close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Татьяничева Наталья Валерьевна Шифр научной специальности: 14.01.12 - онкология Шифр диссертационного совета: Д 208.052.01 Название организации: Научно-исследовательский институт онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Адрес организации: 19775
На правах рукописи
Татьяничева
Наталья Валерьевна
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДА ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И МЕЛАНОМОЙ КОЖИ КОНЕЧНОСТЕЙ Специальность:14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессорГафтон Георгий Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессорБарчук Алексей Степанович
ФГБУ "Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова" Минздравсоцразвития России, научный руководитель торакального отделения доктор медицинских наук, профессорОрлова Рашида Вахидовна
Кафедра хирургии с курсом клинической онкологии Санкт-Петербургского государственного университета, профессор кафедры Ведущее научное учреждение:
Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится "___" ______________2012г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова" Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова" Минздравсоцразвития России Автореферат разослан "___" _______________2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Бахидзе Елена Виллевна
Актуальность проблемы
Саркомы мягких тканей составляют всего 1% среди всех злокачественных новообразований (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Pollock R.E., 2008). При этом из-за низкой настороженности населения и врачей первичного звена в 30-60% случаев больные поступают в специализированный стационар уже в III стадии заболевания или с обширными местными рецидивами, когда одним из вариантов лечения становится калечащая операция (Феденко А.А., Горбунова В.А., 2009). Несмотря на то, что хирургическое лечение по-прежнему играет ведущую роль в лечебной тактике сарком, результаты последнего оставляют желать лучшего. Частота рецидивов у больных саркомами мягких тканей, после радикального иссечения новообразования составляют 25-60% (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю и соавт., 2010). Также на протяжении многих лет наблюдается непрерывный рост заболеваемости меланомой кожи (Чиссов В.И. и соавт., 2009). При этом в 40% случаев опухоль локализуется на конечностях (Курбатов Г.К. и соавт., 2010). Хирургический метод является основным в лечении меланомы кожи, который на ранних стадиях процесса позволяет добиться полного выздоровления в 90% случаев (McDermott D.F et al., 2008). Однако частота возникновения местных рецидивов даже после широкого иссечения опухоли составляет 5,4% (Рязанцева А.А. и соавт., 2010). Особенностью неблагоприятного клинического течения меланомы является её способность к множественной диссеминации, то есть развитию сателлитов либо транспортных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичного очага при отсутствии генерализации процесса (Alexander Jr H.R. et al., 2010). В данной группе больных лекарственная терапия малоэффективна. При этом агрессивность меланомы зачастую проявляется в виде интенсивного роста метастатических узлов, их изъязвления, распада, кровоточивости, явно ухудшая качество жизни таких больных. Проблема лечения местно-распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей до конца не решена. Неудовлетворительные результаты лечения, отсутствие чётких схем в лечении данных патологий, делает возможным изучение, разработку и применение новых методов лечения, одним из которых является изолированная регионарная перфузия.
Изолированная регионарная перфузия - это хирургическая процедура, позволяющая изолировать от общего кровотока анатомический регион (конечность) и проводить в нём химиотерапию высокими системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов и цитокинов (Cornett W.R et al., 2006; Duprat Neto J.P et al., 2009). Значительный лечебный эффект изолированной химиоперфузии конечностей достигается путём суммирования противоопухолевого воздействия высокой дозы цитостатика, локальной гипертермии и гипероксии. Данный метод лечения представляется перспективным в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, целью которого служит увеличение показателей выживаемости и улучшение качества жизни больных. Цель исследования
Улучшение результатов лечения местно распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей за счёт использования метода изолированной регионарной перфузии. Задачи исследования
1. Обосновать и усовершенствовать методику ИРП конечности, отработать основные параметры её проведения.
2. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.
3. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи конечностей.
4. Оценить фармакокинетику мелфалана в биологических средах в процессе ИРП конечности.
5. Определить степень сброса противоопухолевого препарата в системный кровоток в ходе ИРП конечности.
6. Оценить осложнения, возникающие у больных после выполнения им ИРП конечности.
7. Оценить эффективность оксигенирования перфузионного раствора во время ИРП конечности.
8. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.
9. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи. Научная новизна
Впервые на большом отечественном клиническом материале была произведена оценка эффективности применения метода изолированной регионарной перфузии с мелфаланом в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей. Усовершенствованна и отработана методика изолированной регионарной перфузии конечности в условиях гипертермии и гипероксии. Практическая значимость
Применение высокотехнологичного метода изолированной регионарной перфузии конечности с мелфаланом в условиях гипертермии и гипероксии позволяет улучшать результаты лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей. Положения, выносимые на защиту
1. ИРП конечности является процедурой высокотехнологичной и ревоспроизводимой в специализированных стационарах.
2. В процессе ИРП конечности наблюдается сброс цитостатика в системный кровоток.
3. В процессе ИРП конечности наблюдается гипероксия перфузионного раствора.
4. Проведение адъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли предупреждает возникновение местного рецидива и способствует увеличению общей выживаемости.
5. Поведение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей увеличивает время до прогрессирования опухолевого процесса и способствует увеличению общей выживаемости больных с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции "Онкология: достижения и перспективы", посвящённая 60-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения "Городской клинический онкологический диспансер", СПб, 2006; на Конференции молодых учёных в ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова", СПб, 2011; на конференции, посвящённой 200-летию научного Пироговского хирургического общества, СПб, 2011; на 486-ом заседании Научного Общества Онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 24 ноября 2011 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 137 источников, в том числе 27 отечественных и 110 зарубежных авторов. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 72 рисунками.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей в клинике ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова" Минздравсоцразвития России.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Научное исследование проводилось на базе отделения общей онкологии ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова" Минздравсоцразвития России. В исследование были включены 21 больной саркомами мягких тканей конечностей и 24 больных меланомой кожи конечностей, кому в период с марта 2004 года по декабрь 2010 года в составе комбинированного лечения была выполнена гипертермическая ИРП конечности. Для проведения сравнительного исследования в архиве ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова" Минздравсоцразвития России были отобраны и проанализированы истории болезни 86 больных саркомами мягких тканей конечностей и 54 больных меланомой кожи конечности, кому в период с апреля 2002 года по ноябрь 2010 года было проведено специализированное лечение без применения ИРП конечности. До начала лечения все больные подвергались тщательному объективному и инструментальному обследованию. Критериями включения пациентов в исследование служили: 1) морфологически верифицированный диагноз саркомы мягких тканей конечности либо её рецидива; 2) морфологически верифицированный диагноз меланомы кожи конечности; 3) первичная саркома мягких тканей IIА-B,III стадии, интимно прилежащая к сосудисто-нервным пучкам и костным структурам, при отсутствии признаков их инфильтрации опухолью; 4) первый либо повторный рецидив саркомы мягких тканей конечности; 5) местно-распространённая первичная меланома кожи конечности (Tлюбая N 2c-N3 M0); 6) рецидив опухолевого процесса, проявляющийся в виде местного рецидива, одиночных или множественных транзитных метастазов меланомы кожи, ограниченные конечностью; 7) резистентность опухолевого процесса к лекарственной (химиотерапия, иммунотерапия) и лучевой терапиям или их неэффективность; 8) отказ больного от калечащей операции, если последняя является единственно возможным методом лечения в данном случае; 9) удовлетворительное соматическое состояние больного (ВОЗ-ECOG 0-1, активность по шкале Карновского 80-100%, показатели лабораторных исследований в пределах нормы), отсутствие при ФЭГДС язвенных дефектов и эррозий слизистых в острой стадии.
В таблицах 1 и 2 отражена клиническая характеристика больных, включённых в исследование.
Таблица № 1
Клиническая характеристика больных саркомами мягких тканей конечностей, включённых в исследование
Характеристика больныхЧисло больных (N=21)Женщины Мужчины13 (62%)
8 (38%)Возраст: < 30 лет
30-50 лет
>50 лет
2 (10%)
8 (38%)
11 (52%)Локализация опухоли:
нижняя конечность
верхняя конечность
15 (71%)
6 (29%)Первичность опухоли:
первичная опухоль
рецидив
9 (42%)
12 (58%)Гистологическая структура:
Зл.фиброзная гистиоцитома Липосаркома
Лейомиосаркома
Миксофибросаркома
Нейрогенная саркома
Эпителиоидноклеточная саркома
Альвеолярная саркома
Синовиальная саркома
Рабдомиосаркома
10 (49%)
2 (10%)
2 (10%)
2 (10%)
1 (4%)
1 (4%)
1 (4%)
1 (4%)
1 (4%)Наличие отдалённых метастазов2 (10%)
Таблица № 2
Клиническая характеристика больных меланомой кожи конечностей, включённых в исследование
Характеристика больныхЧисло больных (N=24)Женщины
Мужчины22 (92%)
2 (8%)Возраст:
< 30 лет
30-50 лет
>50 лет
2 (8%)
7 (29%)
15 (62%)Локализация опухолевого процесса:
нижняя конечность
верхняя конечность
24 (100%)
0 (0%)Характер опухолевого процесса:
Местный рецидив
Одиночный транзитный метастаз
Множественная диссеминация транзитных метастазов / сателлиты
Первичная опухоль + транзитные метастазы
5 (20%)
3 (12.5%)
15(62,5%)
1 (5%)Вторичное лимфогенное метастазирование9 (37%) Больным саркомами мягких тканей конечностей было выполнено 14 неоадъювантных ИРП конечности и 7 ИРП конечности в адъювантном режиме. 16 больным с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи ИРП конечности была осуществлена в индукционном режиме, 8 больным меланомой кожи конечности ИРП была выполнена в адъювантном режиме (после широкого иссечения местного рецидива или одиночного транзитного метастаза).
Всем пациентам, включённым в исследование, ИРП конечности выполнялась по следующей методике. На первом этапе выделялись, канюлировались и клипировались магистральные для поражённого региона сосуды проксимальнее уровня локализации опухоли. Одновременно с данными манипуляциями системно вводился гепарин из расчёта 100 ЕД/кг. Далее резервуар заполнялся перфузатом, состоящим из 500 мл 0,9% раствора NaCl, 10 мл 2% раствора папаверина и 5000-10000 ЕД гепарина. Для предупреждения сброса цитостатика в системный кровоток через коллатеральное кровообращение накладывался жгут проксимальнее уровня канюляции. Затем изолированная сосудистая сеть подсоединялась к системе искусственного кровообращения, которая состояла из насоса, термостатирующей бани с теплообменником, оксигенатора и резервуара. Производилась изолированная перфузия конечности при температуре перфузата 40-41 С0, Длительность перфузии верхней конечности составляла 30 минут, нижней конечности - 60 минут. Перфузия завершалась отмыванием конечности от цитостатика, путём введения в контур изолированной циркуляции 3-6 литров физиологического раствора, извлечением канюль, ушиванием сосудов и снятием жгута. Для нейтрализации гепарина внутривенно системно вводился протамин сульфат из расчёта 1 мг препарата на каждые 100 ЕД введённого гепарина. В качестве противоопухолевого препарата использовался алкилирующий агент - мелфалан. Выбор последнего и расчёт дозы были основаны на литературных данных, в которых неоднократно была доказана более высокая эффективность мелфалана и менее выраженная токсичность по-сравнению с другими цитостатиками (Klaase J.M. et al, 1992; Thompson J.F, Gianoutsos M.P, 1992; Wernberg J.A. et al., 2008). В связи с невозможностью применения в России ФНО-α с целью увеличения эффективности лечения у 16 пациентов совместно с мелфаланом использовался препарат рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 Пролейкин. Он также вводился в артериальную линию эстракорпоральной системы в дозе 1,2 мг.
В послеоперационном периоде осуществлялся регулярный контроль общего состояния больного и показателей лабораторных исследований. Степень местной токсичности оценивалась по системе "WEIBERDINK classification" (Klauser J.M et al, 2001; Duprat Neto J.P et al, 2009). Оценка системного токсического действия на организм осуществлялась по шкале токсичности (критерии СТС NCIC) (Переводчикова Н.И., 2005).
Пациенты, которым ИРП была выполнена в неоадъювантном режиме, через 2 - 3 недели были подвергнуты контрольному объективному и инструментальному обследованию, по результатам которого оценивался эффект лечения (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (Переводчикова Н.И, 2005). С целью определения наличия и степени сброса мелфалана в системный кровоток в процессе ИРП конечности в определённые моменты времени осуществлялся забор перфузата из замкнутого контура (2 мл) и венозной крови (2 мл). Исследование полученных образцов осуществлялось на базе ФГБОУ ВПО "Санкт-Петербургский политехнический университет" ООО "Центр коллективного пользования "Аналитическая спектрометрия" методом ВЭЖХ-МС (высоко эффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрия).
С целью определения эффективности оксигенирования перфузата на 30 минуте ИРП производился забор образцов раствора из венозной и артериальной линий экстракорпоральной системы.
Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 20.
Результаты исследования
Непосредственные результаты
В период с июня 2004 года по декабрь 2010 года ИРП конечности была выполнена 21 больному саркомами мягких тканей конечностей (14 - в неоадъювантном режиме, 7 - в адъювантном). У 6 пациентов опухоль располагалась на верхней конечности, у 15 - на нижней. Средняя доза мелфалана при перфузиях верхней конечности составила 40 мг, нижней конечности - 90 мг. Помимо мелфалана у 7 пациентов при ИРП применялся Пролейкин в дозе 1,2 мг. При контрольном обследовании пациентов после неоадъювантной ИРП у четырёх из пяти отмечена полная ликвидация негативных симптомов на 6- 12 сутки. Регресс опухоли на 0-10% отмечен у 6 пациентов (40%), 11-20% - у 2 пациентов (13%), Регресс 0% - у 4 пациентов (27%). В 3 случаях (20%) выявлено увеличение опухоли на 4%, 5% и 7%. 13 пациентам после неоадъювантной ИРП был выполнен оперативный этап лечения: калечащая операция (ампутация/экзартикуляция) - 8 пациентам (61%), широкое иссечение опухоли - 5 пациентам (39%). При изучении удалённой опухоли отмечался выраженный лечебный патоморфоз: в 31% случаев зона некроза составляла 51-75% опухолевой ткани. В период с марта 2004 года по декабрь 2010 года ИРП была выполнена 24 больным с меланомой кожи конечностей (16 - в индукционном режиме, 8 - в адъювантном режиме). У всех пациентов опухоль располагалась на нижней конечности. Средняя доза мелфалана составила 92 мг. Совместно с мелфаланом у 9 пациентов при ИРП применялся Пролейкин. У четырёх больных, у кого были негативные симптомы (мокнутие, кровоточивость опухолевых узлов), после ИРП конечности в индукционном режиме отмечена полная ликвидация последних. В результате контрольного обследования пациентов после ИРП в индукционном режиме, как полного ответа, так и прогрессирования отмечено не было. Частичный ответ наблюдался у 9 больных (56%), стабилизация опухолевого процесса - у 7 больных (44%). Оценка осложнений ИРП конечности
Из симптомов местной токсичности наиболее часто встречались - отёк конечности, гиперемия кожи, боли по ходу сосудов, парестезия. Данные осложнения возникали из-за влияния цитостатика и высокой температуры на здоровые ткани конечности (Табл.3).
Таблица № 3
Степень местной токсичности по системе "WEIBERDINK classification".
Степень местной токсичностиN = 45I степень18 (40%)II степень26(58%)III степень1(2%)IV степень0V степень0 Несмотря на повреждающее действие цитостатиков и гипертермии на здоровые ткани, осложнения со стороны послеоперационной раны при адъювантной ИРП конечности отмечались только в одном случае (2%).
Системная токсичность, наблюдаемая у больных после проведения им ИРП конечности, связана со сбросом через многочисленные сосудистые коллатерали цитостатика из замкнутого контура в системный кровоток (Табл. 4). Также к проявлениям токсического действия цитостатика при его системном сбросе, наблюдаемые у пациентов после ИРП конечности, относятся тошнота и рвота. Из 45 больных острая рвота (в первые 24 часа после ИРП) отмечалась у 14 (31%). В 11 случаях отмечалась однократная рвота (I степень тяжести - по Шкале токсичности (критерии СТС NCIC)), в 3 случаях - двукратная (II степень тяжести). Тошнота в раннем послеоперационном периоде наблюдалась у 23 пациентов (51%) (I степени тяжести - 20 больных, II степени тяжести - 3 больных) и длилась не более 2 суток после ИРП.
Таблица № 4
Степень системной токсичности (Шкала токсичности (критерии СТС NCIC)) СтепеньГранулоциты
(N=45)Тромбоциты
(N=45)Гемоглобин
(N=45)09 (20%)16 (36%)8 (18%)I8 (18%)9 (20%)7 (15%)II15 (33%)10 (22%)10 (22%)III8 (18%)5 (11%)14 (31%)IV5 (11%)5 (11%)6 (14%)Результаты определения сброса мелфалана в системный кровоток
При изучении образцов перфузионного раствора установлено, что в процессе ИРП конечности концентрация мелфалана уменьшалась и к моменту завершения процедуры составляла в среднем 7% от исходной дозы (Табл. 5). Таблица № 5
Статистический анализ результатов определения мелфалана в перфузионном растворе.
Мелфалан 87 ± 2,1 мгмг/л5 минута30 минута60 минутаМ ± m11,5 ± 1,54,6 ± 0,92,9 ± 0,5Min6,30,860,82Max20,68,35,5Несмотря на клипирование магистральных сосудов перфузируемой конечности и циркулярное наложение жгута выше места канюлирования сосудов, в процессе ИРП конечности у всех больных был отмечен сброс цитостатика в системный кровоток (Табл. 6).
Таблица № 6
Статистический анализ результатов определения мелфалана в плазме крови.
Мелфалан 87 ± 2,1 мгмкг/л5 минута30 минута60 минутаМ ± m18,43 ± 10,4164,2 ± 15,5154,5 ± 13,5Min090,7100,5Max68223,1216,5 Таблица №7
Количество мелфалана в плазме крови больных при ИРП (системный сброс)
ВесДоза Мелфалана (мг)Объём крови V (л)5 минута
30 минута60 минутаm (мг)X (%)m (мг)X (%)m (мг)X (%)78805,8000,5260,661,2551,592906,80,1070,11,4641,60,8780,971001007,40,5060,51,5821,61,0187906,4000,8810,970,8420,9384906,2-*-0,6570,730,6230,6975805,5000,81510,7440,9382906,1000,7860,87--68805,00,2260,31,1151,41,0781,379905,8000,9751,11,0461,274805,5--1,1581,40,8071Примечание: * - забор пробы не производился Из расчётов, приведённых в таблице 7, следует, что во время ИРП конечности сброс мелфалана в системный кровоток составлял менее 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при системном введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.
Результаты определения газового состава перфузионного раствора
При изучении парциального давления кислорода и углекислого газа в перфузионном растворе артериальной магистрали установлено, что РО2 в среднем было в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови, а РСО2 в среднем было в 3,9 раза ниже нижней границы нормальных значений РСО2 артериальной крови. Данный результат указывает на то, что ИРП осуществляется в условиях гипероксии, что предупреждает ишемию тканей перфузируемой конечности и также способствует увеличению противоопухолевого эффекта. В таблице 8 и на рисунке 1 представлен анализ полученных результатов.
Таблица № 8
Статистический анализ результатов исследования РО2 и РСО2 в образцах артериальной магистрали на 30 минуте ИРП.
Исследуемый параметрM±mMinMaxАртериальная магистральРО2587,50±32,24524623РСО28,30±1,496,210,7Примечание: диапазон нормальных значений РО2 артериальной крови больных, рассчитанный газоанализатором RADIOMETER ABL 800 FLEX, составляет 83 - 108 мм.рт.ст, РСО2 артериальной крови - 32 - 45 мм.рт.ст.
Рис. 1Сравнительная оценка РО2 перфузионного раствора в артериальной магистрали на 30 минуте (1) и нормальных значений РО2 в артериальной крови (2).
Отдалённые результаты
Оценка безрецидивной и общей выживаемости
Период наблюдения больных с саркомами мягких тканей - с июля 2004 года по ноябрь 2011 года. Медиана наблюдения составила 17 месяцев (2 - 65 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 21 пациента живы 14 (66,7%), из них двое с наличием местного рецидива опухоли. Семь больных (33,3%) в период динамического наблюдения умерло в результате генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных, которым была выполнена ИРП конечности, медиана их жизни без рецидива опухолевого процесса составила 13,9±3,3 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная безрецидивная выживаемость составляет 60%, 2-х, 3-х, 4-х, 5-летняя - 43% (Рис.2).
Рис. 2Динамика безрецидивной выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.
При анализе общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 80%, показатель 2-х, 3-х, 4-х-летней общей выживаемости составил - 62% (Рис.3).
Рис. 3Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.
При проведении однофакторного анализа достоверно значимым прогностическим фактором, который оказывал влияние на общую выживаемость больных после ИРП конечности, явилось наличие отдалённых метастазов на момент лечении (Табл.9).
Таблица № 9
Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных саркомами мягких тканей конечностей.
Фактор прогнозаЧисло больных
(N=21)pПол М80,3Ж13Возраст≤ 40 лет6
0,841 - 60 лет13≥ 61 года2Наличие отдалённых метастазовЕсть20,0001Нет19Первичность опухолиПервичная опухоль90,9Рецидив заболевания12Гистологическая структураЛипосаркома2
0,5Лейомиосаркома2Рабдомиосаркома1Синовиальная саркома1Злокачественная фиброзная гистиоцитома10Нейрогенная саркома1Миксофибросаркома2Эпителиоидноклеточная саркома1Альвеолярная саркома1Дополнительные методы лечения после ИРПБыло60,36Не было15При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан / мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).
Период наблюдения больных меланомой кожи конечностей - с марта 2004 года по декабрь 2011 года. Медиана наблюдения пациентов составила 23 месяца (5 - 50 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 24 больных живы 8 пациентов, из них 4 - без признаков опухолевого процесса, 4 - с наличием местно-распространённого опухолевого процесса без признаков отдалённого метастазирования (у одного больного отмечается местное прогрессирование опухолевого процесса). Шестнадцать больных в период динамического наблюдения умерло в результате прогрессирования и дальнейшей генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведения им ИРП конечности медиана жизни до прогрессирования опухолевого процесса составила 13±4,2 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса составляет 54%, 2-х и 3-летняя - 35%, 4-летняя - 26% (Рис.4).
Рис. 4 Динамика выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.
При анализе общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 83%, показатель 2-летней общей выживаемости составил - 46,5%, 3-летней - 33%, 4-летней - 25% (Рис. 5).
Рис. 5Динамика общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.
При проведении однофакторного анализа установлено, что такие прогностические факторы, как пол, возраст, первичность опухоли, гистологическая структура опухоли, характер местного распространения, наличие вторичного лимфогенного метастазирования и применение дополнительных методов лечения, в нашем исследовании достоверно не оказывали влияния на общую выживаемость больных (р>0,05) (Табл.10).
Таблица № 10
Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных меланомой кожи конечностей.
Фактор прогнозаЧисло больных
(N=24)pПолМ20,9Ж22Возраст≤ 40 лет2
0,241 - 60 лет12≥ 61 года10Вторичное лимфогенное метастазированиеЕсть90,8Нет15Первичность опухолиПервичная опухоль10,9Рецидив заболевания23Гистологическая структураЭпителиоидноклеточная пигментная16
0,4Эпителиоидноклеточная беспигментная4Смешанная эпителиоидно-веретеноклеточная4Характер местного распространенияМестный рецидив5
0,4Одиночные транспортные метастазы4Множественные транспортные метастазы/ сателлиты15Дополнительные методы лечения после ИРПБыло110,4Не было13При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан/мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).
Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей конечностей. С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с саркомами мягких тканей конечностей, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 86 больных саркомами мягких тканей конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,22), возраст (р=0,43), первичность опухоли (р=0,62), стадия опухолевого процесса при первичной опухоли (р=0,28), гистологическая структура (р=0,11), наличие отдалённых метастазов (р=0,068), статистически значимые различия групп сравнения отсутствовали (р>0,05), что говорит об однородности и сопоставимости последних. При сравнительном анализе безрецидивной выживаемости больных, получавших лечение по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия не выявлено (р=0,42).
При сравнительной оценке продолжительности периода до местного рецидива у больных после радикального иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП получены достоверно значимые различия (p<0,05): 1-годичная, 2-х и 3-летняя выживаемость без местного рецидива у больных, кому после иссечения опухоли была выполнена ИРП конечности, составил 100%, тогда как показатель 1-годичной выживаемости без местного рецидива после иссечения опухоли без ИРП составил 66,5%, 2-летнего - 41%, 3-летнего - 30% (Рис.6). Рис. 6Динамика выживаемости без местного рецидива больных после широкого иссечения опухоли мягких тканей конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,008).
При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,53).
При сравнительном анализе общей выживаемости больных, кому была выполнена органосохранная операция в объёме широкого иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП выявлено достоверно значимое различие в исследуемых группах (р<0,05). Таким образом, 1-годичная, 2-х, 3-х и 4-летняя общая выживаемость больных после выполненного им радикального иссечения опухоли с адъювантной ИРП конечности составила 100%, тогда как 1-годичная выживаемость больных после иссечения опухоли без применения ИРП составила 90%, 2-летняя - 75%, 3-летняя - 63%, 4-летняя - 57% (Рис.7).
Рис. 7Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,04).
Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных меланомой кожи конечностей.
С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с меланомой кожи конечности, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 54 больных меланомой кожи конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,48), возраст (р=0,09), характер опухоли (р=0,63), характер местного распространения (р=0,21), гистологическая структура (р=0,12), наличие регионарного лимфогенного метастазирования (р=0,13), статистически значимые различия отсутствовали (р>0,05), что подтверждает однородность и сопоставимость исследуемых групп.
При сравнительном анализе выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получавших лечение по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без, выявлено достоверно значимое различие в изучаемых группах пациентов (р<0,05) (Рис.8). По результатам исследования установлено, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса больных получивших лечение с применением ИРП конечности составляет 54%, 2-х и 3-летняя - 35%, 4-летняя - 26%, и медиана периода без прогрессирования опухолевого процесса составила 13,0±4,2 месяцев. Тогда как в контрольной группе пациентов, кому было проведено специализированное лечение без ИРП, показатель 1-годичной выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса составил 29%, 2-летней - 18,5%, 3-х и 4-летней - 11%, и медиана периода без прогрессирования - 4,9±0,9 месяцев.
Рис. 8Динамика выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получивших комбинированное лечение по поводу меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,039).
При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,5). Однако, при сравнении общей выживаемости групп больных с множественной диссеминацией транспортных метастазов, получавших лечение с ИРП и без ИРП, без возможности полного удаления опухолевых узлов, отмечены достоверно значимые различия (р<0,05) (Рис.9). Таким образом, 1-годичная общая выживаемость больных, получавших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП без полного удаления опухолевых узлов, составила 87%, 2-летняя - 42%, 3-летняя - 25%. При этом показатель 1-годичной общей выживаемости больных с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи конечностей, получивших паллиативное лечение без ИРП, составил 35%, 2-летней - 6%.
Рис. 9Динамика общей выживаемости больных, получивших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,001).
Всё это позволило прийти к нижеперечисленным выводам и сформулировать практические рекомендации.
Выводы
1 Метод ИРП конечности является высокотехнологичным методом лечения, направленным на редукцию опухоли и предупреждение возникновения рецидивов заболевания при саркомах мягких тканей и меланоме кожи конечностей. 2 Выполнение неоадъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей конечностей позволяет добиться редукции опухоли на 20%. При этом степень некроза опухоли, обусловленного противоопухолевым действием ИРП, достигает 75%.
3 Выполнение ИРП в индукционном режиме больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет в 56% случаев добиться частичного регресса опухоли.
4 К моменту завершения ИРП конечности концентрация мелфалана в перфузионном растворе уменьшается на 93% от исходной дозы, в основном, за счёт накапливания цитостатика в мягких тканях конечности и опухолевой ткани. 5 В процессе ИРП конечности имеет место сброс мелфалана в системный кровоток в объёме не более 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии. 6 Местная токсичность, связанная с выполнением ИРП конечности, в большинстве случаев не превышала I (40%) и II (58%) степени. Системная токсичность, наиболее часто, проявлялась гранулоцитопенией I-II степени (51%), тромбоцитопенией I-II степени (42%), анемией III степени (31%). 7 ИРП конечности целесообразно проводить в условиях гипероксии перфузионного раствора, что оказывает дополнительное противоопухолевое действие. Во время ИРП конечности РО2 должно быть в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови.
8 Выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме больным после широкого иссечения саркомы мягких тканей конечностей позволяет предупредить возникновение местных рецидивов (р=0,008) и увеличить показатели общей выживаемости (р=0,04), по сравнении только с одним иссечением опухоли.
9 Выполнение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей позволяет увеличить интервал времени до прогрессирования опухолевого процесса (р=0,039). Выполнение ИРП конечности больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет увеличить показатели общей выживаемости (р=0,001).
Практические рекомендации
1. Метод гипертермической изолированной регионарной перфузии с мелфаланом может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, в качестве дополнительного компонента комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, с целью предотвращения возникновения рецидива и прогрессирования опухолевого процесса.
2. Дозу мелфалана рекомендуется рассчитывать индивидуально: 10 мг/л объёма для нижней конечности и 13 мг/л объёма для верхней конечности, либо 0,6-1,0 мг/кг - для верхней, 1,0-1,4 мг/кг - для нижней конечности. Максимальная доза цитостатика при ИРП нижней конечности - 140 мг, верхней конечности - 70 мг. 3. ИРП следует выполнять в условиях умеренной локальной гипертермии (температура перфузионного раствора = 40-41С0).
4. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме сразу после широкого иссечения опухоли.
5. При выявлении отдалённых метастазов у больных саркомами мягких тканей конечностей применение ИРП конечности не рекомендуется.
6. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей выполнение ИРП в неоадъювантном режиме рекомендуется применять только при категорическом отказе больного от предложенной ему калечащей операции.
7. При лечении больных меланомой кожи конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в индукционном режиме при местно распространённой форме меланомы и множественных транзитных метастазах.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Леоненкова (Татьяничева) Н.В., Егоренков В.В., Гафтон Г.И. Метод изолированной регионарной перфузии в лечении сарком мягких тканей конечностей // XI Российский Онкологический конгресс. - Материалы конгресса. - Москва. - 2007. - С.173.
2. Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Егоренков В.В. Оценка эффективности изолированной регионарной перфузии (ИРП) при местных рецидивах сарком мягких тканей конечностей (СМТ) // Научно-практическая конференция с международным участием "Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа". - VII съезд онкологов России. - Сборник материалов Том II. - Москва. - 2009. - C. 137 - 138.
3. Гафтон Г.И., Егоренков В.В., Татьяничева Н.В., Гафтон И.Г., Сенчик К.Ю., Малых И.Ю., Кочнев В.А. Изолированная регионарная перфузия, как метод повышения частоты органосохранных операций при местно-распространенных саркомах конечностей // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010 г. - Душанбе, Таджикистан. - 2010.
4. Татьяничева Н.В.. Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в лечении больных саркомами мягких тканей и меланомами кожи конечностей // Сборник научных трудов 1-й Всероссийской конференции молодых учёных-онкологов. - Санкт-Петербург. - 2011. - СПб.: ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздравсоцразвития России. - С.57-61.
5. Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Сенчик К.Ю., Егоренков В.В. Метод изолированной регионарной перфузии в лечении больных местно-распространёнными формами меланом кожи конечностей // Поволжский онкологический вестник. Научно-практический журнал. - №1. - Казань. - 2011. - С.94-95.
6. Татьяничева Н.В., Гафтон Г.И., Егоренков В.В., Сенчик К.Ю. Изолированная регионарная перфузия в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей // Вопросы онкологии. - 2011. - Т.57. - №6. - С.775-778.
7. Гафтон Г.И., Татьяничева Н.В., Сенчик К.Ю. и соавт. Непосредственные результаты лечения больных с меланомой кожи и саркомами мягких тканей конечностей с применением изолированной регионарной химиоперфузии // Вопросы онкологии. - 2012. - Т.58. - №2. - С.289-291.
БЛАГОДАРНОСТИ
Выражаю искреннюю признательность научному руководителю - доктору медицинских наук, профессору Георгию Ивановичу Гафтону.
Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации сотруднику отделения реанимации и интенсивной терапии, доктору медицинских наук Константину Юрьевичу Сенчику и всем сотрудникам отделения общей онкологии ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова" Минздравсоцразвития России.
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
76
Размер файла
483 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа