close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

s0924270800036966

код для вставкиСкачать
Dynamische magnetische resonantie imaging en spectroscopic
van experimentele hersenschade
K. Nicolay1*, R.M. Dijkhuizen1,2, A. van der Toorn13, T. Reese1, D. Brandsma1,2, M. de Boer1,
H.-J. Muller1, G. van Vliet1, K.S. Tamminga1,4, J.-W. Berkelbach van der Sprenkel2,
H.B. Verheul2, C.A.F. Tulleken2, M. van Lookeren Campagne5, B. M. Spruijt6
Samenvatting
Niet-invasieve magnetische resonantie (MR)-methoden werden gebruikt om de pathofysiologie van experimenteel hersenletsel bij proefdieren te karakteriseren en alsfunctie van tijd
en behandeling te vervolgen. MR ontleent zijn waarde aan het
feit dat het een niet-belastende methode is, waardoor herhaalde meting in longitudinale onderzoeken mogelijk is, en aan de
veelzijdigheid van de gegevens die worden verkregen. MRbeeldvorming (MRI) levert informatie over de morfologie/
anatomie en defunctionele toestand van weefsels onder in vivo
condities. MRI kenmerkt zich door een hoog ruimtelijk oplossend vermogen en een opmerkelijk groot contrast binnen
zachte weefsels. MR-spectroscopie (MRS) geeft informatie
over de biochemisch/metabole toestand van weefsels. MRtechnieken, die hun waarde bewezen hebben in onderzoek aan
proefdieren, kunnen relatief eenvoudig naar de klinische situatie worden vertaald. In de klinische diagnostiek worden
MR-methoden steeds belangrijker. Het artikel wordt afgesloten met een schets van de perspectieven van MR in de neuropsychiatrie.
Sleutelwoorden: Magnetische resonantie,
beeldvorming,
spectroscopic, hersenonderzoek, proefdieren, ischemie, mechanisch trauma, excitotoxiciteit.
Acta Neuropsychiatrica 1996;8: 76-86
Summary
Dynamic magnetic resonance imaging and spectroscopy of
experimental brain injury
This article describes the use of non-invasive magnetic resonance (MR) methods for the characterization and monitoring
of the pathophysiology of experimental brain injury in laboratory animals as a function of time and treatment. The impact
of MR in brain research is primarily due to its non-invasive
nature, thereby enabling repeated measurements in long-term
studies, and due to the type of information that it provides. MR
imaging (MRI) enables the measurement of the morphology/
anatomy as well as the functional status of tissues under in
vivo conditions. Compared to other in vivo imaging modalities, MRI has a high spatial resolution and allows for a
remarkable soft tissue differentiation. MR spectroscopy
(MRS) provides information on the biochemical/metabolic
status of tissues. MR methods which have proven valuable in
animal studies, can be readily translated to the clinical situation where MR-based diagnosis and treatment planning play
a rapidly increasing role.
After a short introduction into the principles of MR, we will
illustrate the remarkable versatility of MR in research on
brain injury from recent animal studies. Examples will be
mainly drawn from experiments on early injury in focal cerebral ischemia and from research on mechanical brain trauma
and excitotoxic lesions. The article ends with a brief description of the perspectives of MR in neuropsychiatry.
Keywords: Magnetic resonance, imaging, spectroscopy, brain
research, ischemia, mechanical trauma, excitotoxicity.
Acta Neuropsychiatrica 1996;8: 76-86
INLEIDING
M
agnetische resonantie (in het Engels: magnetic
resonance) is een fysische techniek die berust op
de interactie van het magnetisch moment van atoomkernen met een sterk magneetveld. De interactie, die te
vergelijken is met het richten van een kompasnaald in het
magnetisch veld van de aarde, is zwak. Daardoor veranderen de eigenschappen van de materie niet noemenswaardig. De methode is dan ook niet-belastend en kan
worden toegepast op intacte, levende systemen, zonder
dat dit leidt tot een verstoring van de zich daarin afspelende fysiologische processen. Daar biologische weefsels 'transparant' zijn voor magneetvelden, kan er met de
MR-techniek informatie worden verkregen over de opbouw en de fysiologie van diepliggende weefsels. In die
zin lijkt MR op rontgen-gebaseerde technieken, met dien
verstande dat de aard van de informatie die wordt verkregen, sterk verschilt.
Twee basale typen MR-experiment kunnen worden onderscheiden. Het eerste type is MR-beeldvorming (MRI
van MR-imaging) waarmee het onderzoeksobject wordt
afgebeeld op basis van de concentratie en de eigenschappen van met MR-detecteerbare atoomkernen. Voor
biomedische toepassingen betreft dit veelal de H-l
'Vakgroep in vivo NMR Spectroscopic, Universiteit Utrecht,
Bolognalaan 50, 3584 CJ Utrecht
2
Vakgroep Neurochirurgie, Academisch Ziekenhuis Utrecht
3
Huidig adres: vakgroep Moleculaire Fysica, Landbouwuniversiteit
Wageningen
4
Huidig adres: Philips Medical Systems, Best
5
Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek, Amsterdam
6
Vakgroep Medische Farmacologie, Universiteit Utrecht
*Correspondentie adres: Dr. K. Nicolay, Vakgroep in vivo NMR
Spectroscopic, Bijvoet Centrum, Universiteit Utrecht, Bolognalaan
50, 3584 CJ Utrecht.
Dit onderzoek wordt financieel ondersteund door de Nederlandse
Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), de Hersenstichting Nederland en de Janlvo Stichting. De hier gepresenteerde
MR-onderzoeken zijn uitgevoerd bij de landelijke in vivo NMR
faciliteit (Bijvoet Centrum, Universiteit Utrecht), die financieel
wordt ondersteund door NWO, de Europese Unie en de Universiteit
te Utrecht.
Ontvangen: 1 februari 1996, geacepteerd: 31 juli 1996.
76
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
K. NICOLAY, R.M. DIJKHUIZEN, A. VAN DER TOORN, ET AL
(waterstof)kern. MR-beeldvorming is dan meestal gebaseerd op de aanwezigheid van water, dat door hoge
concentraties (tot circa 80 M protonen) gedetailleerde
beelden van veel typen weefsels mogelijk maakt. Het
bijzondere van H-l MRI is, dat niet alleen de concentrate van water het contrast in de beelden kan bepalen. Een
groot aantal verschillende eigenschappen van water (en
dus ook veranderingen daarin) kunnen worden gebruikt
om het contrast in de beelden zodanig te optimaliseren,
dat de gevoeligheid voor het te onderzoeken fysiologische of pathofysiologische proces optimaal is.
Het tweede type MR-experiment is MR-spectroscopie
(MRS), waarin de analyse van de (bio)chemische samenstelling van weefsels centraal staat. MRS berust op de
uitzonderlijke gevoeligheid van de interactie tussen
atoomkernen en het extern aangelegde magneetveld voor
de chemische omgeving van de betreffende atoomkernen. Deze eigenschap is verantwoordelijk voor de nog
steeds groeiende importantie van MR in (bio)chemisch
en structured biologisch onderzoek. De aard van de
informatie, die met MRS wordt verkregen, wordt mede
bepaald door de kern die men gebruikt voor de meting.
Met H-1 MRS kan men de concentraties van geprotoneerde metabolieten in weefsels (zoals bijvoorbeeld Af-acetylaspartaat als neuronale maker in hersenweefsel) meten, terwijl P-31 MRS informatie geeft over de
energietoestand van weefsels (via de detectie van moleculen als adenosine-trifosfaat en fosfocreatine). Met behulp van MRS kan men tevens de ruimtelijke verdeling
van metabolieten bepalen (zogenoemde metabole 'imaging'), waardoor mogelijke regionale verschillen in metabolisme kunnen worden vastgesteld. Voor deze metabole 'imaging' worden tot nu toe vooral de H-1 en de P-31
kernen gebruikt.
Meestal worden in experimenteel in vivo MR-onderzoek
binnen een meetsessie diverse MR-technieken gecombineerd, ten einde zoveel mogelijk uiteenlopende informatie te verkrijgen over de status van het object van onderzoek. Voor een recent overzicht van een aantal
veelgebruikte in vivo MR-methoden wordt de lezer verwezen naar referenties 1-3.
Het afgelopen decennium is gebleken dat magnetische
resonantiemethoden een belangrijke rol kunnen vervullen bij de diagnostiek en het vervolgen van de behandeling van een groot aantal humane aandoeningen. Daarnaast worden MR-methoden veelvuldig gebruikt om in
proefdiermodellen, mechanismen van weefselschade en
van bescherming daartegen op te helderen. Aan de hand
van recente voorbeelden van onderzoek aan proefdieren,
zullen in dit artikel de principes en toepassingen van een
aantal moderne in vivo MR-methoden worden beschreven. De gepresenteerde onderzoeken hadden tot doel om
in proefdieren de tijdsontwikkeling en het mechanisme
van hersenschade ten gevolge van focale hersenischemie
(als model voor humaan herseninfarct), als ook vroege
schade veroorzaakt door excitotoxische stoffen (vanwege hun veronderstelde rol in de pathofysiologie van
diverse hersenaandoeningen) en door mechanisch letsel
(als model voor hersentrauma) met behulp van in vivo
MR-technieken te vervolgen.
MATERIALEN EN METHODEN
Proefdiermodellen
Als experimenteel infarctmodel werd gebruik gemaakt
van inductie van focale ischemie bij de rat 4 en de kat5
door middel van occlusie van de linker middelste cerebrale arterie (MCA). Bij de rat werd infarctinductie
uitgevoerd buiten de magneet van het MR-instrument,
waardoor de eerste MR-meting circa twintig minuten na
MCA-occlusie kon beginnen. Vanwege de gevoeligheid
van MR voor beweging, vonden alle MR-onderzoeken
plaats onder algehele anesthesie. Deze bestond uit geforceerde mechanische ventilatie met 2% isofluraan of 1%
halothaan in 0 2 /N 2 0 (30/70; v/v). De rectale temperatuur
werd continu geregistreerd en op 37 °C gehouden met een
verwarmde waterzak. De capnograaf mat continu de
C0 2 - concentratie in de expiratielucht. Bij alle experimenten aan katten en in sommige onderzoeken aan ratten
werd bovendien door middel van een catheter in de
femorale arterie de arteriole bloeddruk continu geregistreerd en werden er regelmatig bloedgasanalyses uitgevoerd. Indien nodig werd de ventilatie aangepast om de
bloedgassen en de bloed-pH op normale en constante
waarden te houden. Indien anders vermeld, werd de
tijdsontwikkeling van het infarct gedurende minimaal
zes uur tot maximaal twaalf uur na MCA-occlusie continu vervolgd. Daarna werd het proefdier getermineerd en
werden de hersenen uitgenomen en gefixeerd in formaldehyde (4%). In een beperkt aantal gevallen werd het
proefdier ook nog 24 uur en/of 72 uur na MCA-occlusie
gemeten en vervolgens getermineerd. De uitgeprepareerde hersenen werden gebruikt voor histologische analyse
van weefselschade in het brein.
Excitotoxische laesies werden bij neonatale ratten geinduceerd door middel van unilaterale, intracerebrale injectie van de glutamaat antagonist Af-methyl-D-aspartate
(NMDA), zoals beschreven in ref. 6.
Mechanisch hersenletsel werd bij ratten gei'nduceerd
door middel van unilaterale transectie van de fimbria
fornix, zoals beschreven door Dijkhuizen et al.7
Magnetische resonantie
Het hier beschreven MR-onderzoek werd uitgevoerd op
de SIS Co (Palo Alto, VS) 200/400 in vivo spectrometer
van de landelijke in vivo NMR faciliteit (Bijvoet Centrum, Universiteit Utrecht), die is uitgerust met een 33
cm diameter afgeschermde gradient (max. sterkte 32
mTesla/m) en een 9 cm diameter gradient insert (max.
sterkte 220 mTesla/m). H-l MR aan rattenbrein werd
uitgevoerd bij 200.057 MHz met een combinatie van
twee radio-frequente spoelen: een 2 cm diameter oppervlakte-spoel voor gevoelige signaaldetectie en een cylindrische volumespoel met een diameter van 7 cm voor
homogene excitatie. De interactie tussen de spoelen werd
geminimaliseerd door ze orthogonaal ten opzichte van
elkaar te plaatsen en ze elektronisch te ontkoppelen met
behulp van pindiode schakelingen. Voor de experimenten aan katten werd gebruik gemaakt van een 9 cm
77
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
MAGNETISCHE RESONANTIE IN HERSENONDERZOEK
diameter Alderman-Grant type volumespoel. Verdere details van de gebruikte MR-methoden staan vermeld in de
legenda van de betreffende figuren.
Vergunningen
De dierexperimentele commissie van de faculteit Geneeskunde en de artikel 14-deskundige van de Universiteit te Utrecht beoordeelde de onderzoeksprotocollen en
keurde deze goed.
RESULTATEN EN DISCUSSIE
Figuur 1 toont een transversale doorsnede door de hersenen van een rat, verkregen met in vivo H-1 MRI. Het
betreft hier een zogenaamde protonendichtheidsopname,
waarin regionaal onderscheid in signaal-intensiteit (of
beeldhelderheid) wordt gedomineerd door verschillen in
waterconcentratie. Het watergehalte van de hersenen is
duidelijk hoger dan dat van het omringende spierweefsel.
De hier gebruikte opnamemethode leidt tot een relatief
gering contrast binnen de hersenen. Enkele gebieden die
kunnen worden onderscheiden, zijn in de rechterfiguur
aangegeven. De ruimtelijke resolutie bedraagt circa 100
fxm x 100 fim in het vlak, bij een plakdikte van 1 mm. Dit
Figuur 1. Protonen dichtheidsspin-echo H-1 MRI van de hersenen
van een rat.
De coronale opname werd gemaakt m.b.v. een volume
spoel voor homogene excitatie (7 cm diameter) en een
oppervlaktespoel (2 cm diameter) voor gevoelige signaal
detectie. De oppervlakte spoel was op de kop van de rat
geplaatst, hetgeen de signaalafval van boven naar beneden
verklaart. Verdere parameters waren: data matrix,
256x256; field-of-view: 3x3 cm; echo tijd, 12 msec; repetitie tijd, 5 sec; plakdikte, 1 mm; plak positie: -4.0 mm
t.o.v. bregma. In het rechter beeld zijn de volgende structuren aangegeven: cortex, 1; corpus callosum, 2; hippocampus, 3; derde ventrikel, 4; fimbria, 5; thalamus, 6.
Figure 1. Proton density spin-echo H-1 MRI of normal rat brain.
The coronal image was made with a volume coil for
homogeneous excitation (7 cm diameter) and a surface
coil (2 cm diameter) for sensitive signal detection. The
surface coil was placed on the rat's head which explains
the signal drop off from top to bottom. Other parameters:
data matrix, 256x256; field-of-view: 3x3 cm; echo time,
12 msec; repetition time, 5 sec; slice thickness, 1 mm; 1
scan; slice position: -0.4 mm relative to bregma. In the
image to the right the following structures are indicated:
cortex, 1; corpus callosum, 2; hippocampus, 3; third ventricle, 4; fimbria, 5; thalamus, 6.
komt overeen met een volume van 0,01 (i\ voor elk
beeldelement.
Vroege detectie vanfocale ischemie in de rat
Figuur 2, pag. 79, laat series H-1 MR-images zien die
gemaakt zijn van een rat met een permanente focale
ischemische laesie, ca. 5 en 24 uur na MCA-occlusie.
Twee verschillende contrastparameters werden gebruikt:
• de T 2 (of spin-spin) relaxatietijd, die in dit model
vooral gevoelig is voor de vorming van vasogeen
oedeem8;
• de effectieve diffusie coefficient (in het Engels: apparent diffusion coefficient (ADC)) van het water in het
weefsel, die in de acute fase van ischemie sterk verlaagd wordt.8,9
Van zowel de T2 als de ADC van weefselwater worden
routinematig parametrische beelden gemaakt door seriele 'images' op te nemen, die in toenemende mate zijn
'gewogen' voor de betreffende parameter. Vervolgens
wordt de T 2 - of ADC-parameter voor ieder beeldelement
berekend. Figuur 2 toont voor twee tijdstippen series van
T2- en diffusie-gewogen images (kolom A-D) met de
bijbehorende beelden van de berekende T 2 en ADC (kolom E). De ischemie werd gei'nduceerd in de linkerhemisfeer, die steeds rechts in de images is afgebeeld. Deze
data laten zien dat:
• de water-ADC en T 2 in een groot deel van de ipsilaterale (linker)hemisfeer zijn verlaagd, respectievelijk
verlengd;
• in de vroege fase, de water-ADC een sterkere verandering te zien geeft dan de T2 die pas na langere tijd
sterk verandert;
• het infarctgebied, zoals gedetecteerd met de ADCparameter, groter is geworden tussen 5 en 24 uur na
occlusie.
Deze resultaten bevestigen eerdere bevindingen in een
verwant model voor focale ischemie in de rat.8
Uitgebreid onderzoek heeft laten zien, dat de veranderde
water-ADC in vroege ischemie met name rapporteert
over de vorming van cytotoxisch oedeem. I0 Zwelling van
de cellen, die het gevolg is van verplaatsing van water uit
de extracellulaire ruimte naar de intracellulaire ruimte,
leidt tot vertraagde diffusie van water in het weefsel.
Deze waterverplaatsing treedt vroeg in ischemie op en is
het gevolg van massale depolarisatie van de celmembraan, die op zich weer in gang wordt gezet door depletie
van adenosine-trifosfaat (ATP). Om die reden weerspiegelt de verlaagde water-ADC een zeer vroeg stadium van
weefselreactie op ischemie, die in principe nog omkeerbaar is mits de normale weefselperfusie hersteld wordt
en/of farmacologische therapie wordt toegepast. De eerste veranderingen in de water-ADC treden reeds binnen
enkele minuten op na inductie van focale of globale
ischemic 3 De T2 van weefselwater daarentegen is nauwelijks veranderd in deze vroege fase (fig. 2). 8 Aantasting van de bloed-hersenbarriere, die na 24 uur prominent
is, veroorzaakt extravasatie van serumeiwitten, gevolgd
78
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
K. NICOLAY, R.M. DIJKHUIZEN, A. VAN DER TOORN, ET AL
Figuur 2. T2- en diffusie-gewogen H-1 MRI van een focaal cerebraal
ischemische rat.
De coronale opnamen werden ca. 5 en 24 uur na MCAocclusie gemaakt. De T2-gewogen beelden (beelden A-D
uit de eerste en de derde rij) werden gemeten met echotijden van achtereenvolgens 51, 65, 79 en 93 msec, terwijl
de diffusie-gewogen beelden (beelden A-D uit de tweede
en de vierde rij) werden gemeten met b-waarden (d.i. een
maat voor de sterkte van de diffusie-weging) van 747,
1192, 1509 en 1863 s/mm2. Aan de hand van de serie T2of diffusie-gewogen beelden werden twee-dimensionale
parametrische beelden van de T2 of de ADC gemaakt
(weergegeven in kolom E). Plak dikte: 1 mm; plak positie:
0,0 mm t.o.v. bregma.
Figure 2. T2- and diffusion-weighted H-1 MRI of a rat with focal
cerebral ischemia.
Coronal images were acquired approx. 5 and 24 hrs after
MCA occlusion. The T2-weighted images (A-D in the first
and third row) were measured with echo times of 51,65,79
and 93 msec, respectively, while the diffusion-weighted
images (A-D from the second and fourth row) were measured with b-values (i.e. a measure of the strength of diffusion-weighting) of 747, 1192, 1509 and 1863 s/mm2,
respectively. From the series of T2- or diffusion-weighted
images, two-dimensional parametric maps of the T2 or the
ADC were calculated (column E). Slice thickness: 1 mm;
slice position: 0.0 mm relative to bregma.
door een extracellulaire wateraccumulatie in het weefsel.
Deze vorming van zogenoemd vasogeen oedeem gaat
gepaard met een sterke verlenging van de T2-parameter
van het water, die duidelijk zichtbaar is in figuur 2.
MRI is uitgegroeid tot een uiterst belangrijk hulpmiddel
in experimenteel onderzoek aan hersenischemie, omdat
ze de vroege detectie van bedreigd weefsel mogelijk
maakt. Daarnaast wordt de methode in toenemende mate
toegepast in klinisch onderzoek naar de diagnose en
behandeling van humane herseninfarcten.12,13 Daarbij is
de techniek onder andere waardevol, omdat ze onderscheid kan maken tussen recente en oude ischemische
laesies. Bij recente laesies is er sprake van een verlaging
van de water-ADC (zie boven), terwijl er bij oude laesies
(> ca. 5 dagen) een verhoging van de ADC boven de
controlewaarde wordt gevonden. Dit komt doordat cystevorming leidt tot een vrijere diffusie van het water.8
Samenvattend kan worden gesteld dat de water-ADC
zoals gemeten met diffusie-gewogen MRI, gevoelig is
voor de vorming van cytotoxisch oedeem. De water-T2
daarentegen rapporteert over de vorming van vasogeen
oedeem. Veranderingen in de water-ADC zijn in principe
nog reversibel, terwijl een sterkeT2-verandering duidt op
irreversibele schade. In diverse ischemiemodellen is
aangetoond, dat de weefselschade bepaald met in vivo
T2-gewogen MRI nauwkeurig overeen komt met de histologisch bepaalde schade.11 Het gebied met vroege
ADC-veranderingen is wezenlijk kleiner dan het uiteindelijke volume, waarin de ADC is verlaagd dan wel de T 2
is verlengd (niet getoond). Dit duidt op een expansie van
het infarct in de subacute periode. Diffusie-gewogen
Excitotoxische laesies in de rat
Belangrijke aanwijzingen voor het mechanisme van de
vroege water-ADC-verlaging in ischemie werden verkregen uit onderzoek naar excitotoxische laesies in neonatale ratten.
79
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
MAGNETISCHE RESONANTIE IN HERSENONDERZOEK
2 min
50 min
NMDA
15 min
MK-801
Figuur 3. Excitotoxiciteit in neonataal rattenbrein.
Een 7-dagen oude rat kreeg in het linker striatum 20 nmol
Af-methyl-D-aspartaat (NMDA) ingespoten, werd snel
daarna in de magneet geplaatst en onderworpen aan diffusie-gewogen H-l MRI. Coronale opnamen door de plaats
van injectie zoals gemeten op 2 en 50 min na NMDA
injectie worden getoond. Na 60 min werd er i.p. MK-801
gei'njecteerd (1 mg/kg). Het rechter diffusie-gewogen
beeld toont de situatie 15 min na MK-801 injectie. De
beelden werden met een b-waarde van 1483 s/mm2 gemeten.
Figure 3. Excitotoxicity in neonatal rat brain.
A 7-day old rat received an injection of 20 nmol A'-methylD-aspartate (NMDA) in the left striatum, was placed in the
magnet and subjected to diffusion-weighted H-l MRI.
Coronal images through the injection site as measured at
2 and 50 min after NMDA injection are shown. After 60
min, MK-801 was injected i.p. (1 mg/kg). The right diffusion-weighted image was acquired at 15 min after MK-801
injection. The images were measured with a b-value of
1483 s/mm2.
Als een voorbeeld toont figuur 3 diffusie-gewogen MRbeelden van een 7 dagen oude rat na intracerebrale
injectie van Af-methyl-D-aspartaat (NMDA).
NMDA veroorzaakt een regionale verlaging van de water-ADC. Dit verklaart de hyperintensiteit in de beelden,
die uiteindelijk een groot deel van de ipsilaterale hemisfeer beslaat. 6 Parallelle metingen van de elektrische impedantie van het hersenweefsel toonden aan, dat de signaal veranderingen in de diffusie-gewogen beelden
synchroon verlopen met zwelling van de cellen.14 Dit
suggereert, dat de water-ADC-reductie die verantwoordelijk is voor de MRI-veranderingen, geassocieerd is met
celvolumeveranderingen. Celzwelling in relatie tot
NMDA-excitotoxiciteit is uitgebreid beschreven en is
het gevolg van een verstoring in de ionenhuishouding,
die leidt tot cellulaire wateropname uit het extracellulaire compartiment. In dit opzicht zijn er sterke overeenkomsten tussen de ischemie- en NMDA-geinduceerde
reactie van hersenweefsel. Deze toestand van cytotoxische celzwelling kan volledig worden genormaliseerd
door tijdige behandeling met NMDA-antagonisten. Figuur 3, laat zien, dat de niet-competitieve antagonist
MK-801 de signaalhyperintensiteit binnen 15 minuten
doet verdwijnen. Elektrische impedantiemetingen en
histologische analyses hebben aangetoond, dat onder
deze condities het celvolume tot normale proporties afneemt en dat er geen definitieve irreversible weefselschade optreedt.6,15 De competitieve antagonist D-CPPene leidde alleen in de cortex tot signaalnormalisatie,
terwijl de striatale verandering bleef bestaan.15 De verschillen in protectie door D-CPPene en MK-801 worden
waarschijnlijk veroorzaakt door verschillen in toegankelijkheid tot de NMDA-receptoren in de diverse hersengebieden en door het feit, dat D-CPPene een competitieve
en MK-801 een niet-competitieve antagonist is. Het achterwege laten van behandeling leidde tot weefselnecrose
en gliose, in een gebied dat overeenkwam met het gebied
van vroege ADC verlaging.15
De cerebrale gevoeligheid voor NMDA bleek sterk te
veranderen met ontwikkeling. Als een voorbeeld, laat
figuur 4, pag. 81, water-ADC beelden van NMDA-behandelde rattenhersenen zien als functie van de leeftijd.
De metingen werden steeds 60 minuten na injectie van
een identieke hoeveelheid NMDA in het linker-striatum
uitgevoerd. De NMDA-geinduceerde ADC verandering
bleek zich bij oudere ratten tot een kleiner, uitsluitend
striataal, gebied te beperken. Er wordt verondersteld, dat
dit enerzijds het gevolg is van een verminderde gevoeligheid voor NMDA en anderzijds van verminderde diffusie
van NMDA door het weefsel.16 Dit laatste wordt ook
weerspiegeld in de afname van de effectieve diffusie
coefficient van water in de contralaterale hemisfeer met
toenemende leeftijd (zie fig. 4, pag 81). De extracellulaire volumefractie neemt eveneens af met de leeftijd. Dit is
in overeenstemming met de eerder gedane suggestie, dat
er een oorzakelijk verband bestaat tussen de gemeten
water-ADC en het relatieve volume van de intracellulaire
ruimte ten opzichte van het extracellulaire compartiment.
Een soortgelijke correlatie tussen water-ADC veranderingen en celzwelling hebben we recent ook gevonden in
onderzoek aan globale, irreversibele ischemie bij neonatale ratten. Cerebrale ischemie werd geinduceerd door
injectie van verzadigde KC1, hetgeen tot hartstilstand
leidt. Parallelle meting van (snelle) water-ADC veranderingen en veranderingen in de volumefractie en de tortuositeit van de extracellulaire ruimte lieten zien, dat de
water-ADC synchroon met celzwelling afneemt.10 Concluderend kan worden gesteld, dat er sterke evidentie is
voor de stelling, dat water-ADC veranderingen die vroeg
tijdens ischemie en excitotoxische stress optreden, het
gevolg zijn van celzwelling. Het achterliggende mechanisme, dat wil zeggen waarom de water-ADC verandert
in cytotoxisch oedeem, is niet volledig bekend. Onze
werkhypothese is, dat vertraging van de water beweging
in de extracellulaire ruimte de belangrijkste factor is. 10
80
ACTA NEUROPSYCHIATRY 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
K. NICOLAY, R.M. DIJKHUIZEN, A. VAN DER TOORN, ET AL
Figuur 4. NMDA excitotoxiciteit in rattenbrein als functie van leeftijd.
Ratten van diverse leeftijden (4,7,10,14en21 dagenoud)
kregen in het linker striatum 20 nmol Af-methyl-D-aspartaat (NMDA) ingespoten en werden 60 min na NMDA
injectie onderworpen aan diffusie-gewogen H-l MRI. Een
serie coronale opnamen door de plaats van injectie werd
gemeten voor 5 verschillende b-waarden tot een maximum
van 1550 s/mm2. Uit de aldus verkregen reeks van opnamen met toenemende diffusie-weging werden beelden van
de water-ADC berekend, die in de figuur zijn weergegeven.
Figure 4. NMDA excitotoxicity in rat brain as a function of age.
Rats of different ages (4, 7, 10, 14 and 21 days) received
injections of 20 nmol N-methyl-D-aspartate (NMDA) in
the left striatum and were subjected to diffusion-weighted
H-l MRI at 60 min after NMDA injection. A series of
coronal images through the site of injection were measured for 5 different b-values up to a maximum of 1550 s/
mm2. From this series of images, maps of the water ADC
were calculated and these are shown in the figure.
Cerebrate perfusie in relatie totfocale ischemie
De vroege veranderingen van de water-ADC in ischemie
en in excitotoxische stress zijn het indirecte gevolg van
massale depolarisatie van de celmembranen. In het geval
van ischemie wordt deze veroorzaakt door energie depletie ten gevolge van verminderde doorbloeding, terwijl
receptor-overactivatie de oorzaak is van NMDA-gei'nduceerde verstoring van de ionen huishouding. In verband
met het centrale belang van de perfusie status van de
hersenen in relatie tot ischemie, bestuderen wij deze
parameter uitgebreid. Er zijn diverse MRI-methoden om
de doorbloeding van weefsels te meten. Vaak wordt de
eerste passage van een bolus van een zgn. T2*-contrast
middel door het hersenweefsel gemeten met dynamische
susceptibiliteits-contrast MRI.17 Figuur 5, pag. 82, laat
als voorbeeld van een dergelijke meting een serie MRimages zien, die zijn gemaakt tijdens de passage van een
bolus van ijzeroxide (FeO) deeltjes door de hersenen van
een controlekat. Passage van dit superparamagnetische
contrastmiddel leidt tot een tijdelijke reductie van de
signaalintensiteit, die zichtbaar is gemaakt door precontrast beelden af te trekken van post-contrast beelden.
De instroom en de uitstroom van FeO tijdens de eerste
passage van de bolus alsmede de recirculatie van FeO
zijn duidelijk zichtbaar. Vanwege de snelheid van bolus
passage moeten de MRI-data snel worden verzameld; in
dit geval werd er iedere 0,7 s een image gemeten.
Figuur 6 A-D, pag. 83 toont een soortgelijk dynamisch
experiment aan een focaal ischemische kat, 1 uur na
afsluiten van de linker-MCA. FeO-boluspassage, nu
zichtbaar gemaakt aan de hand van de originele beelden,
leidde weer tot een tijdelijke afname in MRI signaal. Er
is duidelijk te zien, dat de FeO-deeltjes vertraagd en in
mindere mate doordringen in het linker MCA-gebied
(rechts in de beelden van fig. 6). In dit experiment werden
eveneens diffusie-gewogen MR-beelden gemeten, ten
einde de ontwikkeling van ischemische weefselschade te
vervolgen. De diffusie-gewogen beelden in Figuur 6 E en
F werden 1, resp. 8 uur na occlusie van de linker MCA
gemeten. In deze kat bleek de occlusie nogal subtiel,
waardoor de water-ADC reductie sterk vertraagd tot
stand kwam; pas na circa 5 uren werd een duidelijke
verlaging van de water-ADC in de ipsilaterale cortex
waargenomen. Het is opmerkelijk, dat de perfusie van de
hersenen al wel meteen na MCA occlusie sterk was
aangetast. Dit suggereert, dat deze combinatie van diffusie en perfusie MRI-technieken in staat is om drempelwaarden van weefselperfusie, die leiden tot ischemische
schade vast te stellen als functie van tijd en locatie. 17,18
Series van dynamische beelden zoals getoond in figuur 5
en figuur 6A-D kunnen worden vertaald naar parametrische beelden, die de ruimtelijke verdeling van diverse
hemodynamische parameters representeren.2,3 Als voorbeeld, laat figuur 7, pag. 83, beelden zien die zijn geconstrueerd uit de dynamische MRI-data set, die gedeeltelijk
in figuur 6A-D is weergegeven. Het parametrische beeld
(fig. 7A), dat het cerebrale bloedvolume (CBV) weer-
81
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
MAGNETISCHE RESONANTIE IN HERSENONDERZOEK
Figuur 5. Passage van ijzeroxide deeltjes door de hersenen van een
controlekat.
Gradient-echo beelden werden gemeten voor, tijdens en
na de eerste passage van een i.v. bolus van FeO deeltjes
(0.07 mmol Fe/kg) met een tijdsresolutie van circa 0.7 sec.
Om de effecten van het contrast middel beter te visualiseren, werd een gemiddeld pre-FeO beeld afgetrokken van
de post-contrast opnamen. Merk op, dat de signaal veranderingen sterker zijn in de grijze stof dan in de witte stof,
ten gevolge van de betere doorbloeding van het eerste
weefsel. Verdere parameters: repetitie tijd: 12 ms; echo
tijd: 7 msec; pulshoek: 15 °; matrix: 128x64.
Figure 5. Passage of iron oxide particles through the brain of a
control cat.
Gradient-echo images were measured before, during and
after the first passage of an i.v. bolus of FeO particles (0.07
mmol Fe/kg). Each image took circa 0.7 sec to acquire. In
order to better visualize the effects of the contrast agent, an
average pre-FeO image was subtracted from the postcontrast images. Other parameters: repetition time: 12 ms;
echo time: 7 msec; pulse angle: 15 °; matrix: 128x64.
geeft, laat in het controleweefsel de verwachte verschillen in CBV tussen grijze en witte stof zien. Daarnaast is
duidelijk zichtbaar, dat in het linker corticale gebied met
aangetaste FeO-passage (fig. 6B, C), de CBV sterk is
gereduceerd. De door MCA-occlusie gei'nduceerde perfusie deficientie is eveneens duidelijk zichtbaar in de
andere parametrische images, waaronder die van de relatieve cerebrale bloedflow (CBF) index (fig. 7B).
herseninfarct om een indruk te krijgen van de regionale
perfusie status van de hersenen.19
De hier gepresenteerde techniek heeft als nadeel, dat ze
moeilijk kwantitatief gemaakt kan worden. Zo kan de
CBF niet in ml/min/g worden bepaald. Dat komt vooral,
omdat de arteriele inputfunctie voor het contrast middel
moeilijk te bepalen is. Momenteel worden alternatieve
MRI-technieken ontwikkeld, die op een volledig nietinvasieve manier, zonder contrastmiddel, kwantitatieve
perfusie gegevens opleveren.
Deze perfusie meting op basis van contrast middel passage wordt uitgebreid door ons toegepast om veranderingen in de doorbloeding van de hersenen in relatie tot
ontwikkeling van focale ischemie bij de rat te vervolgen.
Een soortgelijke aanpak, waarbij het klinisch geaccepteerde contrastmiddel Gd-DTPA wordt gebruikt, wordt
in toenemende mate toegepast bij patienten met een
H-l MR spectroscopic van experimentele ischemie in de
rat
Naast MRI, wordt in onderzoek naar experimenteel hersenletsel uitgebreid gebruik gemaakt van MR spectroscopic (MRS). Deze methode maakt het mogelijk om de
biochemisch/metabole status van weefsels in vivo te
82
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
K. NICOLAY, R.M. DIJKHUIZEN, A. VAN DER TOORN, ET AL
Figuur 6. Perfusie- en diffusie-gevoelige MRI van een focaal cerebraal ischemische kat.
De gradient-echo beelden (A-D) werden gemeten voor,
tijdens en na de eerste passage van een i.v. bolus van FeO
deeltjes (0.07 mmol Fe/kg), 1 uur na occlusie van de linker
MCA. De tijdsresolutie was circa 0.7 sec per opname.
Verdere parameters als bij figuur 5. E en F zijn diffusiegewogen beelden, die 1 uur, resp. 8 uur na occlusie werden
gemeten op dezelfde positie als de gradient-echo beelden
van A-D. Diffusie-weging werd uitgevoerd met een bwaarde van 1211 s/mm2.
Figure 6. Perfusion- and diffusion-sensitive MRI of a cat with focal
cerebral ischemia.
The gradient-echo images (A-D) were measured before,
during and after the first passage of an i.v. bolus of FeO
particles (0.07 mmol Fe/kg), 1 hr after occlusion of the left
MCA. Each image was circa 0.7 sec. Other parameters as
in the legend to figure 5. E and F are diffusion-weighted
images which were measured at 1 and 8 hrs after occlusion, at the same position as the dynamic images A-D.
Diffusion-weighting was accomplished with a b-value of
1211 s/mm2.
Figuur 7. Parametrische beelden van cerebrale hemodynamische
indices bij een focaal cerebraal ischemische kat.
De dynamische MRI data van figuur 6A-D werden bewerkt tot twee-dimensionale beelden van hemodynamische indices doory-functie fitting van AR2*-tijds curves.17
A: Relatieve cerebrale bloedvolume; B: relatieve cerebrale bloedflow index; C: de tijd-tot-de-piek parameter, die
de tijd tussen bolus injectie en het tijdstip van maximale
FeO concentratie aangeeft; D: de inverse van de maximale
AR2*. Alle indices zijn veranderd in het gebied van linker
MCA, zoals verwacht op basis van de ruwe data. Met name
de tijd-tot-de-piek parameter toont graduele verschillen in
het ischemische gebied.
Figure 7. Parametric maps of cerebral hemodynamic indices in a cat
with focal cerebral ischemia.
The dynamic MRI data of figure 6A-D were converted to
two-dimensional maps of hemodynamic indices by yfunktion fitting of AR2*-time curves.17 A: Relative cerebral blood volume; B: relative cerebral blood flow index;
C: the time-to-peak parameter which indicates the time
between bolus injection and the time of maximal FeO
concentration; D: the reciprocal of the maximal AR2*. All
indices were modified in the left MCA terroritory, as
expected on the basis of the raw data. In particular, the
time-to-peak parameter shows distinct regional differences within the ischemic lesion.
83
ACTA NEUROPSYCHIATRY 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
MAGNETISCHE RESONANTIE IN HERSENONDERZOEK
NAA
KD
' \ i ^
3.5
3
2.5
2
1.5
3.5
1
3
2.5
2
15
1
Chemical shift (ppm)
Chemical shift (ppm)
Figuur 8. H-1 MR spectroscopic van een focaal cerebraal ischemische rat.
H-1 MRS werd gebruikt om 24 uur na MCA occlusie de
metaboliet verdeling binnen het ischemische gebied
(rechter spectrum) te vergelijken met het contralaterale
controlegebied (linker spectrum). Het beeld in het midden
iseendiffusie-gewogenH-1 MRI opname (b-waarde 1621
s/mm2), die werd gebruikt om kubusvormige volumina
met een inhoud van 45 /d te plaatsen. De vierkanten in het
beeld geven een impressie van de dimensies en locatie van
het MRS volume in de hersenen. Een totaal van 192 scans
werd gemiddeld voor de H-1 MR spectra. De horizontale
as kan worden beschouwd als een chemische as, terwijl het
oppervlak onder een piek een maat is voor de concentratie
van de betreffende verbinding. Door de meettechniek
wordt de lactaat piek (rechter spectrum) geinverteerd.
Afkortingen: Ins, myo-inositol; Cho, choline-bevattende
verbindingen; tCre, creatine en fosfocreatine; Glx, glutamaat en glutamine; NAA, N-acetylaspartaat.
Figure 8. H-1 MR spectroscopy of a rat with focal cerebral ischemia.
H-1 MRS was done at 24 hr after MCA occlusion to
compare the metabolite distribution in the ischemic region
(right spectrum) with that in the contralateral control
region (left spectrum). The middle image is a diffusionweighted H-1 MR image (b-value 1621 s/mm2) which was
used to guide the positioning of the cubic volumes of 45 fl\.
The squares in the image give an impression of the dimensions and locations of the MRS volumes in the brain. A
total of 192 scans was averaged for the H-1 MR spectra.
The horizontal axis represents a chemical axis while the
area under a peak is a measure of the concentration of the
corresponding metabolite. Through the measurement
technique used, the lactate peak (right spectrum) appears
inverted. Abbreviations: Ins, myo-inositol; Cho, cholinecontaining compounds; tCre, creatine and phosphocreatine; Glx, glutamate and glutamine; NAA, N-acetylaspartate.
onderzoeken. Figuur 8 laat een voorbeeld zien van twee
H-1 MR-spectra, die gemaakt zijn van de contralaterale
(links) en de ipsilaterale hemisfeer (rechts) 24 uur na
MCA-occlusie. Het diffusie-gewogen beeld toont de bekende afbakening (zie ook fig. 2) van normaal en ischemisch weefsel, en de positie van de twee kubusvormige
volumina waaruit de MRS informatie met een volumeselectieve techniek werd verkregen.20,21 In het normale
weefsel worden pieken gezien van myo-inositol (Ins),
choline bevattende verbindingen (Cho), creatine/fosfo-
creatine (tCre), glutamaat/glutamine (Glx) en van Nacetylaspartaat (NAA). In dit verband is met name NAA
interessant, omdat deze verbinding alleen in neuronen
voorkomt en daarom als marker voor de integriteit van
neuronaal weefsel kan fungeren. Het spectrum van het
ischemische weefsel laat een duidelijke afname van NAA
zien, ten teken dat er afbraak van neuronen gaande is.
Ook de pieken van de andere verbindingen zijn afgenomen ten opzichte van het controle spectrum, terwijl er
een (inverse) piek van lactaat (melkzuur) bij is gekomen.
A
B
c
Figuur 9. H-1 MRI van fimbria fornix lesies bij de rat.
Coronale H-1 MR-opnamen werden gemaakt door de hersenen van een controlerat (A) en door een rat (B-E),
waarvan 4 dagen eerder de linker fimbria fornix unilateral was doorgesneden. A toont een T2-gewogen opname
(echo tijd, 40 msec). B-E zijn opnamen, die in toenemende
mate zijn gewogen voor diffusie (b-waarden oplopend tot
maximaal 1649 s/mm2). Diffusie weging leidt tot een
afname aan signaal, die het sterkst is in het gebied van het
linker laterale ventrikel.
Figure 9. H-1 MRI of fimbria fornix lesions in the rat.
Coronal H-1 MR images were made from a control rat (A)
and from a rat (B-E) from which the fimbria fornix had
been unilaterally transected 4 days prior to MRI. A shows
a T2-weighted spin-echo image (echo time, 40 msec). B-E
are images which are progressively weighted for diffusion
(b-values up to 1649 s/mm2). Diffusion weighting leads to
loss of signal which is most pronounced in the region of the
left lateral ventricle.
84
ACTA NEUROPSYCHIATRY 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
I
•
ensitive
information
ZYPrexa
Olanzapine
Sky
Respect voor het gevoel van de patient
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
igentijdse visie op
schizofrenie
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
Zyprexa® -olanzapine- is het nieuwe, atypische antipsychoticum van Eli Lilly.
Zyprexa® heeft een onderscheidend farmacologisch profiel. Effectiviteit, verdraagbaarheid en
veiligheid zijn belangrijk verbeterd.
Effectief bij positieve en negatieve symptomen van schizofrenie.
Effectiviteit blijft behouden gedurende 1 jaar behandeling.
Opvallend weinig EPS.
Minder bijwerkingen.
Guns tig veiligheidsprofiel.
Eenvoudige 1 dd dosering voor alle patienten.
Betere kwaliteit van het leven.
zyprexa
Olanzapine
Respect voor het gevoel van de patient
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
Zyprexa®
controleert
de combinatie van
positieve, negatieve en algemene symptomen
van schizofrenie beter dan haloperidol.
Bij positieve symptomen is Zyprexa® zeker zo
effectief als haloperidol.
Bij negatieve symptomen is de effectiviteit
significant
hoger.
Datzelfde
geldt
voor
depressieve symptomen.
Actuele aanpak
van de symptomen
Gemiddelde verbetering in SANS*
score
(LOCF**) t.o.v. uitgangswaarde na 6 weken
behandeling met Zyprexa® (15,0 ± 2,5 mg/dag)
of haloperidol (15,0 ± 5,0 mg/dag), n=335.
gemiddelde verbetering in SANS score
5
-,
4,09
4
-
3
2,0
2
1
haloperidol
Zyprexa®
* SANS = Scaleforthe Assessment of Negative Symptoms
** LOCF = Last Observation Carried Forward
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
Zyprexa® veroorzaakt opvallend weinig EPS*:
vrijwel nooit statistisch significant meer dan
placebo.** Er is statistisch significant minder EPS
dan haloperidol. Met Zyprexa® staken dan ook
minder patienten hun therapie wegens EPS dan
met haloperidol (p<0,001).
Incidentie van EPS na 6 weken behandeling
met Zyprexa® (2,5-17,5 mg/dag) of placebo.
kijk
op EPS
Zyprexa® placebo
(n = 248) (n=118) p-waarde
EPS
acute dystonieen
2,0%
0,8%
n.s.
parkinsonisme
11,7%
8,5%
n.s.
acathisie
7,3%
2,5%
n.s.
dyskinesieen
0,8%
1,7%
n.s.
n.s. = geen statistisch significant verschil
*
EPS = extrapiramidale symptomen
** In 1 analyse van 1 studie was er statistisch
significant verschil met placebo in acathisie
(vs. Zyprexa® 10,0 ± 2,5 mg/dag en vs.
Zyprexa® 15,0 ± 2,5 mg/dag).
zrprexai)
Olanzapine 11/
Respect voor het gevoel van de patient
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
Er
zijn
van
2.500
patienten
wereldwijd
gegevens beschikbaar over de verdraagbaarheid
en veiligheid van Zyprexa®. Zyprexa® wordt
over het algemeen goed verdragen. Slechts
weinig bijwerkingen hebben een incidentie
>10%. De veiligheidsmarge is breed.
Veiligheidsaspecten van Zyprexa®:
1. Geen bloedcontroles nodig.*
H e d e n d a a g s e kijk
op veiligheid
2. Geen klinisch significante verandering in
orthostatische bloeddruk.
3. Geen klinisch significante verandering in
ECG.
4. Voorbijgaande verhoging prolactine, echter
zelden klinische verschijnselen.
5. Minimale kans op inductie epileptische
insulten.
6. Laag potentieel voor geneesmiddeleninteracties.
7. Relatief veilig bij overdosering.
Voorbijgaande, asymptomatische
verhogingen van lever transaminasen
werden soms waargenomen.
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
Voor alle patienten geldt een eenvoudige
eenmaal daagse dosering. In de meeste gevallen
is 10 mg/dag een effectieve startdosering en ook
de meest effectieve dagelijkse dosering.
Zyprexa® kan op elk gewenst moment van de
dag worden ingenomen. Voor de meeste
ouderen is geen dosisaanpassing nodig.
De eenvoudige dosering verhoogt kans op therapietrouw.
zyprexa
Olanzapine
Respect voor het gevoel van de patient
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
Zyprexa® omhulde tablet bevat 5, 7,5 of 10 mg olanzapine voor orale toediening Indicaties
Behandeling van schizofrenie. Effectief in het handhaven van de klinische verbetering bij
voortgezette behandeling van patienten die in het beginstadium reageerden. Dosering
Startdosering 10 mg eenmaal daags, vervolgens op basis van het klinische beeld binnen een
bereik van 5 tot 20 mg per dag. Kinderen: bij personen jonger dan 18 jaar niet onderzocht.
Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen en bij een
bekend risico op nauwe-kamerhoekglaucoom.
Waarschuwingen en voorzorgen
De tabletten bevatten lactose. Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van lever
transaminasen werden soms waargenomen; in dat geval dient dit periodiek gecontroleerd te
worden. Voorzichtigheid is geboden bij patienten met een laag aantal leukocyten en/of
neutrofielen, bij patienten met een voorgeschiedenis van convulsies of wanneer zij een
aandoening hebben gerelateerd aan convulsies. Het risico op tardieve dyskinesie neemt toe
bij langdurige therapie met antipsychotica; als er daarom klachten of symptomen van
tardieve dyskinesie optreden bij een patient die Zyprexa gebruikt, dient een verlaging van
de dosering of stopzetting overwogen te worden. Interacties Het metabolisme van Zyprexa
kan gei'nduceerd worden door gelijktijdig roken of carbamazepine behandeling (roken en
carbamazepine behandeling induceren P450-1A2 activiteit). Voorzichtigheid wordt
aangeraden wanneer het in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen
dan wel alcohol wordt gebruikt. Zyprexa kan het effect van dopaminerge-agonisten
antagoneren. Gebruik bij zwangerschap en borsrvoeding Er zijn geen adequate,
goed-gecontroleerde studies beschikbaar. Slechts gebruiken wanneer het mogelijke
voordeel, het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Advies: geen borstvoeding
geven tijdens het gebruik van Zyprexa. Rijvaardigheid en het vermogen o m machines
te gebruiken Aangezien Zyprexa slaperigheid kan veroorzaken, dienen
Productinformatie
patienten
gewaarschuwd te worden voor het gebruik van gevaarlijke machines/motorvoertuigen.
Bijwerkingen Frequentie > 10%: slaperigheid en gewichtstoename. Frequentie 1-10%:
duizeligheid, toegenomen eetlust, perifeer oedeem, orthostatische hypotensie en lichte,
rexa
voorbijgaande
anticholinerge
effecten,
waaronder
obstipatie
en droge
mond.
Een lagereincidentie van parkinsonisme, acathisie en dystonie dan met haloperidol.
Frequentie < 1%: zelden werd een fotosensitieve reactie gemeld. Andere bevindingen: soms
stijgingen in plasma-prolactinespiegels van voorbijgaande aard en zelden klinische
manifestaties. Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaren bij temperaturen
tussen 15 en 30 °C op een droge plaats. Verpakkingen Doos met 28 tabletten van 5 mg
of 10 mg en 56 tabletten van 7,5 mg. Uitgebreide productinformatie op verzoek
beschikbaar. Vergoedingstatus In aanvraag voor volledige v e r g o e d i n g in GVS.
Zyprexa is een U R g e n e e s m i d d e l . D a t u m o k t o b e r 1996.
Referenties
1. 1-B tekst Zyprexa*.
2. Beasley CM, Tollefson G, et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol.
Neuropsychopharmacol 1996; 2: 111-23.
3. Beasley CM, Sanger T, et al. Olanzapine versus placebo: results of a double blind
fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacol 1996; 124: 159-67.
4. Tran P, Tollefson G, et al. Olanzapine: a promising atypical antipsychotic agent.
European College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting, Jerusalem,
Isreal, October 18, 1994.
5. Beasley CM, Tran P, et al. Olanzapine versus haloperidol: results of the
multi-center international trial. American College of Neuropsychopharmacology
Annual Meeting, San Juan, Puerto Rico, December 11-15, 1995.
6. Stockton ME, Rasmussen K. Electrophysiological effects of olanzapine, a novel
atypical antipsychotic, on A9 and A10 dopamine neurons. Neuropsychopharmacol
1996; 2: 97-104.
7. Data on file. Olanzapine clinical study report and integrated summary of safety.
zyprexa
Olanzapine
SSu,
Eli Lilly Nederland
Krijtwal 17-23, 3432 ZT Nieuwegein Telefoon 030-60 25 800
Respect voor het gevoel van de patient
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
K. NICOLAY, R.M. DIJKHUIZEN, A. VAN DER TOORN, ET AL
Als eindproduct van de anaerobe glycolyse, hoopt lactaat
zich op in ischemisch weefsel. In combinatie met de
boven beschreven MRI-methoden, levert MRS-onderzoek een belangrijke bijdrage aan een beter begrip van de
mechanismen en het tijdsverloop van ischemische weefselschade. 1018 ' 22 MRS wordt eveneens uitgebreid toegepast bij herseninfarctpatienten.
Mechanisch trauma in de rat
MR-technieken lenen zich uitstekend om de macroscopische gevolgen van mechanisch hersentrauma in vivo te
bepalen. Wij hebben uitgebreid onderzoek gedaan naar
de effecten van unilaterale doorsnijding van de fimbria
fornix (FF) zenuwbundel bij ratten. De FF projecteert
naar de hippocampus en speelt als zodanig een centrale
rol bij leer- en geheugenprocessen. In eerder onderzoek7,23 was gebleken, dat FF transectie leidde tot een
opmerkelijke vergroting van het laterale ventrikel in de
ipsilaterale hemisfeer.
Figuur 9A en B laten een vergelijking zien van een T2gewogen beeld van een controlerat (A) en van een rat 4
dagen na transectie van de linker FF (B). Bij de controlerat is de signaal intensiteitsverdeling symmetrisch voor
beide hemisferen, terwijl er een sterke hyperintensiteit
waarneembaar is in de linker hemisfeer van de geledeerde rat. Met behulp van diffusie-gewogen H-l MRI kon
worden aangetoond, dat de hyperintensiteit op T2-gewogen-MRI werd veroorzaakt door (relatief) vrij water in
het ventrikelcompartiment. Als een voorbeeld laat figuur
9B-E een serie beelden zien, die 4 dagen na FF transectie
zijn gemaakt en die in toenemende mate zijn gewogen
voor diffusie van water. Vooral in figuur 9E is een
opmerkelijke signaal hypointensiteit in de linker hemisfeer waarneembaar, die het gevolg is van een hoge lokale
diffusiebeweeglijkheid. Een berekening van de waterADC liet zien, dat deze in het betreffende gebied bijna
even hoog was als de ADC van puur water bij 37 °C. Deze
en andere proeven hebben eenduidig aangetoond, dat FF
transectie leidt tot expansie van het ipsilaterale laterale
ventrikel. Ook humaanhersentrauma gaat vaak gepaard
met vergroting van de ventrikels.
Recent is er onderzoek gedaan naar de bescherming door
NMDA receptor anatagonisten tegen FF transectie-geinduceerde ventrikelexpansie. Deze experimenten waren
gebaseerd op de hypothese, dat axotomie, via neuronale
membraandepolarisatie en het vrijkomen van excitatoire
aminozuren (EAA), leidt tot activatie van EAA receptoren. Er is bekend, dat een dergelijke activatie een centrale rol speelt bij een groot aantal verschillende neuronale schadeprocessen.
Figuur 10 laat zien, dat de niet-competitieve NMDA
receptor antagonist MK-801 de ventrikel expansie op 16
dagen na FF transectie inderdaad vrijwel volledig wegneemt. Figuur 10A en B tonen twee verschillende H-l
MRI doorsneden door de hersenen van een geledeerde
rat, waarin de sterke signaal hyperintensiteit in de linker
hemisfeer duidt op een sterke ventrikel expansie. Bij de
images van de MK-801 behandelde rat (fig. IOC en D)
Figuur 10. Protectie door NMDA receptor antagonist tegen fimbria
fornix lesies bij de rat.
Twee naburige longitudinale H-l MR-beelden (echo tijd,
60 msec) werden 16 dagen na unilaterale transectie van de
linker fimbria fornix gemaakt van een onbehandelde
(A,B) en een MK-801 behandelde rat (C,D). In de linker
hemisfeer van de onbehandelde rat is een sterke signaal
hyperintensiteit waarneembaar, die wordt veroorzaakt
door expansie van het laterale ventrikel. Dit effect is
vrijwel afwezig na MK-801 behandeling.
Figure 10. Protection by NMDA receptor antagonist against fimbria
fornix lesions in the rat.
Two adjacent transversal H-l MR images (echo time, 60
msec) were measured at 16 days after unilateral transection of the left fimbria fornix, from an untreated rat (A,B)
and a MK-801-treated rat (C,D). A strong signal hyperintensity is evident in the left hemisphere of the untreated rat
which is due to expansion of the lateral ventricle. This
effect is essentially absent after MK-801 treatment.
echter, is er vrijwel volledige symmetric tussen de beide
hemisferen en is de sterke hyperintensiteit afwezig. Deze
waarnemingen suggereren een centrale rol voor NMDA
receptor activering in FF transectie-gerelateerde ventrikelexpansie bij de rat.
Perspectieven van MR in de neuropsychiatrie
Niet-invasieve MR-methoden zijn een krachtig hulpmiddel voor het vaststellen en vervolgen van hersenletsel.
Gecombineerde MR-imaging en spectroscopie geeft in
situ informatie over de morfologisch-anatomische en
functioneel-metabole status van het weefsel in relatie tot
progressie of regressie van hersenschade. Technieken,
85
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
MAGNETISCHE RESONANTIE IN HERSENONDERZOEK
die in de experimentele situatie hun waarde hebben
bewezen, kunnen vervolgens worden vertaald naar de
klinische setting. Anderzijds zijn vragen en bevindingen
op humaan niveau de aanleiding tot de ontwikkeling van
allerlei nieuwe experimentele methodieken. Dit samenspel tussen proefdiermodel en klinisch onderzoek maakt
het vakgebied van de in vivo NMR een uiterst uitdagende
en stimulerende discipline.
MR-methoden worden in toenemende mate gebruikt
voor neuropsychiatrische vraagstellingen. Recente voorbeelden betreffen de analyse van T2-gewogen MR-beelden van patienten met bipolaire stoornissen24, de MRIgebaseerde meting van het volume van de bijnier bij
depressiviteit25, het meten van basale ganglia pathologie
in schizofrenie26, en de P-31 MR-bepaling van het energie-metabolisme in de basale ganglia bij chronische schizofrenie patienten.27 Een uiterst interessante nieuwe
mogelijkheid voor het bepalen van hersenafwijkingen bij
psychiatrische stoornissen wordt ook geboden door het
meten van (verschillen in) regionale neuronale activiteit
met zogenoemde functionele MRI methoden.28 Recent
werden aanwijzingen verkregen, dat deze methode wellicht gebruikt kan worden om verstoringen in cerebrale
functie bij schizofrenie patienten vast te stellen.29 Er mag
worden verwacht, dat de toepassing van MR in de neuropsychiatrie in de komende jaren verder zal toenemen.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Literatuur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Moonen CTW, Van Zijl PCM, Frank JA, Le Bihan D, Becker
ED. Functional magnetic resonance imaging in medicine and
physiology. Science 1990; 250: 53-61.
Van Bruggen N, Roberts TPL, Cremer JE. The application of
magnetic resonance imaging to the study of experimental cerebral ischaemia. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1994;6: 180-210.
Hossmann KA, Hoehn-Berlage M. Diffusion and perfusion MR
imaging of cerebral ischemia. Cerebrovasc Brain Metab Rev
1995;7: 187-217.
Brint S, Jacewicz M, Kiessling M, Tanabe J, Pulsinelli W. Focal
brain ischemia in the rat: methods for reproducible neocortical
infarction using tandem occlusion of the distal middle cerebral
and ipsilateral common carotid arteries. J. Cerebr Blood Flow
Metabol 1988; 8: 474-85.
O'Brien MD, Waltz AG. Transorbital approach for occluding
the middle cerebral artery without craniectomy. Stroke 1973; 4:
201-6.
Verheul HB, Balazs R, Berkelbach van der Sprenkel JW, Tulleken CAF, Nicolay K, Van Lookeren, Campagne M. Temporal
evolution of NMDA-induced excitotoxicity in the neonatal rat
brain measured with 'H NMR imaging. Brain Res 1993; 618:
203-12.
Dijkhuizen RM, Muller H-J, Tamminga KS, Van Doremalen
HAAJ, Spruijt BM, Nicolay K. 'H-NMR imaging of fimbria
fornix lesions in the rat brain. Brain Topography 1992; 5: 14751.
Verheul HB, Berkelbach van der Sprenkel JW, Tulleken CAF,
Tamminga KS, Nicolay K. Temporal evolution of focal cerebral
ischemia in the rat assessed by T2-weighted and diffusionweighted magnetic resonance imaging. Brain Topography
1992; 5: 171-6.
Mintorovitch J, Moesley ME, Chileuitt L, Shimizu H, Cohen Y,
Weinstein PR. Comparison of diffusion- and T2-weighted MRI
for the early detection of cerebral ischemia and reperfusion in
rats. Magn Reson Med 1991; 18: 39-50.
Van der Toorn A. Localized in vivo NMR spectroscopy. Applications to experimental brain ischemia. Utrecht, Thesis, 1995.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Allegrini PR, Sauer D. Application of magnetic resonance
imaging to the measurement of neurodegeneration in rat brain:
MRI data correlate strongly with histology and enzymatic analysis. Magn Reson Imag 1992; 10: 773-8.
Warach S, Chien D, Li W, Ronthal M, Edelman RR. Fast
magnetic resonance diffusion-weighted imaging of acute human stroke. Neurology 1992; 42: 1717-23.
Spielman DM, Butts K, De Crespigny A, Moseley ME. Diffusion-weighted imaging of clinical stroke. Int J Neuroradiol
1995;1:44-55.
Verheul HB, Balazs R, Berkelbach van der Sprenkel JW, Tulleken CAF, Nicolay K, Tamminga KS, Van Lookeren Campagne
M. Comparison of diffusion-weighted MRI with changes in cell
volume in a rat model of brain injury. NMR Biomed 1994; 7: 96100.
Van Lookeren Campagne M, Verheul HB, Nicolay K, Balazs R.
Protection against excitotoxic injury in neonatal rat brain studied by nuclear magnetic resonance imaging, electrical impedance and histology. J Cerebr Blood Flow Metabol 1994; 14:
1011-23.
Van Lookeren Campagne M, Verheul HB, Vermeulen JP, Balazs R, Boer GJ, Nicolay K. Developmental changes in NMDAinduced cell swelling and its transition to necrosis measured
with 'H magnetic resonance imaging, impedance and histology.
Dev Brain Res 1996; 13: 109-19.
Verheul HB, Tamminga KS, Dijkhuizen RM, Berkelbach van
der Sprenkel JW, Tulleken CAF, Nicolay K. Focal ischemia in
cat brain as studied by diffusion-weighted and dynamic susceptibility-contrast magnetic resonance imaging. MAGMA 1994;
2: 367-70.
Verheul HB. Experimental cerebral ischemia. Temporal evolution of ischemic cell death. Utrecht. Thesis,1994.
Warach S, Chien D, Li W, Ronthal M, Edelman RR. Acute
cerebral ischemia: evaluation with dynamic contrast-enhanced
MR imaging and MR angiography. Radiology 1992; 182: 41-7.
Howe FA, Maxwell RJ, Saunders DE, Brown MM, Griffiths JR.
Proton spectroscopy in vivo. Magn. Reson. Quarterly 1993; 9:
31-59.
Kauppinen RA, Williams SCR. Nuclear magnetic resonance
spectroscopy studies of the brain. Progr Neurobiol 1994; 44: 87118.
Van der Toorn A, Dijkhuizen RM, Tulleken CAF, Nicolay K. T,
and T2 relaxation times of the major 'H-containing metabolites
in rat brain after focal ischemia. NMR Biomed 1996; 8: 245-53.
Dijkhuizen RM, Muller H-J, Josephy M, Spruijt BM, Nicolay K.
Mechanical lesions of the firmbria fornix in rat brain studied by
'H magnetic resonance imaging. Evidence for long-lasting dynamic alterations in the ipsilateral ventricular system. Eur Neuropsychopharmacol 1996; 6: 21-7.
Altshuler LL, Gurran JG, Hauser P, Mintz J, Denicoff K, Post R.
T2 hyperintensities in bipolar disorder: magnetic resonance
imaging comparison and literature meta-analysis. Am J Psychiatry 1995; 152: 1139-44.
Rubin RT, Phillips JJ, Sadow TF, McCracken JT. Adrenal gland
volume in major depression. Increase during depressive episode
and decrease with successful treatment. Arch Gen Psychiatry
1995; 52: 213-8.
Elkashef AM, Buchanan RW, Gellad F, Munson RC, Breier A.
Basal ganglia pathology in schizofrenia and tardive dyskinesia:
an MRI quantitative study. Am J Psychiatry 1994; 151: 752-5.
Deicken RF, Calabrese G, Merrin EL, Fein G, Weiner MW.
Basal ganglia phosphorous metabolism in chronic schizofrenia.
Am J Psychiatry 1995; 152: 126-9.
Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weiskoff
RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner
R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Dynamic magnetic reonance imaging of human brain activity during primary sensory
stimulation. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 5675-9.
Renshaw PF, Yurgelun-Todd DA, Cohen BM. Greater hemodynamic response to photic stimulation in schizofrenie patients: an
echo planar MRI study. Am J Psychiatry 1994; 151: 1493-5.
86
ACTA NEUROPSYCHIATRICA 1996; 8,4
Downloaded from https://www.cambridge.org/core. Tufts Univ, on 27 Oct 2017 at 07:49:22, subject to the Cambridge Core terms of use, available at https://www.cambridge.org/core/terms. https://doi.org/10.1017/S0924270800036966
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
29 006 Кб
Теги
s0924270800036966
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа