close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

"Роль инсулинотропных пептидов в управлении сахарным диабетом 2 типа"

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Карпова Екатерина Владимировна Шифр научной специальности: 14.01.02 - эндокринология Шифр диссертационного совета: Д 208.071.05 Название организации: Российская медицинская академия последипломного образования Адрес организации: 1239
На правах рукописи
Карпова Екатерина Владимировна РОЛЬ ИНСУЛИНОТРОПНЫХ ПЕПТИДОВ В УПРАВЛЕНИИ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
14.01.02 - эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2012
Работа выполнена в ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич
Официальные оппоненты:
Мкртумян Ашот Мусаелович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии лечебного факультета
Петунина Нина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, Первый московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова, заведующая кафедрой эндокринологии факультета послевузовского профессионального образования врачей
Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится "17" мая 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19.
Автореферат разослан " 17 " апреля 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета Низовцова Л.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Распространенность СД приобретает в последние десятилетия характер эпидемии. Количество больных СД в России за последние 10 лет увеличилось более чем на 700 тысяч, превысив 3 млн. человек, преимущественно за счет СД 2 типа (Галстян Г.Р., 2010). Речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микро-, так и макрососудистых осложнений, которые в значительной степени повышают инвалидность и смертность, а также негативно влияют на качество жизни пациентов. Развитие осложнений связывают в первую очередь с нарушением гликемии. Степень выраженности гликемических нарушений зависит от выраженности двух составляющих: продолжительности и тяжести хронической гипергликемии и суточных острых перепадов сахара крови (вариабельности гликемии). Первая составляющая связана с уровнем HbA1c, который зависит как от межпрандиальной, так и от постпрандиальной гипергликемии. Второй компонент, т.е. острые перепады сахара крови, является независимым от средней гликемии и может быть связан с дефектом инсулиновой секреции и подавлением секреции глюкагона (Marfella R., et al., 2009). В результате хронической гипергликемии и высокой вариабельности гликемии развивается оксидативный стресс, который приводит к снижению массы функционирующих β-клеток и развитию поздних осложнений диабета. Следует отметить, что β-клетка поджелудочной железы очень уязвима под действием оксидативного стресса, т.к. имеет низкие возможности антиоксидантной защиты. Поэтому применение сахароснижающих препаратов, способных обеспечить хороший гликемический контроль с минимальной вариабельностью гликемии, позволяет защитить β-клетки поджелудочной железы и продлить их функциональную активность.
Многие годы, рассматривая патогенез СД 2 типа, обсуждались, в основном, вопросы, касающиеся, с одной стороны, функции β-клеток поджелудочной железы в отношении инсулина, с другой стороны - несомненный интерес представляют данные в отношении ИР на уровне мышечной и жировой тканей, а также печени. Однако в последние годы значительно большее внимание со стороны ученых всего мира уделяется изучению роли гормонов ЖКТ (инкретинов) в регуляции секреции инсулина, а, следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека (Аметов А.С., 2010). До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей происходит под влиянием именно инкретинов. У больных СД 2 типа этот эффект значительно снижен (Анциферов М.Б., 2010). К настоящему времени разработано два подхода для использования "инкретинового" эффекта в лечении СД 2 типа. Один из них заключается в ингибировании фермента ДПП-4. Использование ингибиторов ДПП-4, на фоне приема которых достигается повышение уровня ГПП-1, представляет собой весьма физиологический путь восстановления нарушенной продукции инсулина и коррекции повышенного уровня глюкагона - ключевых расстройств, которые характерны для СД 2 типа. Из вышеизложенных данных следует, что научная работа по изучению роли инсулинотропных пептидов в управлении СД 2 типа является актуальной и представляет научный интерес. Особый интерес для научного и практического здравоохранения представляет изучение действия ингибиторов ДПП-4 на суточные колебания уровня глюкозы. Необходимо отметить, что в научной литературе опубликована только одна работа по изменению вариабельности гликемии на фоне применения ингибиторов ДПП-4 - ситаглиптина и вилдаглиптина (Marfella R., et al., 2009). Углубленное изучение применения ингибиторов ДПП-4 в различных видах комбинированного лечения, их оценка по основным показателям углеводного и липидного обменов позволит разработать обоснованные подходы к лечению больных СД 2 типа, удовлетворяющие метаболические потребности большинства пациентов и позволяющие минимизировать риск развития осложнений данного заболевания.
Цель исследования. Оценить эффективность и безопасность применения ингибиторов ДПП-4 в составе комбинированной терапии у пациентов с СД 2 типа.
Задачи исследования
1. Изучить вариабельность гликемии по показателям средней амплитуды колебаний гликемии (САКГ) и стандартному отклонению от среднего значения глюкозы (STD) у пациентов с СД 2 типа на фоне комбинированной терапии:
* метформином и вилдаглиптином (1 группа);
* инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином (2 группа);
* метформином и инсулином пролонгированного действия в сочетании с вилдаглиптином (3 группа).
2. Оценить в динамике длительность периодов нормо-, гипер- и гипогликемии, а также частоту эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии) в структуре суточного гликемического профиля при помощи CGMS у пациентов с СД 2 типа на фоне изучаемой комбинированной терапии.
3. Определить стандартные показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в комбинированной терапии (1-3 группы).
4. Определить количество пациентов, достигших компенсации углеводного обмена (HbA1c≤7,0%) во всех группах лечения.
5. Оценить функциональную активность β-клеток поджелудочной железы у пациентов 1-3 групп лечения в динамике.
6. Оценить динамику выраженности ИР на фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в составе комбинированной терапии.
7. Изучить влияние ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) на факторы риска метаболических нарушений (липидный спектр, ИМТ, ОТ, соотношение ОТ/ОБ).
Научная новизна
* Впервые в РФ изучается комплексное влияние терапии ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) на основные факторы, приводящие к активации оксидативного стресса и развитию поздних осложнений СД 2 типа: ГН, ППГ, уровень HbA1c и вариабельность гликемии.
* Представленная работа является первым исследованием в клинической практике, изучающим параметры всестороннего гликемического контроля на фоне комбинированной сахароснижающей терапии ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и инсулином у больных СД 2 типа. * На фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в составе комбинированной терапии впервые углубленно изучается риск развития гипогликемии, которые приводят к кардиоваскулярным осложнениям у пожилых пациентов с СД 2 типа.
* В работе впервые оценивается влияние на функциональную активность β-клеток поджелудочной железы ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в сочетании с другими сахароснижающими препаратами. * Впервые определено влияние терапии ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в рамках комбинированного лечения на степень выраженности ИР - ключевого компонента метаболического синдрома и фактора риска развития макрососудистых осложнения СД 2 типа.
Практическая значимость полученных результатов
1. Усиление существующей сахароснижающей терапии метформином и инсулином при помощи ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) достоверно улучшает вариабельность гликемии, которая является независимым фактором риска развития диабетических осложнений.
2. Добавление ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) к метформину, к инсулину, а также к метформину в комбинации с инсулином статистически значимо приводит к повышению функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и улучшению показателей углеводного обмена. 3. Комбинированная терапия ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и метформином, а также тройная комбинация с инсулином и метформином приводит к уменьшению степени выраженности ИР и снижению абдоминального ожирения.
Положения, выносимые на защиту
1. Комбинированная терапия вилдаглиптином, метформином и инсулином у пациентов с СД 2 типа приводит к снижению вариабельности гликемии и значительному улучшению показателей сахара крови, которые являются основными факторами активации оксидативного стресса.
2. Устранение глюкозотоксичности с достоверным увеличением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы свидетельствует о высокой эффективности всех трех групп комбинированной терапии у больных СД 2 типа.
3. При добавлении вилдаглиптина к метформину и инсулину отмечается увеличение периода гипогликемии по данным НМГ по сравнению с комбинацией вилдаглиптином и метформином, а также вилдаглиптином и инсулином.
4. Наиболее выраженным положительным влиянием на метаболические нарушения СД 2 типа (липидный обмен, ИМТ, ОТ) обладает комбинированная терапия ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и метформином.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику в эндокринологических отделениях НУЗ ЦКБ №1 ОАО "РЖД", ФГУ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО "РМАПО" Минздравсоцразвития России, а также при подготовке аспирантов и ординаторов. Личный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала в комплексном лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла терапевтическую тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов. Апробация работы. Апробация работы состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО "РМАПО" Минздравсоцразвития России, курсантов цикла ОУ "эндокринология" и сотрудников ЦКБ №1 ОАО "РЖД" 29.03.2011.
Материалы и основные положения диссертации доложены на 3 Международном конгрессе "Спорные вопросы консенсуса по диабету, ожирению и гипертензии (Прага, 2010) и 4 Международном конгрессе "Новейшие технологии и лечение сахарного диабета" (Лондон, 2011). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, из них в изданиях, рекомендуемых ВАК - 6 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3,4 глава), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает 103 источника (в т.ч. 11 отечественных и 92 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 44 рисунками, 23 таблицами и 1 схемой.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Открытое клиническое исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО "РМАПО" Минздравсоцразвития России. Были сформированы три группы больных СД 2 типа в зависимости от вида терапии. В 1 группу включены 22 пациента с СД 2 типа (5 мужчин и 17 женщин), получавшие метформин, 2-ю группу составили 18 пациентов (2 мужчин и 16 женщин), которые получали терапию пролонгированным инсулином не менее 3 месяцев (гларгин, хумулин НПХ), 3 группа - 20 пациентов (2 мужчин и 18 женщин), находившиеся на комбинированной терапии пролонгированным инсулином (гларгин, хумулин НПХ) и метформином. Пациенты трех групп не имели достоверных различий по полу, возрасту, длительности СД, средним значениям антропометрических и метаболических показателей. Подробная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов 1, 2 и 3 групп (M±m)
Сравниваемые параметры группГруппа 1
(n=22)
метформиГруппа 2
(n=18)
инсулинГруппа 3
(n=20)
метформи+инсулинПол, м/ж, n (%)*5/17 (22,7/77,3)2/16 (11,1/88,9)2/18 (10/90)Средний возраст, лет*56,22,2659,92,8458,132,09Длительность СД 2 типа, лет* 3,51,178,91,188,81,42Масса тела, кг*97,283,7382,043,5388,74,52ИМТ, кг/м²35,850,8630,291,6234,041,23ОТ, см*115,143,05107,04,26110,532,72ОБ, см*116,583,2112,443,62113,672,52ОТ/ОБ* 0,980,020,950,010,970,01Абдоминальный тип ожирения, абс. (%)*22 (100%)18 (100%)20 (100%)HbA1c,% *8,590,259,520,308,370,30Глюкоза крови натощак, ммоль/л*10,030,6610,710,848,920,48Глюкоза крови через 2 часа после еды*12,260,8715,040,7112,950,89Декомпенсация углеводного обмена, абс. (%) 20 (90,9%)18 (100%)17 (85%)Субкомпенсация углеводного обмена, абс. (%)2 (9,1%)03 (15%)Компенсация углеводного обмена, абс. (%)000С-пептид, пмоль/л1180109,66834,48139,27808,69103,4HOMA-β55,696,7754,3418,5870,708,71HOMA-IR7,311,38,112,898,021,28ОХ, ммоль/л *5,450,215,120,475,660,30ТГ, ммоль/л * 2,140,221,990,332,790,72ХС-ЛПВП, ммоль/л *1,30,081,240,151,30,07ХС-ЛПНП, ммоль/л *3,170,223,170,393,030,27Индекс атерогенности *3,560,473,620,633,460,30*- p>0,05 между группами.
Схема сахароснижающей терапии
Для достижения поставленных целей всем пациентам, включенным в исследование, после соответствующего обследования, был назначен вилдаглиптин (Галвус, Novartis Pharma LLC, Швейцария, рег. номер - ЛСР-008 119/08 от 14.10.2008) в начальной дозе 50 мг/сут в 1 прием во время завтрака. При необходимости суточная доза увеличивалась через 1-2 недели до 100 мг (гликемия перед едой была > 6,5 ммоль/л и/или гликемия через 2 часа после еды > 8,0 ммоль/л), прием препарата осуществлялся в 2 приема по 50 мг во время завтрака и ужина.
Методы исследования
Антропометрическое обследование: масса тела в кг, рост в см, ИМТ в кг/м² = вес (кг)/рост (м)², ОТ, ОБ, ОТ/ОБ определялись для установления степени ожирения и его типа. Массу тела (с точностью до 100 г) измеряли, используя электронные весы, рост пациентов оценивался при помощи модифицированного ростомера, ОТ и ОБ - с помощью сантиметровой ленты. Все обхваты измеряли с точностью до 0,5 см.
Лабораторное обследование включало определение следующих биохимических показателей исходно и в конце исследования:
- глюкоза в капиллярной крови натощак, через 2 часа после еды и уровень HbA1с определялись для оценки компенсации углеводного обмена. Глюкоза капиллярной крови определялась при помощи глюкометра "Аccu-chec Activ" фирмы "Roche" (Швейцария). Уровень HbA1с определялся колориметрическим методом жидкостной йоннообменной хроматографии под низким давлением на аппарате Diastat, фирмы BioRad, США;
- липиды (ОХ, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП) для оценки состояния жирового обмена, подсчета ИА определяли в сыворотке крови у пациентов после 12-часового голодания энзиматическим фотометрическим методом по стандартной методике на биохимических анализаторах: Eos-bravo(Италия) и Stat Fax(США) с использованием реактивов фирмы Vital Diagnostics, Россия, СПб. ИА рассчитывался по формуле Климова: ИА = (ОХ - ХС-ЛПВП) / ХС - ЛПВП. - базальные уровни ИРИ и С-пептида определялись в сыворотке венозной крови натощак для оценки функциональной активности β-клеток и степени ИР. НОМА-IR по формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): НОМА-IR = глюкоза натощак (ммоль/л)×инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5. Активность β-клеток оценивали по формуле (Matthews D.R. с соавт., 1985): HOMA-β = 20*ИРИ (мкЕД/мл):глюкоза натощак (моль/л)-3,5. Уровень ИРИ и С-пептида натощак в сыворотке венозной крови определяли иммуноферментным методом с использованием системы фирмы "DRG-Diagnostics" (Германия). Инструментальные методы исследования включали НМГ, которое проводилось пациентам до и после назначения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина). Использовалась портативная система НМГ фирмы Medtronic Minimed (США), принцип работы которой основан на глюкозооксидазном методе. Система проводила 288 измерений в сутки. Ее калибровали 4 раза в сутки по значениям гликемии, полученным посредством портативного глюкометра. Полученные данные обрабатывались на компьютере с помощью программы Solution Software MMT-7310, version 3.0 (3.0.128). Сравнительная оценка уровня глюкозы проводилась в следующие периоды: весь период мониторирования, в течение 1 часа до и 3 часов после приемов пищи. Также оценивали частоту гипогликемий, их общую продолжительность и вариабельность гликемии. О вариабельности гликемии судили по максимальному (Amax) и минимальному (Amin) значению глюкозы, зарегистрированному монитором, как за все время исследования, так и за отдельные его периоды, САКГ (Amax-Amin), STD. Гипергликемией считались значения глюкозы > 7,5 ммоль/л, нормогликемией - от 3,3 до 7,5 ммоль/л, гипогликемией - < 3,3 ммоль/л. Глюкозу капиллярной крови определяли с помощью глюкометра "Аccu-chec Activ" фирмы "Roche" (Швейцария). Эффективность сахароснижающей терапии оценивали по критериям компенсации углеводного обмена и по результатам НМГ. Безопасность терапии оценивали по частоте и длительности гипогликемий, вариабельности гликемии, а также по влиянию терапии на ИР, базальную секрецию инсулина, массу тела, липидный спектр.
Статистическая обработка материала. Обработку данных проводили методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М) и ошибки средней (m), используя программу "Statistica for Windows" v.6.0, StatSoft Inc. (США) для обработки полученных данных. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (δ), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение показателей с помощью критерия Колмогорова - Смирнова) использовали t-критерий Стъюдента для 2-х независимых выборок. Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся при помощи критериев Вилкоксона и Стьюдента для связанных совокупностей. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Влияние терапии на показатели углеводного обмена
В трех группах лечения через 12 недель независимо от тактики применяемой сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа зафиксирована достоверная положительная динамика уровня HbA1c, ГН и ППГ (табл. 2). Таблица 2. Динамика показателей углеводного обмена в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (М±m)
ПоказательПериод наблюдения1 группа
(n=22)2 группа
(n=18)3 группа
(n=20)Глюкоза натощак, ммоль/лдо лечения10,030,6610,710,848,920,48после лечения6,120,226,410,355,990,40р<0,01<0,01<0,01Глюкоза через 2 часа после еды, ммоль/лдо лечения12,260,8715,040,7112,950,89после лечения7,530,318,870,528,020,52р<0,01<0,01<0,01HbA1c, %до лечения8,590,259,520,308,370,30после лечения6,710,186,970,436,660,25р<0,01<0,01<0,01Наибольшим по амплитуде снижением уровня HbA1c, ГН и ППГ было у пациентов во 2-ой группе лечения, которые применяли пролонгированный инсулин и вилдаглиптин, что может быть связано с более высокими показателями гликемии исходно (рис. 1). Рисунок 1. Динамика показателей углеводного обмена в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии
Анализируя распределение пациентов в зависимости от степени компенсации СД необходимо отметить, что наименьшее количество пациентов в состоянии декомпенсации через 12 недель терапии зафиксировано в 1-ой группе лечения, преимущественно за счет достижения состояния компенсации (63,6%). Наименьшее количество пациентов, достигших компенсации заболевания было во 2-ой группе лечения (27,8%) (рис. 2).
Рисунок 2. Распределение пациентов 1-3 группах лечения в зависимости от степени компенсации углеводного обмена через 12 недель терапии
Результаты непрерывного мониторирования глюкозы
Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии представлены на рис. 3,4,5. Рисунок 3. Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ в 1 группе лечения исходно и через 12 недель терапии
Рисунок 4. Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ во 2 группе лечения исходно и через 12 недель терапии
Рисунок 5. Основные показатели гликемического контроля, полученные в результате НМГ в 3 группе лечения исходно и через 12 недель терапии
Исходя из данных представленных на рис. 3,4,5 добавление вилдаглиптина приводит к улучшению гликемического профиля в течение суток во всех трех группах лечения. Однако наибольшая положительная динамика сахара крови по данным НМГ отмечена в группе лечения инсулином и вилдаглиптином, что вероятно может быть связано с худшими показателями НМГ в начале исследования по сравнению с другими группами.
Оценивая вариабельность гликемии и динамику периодов гипогликемии (табл. 3) в трех группах лечения следует отметить, что только во 3-ей группе пациентов отмечалось достоверное снижение вариабельности гликемии (по данным STD и САКГ). В 1-ой и 2-ой группах терапии зафиксирована динамика к снижению вариабельности гликемии. Однако в 3-ей группе терапии зафиксировано значимое увеличение периода гипогликемии по сравнению с исходными данными. Во всех трех группах отмечено существенное уменьшение продолжительности периода гипергликемии и увеличение периода нормогликемии. Таблица 3. Вариабельность гликемии и продолжительность нормо-, гипер- и гипогликемии в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (Мm)
ПоказательПериод наблюдения1 группа
(n=22)2 группа
(n=18)3 группа
(n=20)STD, ммоль/лдо лечения1,62±0,263,46±0,582,44±0,22после лечения1,38±0,192,40±0,301,89±0,25р> 0,05> 0,05<0,05Амплитуда колебаний
(Amax - Amin), ммоль/лдо лечения8,83±1,4814,76±1,9512,15±0,90после лечения7,58±0,8312,58±1,319,29±1,04р> 0,05> 0,05<0,05Минимальное значение глюкозы (Amin) , ммоль/лдо лечения5,83±0,595,69±1,335,47±0,64после лечения3,99±0,473,64±0,502,55±0,19р<0,05> 0,05< 0,01Максимальное значение глюкозы (Amax), ммоль/лдо лечения15,28±1,4920,80±0,8016,49±1,03после лечения11,57±1,0715,24±0,9113,17±0,97р< 0,05< 0,01< 0,05Общая продолжительность нормогликемии, %до лечения26,33±10,817,14±2,6021,6±7,66после лечения59,56±11,8641,40±8,6459,3±8,14р< 0,01< 0,01< 0,01Общая продолжительность гипергликемии, %до лечения73,67±10,8192,14±3,0777,9±7,97после лечения39,0±12,2655,0±11,3536,1±8,6р< 0,01< 0,01< 0,01Общая продолжительность гипогликемии, %до лечения00,71±0,710,50±0,50после лечения1,44±1,123,60±3,124,60±1,67р> 0,05> 0,05< 0,05Влияние терапии на ИРИ, С- пептид, НОМА-IR и HOMA-β
Через 12 недель терапии зафиксирована достоверная динамика уровня С-пептида только в 3-ей группе лечения. Данный показатель снизился на 349,56 пмоль/л. Значительно снизился уровень базального инсулина в 1-ой группе лечения на 5,21 мкЕД/мл (табл. 4). Таблица 4. Содержание в крови С-пептида, базального инсулина, а также индексы функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и ИР в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (Мm)
ПоказательПериод наблюдения1 группа
(n=22)2 группа
(n=18)3 группа
(n=20)С-пептид, пмоль/лдо лечения1180109,66721,58217,82808,69103,4после лечения1071,88100,5834,48139,27459,1351,25р>0,05>0,05<0,01Базальный инсулин, мкЕД/млдо лечения16,492,3917,806,2719,202,66после лечения11,281,4331,5017,5419,654,11р<0,05>0,05>0,05HOMA-βдо лечения55,696,7754,3418,5870,78,71после лечения87,511,27212,3104,36165,6526,22р<0,05<0,01<0,01HOMA-IRдо лечения7,311,38,112,898,021,28после лечения3,180,489,305,335,551,27р<0,01>0,05<0,05Важно отметить, что во всех трех группах пациентов зафиксировано достоверное увеличение индекса HOMA-β (рис. 6). Достоверное снижение индекса ИР отмечалось только в 1-ой и 3-ей группах терапии (рис. 7).
* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями
** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями
Рисунок 6. Амплитуда динамики индекса функциональной активности β-клеток поджелудочной железы в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии
* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями
** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями
Рисунок 7. Амплитуда динамики индекса ИР в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии
Таким образом, добавление ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) к метформину или пролонгированному инсулину, или к их комбинации приводит к достоверному улучшению углеводного обмена, сопровождающегося значимым увеличением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. При применении вилдаглиптина с метформином наблюдалось существенное снижение индекса ИР, что подтверждает воздействие данной комбинации на все основные патогенетические механизмы развития СД 2 типа - ИР, секреторный дефект β-клеток поджелудочной железы и гиперпродукцию глюкозы печенью. При использовании инсулина отмечено увеличение эпизодов гипогликемии, причем наиболее значимое при комбинации метформина, пролонгированного инсулина и вилдаглиптина. Однако в данной группе пациентов отмечено достоверное уменьшение вариабельности гликемии. Влияние терапии на показатели липидного обмена
Через 12 недель лечения значимо изменялись показатели липидного обмена только у пациентов 1 группы терапии, получающих метформин и вилдаглиптин, что может быть связано с устранением глюкозотоксичности и увеличением чувствительности тканей к инсулину, которые в значительной степени определяют скорость образования и метаболизм липидов в организме. Во 2-ой группе лечения достоверной динамики показателей липидного профиля не зафиксировано. В 3-ей группе пациентов достоверно снижался лишь уровень ТГ, а остальные показатели липидного профиля имели тенденцию к нормализации значений, но достоверных изменений отмечено не было (табл. 5). Таблица 5. Показатели липидного обмена в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (Мm)
ПоказательПериод наблюдения1 группа
(n=22)2 группа
(n=18)3 группа
(n=20)Общий холестерин, ммоль/лдо лечения5,450,215,120,475,660,30после лечения4,110,255,110,455,570,25р<0,05>0,05>0,05Триглицериды, ммоль/лдо лечения2,140,221,990,332,790,72после лечения1,010,311,640,281,980,56р<0,01>0,05<0,05ХС-ЛПВП, ммоль/лдо лечения1,30,081,240,151,30,07после лечения1,440,061,220,101,320,07р>0,05>0,05>0,05ХС-ЛПНП, ммоль/лдо лечения3,170,223,170,393,030,27после лечения2,260,243,050,362,930,28р<0,05>0,05>0,05Индекс атерогенностидо лечения3,560,473,620,633,460,30после лечения2,890,053,330,523,450,37р<0,05>0,05>0,05При анализе антропометрических показателей у пациентов с СД 2 типа отмечено существенное снижение массы тела в 1-ой и 3-ей группах лечения. Во 2-ой группе пациентов, динамики массы тела отмечено не было, но и прибавка веса не зафиксирована, что не менее важно. Однако наиболее значимое снижение жировой ткани встречалось в 1-ой группе пациентов за счет преимущественного уменьшения абдоминального ожирения. Масса тела пациентов в среднем снизилась на 6,41 кг (р<0,01) с 97,283,73 кг до 90,973,2 кг, ОТ уменьшилась на 4,85 см (р<0,01) с 115,143,05 см до 110,292,43. Динамика антропометрических показателей отражена в табл. 6, рис. 8.
Таблица 6. Антропометрические показатели в 1-3 группах лечения исходно и через 12 недель терапии (Мm)
ПоказательПериод наблюдения1 группа
(n=22)2 группа
(n=18)3 группа
(n=20)Масса тела, кгдо лечения97,283,7382,043,5388,74,52после лечения90,873,2082,033,1385,154,43р<0,01>0,05<0,01ИМТ, кг/м²до лечения35,850,8630,291,6234,041,23после лечения33,690,8630,181,6532,651,23р<0,01>0,05<0,01ОТ, смдо лечения115,143,05107,04,26110,532,72после лечения110,292,43107,143,91107,402,62р<0,01>0,05<0,01ОБ, смдо лечения116,583,20112,443,62113,672,52после лечения113,733,00112,433,84111,772,52р<0,01>0,05<0,05ОТ/ОБдо лечения0,980,020,950,010,970,01после лечения0,970,020,950,010,960,01р>0,05>0,05>0,05
* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями
** - р<0,01 по сравнению с исходными значениями
Рисунок 8. Динамика изменений антропометрических показателей в 1-3 группах лечения через 12 недель терапии по отношению к исходным значениям Таким образом, помимо улучшения углеводного обмена на фоне комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином, а также метформином, инсулином и вилдаглиптином в сочетании с модификацией образа жизни в течение 12 недель отмечено значимое снижение массы тела с уменьшением абдоминального ожирения. В группе терапии инсулином и вилдаглиптином прибавка веса и увеличение ОТ не зафиксировано. При терапии метформином и вилдаглиптином отмечено также улучшение липидного профиля. Выводы
1. По данным системы НМГ комбинированная терапия метформином, инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином приводит к значимому снижению вариабельности гликемии: САКГ уменьшилась с 12,15±0,90 до 9,29±1,04 ммоль/л (р<0,05), STD с 2,44±0,22 до 1,89±0,25 (р<0,05). В 1-ой и 2-ой группах лечения вариабельность гликемии имела тенденцию к снижению, но достоверно не менялась.
2. У больных СД 2 типа на сахароснижающей терапиии метформином и вилдаглиптином период нормогликемии (глюкоза в крови 3,3-7,5 ммоль/л) увеличился на 33,2% и составил 59,56±11,86%, на терапии инсулином и вилдаглиптином - на 34,3% и составил 41,40±8,64%, на терапии метформином, инсулином и вилдаглиптином - на 37,7% и составил 59,3±8,14% за 72 часа мониторирования.
3. У больных СД 2 типа на сахароснижающей терапиии метформином и вилдаглиптином период гипергликемии (глюкоза в крови выше 7,5 ммоль/л) снизился на 34,67% и составил 39,0±12,26%, на терапии инсулином и вилдаглиптином - на 37,14% и составил 55,0±11,35%, на терапии метформином, инсулином и вилдаглиптином - на 41,8% и составил 36,1±8,6% за 72 часа мониторирования.
4. Гипогликемические эпизоды были зарегистрированы с помощью системы НМГ во всех группах лечения. Максимальная продолжительность периода гипогликемии (глюкоза в крови <3,3 ммоль/л) отмечена на терапии метформином, инсулином и вилдаглиптином - 4,60±1,67% времени против 0,5±0,5% в начале исследования (р<0,05). Количество гипогликемических экскурсий также увеличилось на данной терапии, преимущественно в ночное время - 2,70±0,68 эпизодов против 0,40±0,40 в начале исследования (р<0,01). При добавлении вилдаглиптина к терапии метформином или инсулином существенного увеличения периода гипогликемий и количества гипогликемических экскурсий не зафиксировано.
5. В трех группах лечения на фоне исследуемой комбинированной терапии происходит достоверное снижение уровня ГН (-3,91, -4,3, -2,93 ммоль/л, соответственно) и ППГ (-4,73, -6,17, -4,93 ммоль/л, соответственно), а также уровня HbA1c (-1,88, -2,55, -1,71%, соответственно).
6. Применение ингибитора ДПП-4 в составе комбинированной терапии позволило достичь компенсации углеводного обмена в 63,6%, 27,8% и 70,0% случаев в 1, 2 и 3 группах лечения, соответственно. Наименьшее количество пациентов, достигших компенсации СД, зафиксировано во 2-ой группе, что, вероятно, связано с более высоким уровнем HbA1c исходно. 7. Улучшение компенсации углеводного обмена в трех группах лечения и снижение вариабельности гликемии сопровождается улучшением функциональной активности β-клеток островков поджелудочной железы. Наиболее значимое увеличение показателя HOMA-β отмечалось на терапии инсулином и вилдаглиптином - на 157,9 усл. Ед против 31,8 и 94,9 усл. Ед в 1-ой и 3-ей группах лечения, соответственно.
8. Комбинированная терапия в 1-ой и 3-ей группах лечения приводила к снижению резистентности тканей к инсулину и сопровождалась уменьшением индекса HOMA-IR на 4,3 Ед. (р<0,01) и 2,47 Ед (р<0,05), соответственно. У пациентов 2-ой группы исследования степень выраженности ИР значимо не менялась.
9. Комбинированная сахароснижающая терапия метформином и вилдаглиптином положительно влияет на основные метаболические нарушения СД. Гиполипидемический эффект терапии проявляется достоверным снижением ОХ, ТГ, ХС-ЛПНП, а также ИА. Во 2-ой и 3-ей группах лечения влияние на липидный спектр было нейтральным. Комбинированная терапия в 1-ой и 3-ей группах лечения приводит к уменьшению выраженности висцерального ожирения, а также сочетается с достоверным снижением массы тела и ИМТ. Вилдаглиптин в сочетании с инсулином (2-ая группа) в течение 12 недель достоверно не влиял на антропометрические параметры у пациентов. На ОТ/ОБ изучаемые варианты комбинированной терапии не повлияли. Практические рекомендации
1. Комбинированная терапия метформином, инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином комплексно корректирует основные нарушения гликемии (ГН, ППГ, HbA1c, вариабельность гликемии), которые в совокупности приводят к развитию оксидативного стресса. Поэтому данный вид терапии снижает вероятность развития поздних осложнений СД 2 типа. 2. На фоне применения ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в сочетании с метформином и/или пролонгированным инсулином наблюдается достоверное увеличение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, что позволяет рекомендовать его в качестве приоритетного препарата для комбинированной терапии у пациентов с СД 2 типа.
3. Комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином, инсулином пролонгированного действия в сочетании с вилдаглиптином по данным НМГ не вызывает увеличения эпизодов гипогликемии. Поэтому может быть рекомендована как эффективная сахароснижающая терапия у пациентов с СД 2 типа и высоким риском развития гипогликемии.
4. Комбинированная терапия метформином, инсулином пролонгированного действия и вилдаглиптином приводит к увеличению бессимптомных гипогликемий, преимущественно в ночное время, что требует снижения дозы инсулина и более тщательного гликемического контроля у пациентов.
5. Применение ингибитора ДПП-4 (вилдаглиптина) в составе комбинированной терапии не вызывает прибавку массы тела, поэтому может быть широко рекомендовано пациентам с СД 2 типа и ожирением.
6. Терапия ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и метформином положительно влияет на липидный спектр крови. Комбинированная терапия ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином) и пролонгированным инсулином, а также ингибитором ДПП-4 (вилдаглиптином), пролонгированным инсулином и метформином обладает нейтральным влиянием на липидный спектр. Поэтому рекомендовано назначение липидоснижающих препаратов и тщательный контроль за показателями липидного обмена. 7. Для оценки вариабельности гликемии, диагностики качества гликемического контроля и своевременного выявления скрытых гипогликемий при интенсификации сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа рекомендуется применять систему НМГ.
Список опубликованных работ по теме диссертации:
1. Аметов А.С., Карпова Е.В. Первый ингибитор ДПП - IV - Ситаглиптин: достижение цели в лечении сахарного диабета 2 типа // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы" Материалы съезда.- М.,-2008.-С.28-33.
2. Аметов А.С., Карпова Е.В. Оценка эффективности инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: от теории к практике // Русский медицинский журнал.-2008.-Том 16, №15.- С.1000-1006
3. Аметов А.С., Карпова Е.В. Современный взгляд на инсулинотерапию у больных сахарным диабетом 2 типа в ежедневной клинической практике врача-эндокринолога // Вестник последипломного медицинского образования.-2008.-№3-4.- С.71-75.
4. Аметов А.С., Карпова Е.В. Особенности комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа у пациентов с преобладанием инсулинорезистентности // Фарматека.-2008.-№17(171).- С.14-20.
5. Аметов А.С., Карпова Е.В., Мельник А.В. Значение непрерывного мониторинга гликемии у пациентов с сахарным диабетом // Русский медицинский журнал.-2008.-Том 16, №28(338).- С.1845-1848.
6. Аметов А.С., Карпова Е.В. Новая возможность достижения цели лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал.-2008.-Том 16, №28(338).- С.1854-1857.
7. Аметов А.С., Карпова Е.В., Иванова Е.В. Эффективное и безопасное управление сахарным диабетом 2 типа на современном уровне // Сахарный диабет-2009.- №2.- С.18-24.
8. Аметов А.С., Карпова Е.В., Иванова Е.В. Современные подходы к управлению сахарным диабетом 2-го типа (обзор) // Терапевтический архив-2009.- Том 81.- С.20-27.
9. Аметов А.С., Карпова Е.В. Современный взгляд на инсулинотерапию у больных сахарным диабетом // Фарматека.-2009.-№17(191).- С.73-78.
10. Аметов А.С., Карпова Е.В. Оптимальная инсулинотерапия для пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии.-2009.-№5.- С.6-13.
11. Аметов А.С., Карпова Е.В. Клиническое использование ингибитора ДПП-4 - вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа // Русский медицинский журнал.-2010.-Том 18, №14.- С.887-891.
12. Аметов А.С., Карпова Е.В. Инкретиномиметики - новый этап в лечении сахарного диабета 2-го типа // Русский медицинский журнал.-2010.-Том 18, №23(387).- С.1410-1415.
13. Karpova E., Ametov A. The role of DPP-IV inhibitors in the glycemic control improvement in Type 2 Diabetes patients // Abstracts of the 3rd World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy) Prague Czech Republic May 13-16, 2010, # 813144, - P- 656.
14. Аметов А.С., Карпова Е.В., Мельник А.В., Камынина Л.Л. Вариабельность гликемии - важная составляющая системного подхода к качеству контроля и компенсации сахарного диабета // Аметов А.С. "Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения".-2011.-С. 144-182.
15. Аметов А.С., Мельник А.В., Карпова Е.В. Комбинированная терапия пероральными препаратами и инсулином при лечении сахарного диабета 2 типа // Аметов А.С. "Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения".-2011.-С. 287-304.
16. Аметов А.С., Карпова Е.В. Применение ингибиторов ДПП-4 у больных сахарным диабетом 2 типа. // Аметов А.С. "Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения".-2011.-С. 332-355.
17. Аметов А.С., Карпова Е.В. Эффективное и безопасное управление сахарным диабетом 2 типа при помощи ингибиторов ДПП-4 // Сахарный диабет-2010.- №2.- С.69-75.
18. Аметов А.С., Карпова Е.В. Подходы к терапии пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, преимущества ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина и клинические аспекты его применения // Русский медицинский журнал.-2011.-Том 19, №13(407).- С.853-857.
Список сокращений:
ГН - глюкоза натощак
ГПП - глюкагоноподобный пептид ДПП - дипептидилпептидаза
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИА- индекс атерогенности
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ИРИ - иммунореактивный инсулин
НМГ - непрерывное мониторирование глюкозы
ОБ - окружность бедер ОТ - окружность талии
ОХ - общий холестерин
ППГ - постпрандиальная гликемия
СД - сахарный диабет
САКГ - средняя амплитуда колебаний гликемии
ТГ - триглицериды
ХС - общий холестерин
ХС-ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ХС-ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
CGMS - система непрерывного мониторирования глюкозы
НbA1c - гликированный гемоглобин
HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) - индекс инсулинорезистентности HOMA-β (Homeostasis Model Assessment) - индекс функциональной активности β-клеток поджелудочной железы STD - стандартное отклонение от среднего значения глюкозы
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
55
Размер файла
304 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа