close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

"Нарушения гемостаза у больных венозной церебральной ангиодистонией на фоне дисплазии соединительной ткани"

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Пенькова Евгения Викторовна Шифр научной специальности: 14.01.21 - гематология и переливание крови Шифр диссертационного совета: Д 208.002.01 Название организации: ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Минздрав
На правах рукописи
Пенькова Евгения Викторовна
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ВЕНОЗНОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ АНГИОДИСТОНИЕЙ НА ФОНЕ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
14.01.21 - гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Барнаул - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Котовщикова Елена Федоровна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Фёдоров Анатолий Васильевич
доктор медицинских наук, профессор
Костюченко Геннадий Иванович
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится "__" _______ 2012 г. в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).
Автореферат разослан "____"_____________2012 г.
Учёный секретарь совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций,
доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Большое внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ) связано с широкой распространенностью отдельных её проявлений в популяции: от 26 до 80% по данным разных авторов (Т.И. Кадурина, В.М. Горбунова, 2006; Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; А.Г. Беленький, 2008; R. Grahame, 2000). Выявлено, что нарастание всех признаков приходится на возраст от 11 до 14 лет и этот период принято называть "критическим" для проявлений ДСТ. В 16-17 лет зафиксировано максимальное выявление признаков ДСТ по сравнению с возрастом 7-8 лет (И.А. Викторова, 2004). Так, по данным экспертов ВОЗ распространенность вертебральных деформаций у детей составляет 5-9%, в то время как у взрослого населения достигает 40-80% (Г.Б. Долгих, 2009).
Прогрессирование диспластикозависимых изменений способствует возникновению выраженных функциональных нарушений внутренних органов влияющих на трудоспособность больного и прогноз жизни (Э.В. Земцовский, 2007). Особое место среди таких нарушений занимает церебральная сосудистая патология, которая широко распространена как среди взрослого населения, так и в детском возрасте. Высокий уровень заболеваемости, инвалидизации и смертности при цереброваскулярных заболеваниях, особенно в молодом возрасте, определяет актуальность данной проблемы (Е.И. Гусев и др., 2003; Г.А. Суханова и др., 2003-2004; Н.М. Бабадаева, 2005; Г.Б. Долгих, 2009). Среди клинических проявлений ДСТ давно подмечены симптомы, обусловленные нарушениями в разных звеньях гемостаза, что является частым и закономерным явлением, и нередко сопровождается развитием опасных геморрагических и тромбоэмболических проявлений (З.С. Баркаган и др., 1983-2004; Г.А. Суханова и др., 1992-2004; А.В. Чупрова и др., 2002-2007; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; В.В. Долгов, П.В. Свирин, 2005; V.G. Sturov et al., 2004-2006; T.P. Suhneva, V.G. Sturov, 2005).
Так, в патогенезе кровоточивости, ряд авторов указывают на связь ДСТ с тромбоцитопатиями, дефицитом фактора Виллебранда и коагуляционными нарушениями (З.С. Баркаган, 1985-2001; Г.А. Суханова, 1992-2004; А.В. Гусак, 2003; В.Г. Стуров и др., 2003-2008; С.К. Дубов, 2004; Н.Н. Гладких, А.В. Ягода, 2007; L.M. Benneker, P.F. Heini, S.E. Anderson, 2005). В литературе наиболее освещена кровоточивость при отдельных проявлениях ДСТ - пролабировании створок клапанов сердца, сколиозе позвоночника, гипермобильности суставов, нефроптозе (Г.А. Суханова и др., 1992-2004; З.С. Баркаган и др., 1994; Р.Г. Захарин, 2004; А.В. Ягода, М.В. Карслиева, Н.Н. Гладких, 2005). Данные о нарушении в системе свертывания крови у пациентов с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии краниовертебрального перехода и заключенных в него структур недостаточно отражены в литературе.
Имеются отдельные работы о наличии тромбоэмболических состояний и ишемий органов у лиц с врожденными аномалиями сосудов (патологическая извитость, гипоплазии, стенозы и аневризмы) (Н.Г. Хорев и др., 2004; В.П. Куликов и др., 2004, 2007; Ю.В. Смирнова и др., 2006-2007; S.A. Abdalla et al., 2003; E. Ballotta et al., 2005). Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением её тромборезистентности (Г.А. Суханова и др., 2003; А.В. Чупрова и др., 2007; T. Adachi et al., 2001). Ряд авторов последних лет указывает на связь тромбоэмболических состояний с резистентностью фактора Vа к активированному протеину С (Лейденовская мутация), гипергомоцистеинемией и дефицитом физиологических антикоагулянтов в развитии ишемических инсультов в молодом возрасте (З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова, 2002; С.И. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Д.Ч. Ширеторова и др., 2009; А. Verdu et al., 2001; E. Verstman et al., 2002). Реже, в патогенезе тромбоэмболических состояний, уделяется внимание таким проявлениям ДСТ как дисплазии краниовертебральной области (КВО). Пациенты с данной патологией потенциально входят в группу риска по нарушению мозгового кровообращения (Н.В. Верещагин, 2001-2003; Г.М. Кульниязова, 2006; О.Н. Куприянова и др., 2007; И.Т. Батрашин, Ф.Р. Батрашина, 2007; Г.Б. Долгих, 2009; M. Bruneau et al., 2006). Поэтому, выяснение закономерности тромбоэмболического синдрома и нарушений системы гемостаза у пациентов с церебровенозными заболеваниями на фоне дисплазии КВО, создающей предпосылки для развития церебральных дисциркуляций, определяет клинический интерес к данной патологии. В последнее время большое внимание в развитии тромбоэмболического синдрома стали уделять генной патологии в связи с ее широкой распространенностью, успехами в области генной инженерии, а также недостаточным количеством исследований, направленных на установление связей между особенностями клинического течения тромботического процесса и наличием определенных маркеров в генотипе пациента. Среди многообразия генных и хромосомных дефектов первое место занимает дисплазия соединительной ткани - большая гетерогенная группа наследственной патологии. Таким образом, выявление генетических полиморфизмов, способствующих нарушению гемостаза, изучение распространенности уже известных и потенциальных факторов риска тромбозов (С.И. Капустин, 2003-2007; Э.Г. Тадтаева, 2007; Н.М. Воробьева и др., 2011; A.N. Nicolaides et al., 2005; R. Gohil, G. Peck, P. Sharma, 2009), позволит нам объяснить тромбоэмболии у больных молодого возраста с ДСТ. В повседневной практике сочетание выявленных генетических полиморфизмов и нарушений гемостаза имеет не только теоретическое, но и практическое значение в связи с выяснением причин тромботических и геморрагических проявлений при венозной церебральной ангиодистонии на фоне ДСТ. В данной работе определены методы ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики этих состояний, что может способствовать предупреждению развития возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Всё это предопределяет важность работы как в научном, так и в прикладном аспектах. Актуальность рассматриваемых направлений исследования определила выбор темы диссертации и позволила сформулировать цель и задачи.
Цель исследования: уточнить частоту и характер нарушений гемостаза, риск развития геморрагических или тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.
Задачи исследования:
1. Установить частоту венозных церебральных дисциркуляций у больных с ДСТ;
2. Выявить фенотипические и висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани, установить их частоту у больных с венозной церебральной ангиодистонией;
3. Оценить тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ;
4. Установить частоту полиморфизмов генов FII, FV, PAI-1, MTHFR и FVII, оценить их роль в геморрагических и тромботических осложнениях у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ; 5. Разработать алгоритм диагностики возможных геморрагических и тромботических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.
Научная новизна исследования:
Нами установлено, что у всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) имеется от 3 до 10 сочетаний различных фенотипических признаков недифференцированных ДСТ. Установлено, что факторами риска развития венозной церебральной ангиодистонии при ДСТ являются дисплазии КВО и церебральных сосудов. Определены однотипные нарушения тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза встречающиеся как у больных с венозной церебральной ангиодистонией, так и без таковой на фоне ДСТ.
Впервые установлены сочетания клинико-лабораторных вариантов (ГМД, ТМД и без таковых) ДСТ с полиморфизмами генов системы свертывания крови и фолатного цикла, преимущественно в "межгенных комбинациях" (с тромбогенными маркерами - FII G20210А, FV Leiden G1691А, PAI-1 -675 4G/5G, MTHFR C677T и защитным фактором в развитии тромбозов - FVII G10976A). У больных с венозной церебральной ангиодистонией ГМД преимущественно сочетались с мутациями в генах MTHFR, PAI-1 и FVII, ТМД - с MTHFR и PAI-1. При исследовании полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у пациентов с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ выявлено достоверное преобладание отдельных генотипов по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы. У больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией достоверно преобладали генотипы G/A гена FII, G/A гена FV Leiden, 4G/4G гена PAI-1, С/Т гена MTHFR, и G/A гена FVII, в то время как у больных с ДСТ без таковой - генотип 4G/5G гена PAI-1 и С/Т гена MTHFR. При сравнительном анализе генетических полиморфизмов у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, в первой достоверно преобладали генотипы G/A гена FII и G/A гена FV Leiden, во второй - генотип 4G/5G гена PAI-1.
В частности определена многофакторная природа предрасположенности риска возможных тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ.
Практическая значимость работы. В результате проведенного исследования разработан алгоритм обследования больных с клинико-лабораторными вариантами (ГМД и ТМД) ДСТ с проявлениями венозной церебральной ангиодистонии. Результаты исследования позволят улучшить диагностику возможных геморрагических и тромботических осложнений у данной категории больных. Выявление нарушений в разных звеньях гемостаза, полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) у больных с венозной церебральной ангиодистонией позволит объяснить случаи тромбоэмболий и кровоточивости у больных молодого возраста с ДСТ. Основные положения, выносимые на защиту:
1. У всех больных с венозной церебральной ангиодистонией (64,3%) на фоне ДСТ выявлены дисплазии краниовертебральной области, у 37,3% - церебральных сосудов.
2. У больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ диагностированы однотипные нарушения гемостаза, в частности ГМД (76,5% и 68,2%) (тромбоцитопатии, дефицит фактора Виллебранда, патология коагуляционного гемостаза, комбинированные нарушения) и ТМД (11,7% и 12,9%) (гиперагрегационный синдром, гипергомоцистеинемия, резистентность фактора Vа к АПС, комбинированные формы тромбофилических состояний).
3. Сравнительный анализ нарушений в разных звеньях гемостаза между группами больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ достоверных различий не выявил, что указывает на непосредственную связь нарушений в разных звеньях гемостаза с ДСТ независимо от ее проявлений.
4. У больных с дисплазиями КВО и церебральных сосудов, потенциально входящих в группу риска по нарушениям мозгового кровообращения, наряду с нарушениями в разных звеньях гемостаза, имеются полиморфизмы генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) (86,9%), в том числе в ассоциациях с одним и более тромбогенными маркерами (72,2%).
5. Результаты настоящего исследования говорят о необходимости проведения не только общепринятых методов исследования тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, но и изучение генетических полиморфизмов у больных ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой, что способствует ранней и относительно быстрой скрининговой диагностики возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений.
Апробация и внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации представлены на ежегодной конференции "Молодежь-Барнаул" (2009), конференции, посвященной Дню Науки в АГМУ (2010; 2011; 2012). Результаты исследования внедрены в практику центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России, Детской неврологической городской больницы №5, Алтайского краевого врачебно-физкультурного диспансера. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана, лечебной физкультуры и спортивной медицины ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России.
Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Е.И. Буевич) ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" (ректор университета - д.м.н., профессор В.М. Брюханов). Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 работа в приложении журнала и 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, остальные в научно-практических журналах, материалах конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 290 источников, из них 185 отечественных и 105 зарубежных авторов.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Объектом исследования послужила группа из 238 больных с цефалгическим синдромом при ДСТ в возрасте от 12 до 30 лет.
Обследованные пациенты находились с 2009 по 2011 гг. на стационарном или амбулаторном лечении в Детской неврологической городской больнице №5 и/или Алтайском краевом врачебно-физкультурном диспансере г. Барнаула. Предварительно диагноз был установлен неврологом в одном из учреждений г. Барнаула после детального клинического и лабораторного обследования. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза и консультация гематолога проводилась в центре по диагностике и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития России.
Рис. 1. Дизайн исследования
1. Методы исследования
С целью выявления признаков ДСТ все больные подвергались тщательному клиническому, лабораторному и инструментальному обследованию с использованием ЭКГ, ЭХОКГ, дуплексного сканирования брахеоцефальных сосудов, эхо- и реоэнцефалографии, абдоминального УЗИ, включая сосуды брюшной полости и нижних конечностей (по показаниям), по показаниям проводились рентгенологические методы исследования, спирография, консультации узких специалистов. Лабораторные методы включали исследование коагуляционного гемостаза с определением следующих параметров: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968) с использованием наборов реагентов фирмы "Siemens" (Германия); протромбиновое время (ПВ) по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ 1,1) ("Siemens", Германия); тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962) ("Siemens", Германия); эхитоксовый и анцистродоновый тесты по Л.П. Цывкиной (1977); уровень растворимого фибрина в плазме (РФМК) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987) ("Технология-Стандарт", Россия); концентрация фибриногена в плазме по Clauss (1957) ("Siemens", Германия). Для идентификации тромбофилий использовались методы определения активности антитромбина III (АТ-III) по Abildgaard (1970) ("Siemens", Германия); скрининга нарушений в системе протеина С ("Siemens", Германия), на коагулометре "CD 4" фирмы "DiaMed AG" (Швейцария); уровеня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы "AXIS" (Норвегия). Исследования тромбоцитарного гемостаза включали подсчет количества тромбоцитов на счетчиках форменных элементов крови "Micros 60", "ADVIA 60", "MEK-7222K" (Китай); определение время кровоточивости по Айви; определение функции тромбоцитов на агрегометрах "CHRONO-LOG-490" (США), "Биола ЛА-230" (Россия) под действием индукторов агрегации (АДФ, адреналина, коллагена, ристомицина) фирмы "Siemens" (Германия); определение активности фактора Виллебранда в плазме ("Siemens", Германия); определение антигена фактора Виллебранда в плазме ("ELISA", Австрия).
Для исследования полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла использовался метод аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим гидролизом ампликонов соответствующей рестриктирующей эндонуклеазой. При проведении ПЦР использовались индивидуально для каждого полиморфизма комплекты реагентов "ДНК-экспресс-кровь" производства фирмы "Литех" (Россия).
2. Клиническая характеристика обследованных групп больных
В ходе комплексного клинико-лабораторного и инструментального исследования выделены две основные группы исследуемых: 153 пациента (79 мужчин и 74 женщины) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, 85 пациентов (44 мужчин и 41 женщины) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии. Группу контроля составили 46 здоровых людей (25 мужчин и 21 женщина), без признаков ДСТ, цефалгического синдрома, венозной церебральной ангиодистонии, геморрагических и тромбоэмболических проявлений, а также не имеющие указаний на отягощенный наследственный анамнез по кровоточивости и тромбозам, в возрасте от 12 до 27 лет. Средний возраст группы контроля составил 18,7±1,0 лет. Таким образом, группы обследованных составили лица молодого возраста, которые были сопоставимы по полу и возрасту.
При обследовании больных были выявлены различные признаки ДСТ, диагноз которой устанавливалась на основании обнаружения трех и более внешних фенотипических признаков. Признаки ДСТ были распределенных в 18 обособленных синдромах, выделенных по преимущественному характеру диспластических проявлений, согласно классификации предложенной профессорами Омской государственной медицинской академии В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой (1990г.) и утвержденной на ежегодном Всероссийском съезде в г. Омске (1995г.). Данные распределения синдромов ДСТ представлены в таблице 1.
Таблица 1 Распределение синдромовение признаков ДСТ в исследуемых группах
Синдромы ДСТЧисло больных ДСТ (n=238)
Р1-2Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией
(n=153) 1Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии
(n=85) 2Кол-во больных%Кол-во больных%1. Торакодиафрагмальный7549,05767,1<0,012. Вертеброгенный153100,01618,8<0,0023. Гипермобильность суставов6743,83541,2>0,54. Неврологические нарушения153100,085100,0>0,25. Нарушение психической сферы2919,02225,9>0,26. Косметический7951,64249,4>0,57. Астенический13688,96880,0>0,058. Сосудистый5737,355,9<0,0029. Висцеральный6945,13237,6>0,210. Клапанный4831,42428,2>0,511. Патология зрения4932,03237,6>0,212. Иммунологические нарушения1711,1910,6>0,513. Патология стопы3120,31315,3>0,314. Аритмический1912,489,4>0,5 Продолжение таблицы 1
15.Метаболическая кардиомиопатия64,078,2>0,216. Изменение АД74,622,3>0,217. Бронхолегочный117,222,3>0,0518.Геморрагический/тромботический110/471,9/2,656/265,9/2,3>0,3 При сравнительной оценке признаков ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой выявлено достоверное преобладание (Р1-2<0,05) синдромов вертеброгенного, торакодиафрагмального и сосудистого в первой группе больных. Частота встречаемости других синдромов, в выделенных группах, была без достоверных различий (Р1-2>0,05).
Ведущим проявлением ДСТ в исследуемых группах больных была конституционная, генетически обусловленная вегетососудистая дистония. Наряду с этим, у больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией часто присутствовали жалобы на головные боли, постоянное чувство тяжести в голове, возникающие и увеличивающиеся после сна или длительного вынужденного положения шеи, провоцировались поворотами головы в стороны и сопровождались головокружением. При рентгенологическом исследовании шейного отдела позвоночника у всех больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией был диагностирован вертеброгенный синдром, представленный нестабильностью шейно-двигательного сегмента - у 75,8%, аномалией Киммерли - у 22,9%, раширением щели сустава Крювелье более 4 мм - у 17,0%, спондилолистезом - у 5,9%, синостозом С2-С3 - у 4,6%, ювенильным остеохондрозом шейного отдела позвоночника - у 4,0%. По результатам реоэнцефалографии и ультразвуковой доплерографии экстра- и интракраниальных сосудов, выполненных на доплеровском комплексе "Ангиодин-2К" фирмы "БИОСС" (Россия) с УЗ зондами 2 МГц и ультразвуковом сканере "VIVID 3" (Израиль) с УЗ датчиком: линейным 5-10 МГц, конвексным 2,5-3,5 МГц, с проведением функциональных проб (поворот головы вправо и влево), были выявлены признаки неблагоприятного вертеброгенного воздействия на кровоток с изменением тонуса церебральных сосудов, венозной дисфункции в вертебробазилярном бассейне и вертебробазилярной недостаточности. У обследованных больных с ДСТ были выявлены от 3 до 10 сочетаний различных клинических признаков недифференцированных ДСТ, которые были распределены по трем фенотипам (Т.И. Кадурина, 2000) (рис. 2).
Рис. 2. Распределение больных по формам несиндромальной ДСТ
Среди пациентов с ДСТ были выявлены клинические проявления геморрагического и тромботического синдромов разной локализации и степени выраженности. Частота геморрагических проявлений у больных с ДСТ представлена в таблице 2.
Таблица 2 Частота различных геморрагических проявлений у больных с ДСТ
Геморрагические проявленияБольные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=110)Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=56)Кол-во больных%Кол-во больных%Носовые кровотечения
Синячковость
Полименоррея
Маточное кровотечение
Десневые кровотечения
Кровотечения при порезах
После экскреции зубов
Гематомы
Гематурия
Кровоизлияния в конъюнктиву
Кровоизлияния в сетчатку71
30
16
0
31
22
17
5
1
1
164,5
27,3
14,5
0
28,2
20,0
15,5
4,5
1,0
1,0
1,041
13
9
1
17
17
8
3
0
0
173,2
23,2
16,1
1,8
30,4
30,4
14,3
54
0
0
1,8
У 67 больных (61,0%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 40 (71,4%) с ДСТ без таковой наблюдались геморрагии от 2 до 4 локализаций, что указывает на системность нарушений гемостаза у больных с геморрагическим синдромом. Наряду с геморрагическими проявлениями, 4 больных (2,6%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией перенесли (в анамнезе) тромбоэмболии одной локализации в виде ишемических инсультов, подтвержденных КТ или МРТ головного мозга. Среди больных с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии 2 (2,3%) перенесли (в анамнезе) тромбозы вен конечностей, подтвержденные ультразвуковой доплерографией. 3. Статистическая обработка данных исследования
Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с помощью стандартного пакета статистических программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 6.0. Проверка на нормальность распределения в выборках проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Если распределение отличалось от нормального, для расчета достоверности различий использовали непараметрические критерии статистической обработки данных. Сравнение качественных признаков независимых выборок проводилась с помощью критерия Хи-квадрат. В случаях наличия частот от 5 до 10 использовался критерий Хи-квадрат с поправкой Йейтса. Сравнение количественных признаков независимых выборок проводилась с помощью критерия Манна-Уитни. Для характеристики изучаемых совокупностей по количественным признакам, определяли следующие статистические показатели: медиана (Ме), квартили (V0,25-V0,75). Статистически достоверными считались различия, уровень значимости которых был p0,05.
Результаты и их обсуждение
Нарушение гемостаза у больных с цефалгическим синдромом при ДСТ
В ходе комплексного исследования системы гемостаза, нарушения были выявлены у 135 больных (88,2%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 69 больных (81,1%) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии.
По наличию нарушений гемостаза и клиническим проявлениям в виде геморрагического и тромбоэмболического синдромов, больные с ДСТ были разделены на 2 группы: с геморрагическими (ГМД) и тромботическими (ТМД) проявлениями. Частота нарушений в разных звеньях системы гемостаза у больных с ДСТ представлена в таблице 3.
Таблица 3 Частота нарушений системы гемостаза в группах больных с ДСТ
Выявленные нарушения гемостазаГруппы обследованных больных
Р1-2
Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=153)
1Больные с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии (n=85)
2Абсол.%Абсол.%1. Больные с ГМД, из них:
1.1. тромбоцитопатии
1.2. дефицит фактора Виллебранда
1.3. нарушения коагуляционного гемостаза
1.4. комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных):
а) тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда
б) тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушениями коагуляционного гемостаза
в) тромбоцитопатиии в сочетании с нарушениями коагуляционного гемостаза117
105
23
57
63
18
5
40
76,5
89,7
19,6
48,7
53,8
15,4
4,2
34,258
49
12
26
26
9
3
1468,2
84,5
20,7
44,8
44,8
15,5
5,2
24,1>0,1
>0,05
>0,5
>0,2
>0,1
>0,5
>0,5
>0,052. Больные с ТМД, из них:
2.1. гиперагрегационный синдром
2.2. резистентность фактора Va к АПС
2.3. гипергомоцистеинемия
2.4. комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных):
а) гиперагрегационный синдром в сочетании с резистентностью фактора Va к АПС
б) гиперагрегационный синдром в сочетании с гипергомоцистеинемией
в) гиперагрегационный синдром в сочетании с резистентностью фактора Va к АПС и гипергомоцистеинемией18
18
2
10
12
2
10
011,7
100,0
11,1
55,5
66,6
11,1
55,5
011
11
1
3
3
0
2
1
12,9
100,0
9,1
27,3
27,3
0
18,2
9,1
>0,5
>0,5
>0,5
>0,2
>0,1
>0,3
>0,1
>0,3
Из таблицы 3 видно, что среди обследованных групп с ДСТ преобладали больные с ГМД. Так, в группе больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией ГМД были выявлены у 117 больных (76,5%), ТМД - у 18 (11,7%). В группе больных с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии ГМД были выявлены у 58 больных (68,2%), ТМД - у 11 (12,9%).
Все больные с ГМД были распределены на 4 группы по преимущественным нарушениям в системе гемостаза. Наиболее частыми проявлениями ГМД были тромбоцитопатии, нарушения коагуляционного гемостаза и комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных). Реже диагностировался дефицит фактора Виллебранда. При исследовании системы гемостаза у больных с ТМД, частыми проявлениями были гиперагрегационный синдром (ГАС), гипергомоцистеинемия (ГГЦ) и комбинированные нарушения (с учетом всех обследованных). Реже диагностировалась резистентность фактора Va к активированному протеину С (АПС-Р).
Достоверных различий по частоте встречаемости отдельных лабораторных видов нарушений гемостаза при гематомезенхимальных дисплазиях между группами больных с ДСТ не выявлено (р>0,05). Результаты исследования системы гемостаза у лиц контрольной группы находились в пределах физиологической нормы и соответствовали приведенным в литературе данным.
1. Нарушения системы гемостаза у больных с ГМД
Нарушение тромбоцитарного гемостаза В группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой преобладающими были нарушения агрегационной функции тромбоцитов в тестах с агонистами (АДФ, ристомицином, адреналином, коллагеном), в разных сочетаниях, иногда с тромбоцитопенией, по сравнению с показателями контрольной группы (р1-2>0,05). Средние показатели индуцированной агрегации на все индукторы были достоверно снижены по сравнению с показателями контрольной группы (р1,2-к<0,05). При этом часто нарушались АДФ-, адреналин- и коллаген-агрегации, несколько реже - ристомицин-агрегация тромбоцитов. Наряду с нарушением агрегационной функции тромбоцитов, наблюдалось достоверное удлинение время кровотечения по Айви (р1,2-к<0,05). У 19,6% больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 20,7% с ДСТ без таковой был диагностирован дефицит фактора Виллебранда (р1-2>0,5). Средние показатели фактора Виллебранда, агрегационной функции тромбоцитов и частота их нарушений представлена в таблице 4.
Нарушение коагуляционного гемостаза
При диагностике нарушений по коагуляционным тестам, в группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой, выявлено частое и достоверное удлинение показателей АПТВ, протромбинового, тромбинового и анцистродонового тестов. Несколько реже в эхитоксовом тесте по сравнению с показателями контрольной группы (р1,2-к<0,05). Сравнительная оценка средних показателей и частоты нарушений коагуляционного гемостаза между группами больных с ГМД достоверных различий не выявила (р1-2>0,2). Средние показатели коагуляционного гемостаза и частота их нарушений представлены в таблице 5.
Комбинированные нарушения гемостаза
В группах больных ГМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой (с дизагрегационными тромбоцитопатиями, синдромом Виллебранда, нарушением коагуляционного гемостаза) имелись больные с комбинированными нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза: тромбоцитопатия в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и/или с нарушением коагуляции. Так, с учетом всех групп обследованных, наиболее часто встречались сочетания дизагрегационной тромбоцитопатии с нарушением коагуляционного гемостаза и дизагрегационной тромбоцитопатии с дефицитом фактора Виллебранда, из них редко встречалось сложное комбинированное нарушение - тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушением свертывания крови. Сравнительная оценка частоты комбинированных нарушений системы гемостаза между группами больных с ГМД достоверных различий не выявила (р1-2>0,1). Частота встречаемости комбинированных нарушений системы гемостаза представлена в таблице 6.
Таблица 4 Средние показатели и частота нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ГМД
Исследуемые показателиБольные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=105)Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=49)
Контроль
Ме
(V0,25-V0,75)
КРЧисло нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
1Число нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
2Абс.%Абс.%Агрегация тромбоцитов на:
АДФ, %7167,653,0
(42,0-60,0)3673,548,5
(34,0-57,0)74,5
(73,0-76,0)Р1- К<0,02
Р2- К<0,02Адреналин, %7268,655,0
(47,5-60,5)2959,253,0
(49,0-58,0)72,0
(71,0-73,0)Р1- К<0,02
Р2- К<0,02Коллаген, %7066,750,0
(41,5-59,5)2959,250,0
(45,0-57,0)75,0
(74,0-76,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,02Ристомицин, %2321,955,0
(50,0-62,0)1224,559,0
(56,0-61,0)92,0
(91,0-94,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,02Кол-во тромбоцитовх109/л1211,4157,5
(142,5-161,0)816,3151,5
(135,0-158,5)212,0
(195,0-228,0)Р1- К<0,02
Р2- К<0,02Длительность кровотечения по Айви, мин6360,08,5
(8,3-9,0)3265,38,6
(8,25-9,0)6,3
(6,0-6,6)Р1- К<0,02
Р2- К<0,02Активность фактора Виллебранда в плазме, %2321,945,5
(44,0-47,5)1224,446,0
(42,0-48,0)96,5
(89,0-111,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,03Антиген фактора Виллебранда в плазме, %2321,945,0
(42,0-48,0)1224,444,0
(42,0-47,0)96,0
(89,0-106,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,03 Таблица 5 Средние показатели и частота нарушений коагуляционного гемостаза у больных с ГМД
Исследуемые показателиБольные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=105)Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=49)
Контроль
Ме
(V0,25-V0,75)
КРЧисло нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
1Число нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
2Абс.%Абс.%АПТВ, с3764,947,0
(45,0-49,0)2284,647,0
(45,0-48,0)40,0
(39,0-41,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,03Протромбиновое время, с3052,618,7
(18,6-19,0)1453,818,8
(18,6-19,0)15,0
(14,8-15,5)Р1- К<0,03
Р2- К<0,03Тромбиновое время, с2442,118,2
(18,1-18,3)1142,318,4
(18,2-18,6)14,5
(14,0-14,6)Р1- К<0,03
Р2- К<0,03Эхитоксовое время, с1628,137,3
(36,8-37,5)1038,536,4
(36,0-36,7)31,0
(30,0-31,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,05Анцистродоновое время, с2035,037,5
(37,0-38,0)1246,236,6
(36,4-37,0)29,3
(29,0-30,0)Р1- К<0,05
Р2- К<0,05Концентрация фибриногена, г/л002,9
(2,7-3,0)002,9
(2,8-3,0)2,8
(2,5-3,0Р1- К>0,5
Р2- К>0,5
Таблица 6 Частота встречаемости комбинированных нарушений системы гемостаза у больных с ГМД
Комбинированные нарушения гемостазаБольные ГМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=63)Больные ГМД без венозной церебральной ангиодистонии
(n=26)Р 1-2Абсол.%Абсол.%Тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда1815,4915,5> 0,2Ттромбоцитопатии в сочетании с нарушением коагуляционного гемостаза4034,21424,1> 0,3Тромбоцитопатии в сочетании с дефицитом фактора Виллебранда и нарушением коагуляционного гемостаза54,235,2> 0,3
2. Нарушения системы гемостаза у больных с ТМД
При исследовании тромбоцитарного гемостаза у всех больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой был диагностирован ГАС (р1-2>0,5). Средние показатели индуцированной агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин и коллаген были достоверно снижены по сравнению с показателями контрольной группой (р1,2-к<0,05), при этом часто нарушались АДФ- и адреналин-агрегации, редко - коллаген-агрегация тромбоцитов. Средние показатели и частота нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД представлены в таблице 7.
Среди нарушений коагуляционного гемостаза у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой преобладала ГГЦ (р1-2>0,2), редко - резистентность фактора Va к АПС (р1-2>0,5) (таблица 8).
При сравнительном анализе тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза обнаружено, что в группах больных с ТМД преобладали ГАС и ГГЦ (р1-2>0,05), реже - резистентность фактора Va к АПС (р1-2>0,5).
Комбинированные нарушения системы гемостаза, с учетом всех обследованных, составили 12 больных из 18 обследованных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и 3 из 11 обследованных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (р1-2>0,1). У 2 больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией ГАС сочетался с резистентностью фактора Va к АПС, у 10 - ГАС с ГГЦ. Изолированный ГАС выявлен у 6 больных (р1-2>0,05). У 2 больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии ГАС сочетался с ГГЦ, у 1 - ГАС с АПС-Р и ГГЦ. Изолированный ГАС был выявлен у 8 больных (р1-2>0,05).
Таким образом, сравнительный анализ средних показателей и частоты нарушений коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД различий не выявил (р1-2>0,05), хотя у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией преобладали комбинированные тромбофилии (ГАС в сочетании с ГГЦ), а у больных ТМД без венозной церебральной ангиодисплазии - изолированный гиперагрегационный синдром.
Также оказалось, что у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и перенесенными ишемическими инсультами были выявлены комбинированные нарушения системы гемостаза - ГАС в сочетании с ГГЦ у 3 больных и у 1 - ГАС. У всех больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии с перенесенными тромбозами вен конечностей были выявлены комбинированные нарушения гемостаза - ГАС в сочетании с ГГЦ и ГАС в сочетании с ГГЦ и резистентностью фактора Vа к АПС - по 1 случаю.
В целом, сравнительный анализ нарушений в разных звеньях системы гемостаза, между группами больных с ГМД и ТМД, различий не выявил, что указывает на непосредственную связь нарушений в разных звеньях гемостаза с ДСТ, независимо от ее проявлений.
Генетические нарушения в системе свертывания крови у больных с ДСТ
Благодаря успехам в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска нарушений функциональной активности гемостаза, как генетическая предрасположенность, подтверждает существующую на сегодняшний день концепцию о многофакторной природе отдельных проявлений нарушений гемостаза. Нами проведено исследование полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла имеющих высокое прогностическое значение в формировании тромбофилических состояний: FII протромбина (G20210A), FV Лейден (G1691A Arg506Gln), PAI-1 ингибитора активатора плазминогена типа 1 (-675 4G/5G), MTHFR метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T Ala223Val) и полиморфизма являющегося защитным фактором в развитие тромбозов - FVII коагуляционного фактора (G10976A Arg353Gln) (таблица 9).
Генетические полиморфизмы были диагностированы у 133 больных (86,9%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, из них самостоятельные группы мутаций составили 37 (27,8%), "межгенные комбинации" - 96 (72,2%). У 82 больных (96,5%) с ДСТ без венозной церебральной ангиодистонии самостоятельные группы мутаций составили 30 (36,6%), "межгенные комбинации" - 52 (63,4%) (р1-2>0,05). У здоровых людей контрольной группы генетические полиморфизмы были выявлены у 27 человек, из них самостоятельные группы мутаций составили 8 (29,6%), "межгенные комбинации" - 19 (70,4%) (р1,2-к<0,05). Из таблицы 9 видно, что при сравнительном анализе генетических полиморфизмов у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, в первой достоверно чаще встречались генотипы G/A гена FII G20210A и G/A гена FV Leiden G1691А (р1-2<0,05), в то время как во второй - генотип 4G/5G гена PAI-1 (р2-1<0,05). Мутации генов MTHFR и FVII одинаково часто встречались в группах больных с ДСТ (р1-2>0,05). При сравнении группы больных ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией с группой контроля, в первой достоверно чаще встречались генотипы G/A гена FII G20210A, G/A гена FV Leiden G1691А, 4G/4G гена PAI-1 -675 4G/5G, С/Т гена MTHFR C677T и G/A гена FVII G10976A (р1-к<0,05). При сравнении группы больных ДСТ без венозной церебральной ангиодистонией с группой контроля, в первой достоверно чаще встречались генотипы 4G/5G гена PAI-1 -675 4G/5G и С/Т гена МТHFR С677Т (р2-к<0,05). Мутации генов FII, FV и FVII встречались одинаково часто (р2-к>0,05).
У обследованных больных с ДСТ были выявлены ассоциации от 2 до 4 различных тромбогенных маркеров, в группе здоровых людей не более двух. Причем группы больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой являлись носителями двух и более "межгенных комбинаций", с ГМД - как самостоятельных групп мутаций, так и ассоциаций с одним и более тромбогенными маркерами. Наиболее частыми ассоциируемыми тромбогенными маркерами в группах больных с ДСТ и здоровых людей были мутации МТHFR С677Т и PAI-1 -675 4G/5G, реже - FII G20210А и FV Leiden G1691А. У больных ТМД с перенесенными тромбоэмболиями были диагностированы ассоциации двух и трех тромбогенных маркеров сочетающихся с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза (ГАС, ГГЦ и резистентностью фактора Vа к АПС). Так, у больных ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и перенесенными ишемическими инсультами (4 пациентов) наряду с ГАС, у 3 был повышен уровень гомоцистеина в сыворотке крови (от 13,0 до 21,0 мкмоль/л). Среди этих больных носителями генотипа 677 Т/Т гена MTHFR были 2, 677 С/Т - 1. Генотип 4G/4G гена PAI-1 -675 диагностирован у 3 больных, 4G/5G - у 1. Носителями генотипа G/А гена FV Leiden были 2 больных, генотипа G/А гена FII - 1. У больных ТМД без венозной церебральной ангиодистонии с перенесенными тромбозами вен конечностей (2 пациентов) наряду с ГАС, был повышен уровень гомоцистеина в сыворотке крови (14,0 и 14,5 мкмоль/л), у 1 из них выявлена резистентность фактора Va к АПС (0,74 НО). Данные больные являлись носителями генотипа 677 Т/Т гена MTHFR и по 1 случаю - генотипов А/А гена FV Leiden, 4G/5G гена PAI-1 -675.
Наряду с носительством маркеров наследственных тромбофилий у 41 больных (26,8%) с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (с ГМД - 38 больных, ТМД - 3) и у 14 (16,5%) с ДСТ без таковой (с ГМД - 11 больных, ТМД - 3) была выявлена мутация FVII G10976A, среди которых тромбоэмболических состояний не было диагностировано (р1-2>0,05).
Таким образом, полиморфизмы генов системы свертывания крови (FII, FV Лейден, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR) широко распространены как у больных с ДСТ, так и у здоровых людей, но тромбоэмболические состояния диагностировались у больных с ДСТ. Больные ДСТ с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой перенесшие тромбоэмболии являлись носителями "ассоциаций" двух и трех тромбогенных маркеров, наряду с изменениями в тромбоциторном и коагуляционном звеньях гемостаза. Это указывает на наличие многофакторной природы развития тромбоэмболических осложнений и при тромбогенных условиях (локальные и регионарные изменения гемодинамики, снижение тромборезистентности сосудистой стенки в дисплазированных сосудах, экстравазальные воздейсвия на кровоток дисплазированных структур КВО с развитие сосудистых дисциркуляций) способствует развитию тромбоэмболических состояний. Наличие носительства мутации FVII G10976A, в том числе в ассоциациях с тромбогенными маркерами, может являться защитным фактором в развитии тромбозов.
Таким образом, нами был разработан алгоритм лабораторной диагностики нарушений гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией при ДСТ (рис. 3).
Больные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией
Без геморрагических и тромботических проявлений
С геморрагическим синдромомС тромбоэмболическим синдромом
Исследование гемостаза:
- Тромбоцитопатии
- Синдром Виллебранда
- Нарушения коагуляционного гемостаза
- Комбинированные нарушенияИсследования гемостаза:
- Гиперагрегационный синдром
- Резистентность фактора Vа к АПС
- Гипергомоцистеинемия
- Комбинированные нарушения
Исследование полиморфизмов генов FII, FV, PAI-1, MTHFR и FVII
Коррекция выявленных нарушений гемостаза
Рис. 3. Алгоритм диагностики нарушений гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией при ДСТ Таблица 7 Средние показатели и частота нарушений тромбоцитарного гемостаза у больных с ТМД
Исследуемые показателиБольные ТМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=18)Больные ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=11)
Контроль
Ме
(V0,25-V0,75)
КРЧисло нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
1Число нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
2Агрегация тромбоцитов на:
АДФ, %1686,5
(84,5-90,5)988,0
(85,0-97,0)74,5
(73,0-76,0)Р1- К<0,05
Р2- К<0,02Адреналин, %1286,5
(84,5-89,5)995,0
(88,0-95,0)72,0
(71,0-73,0)Р1- К<0,05
Р2- К<0,02Коллаген, %485,0
(83,0-86,0)184,075,0
(74,0-76,0)Р1- К<0,05
Р2- К<0,03Таблица 8 Средние показатели и частота нарушений коагуляционного гемостаза у больных с ГМД
Исследуемые показателиБольные ТМД с венозной церебральной ангиодистонией (n=18)Больные ТМД без венозной церебральной ангиодистонии (n=11)
Контроль
Ме
(V0,25-V0,75)
КРЧисло нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
1Число нарушенийБольные
Ме
(V0,25-V0,75)
2АПТВ, с528,5
(28,0-30,0)231,0
(30,0-32,0)40,0
(39,0-41,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,03Протромбиновое время, с311,5
(11,0-11,6)0015,0
(14,8-15,5)Р1- К<0,02
Эхитоксовое время, с222,9
(22,7-23,2)0031,0
(30,0-31,0)Р1- К<0,05
Концентрация фибриногена, г/л44,4
(4,2-4,7)24,2
(4,2-4,3)2,8
(2,5-3,0)Р1- К<0,03
Р2- К<0,02Растворимый фибрин в плазме, мг%34,5
(4,0-4,7)003,0
(2,9-3,1)Р1- К<0,02
Резистентность фактора Vа к АПС, НО20,76
(0,75-0,77)10,741,0
(0,9-1,1)Р1- К<0,02
Р2- К<0,05Уровень гомоцистеина в сыворотке, мкмоль/л1014,7
(13,4-17,0)314,0
(12,6-14,5)8,9
(8,6-9,0)Р1- К<0,02
Р2- К<0,05
Таблица 9 Распределение полиморфизмов в выделенных группах
Генетические дефектыЧастота встречаемости генотипа среди обследованных группРПолиморфизмГенотипБольные с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией (n=153)
1Больные с ДСТ без венозной
церебральной ангиодистонии
(n=85)
2
Контрольная группа
(n=46)
КFII
G20210A20210 (G/A)*
20210 (A/A)*
20210 (G/G)34 (22,2%)
0 (0,0%)
119 (77,8%)9 (10,6%)
0 (0,0%)
76 (89,4%)2 (4,3%)
0 (0,0%)
44 (95,7%)Р1-2<0,03, Р1-К<0,02, Р2-К>0,1
Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,5FV Leiden
G1691A1691 (G/A)*
1691 (A/A)*
1691 (G/G)34 (22,2%)
2 (1,3%)
117 (76,5%)6 (7,0%)
1 (1,2%)
78 (91,8%)1 (2,2%)
0 (0,0%)
45 (97,8%)Р1-2<0,02, Р1-К<0,03, Р2-К>0,2
Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,5PAI-1
-675 4G/5G-675 (4G/4G)*
-675 (4G/5G)**
-675 (5G/5G)37 (24,2%)
56 (36,6%)
60 (39,2%)14 (16,5%)
52 (61,2%)
19 (22,3%)3 (6,5%)
19 (41,3%)
24 (52,2%)Р1-2>0,3, Р1-К<0,02, Р2-К>0,05
Р2-1<0,03, Р1- К>0,5, Р2-К<0,05MTHFR
С677T677 (T/T)*
677 (C/T)**
677 (C/C)10 (6,5%)
85 (55,5%)
58 (38,0%)1 (1,2%)
50 (58,8%)
34 (40,0%)1 (2,2%)
16 (34,8%)
29 (63,0%)Р1-2>0,5, Р1-К>0,5, Р2-К>0,5
Р1-2>0,5, Р1- К<0,02, Р2-К<0,02FVII
G10976A10976 (G/A)***
10976 (G/G)***
10976 (A/A)42 (27,5%)
1 (0,6%)
110 (71,9%)15 (17,6%)
2 (2,4%)
68 (80,0%)5 (10,9%)
0 (0,0%)
41 (89,1%)Р1-2>0,5, Р1-К<0,02, Р2-К>0,2
Р1-2>0,5, Р1- К>0,5, Р2-К>0,3 Примечание: *выделены генотипы, являющиеся самостоятельными потенциальными факторами риска тромбозов
** выделены генотипы, являющиеся фактором риска тромбозов в сочетании с другими генотипами исследованных полиморфизмов
*** выделены генотипы, являющиеся защитным фактором в развитии тромбозов
Выводы:
1. Факторами риска развития венозной церебральной ангиодистонии, выявленной у 64,3% больных с недифференцированной ДСТ, являлись дисплазии КВО (64,3%) и церебральных сосудов (23,9%).
2. У всех больных с венозной церебральной ангиодистонией были выявлены различные признаки недифференцированных ДСТ, которые распределялись по трем фенотипам: преимущественно элерсоподобный фенотип (43,8%), реже марфаноподобный (34,6%) и MASS-подобный (21,6%).
3. Выявлены однотипные нарушения системы гемостаза у больных с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой на фоне ДСТ, обусловленные ТМД (11,7% против 12,9% больных) и ГМД (76,5% против 68,2%) с развитием в ряде случаев геморрагических (71,9% против 65,9%) или тромботических (2,6% против 2,3%) осложнений, сравнительный анализ нарушений которых достоверных различий не выявил.
4. Геморрагии при ДСТ независимо от венозной церебральной ангиодистонии сопровождались тромбоцитопатиями (89,7% против 84,5% больных), дефицитом фактора Виллебранда (19,6% против 20,7%), нарушениями коагуляционного гемостаза (48,7% против 44,8%) и комбинированными нарушениями (53,8% против 44,8%).
5. При ТМД с венозной церебральной ангиодистонией и без таковой выявлены гиперагрегационный синдром (100,0% больных в обеих группах), резистентность фактора Vа к АПС (11,1% против 9,1%), гипергомоцистеинемия (55,5% против 27,3%) и комбинированные формы (66,6% против 27,3%).
6. Отдельные генотипы полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII, FV, PAI-1 и FVII) и фолатного цикла (MTHFR), преимущественно в "межгенных комбинациях", достоверно преобладали в группах с ДСТ по сравнению с группой контроля и были выявлены у 86,9% больных с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией, у 96,5% с ДСТ без таковой и у 58,7% контрольной группы. Мутации генов при ТМД (преимущественно MTHFR и PAI-1) установлена у 100% больных в обеих группах, при ГМД (преимущественно MTHFR, PAI-1 и FVII) у 62,7% с ДСТ и венозной церебральной ангиодистонией и у 62,4% с ДСТ без таковой, что является важным при определении риска возможных геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Практические рекомендации:
1. Венозная церебральная ангиодистония является одним из локальных проявлений ДСТ, в связи с чем для выявления полисистемных проявлений ДСТ, наряду с клиническими, целесообразно использование инструментальных и функциональных методов исследования: электрокардиографию, эходоплерокардиографию, дуплексное сканирование брахеоцефальных сосудов, эхо- и реоэнцефалографию, абдоминальное УЗИ, включая сосуды брюшной полости и нижних конечностей (по показаниям), по показаниям рентгенологические методы исследования, спирографию, также консультации узких специалистов. 2. ДСТ, в том числе при венозной церебральной ангиодистонии, сопровождается нарушениями гемостаза с развитием геморрагических и тромботических проявлений разной локализации и степени выраженности. Таким образом, больным с клинико-лабораторными вариантами (ГМД и ТМД) ДСТ требуется исследование разных звеньев гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного), полиморфизмов генов системы свертывания крови (FII G20210А, FV Leiden G1691A, PAI-1 -675 4G/5G и FVII G10976A) и фолатного цикла (MTHFR С677Т) независимо от пола, возраста и объема диспластических проявлений. 3. Разработан алгоритм лабораторного обследования больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне ДСТ для уточнения диагноза и выявления нарушений гемостаза, что имеет значение для максимально более ранней диагностики риска возможных геморрагических или тромботических осложнений. Список печатных работ:
1. Буевич Е.И. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии. / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В Пенькова // Юбилейный сборник научных работ, посвященный 50-летию кафедры госпитальной терапии и 20-летию объединенной кафедры госпитальной и поликлинической терапии с курсами профессиональных болезней и эндокринологии "Актуальные проблемы современной клинической медицины". - Барнаул. - 2008. - №4. - С. 167-169.
2. Котовщикова Е.Ф. Полиморфизм генов системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии. / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова // Бюллетень сибирской медицины. - Томск. - 2008. - Т.7. - Приложение 2. - С. 64-65.
3. Пенькова Е.В. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов при мезенхимальной дисплазии. / Е.В. Пенькова, Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова // Материалы Х городской научно-практической конференции молодых ученых "Молодежь-Барнаул". - Барнаул. - 2009. - Т.2. - С. 62-63.
4. Котовщикова Е.Ф. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии соединительной ткани. / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова, В.И. Белых, И.Г. Перегудова // Материалы всероссийской научно-практической конференции "Современные технологии профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний человека". - Ленинск-Кузнецк. - 2009. - С. 223.
5. Пенькова Е.В. Ранняя диагностика тромботических и геморрагических осложнений у больных с венозной церебральной ангиодистонией на фоне дисплазии соединительной ткани (ДСТ). / Е.В. Пенькова, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.Ф. Чудимов, В.И. Белых, И.В. Богданова, Ю.Н. Кац, А.П. Бочкарев // XV Юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция "Многопрофильная больница: проблемы и решения". - Ленинск-Кузнецк. - 2011. - С. 280-281.
6. Пенькова Е.В. К вопросу о частоте встречаемости генетических полиморфизмов системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией церебральных сосудов на фоне дисплазии соединительной ткани. / Е.В. Пенькова, Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, Е.А. Акимцева // Естественные и технические науки. - Москва. - 2011.- №6 (56). - С. 221-223.
7. Котовщикова Е.Ф. Наличие мутаций генов системы гемостаза у больных с признаками венозной церебральной ангиодистонии при дисплазии соединительной ткани. / Е.Ф. Котовщикова, Е.И. Буевич, В.П. Куликов, В.Ф. Чудимов, Е.В. Пенькова, Е.Н. Сюльжина, И.В. Богданова // Клиническая лабораторная диагностика. - Москва. - 2012.- №3.- С. 31-35
Список сокращений
АПС - активированный протеин С
ДСТ - дисплазия соединительной ткани
ГАС - гиперагрегационный синдром
ГМД - геморрагические мезенхимальные дисплазии
ГГЦ - гипергомоцистеинемия
КВО - краниовертебральная область
ТМД - тромботические мезенхимальные дисплазии
MTHFR C677T - вариант мутации метилентетрагидрофолатредуктазы
FV Leiden G1691А - вариат мутации V фактора ("мутация Лейден")
FII G20210А - вариант мутации протромбина (II фактора)
PAI-1 -675 4G/5G - вариант мутации ингибитора активатора плазминогена FVII G10976А - вариант мутации проконвертина (VII фактора)
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
114
Размер файла
384 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа