяет предполагать, что мозговая железа отчасти заинтересована в реализации фармакологических свойств адаптогенов. 4.Мелаксен и тонизид обладают нейропротективными свойствами, которые выявляются на моделях острой церебральной нейропатологии: при экспериментальном моделировании геморрагического инсульта и черепно-мозговой травмы. При повторном введении исследованные вещества ограничивают смертность животных, поведенческие, неврологические и морфологические расстройства. Эффективность защитного действия адаптогенов зависит от фактора времени и отчетливее проявлялась у мелаксена в вечерние, а у тонизида в утренние часы. Обнаруженные нейропротективные эффекты мелаксена целесообразно шире апробировать в плацебо-контролируемых испытаниях с целью дальнейшего его применения в неврологической практике для лечения цереброваскулярных расстройств.
5. Хирургическое удаление эпифиза существенно утяжеляет поведенческие и неврологические расстройства, обусловленные геморрагическим инсультом, одновременно ослабляя нейропротективные свойства мелаксена и тонизида. Это указывает на участие эпифиза в патогенезе органической церебральной патологии и в реализации защитного эффекта адаптогенных средств. 6. При курсовом назначении молодым добровольцам мелаксен, тонизид и элеутерококк в разной степени меняют целый ряд психофизиологических показателей. Мелаксен, оптимизируя когнитивные функции, особенно выраженно улучшает процессы запоминания и подвижность нервных процессов. Тонизид по всем параметрам влияния на когнитивную деятельность, за исключением памяти, действует эффективней, чем элеутерококк.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Наумов, С.С. Суточные колебания поведения животных и влияние на них билобила [Текст] / С.С. Наумов// Тезисы докладов XV итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых СтГМА. - Ставрополь, 2007. - С. 617-618.
2. Арушанян, Э.Б. Влияние мелатонина на поведенческие нарушения, возникающие в разное время суток после черепно-мозговой травмы [Текст] / С.С. Наумов, В.А. Пономарева // Материалы 1-го Всероссийского съезда по хронобиологии и хрономедицине. - Владикавказ, 2008. - С.105-106.
3. Наумов, С.С. Суточные колебания психотропной активности мелатонина у интактных животных и крыс с черепно-мозговой травмой [Текст]/ С.С. Наумов // Тезисы докладов XVI итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых СтГМА. - Ставрополь, 2008. - С. 450 - 451.
4. Наумов, С.С. Разработка и внедрение в клиническую практику схемы консервативной терапии инсультов с использованием естественных адаптогенов [Текст] / С.С. Наумов // Сборник конкурсных работ Всероссийского смотра-конкурса научно - технического творчества молодых ученых "Эврика-2009". - Новочеркасск, 2009. - С. 102-104.
5. Наумов, С.С. Психотропная активность комплексного препарата растительных адаптогенов тонизида у крыс в разное время суток [Текст] / С.С. Наумов, В.А. Пономарева // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2009. - № 3. - С. 49-52.
6. Наумов, С.С. Хронобиология инсульта: значение суточного периодизма [Текст] / С.С. Наумов // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2009. - № 4. - С. 76-80.
7. Арушанян, Э.Б. Инсульт и эпифиз [Текст] /Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение "Инсульт", 2009. - №6. - С. 67-74.
8. Арушанян, Э.Б. Экспериментальные доказательства защитных свойств мелатонина при органическом поражении головного мозга [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Материалы Международной конференции "Украинская школа эндокринологии". - Харьков, 2009. - с.263-264.
9. Арушанян, Э.Б. Влияние мелаксена на поведенческие расстройства при стрессе и органической патологии головного мозга [Текст]/ Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // XVI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 6-10 апреля 2009 / Тезисы докладов. - М., 2009. - С. 611.
10. Наумов, С.С. Изучение нейропротективной активности естественных адаптогенов [Текст]/ С.С. Наумов // Тезисы докладов XVII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых СтГМА. - Ставрополь, 2009. - С. 426-427.
11. Арушанян, Э.Б. Нейропротекторное действие естественного адаптогена мелатонина на экспериментальных моделях органической церебральной патологии [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Материалы XIV международного симпозиума "Эколого-физиологические проблемы адаптации. - Москва, 2009. - С.61-62. 12. Арушанян, Э.Б. Хронобиологические особенности инсульта и защитная роль эпифизарного мелатонина [Текст]/ Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов// Буковинский медицинский вестник, 2009. - Т.13, № 4. - С. 10-16. 13. Наумов, С.С. Роль эпифиза в психотропном действии мелатонина и тонизида[Текст] / С.С. Наумов, А.В. Попов // Труды X Международного конгресса "Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине". - Москва, 2009. - С. 259-260.
14. Арушанян, Э.Б. Защитное влияние мелатонина на поведенческие и морфологические расстройства, вызываемые черепно-мозговой травмой [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2010. - Т. 72, № 5. - С. 18-21.
15. Наумов, С.С. Многопараметрическая оценка психотропной активности эпифизарного мелатонина и определение его в слюне здоровых людей [Текст] / С.С. Наумов, К.С. Эльбекьян, Э.Б. Арушанян // Вестник ВолГМУ: приложение "Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых "Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии". - Волгоград: изд-во ВолГМУ, 2010. - С. 22-23.
16. Арушанян, Э.Б. Влияние удаления эпифиза на когнитивную деятельность и неврологический статус животных при экспериментальном геморрагическом инсульте [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Материалы Всероссийской конференции "Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение". - Пятигорск, 2010. - С.29.
17. Наумов, С.С. Влияние препаратов естественных адаптогенов на проявления геморрагического инсульта у крыс [Текст] / С.С. Наумов // Материалы Всероссийской конференции "Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение". - Пятигорск, 2010. - С.34.
18. Арушанян, Э.Б. Сравнительная оценка психотропной и хронотропной активности препаратов растительных адаптогенов и мелаксена [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2010. - Т. 73, № 1. - С. 7-9.
19. Арушанян, Э.Б. Сравнительное влияние мелаксена и тонизида на психоэмоциональное поведение интактных и эпифизэктомированных животных [Текст ]/ Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов, А.В. Попов // XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 12-16 апреля 2010 / Тезисы докладов. - М., 2010. - С. 571-572.
20. Арушанян, Э.Б. Значение вида органической церебральной патологии для индивидуальной чувствительности к адаптогенным средствам [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // 5-я международная конференция "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. Материалы конференции. Москва 1-4 июня 2010. - М.: Изд-во "Фолиум", 2010. - С. 67.
21. Наумов, С.С. Сравнительное влияние естественных адаптогенов на поведение и неврологические расстройства при различных видах органической церебральной патологии [Текст]/ С.С. Наумов // Тезисы докладов XVIII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых СтГМА. - Ставрополь, 2010. - C. 449 - 450.
22. Арушанян, Э.Б. Влияние эпифизарного гормона мелатонина на расстройства поведения и неврологический статус животных после геморрагического инсульта [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение "Инсульт", 2011. - №2. - С. 51-54.
23. Арушанян, Э.Б. Влияние мелаксена и удаления эпифиза на проявления экспериментального геморрагического инсульта [Текст] / Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов // XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 11-15 апреля 2011/ Тезисы докладов. - М., 2011. - С. 415.
24. Наумов, С.С. Различия в хронотропной активности мелаксена и тонизида на модели циркадианной подвижности крыс [Текст]/ С.С. Наумов, А.В. Попов, Э.Б. Арушанян // XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 11-15 апреля 2011 / Тезисы докладов. - М., 2011. - С. 472.
25. Наумов, С.С. Комплексная оценка влияния мелаксена на психофизиологические характеристики здорового человека [Текст]/ С.С. Наумов, Э.Б. Арушанян, А.А. Фаянс // XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 11-15 апреля 2011 / Тезисы докладов. - М., 2011. - С. 371.
26. Арушанян, Э.Б. Психо- и хронофармакологические особенности действия комплексного растительного препарата тонизида [Текст] /Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер С.С. Наумов, А.В. Попов // Медицинский Вестник Северного Кавказа, 2011. - № 3. - С.52-55.
27. Наумов, С.С. Зависимость нейропротективного действия естественных адаптогенов от состояния эпифиза [Текст]/ С.С. Наумов // Тезисы докладов XIX научной конференции молодых ученых с международным участием. - Ставрополь, 2011. - С.101.
28. Арушанян, Э.Б. Особенности психотропной активности естественных адаптогенов и участие в ней эпифиза [Текст]/Э.Б. Арушанян, С.С. Наумов, А.В. Попов // Медицинский Вестник Северного Кавказа, 2011. - № 4. - С.69-74. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГИ - геморрагический инсульт
ЧМТ - черепно-мозговая травма
ЭЭ - эпифизэктомия
ОП - тест "Открытое поле"
УРПИ - тест "Условная реакция пассивного избегания"
ПКЛ - тест "Приподнятый крестообразный лабиринт"
КЧСМ - методика "Критическая частота световых мельканий"
ЛО - ложнооперированные животные
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
121
Размер файла
7 084 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа