close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Эндотелио- и кардиопротективные эффекты эналаприла и лозартана с милдронатом (экспериментально-клиническое исследование)

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Юдина Наталья Владимировна Шифр научной специальности: 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология Шифр второй научной специальности: 14.01.05 - кардиология Шифр диссертационного совета: Д 208.039.03 Название организации: Курск
 На правах рукописи
Юдина Наталья Владимировна
ЭНДОТЕЛИО- И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭНАЛАПРИЛА И ЛОЗАРТАНА С МИЛДРОНАТОМ
(ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
14.01.05 − кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Курск - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессорПокровский Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессорДронова Татьяна АлексеевнаОфициальные оппоненты:
Филиппенко Николай Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор,
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой клинической фармакологии
Вишневский Валерий Иванович − доктор медицинских наук, профессор, Федеральное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Орловский государственный университет", заведующий кафедрой внутренних болезней медицинского института
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита диссертации состоится "___" _____________2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан "____" ________________ 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Пашин Евгений Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остаётся одной из наиболее значимых медико−социальных проблем. Это обусловлено не только широким распространением данного заболевания, но и тем, что оно является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности (ХСН), мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране (Mancia G., 2007; Карпов А.Ю., 2009).
В отечественных и зарубежных исследованиях подтверждена связь между АГ и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) (Backer G., 2008; Путилина М.В., 2010). При дисфункции эндотелия происходит не только уменьшение выработки и биодоступности оксида азота (NO) − основного эндотелийзависимого релаксирующего фактора, играющего ведущую роль в патогенезе АГ, но и одновременное повышение уровня свободных радикалов (Jin R.C., 2010).
Оксидативный стресс (ОС), нарушающий функционирование системы NO и оказывающий прямое токсическое действие на эндотелий, является причиной повреждения клеток стенки сосудов, способствует усилению адгезии и агрегации тромбоцитов, выделению вазоконстрикторных факторов. Пероксинитрит − окисленная форма NO, являясь, в свою очередь, сильнейшим окислителем, увеличивает ремоделирование сосудов и апоптоз клеток, замыкая таким образом порочный круг в развитии дисфункции эндотелия (Pacher P., 2007). Повышенный уровень С−реактивного белка (СРБ) в высокочувствительном диапазоне, согласно современным представлениям, также свидетельствуют о наличии ЭД и оценивает риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 5−7 лет (Peisajovich А., 2008; Devaraj S., 2009).
Микроальбуминурия (МАУ), отражающая начальные стадии патологии сосудов (ЭД, атеросклероза), не только является признаком поражения почек при АГ, но и неизменно коррелирует с увеличением ССЗ и смертности (Оганов Р.Г., 2010; Литвин А.Ю., 2011).
Ремоделирование сердца при ССЗ, включая ХСН, происходит не только на уровне структурных изменений миокарда, но и на метаболическом уровне в кардиомиоцитах (КМЦ). Современная концепция метаболического ремоделирования сердца подразумевает целесообразность использования антиоксидантов и цитопротекторов при ХСН, обусловленной АГ (Горохова С.Г., 2010).
Недостаточная изученность применения цитопротекторов в качестве адъювантной терапии для эндотелио− и кардиопротекции при АГ демонстрирует актуальность настоящего исследования.
Номер государственной регистрации темы - 01.2.00950625.
Цель исследования: провести сравнительное изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и комбинаций милдроната с эналаприлом или лозартаном в условиях моделирования L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции с последующим проведением клинических исследований у больных АГ, осложнённой ХСН.
Задачи исследования:
1. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантно−антиоксидантный статус, уровень СРБ монотерапии препаратами милдронат, эналаприл и лозартан при моделировании L-NAME -индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.
2. Оценить эндотелио- и кардиопротективную активность, степень воздействия на оксидантно−антиоксидантный статус, уровень СРБ комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" при моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.
3. Проанализировать изменения параметров суточного профиля артериального давления, систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка, параметров физической активности у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан".
4. Определить характер влияния комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" на параметры эндотелиальной функции, микроальбуминурию и уровень конечных стабильных метаболитов NO у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.
5. Провести сравнительную оценку эффективности воздействия комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" на оксидантно−антиоксидантный статус и уровень СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное интегральное сравнительное изучение эндотелио− и кардиопротективных эффектов, влияние на оксидантно−антиоксидантный статус (ОАОС) и уровень СРБ эналаприла, лозартана, милдроната в монотерапии и в комбинации гипотензивных препаратов с цитопротектором на экспериментальной модели ЭД. В эксперименте продемонстрирована большая эффективность монотерапии лозартаном по сравнению с эналаприлом, выявлено значимое эндотелиопротективное действие милдроната. Показано лучшее влияние комбинаций лозартана или эналаприла с милдронатом на параметры сосудистой реактивности нитроксидергической системы, показатели сократимости и морфометрии миокарда, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота (NOx), ОАОС и уровень СРБ по сравнению с монотерапией данными препаратами.
В работе впервые проведено изучение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), суточного мониторирования артериального давления (СМАД), структурно-геометрических и гемодинамических параметров сердца, МАУ, показателей физической активности, уровня NOx, ОАОС и СРБ у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, на фоне лечения комбинациями эналаприла или лозартана с милдронатом. Доказано, что применение комбинации милдроната с лозартаном у больных с эссенциальной АГ в большей степени улучшает параметры суточного профиля АД, ЭЗВД плечевой артерии (ПА), повышает значение NOx, снижает уровень СРБ и МАУ по сравнению с терапией милдронатом и эналаприлом. Установлено, что милдронат в сочетании с эналаприлом или лозартаном позитивно влияет на параметры центральной гемодинамики и физическую активность пациентов, увеличивая фракцию выброса (ФВ) и ударный объём (УО) левого желудочка (ЛЖ), уменьшая функциональный класс ХСН. Впервые установлена статистически значимая способность комбинации "милдронат+лозартан" лучше нивелировать уровень СРБ как в экспериментальной модели ЭД, так и у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, по сравнению с комбинацией "милдронат+эналаприл".
Практическая значимость. На экспериментальной модели L-NAME-эндотелиальной дисфункции обоснована большая эффективность сочетанного применения эналаприла или лозартана с милдронатом по сравнению с монотерапией изучаемыми препаратами. Установленная связь оксидативного стресса (ОС) и неспецифического воспаления с развитием ЭД определяет необходимость дополнения базовой терапии АГ препаратами с антиоксидантными свойствами.
У больных АГ II степени, осложнённой ХСН, целесообразно применение комбинаций эналаприла или лозартана с милдронатом, за счёт увеличения переносимости физической нагрузки, улучшения систолической функции и уменьшения диастолической дисфункции миокарда, снижения функционального класса ХСН. Проведенное клиническое исследование подтвердило высокую эффективность милдроната в дозе 1000 мг/сут при курсовом назначении у больных АГ с ХСН.
Внедрение результатов научных исследований. Данные экспериментально-клинического исследования, имеющие отношение к эндотелио− и кардиопротективной активности комбинации эналаприла или лозартана с милдронатом, используются в обучающих лекционных курсах кафедры фармакологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ "БелГУ" Минобрнауки России, кафедры фармакологии, клинической фармакологии и фармации, кафедры внутренних болезней медицинского института ФГБОУ ВПО ОГУ Минобрнауки России. Результаты работы применяются в практической деятельности ОБУЗ "Курская городская поликлиника № 5".
Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, пролечены больные с АГ, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных (доля участия 100%). В публикациях в соавторстве доля участия диссертанта более 80%.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 10 февраля 2012 г. на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, инфекционных болезней и эпидемиологии, внутренних болезней № 2, пропедевтики внутренних болезней, кафедры внутренних болезней ФПО, НИИ экологической медицины ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО ФГАОУ ВПО НИУ "БелГУ" Минобрнауки России.
Результаты исследования представлены на 76-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых "Молодежная наука и современность" (Курск, 2011), Всероссийской научно−практической конференции "Биомедицинская инженерия и биотехнология" (Курск, 2011), на межвузовской научно−практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы фармакологии и фармации - 2011" (Белгород, 2011). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендуемых ВАК РФ. Положения, выносимые на защиту:
1. Введение в течение 10 суток эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) на модели L−NAME−индуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио− и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень С−реактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота.
2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном на модели L−NAME−индуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелио− и кардиопротективное действие, нормализует показатели перекисного окисления липидов, активирует антиоксидантную систему защиты, снижает уровень С−реактивного белка, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота, показывая лучший результат по сравнению с монотерапией. 3. У больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, комбинации "милдронат+лозартан", "милдронат+эналаприл" обеспечивают более эффективную коррекцию суточного профиля артериального давления, улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию, показатели систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка; снижают уровень микроальбуминурии, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и уровень С−реактивного белка; повышают показатели антиоксидантной защиты, уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; достоверно увеличивают переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс сердечной недостаточности. Лучший результат по коррекции большинства показателей получен в комбинации "милдронат+лозартан".
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 240 источников, из них 138 отечественных и 102 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 33, рисунков - 58. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Экспериментальная часть. Опыты проводились на белых крысах-самцах линии Wistar массой 260-320 г. Блокатор эндотелиальной NOS-синтазы N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился ежедневно внутрибрюшинно один раз в сутки в дозе 25 мг/кг. На 11 сутки от начала эксперимента животным под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики. Проводили функциональные пробы: эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) (Laur-
sen J.B., 1997) и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) (Галаган М.Е., 1991). Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений измеряли непрерывно посредством датчика и аппарата для инвазивного измерения показателей гемодинамики "Biopac" (США) и компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1. Степень и уровень коррекции ЭД исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту ЭД (КЭД) (Покровс-
кий М.В., 2006). Исследование сократимости миокарда проводили путём зондирования ЛЖ иглой через верхушку сердца с помощью аппарата "Biopac" (США), компьютерной программы AsqKnowledge 3.8.1. Регистрировали показатели кардиогемодинамики (левожелудочковое давление (ЛЖД)), максимальную скорость сокращения (+dp/dt max), максимальную скорость расслабления (-dp/dt max), частоту сердечных сокращений и интенсивность функционирования структур (ИФС) (произведение частоты сердечных сокращений и давления, развиваемого ЛЖ (мм рт.ст. x уд./мин) (Пашин Е.Н., 1993). Функциональные возможности миокарда оценивали с помощью нагрузочных проб (Покровский и соавт., 2008-2012). Морфологическое исследование сердца, почек, головного мозга и сосудов в них проводили по методике Г.Г. Автандилова (1994). Животные делились на семь групп по 10 особей в каждой: I - интактные,; II − с введением L−NAME; III − с введением на фоне L−NAME эналаприла ("Берлиприл" ООО "Берлин-Хеми/А.Менарини", в дозе 1,7 мг/кг); IV − с введением на фоне L−NAME лозартана ("Блоктран" ОАО "Фармстандарт", в дозе 8,6 мг/кг), V − с введением на фоне L−NAME милдроната ("Милдронат" АО "Гриндекс", в дозе 90 мг/кг); VI − с введением на фоне L−NAME комбинации "милдронат+эналаприл", VII − с введением на фоне L−NAME комбинации "милдронат+лозартан". Препараты вводились один раз в сутки внутрижелудочно в течение 10 дней через 30 минут после введения L−NAME. Расчёт доз производился в соответствии с полученными в клинической части исследования средними терапевтическими дозами (Freireich М. еt al., 1966; Уланова И.П., 1968). Клиническая часть. В исследование включены 63 больных (39 мужчин и 24 женщины в менопаузальном периоде; средний возраст 59,3±9,1 года), страдающих АГ II степени, III стадии, очень высокого риска, осложнённой ХСН I−II функционального класса (ФК) (NYHA, 1964) , I−IIА стадии (ОСНН, 2010). Критерии включения: уровень артериального давления (АД) соответствующий второй степени АГ (>160/100 мм рт.ст.); возраст пациентов от 44 до 74 лет (мужчины, женщины в менопаузе); наличие хотя бы одного субклинического поражения органа−мишени; сохранённая систолическая функция ЛЖ (ФВ>50%); отсутствие регулярного приёма гипотензивных препаратов за 14 дней до включения в исследование; добровольное информированное согласие пациента. Критерии исключения: вторичная АГ; клинически манифестированный атеросклероз; тяжёлая ХСН (III−IV ФК); онкологические заболевания; системные заболевания соединительной ткани; сахарный диабет; ожирение III−IV степени; выраженная хроническая дыхательная, почечная и печёночная недостаточность; ретинопатия III−IV стадии по Keith−Wagener−Barker.
Больные делились на две группы: пациенты 1−й группы получали эналаприл в суточной дозе 10−40 мг/сут , кратность приёма 2 раза в сутки, и милдронат в дозе 1000 мг/сут (10 дней в/в 1 раз в сутки с последующим переходом на пероральный приём по 500 мг 2 раза в сутки; больные 2−й группы (n=31), принимали лозартан в дозе 50−150 мг/сут, кратность приёма 2 раза в сутки, и милдронат в дозе 1000 мг/сут. Группу контроля составили 28 здоровых добровольцев (22 мужчины и 6 женщин; средний возраст 54,1±6,3 года). До начала исследования и через 8 недель больным проводилось СМАД ("BPLAb", модель MнСДП−3) (Кобалава Ж.Д., 1999). Степень ЭД изучалась в пробе с реактивной гиперемией (РГ) на аппарате "Vivid−3" (Celermajer D.S., 1992). Проводились ЭхоКГ (оценивали систолическую и диастолическую функции ЛЖ (Ommen S.R., 2003)), тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ). МАУ определяли иммунологическим, полуколичественным методом с помощью тест−полосок "Micral−test".
Как в экспериментальной, так и в клинической части определялся уровень конечных стабильных метаболитов NO (NOx) (Метельская В.А., Гумано-
ва Н.Г., 2005); изучались продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ): диеновые конъюгаты (ДК, усл.ед./мл), малоновый диальдегид (МДА, мкмоль/л) окисленные липопротеиды низкой плотности (оЛПНП, мкмоль/л). Исследовался уровень супероксиддисмутазы (СОД, усл.ед./мл), общая антиокислительная активность сыворотки крови (ОАА, %). СРБ (мг/л) определялся высокочувствительным иммунотурбодиметрическим методом. Проводился интегральный векторный анализ гемодинамических, биохимических и морфологических показателей.
Обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0, XLSTAT 2011, Stаtistica 6,0 с применением методов параметрической (М±m) и непараметрической (Ме (25;75)) статистики, проводился корреляционный анализ, определялась вероятность возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Достоверными считались различия при р<0,05. С целью унификации табличные данные автореферата представлены в виде М±m.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Исследование эндотелиопротективной и кардиопротективной активности, влияния на уровень ПОЛ, СРБ и показатели антиоксидантной системы эналаприла, лозартана, милдроната при L-NAME-индуцированной ЭД. За целевые цифры АД были приняты значения у интактных животных. У особей II группы, после введения L-NAME, цифры АД свидетельствовали о развившейся АГ (p<0,05). Несмотря на то что милдронат не является препаратом для снижения давления, в дозе 90 мг/кг он также оказывал статистически значимое влияние на цифры САД и ДАД. Однако при сравнении с интактными животными цифры АД данной группы отличались (р<0,05), что подтверждает невозможность использования милдроната в качестве гипотензивного препарата для монотерапии АГ. В группах получавших эналаприл или лозартан эти показатели достоверно не отличались от соответствующих значений интактных особей (рис. 1а).
Эндотелиопротективный эффект оценивался по КЭД, значения которого составили 1,2±0,1 усл.ед. в I группе животных и 5,3±0,5 усл.ед. в II группе (рис. 1б). Статистически значимое снижение КЭД получено во всех группах, получавших изучаемые препараты: III группа 2,1±0,1 усл.ед., IV группа 2,0±0,1 усл.ед., V группа 1,7±0,2 усл.ед. Наиболее оптимальное соотношение абсолютных значений площадей над кривой восстановления АД при ЭЗВД и ЭНВД получено в группе животных, получавших милдронат.
Проба на адренореактивность миокарда выявила достоверное предотвращение её повышения (рис. 1в). Так, снижение ЛЖД в III группе составило 212,8(6,1 мм рт.ст., в IV группе 210,2(4,3 мм рт.ст., в V группе 215,4(
6,6 мм рт.ст. Установлено, что только в группе, получавшей лозартан, -dp/dtmax достоверно не отличалась от группы интактных особей и свидетельствовало о достоверном уменьшении диастолической дисфункции (ДДФ). При оценке всей совокупности изучаемых параметров (в том числе и +dp/dtmax) был сделан вывод о наиболее выраженном гиподинамическом действии препарата лозартан. Нагрузка сопротивлением выявила сохранение МРС в I группе особей на уровне 84,3%, в II группе произошло его падение до 58,2% (рис. 1г). У животных, получавших эналаприл, лозартан и милдронат, цифры данного показателя статистически значимо отличались от контрольных значений (78,3%, 79,6% и 75,3% соответственно), что свидетельствует о сохранении значительного миокардиального резерва и способности препаратов предотвращать развитие скрытой сердечной недостаточности. Достоверных различий по данному параметру между сравниваемыми группами не выявлено. Результаты гипоксической пробы показали отсутствие способности эналаприла и лозартана статистически значимо изменять параметры кардиогемодинамики. Милдронат при реоксигенации достоверно влиял на ЛЖД, +dp/dtmax, -dp/dtmax, что свидетельствует о сохранении миокардиального резерва при его применении в условиях гипоксии.
Морфологические исследования подтвердили высокую органопротектив-
Рис. 1а. Артериальное давление (САД, ДАД, мм рт.ст.)
Рис. 1б. Коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД, усл.ед.)
Рис. 1в. Проба на адренореактивность
(ЛЖД, мм рт.ст.)
Рис. 1д. Миокард интактной крысы. Отсутствие гипертрофии КМЦ (окраска Г+Э x280)
Рис. 1г. Нагрузка сопротивлением (МРС, %)
Рис. 1е. Миокард крысы с моделью АГ. Гипертрофия КМЦ (увеличение Dкмц, укрупнение ядер) (окраска Г+Э x280)Рис. 1. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты эналаприла, лозартана и милдроната при моделировании L-NAME-индуцированной ЭД (рис. 1а - Уровень АД, рис. 1б - КЭД, рис. 1в - Проба на адренореактивность, рис. 1г - Нагрузка сопротивлением, рис. 1д - Миокард интактной крысы, рис. 1е - Миокард животного с моделью АГ). Примечание. * - p<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с L-NAME, а - p<0,05 в сравнении с интактными; Условные обозначения: М - милдронат, Э − эналаприл, Л − лозартан, Г − гематоксилин, Э - эозин.
ную активность исследуемых соединений в сторону регресса гистоморфологи- ческих изменений в сердце, почках, головном мозге и сосудах этих органов, вызванных введением L-NAME. Так, поперечный диаметр КМЦ (Dкмц) в I группе составил 14,3±0,2 мкм, во II группе 18,5(0,7 мкм (выраженная гипертрофия КМЦ) (рис. 1д, рис. 1е). Вводимые препараты достоверно снизили данный показатель во всех группах: (III гр. 16,2±0,3 мкм, IV гр. 15,6±0,4 мкм, V гр. 15,8±0,2 мкм), с тенденцией к лучшему результату в IV группе.
NO-продуцирующая функция оценивалась по уровню NOx. Падение NOx во II группе составило 52,3% по сравнению с интактными животными. Лучшие результаты по повышению NOx получены в V группе (101,9±2,7 мкмоль/л), в IV группе уровень NOx был несколько ниже (95,8±1,4 мкмоль/л), в III группе NOx составил 86,5±2,5 мкмоль/л (рис. 2а). Значения, полученные в V и IV группах, были существенно выше значений животных III группы (р<0,05). Рис. 2. Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на уровень NOx и СРБ (рис. 2а - Концентрация NOx, рис. 2б - Уровень СРБ).
Примечание. * - p<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с L-NAME.
Условные обозначения: М - милдронат, Э - эналаприл, Л - лозартан.
Анализ СРБ показал, в II группе происходит его значимое повышение (0,38±0,1 мг/л) (р<0,05). Эналаприл и лозартан существенного влияния на данный биохимический маркер не оказывали (0,33±0,02 мг/л и 0,28±0,05 мг/л соответственно). Милдронат уменьшал его значение до цифр, которые были ниже значений контрольной группы (0,14±0,02 мг/л) (р<0,05), но не достигали уровня интактных животных (р>0,05) (рис. 2б). Изучение маркеров ПОЛ (ДК, МДА, оЛПНП) выявило, что во II группе цифры данных показателей были значительно повышены по сравнению с I группой, а показатели СОД и ОАА снижены (p<0,05). Применение изучаемых препаратов достоверно нивелировало цифры продуктов ПОЛ практически во всех группах, повышало СОД и ОАА, не позволяя, однако, достичь значений интактных особей (табл. 1).
Для наглядной визуализации влияния препаратов на состояние ОАОС и уровень СРБ был использован интегральный векторный анализ с расчётом площадей (S) векторных диаграмм, показавший значимое преимущество милдроната (S=9,61±0,24 усл.ед.) по сравнению с монотерапией эналаприлом (S=15,38±0,32 усл.ед.) или лозартаном (S=14,60±0,27 усл.ед.) (р<0,05). Таблица 1
Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на показатели ПОЛ, антиоксидантной системы и СРБ при моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции ПоказательL-NAMEИнтактныеЭналаприлЛозартанМилдронатДК0,37±0,02*0,10±0,010,20±0,01**0,22±0,01**0,18±0,01**МДА1,61±0,02*0,35±0,021,29±0,13**1,33±0,02**0,62±0,03**оЛПНП0,15±0,01*0,05±0,010,13±0,01**0,12±0,01**0,10±0,01**СОД13,33±0,36*15,66±0,5513,54±,0,2413,88±0,4714,31±0,19**ОАА34,53±0,97*42,90±0,9734,62±1,3034,65±0,5739,98±0,41**Примечание. *- p<0,05 - в сравнении с интактными, ** - р<0,05 - в сравнении с L-NAME
Проведенный в II группе анализ корреляционных связей маркеров ЭД, уровня САД, ДАД, СРБ, показателей ОАОС, МРС и Dкмц обнаружил сильную обратную связь между ОАА и КЭД (r=−0,76, р=0,011), сильную положительную связь между МДА и оЛПНП (r=0,74, р=0,01). Обращала на себя внимание тенденция к связи КЭД с уровнем СРБ, что при наличии высокой положительной корреляционной связи между оЛПНП и КЭД (r=0,75, р=0,01) свидетельствовало о значимом влиянии процессов ПОЛ и неспецифического воспаления на развитие ЭД. Сильная корреляционная связь между СРБ и САД (r =0,75, р=0,01) согласуется с данными ряда авторов об участии СРБ в механизмах формирования повышенного АД (Титов В.Н., 2007). Тенденция к положительной корреляционной связи средней силы между концентрацией NOx и уровнем ДАД (r=0,53, р=0,11) подтверждает участие в формировании последнего не только нитроксидергической системы, но и других нейрогуморальных механизмов регуляции. Выявленная сильная отрицательная корреляционная связь уровня NOx и КЭД (r=−0,70, р<0,05) демонстрирует существенный вклад в развитие дисфункции эндотелия NO как одного из основных вазорелаксирующих агентов. Установленная сильная положительная связь Dкмц с САД (r=0,80, р=0,005), ДК (r=0,86, р=0,002) и СРБ (r=0,83, р=0,003), позволяет предположить активное участие этих показателей в развитие гипертрофии КМЦ. Суммарный коэффициент корреляции I группе имел нулевое значение (∑r=0), во II группе ∑r=7,67, что свидетельствовало о развитии высокого напряжения констант гомеостаза в условиях патологии.
Таким образом, анализ совокупности функциональных, биохимических, морфологических показателей свидетельствует о разной степени выраженности эндотелио- и кардиопротективных эффектов эналаприла, лозартана и милдроната при L-NAME-индуцированной ЭД в эксперименте и о наличии способности изучаемых препаратов нивелировать повышенный уровень продуктов ПОЛ, СРБ; повышать показатели антиоксидантной защиты. 2. Исследование эндотелио- и кардиопротективной активности, влияния на уровень показателей ПОЛ, СРБ и показатели антиоксидантной системы комбинации "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" на модели L-NAME-индуцированной ЭД.
В обеих сравниваемых группах наблюдалось снижение САД и ДАД (р<0,05). При этом ДАД VI и VII групп был меньше, чем в I группе (р<0,05). А в VII группе значительно меньше VI группы (р<0,05) (рис. 3а). Снижение КЭД наблюдалось в обеих группах: в VI группе КЭД=1,4±0,1 усл.ед., в VII группе КЭД=1,1±0,1 усл.ед., (p<0,05) (рис. 3б). Абсолютные значения площадей над кривыми восстановления АД при проведении проб с ацетилхолином и нитропруссидом в сравниваемых группах были сопоставимы.
Применение комбинаций выявило предотвращение повышения адренореактивности, вызванное L-NAME. Так, в VI группе значение ЛЖД составило 207,9(5,4 мм рт.ст., в VII группе 202,8±9,4 мм рт.ст. (р<0,05). Скоростные показатели кардиогемодинамики (+dp/dtmax, -dp/dtmax) в VII группе достоверно приближались к значениям интактных крыс, что свидетельствует о более выраженном кардиопротективном действии комбинации милдроната с лозартаном (рис. 3в). Проба на нагрузку сопротивлением показала равное сохранение МРС в обеих группах по сравнению со II группой (МРС= 58,2%). Так, в VI группе МРС= 82,2%, в VII группе МРС=84,1% (р<0,05) (рис. 3г). Результаты гипоксической пробы обнаружили способность комбинации "милдронат+лозартан" достоверно улучшать не только +dp/dtmax, но и -dp/dtmax (р<0,05), что свидетельствует о большем сохранении миокардиального резерва, способности предотвращать ДД и развитие СН по сравнению с комбинацией "милдронат+эналаприл".
Результаты морфологического исследования органов-мишеней продемонстрировали лучший результат комбинации с лозартаном. Так, в VII группе у 90% животных почки имели умеренно полнокровные клубочки без дистрофии эпителия извитых канальцев; миокард обоих желудочков по структуре приближался к интактным животным (Dкмц 13,8±0,1 мкм) (рис. 3е); у 80% животных не обнаруживалось патологических изменений со стороны ткани головного мозга. Сосуды почек, сердца и головного мозга имели тонкие контуры, без признаков спазма. В VI группе аналогичная положительная динамика наблюдалась только у 50% животных, в части артерий сохранялись явления гипертрофии стенок с признаками спазма, участки репарируемого некроза в миокарде (Dкмц 15,8±0,2 мкм) (рис. 3д), слабо выраженный периваскулярный отек в ткани мозга с единичными мелкими кровоизлияниями. Динамика прироста NOx по сравнению с контрольными крысами в VII группе составила 72,5%, в VI группе 117,2%. Анализ двух изучаемых комбинаций, в сравнении с интактными животными, показал отсутствие достижения целевых цифр комбинацией с эналаприлом и достоверное их достижение комбинацией с лозартаном (рис. 4а).
Уровень СРБ снижался в обеих сравниваемых группах (p<0,05), однако целевых значений в VI группе не достигнуто. В VII группе данный показатель не только приближался, но и в абсолютных значениях был даже ниже значений интактных особей (рис. 4б). Изучение влияния комбинаций на маркеры ПОЛ и ОАОС продемонстрировало равенство их эффектов (табл. 2). Интегральный векторный анализ состояния ОАОС и уровня СРБ продемонстрировал значимое преимущество комбинации "милдронат+лозартан" (S=7,49±0,10 усл.ед.) в сравнении с комбинацией "милдронат+эналаприл" (S= 6,35±0,14 усл.ед.).
Рис. 3а. Артериальное давление (САД, ДАД, мм рт.ст.)
Рис. 3б. Коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД, усл.ед.)
Рис. 3в. Проба на адренореактивность
(ЛЖД, мм рт.ст.)
Рис. 3г. Нагрузка сопротивлением (МРС, %)
Рис. 3. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" при моделировании L-NAME-индуцированной ЭД (рис. 1а - Уровень АД, рис. 1б - КЭД, рис. 1в - Проба на адренореактивность, рис. 1г - Нагрузка сопротивлением, рис. 1д - Миокард крысы VI группы, рис. 1е - Миокард крысы VII группы). Примечание. * - p<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с L-NAME; a- p<0,05 в сравнении с интактными; b- p<0,05 в сравнении с VI группой; Условные обозначения: М - милдронат, Э-эналаприл, Л-лозартан, Г-гематоксилин, Э - эозин.
Таблица 2
Влияние комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" на показатели ПОЛ, СРБ и антиоксидантной системы при моделировании L−NAME−эндотелиальной дисфункции
ПоказательL-NAME
Интактные"Милдронат+
эналаприл""Милдронат+
лозартан"ДК 0,37±0,02*0,10±0,010,12±0,01**0,13±0,01**МДА 1,61±0,02*0,35±0,020,41±0,03**0,50±0,04**оЛПНП 0,15±0,01*0,05±0,01 0,07±0,01**0,06±0,01**СОД13,33±0,36*15,66±0,55 15,31±,0,33**15,09±0,34**ОАА 34,53±0,97*42,90±0,9740,03±1,49**40,56±1,26**Примечание. *- p<0,05 - в сравнении с интактными, ** - р<0,05 - в сравнении с L-NAME;
Рис. 4. Влияние комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" на уровень NOx и СРБ (рис. 2а - Концентрация NOx, рис. 2б - Уровень СРБ).
Примечание. * - p<0,05 в сравнении с интактными, **- р<0,05 в сравнении с L-NAME, Y - p<0,05 - в сравнении с группой "милдронат+эналаприл".
Условные обозначения: М - милдронат, Э - эналаприл, Л - лозартан.
При сравнении влияния на морфофункциональные показатели состояния эндотелия и миокарда, уровень ПОЛ, CРБ, СОД, ОАА, моно− и комбинированной терапии было выявлено достоверное преимущество комбинированной терапии, позволившей значительно лучше скорректировать изучаемые показатели у экспериментальных животных (табл. 3). Обращало на себя внимание существенное уменьшение гипертрофии КМЦ и скоростных показателей (+dp/dtmax, -dp/dtmax), лучшее сохранение МРС, значимое повышение NOx, большее снижение ДАД и СРБ под влиянием комбинации "милдронат+лозартан" по сравнению с монотерапией исследуемыми препаратами. Комбинация милдроната с эналаприлом не всегда статистически значимо изменяла анализируемые показатели по сравнению с монотерапией эналаприлом, лозартаном или милдронатом. Таблица 3
Сравнительный анализ эффективности комбинированной и монотерапиии по уровню АД, показателям морфофункционального состояния миокарда и эндотелия, состояния ОАОС, концентрации СРБ и NOx
Показатель "милдронат+эналаприл" "милдронат+лозартан"САД (мм рт.ст.)> М (р < 0,05)
=.Э (р > 0,05)
= Л (р > 0,05) > М (р < 0,05)
=.Э (р > 0,05)
= Л (р > 0,05)ДАД (мм рт.ст.) > М (р < 0,05)
>.Э р < 0,05)
= Л (р > 0,05)> М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05) КЭД (усл.ед.)= М (р > 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05) > М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05)МРС (%)
> М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05) = Л (р > 0,05)> М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05)D кмц (мм)
= М (р > 0,05)
=.Э (р > 0,05)
= Л (р > 0,05)> М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05)оЛПНП (мкмоль/л) > М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05) > М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05)ОАА (%)
= М (р > 0,05)
>.Э (р > 0,05)
> Л (р < 0,05)= М (р > 0,05)
>.Э (р > 0,05)
> Л (р < 0,05)NOx (мкмоль/л)
= М (р > 0,05)
>Э (р < 0,05)
= Л (р > 0,05)> М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05)СРБ (мг/л) = М (р > 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05)> М (р < 0,05)
>.Э (р < 0,05)
> Л (р < 0,05)Примечание. " > " − эффект комбинации больше по сравнению с монотерапией (р<0,05); " = " − эффект комбинации равен эффекту монотерапии (р>0,05).
Условные обозначения: М − милдронат, Э - эналаприл, Л - лозартан.
Суммарный коэффициент корреляции в VII группе (∑r=4,37) на 12,1% меньше, чем в VI группе (∑r=5,30), что свидетельствует об уменьшении ограничении степеней свободы и приближении констант гомеостаза к I группе (∑r=0).
Таким образом, анализ совокупности функциональных, биохимических, морфологических показателей свидетельствует о преимуществе комбинированной терапии, что обосновывает использование данных комбинаций в клинической практике. Комбинация "милдронат+лозартан" продемострировала лучшие результаты по сравнению с комбинацией "милдронат+эналаприл". 3. Исследование эндотелио- и кардиопротективной активности, влияния на уровень показателей ПОЛ, антиоксидантной системы и СРБ комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН I−II ФК.
Применение комбинаций препаратов позволило через два месяца непрерывной терапии достичь по данным офисного измерения целевых значений АД в обеих группах. Оценка состояния эндотелия в пробе с ЭЗВД продемонстрировала явное преимущество комбинации во 2 группе, позволив повысить коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (К) до 0,67±
0,09 усл. ед. (в 1 группе К=0,40±0,06 усл.ед.), что превышало порог ЭД, равный 0,59 усл.ед. (Егорова Н.В. и соавт., 2009) (рис. 5а). Рис. 5а. Коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (К, усл.ед.)
Рис. 5б. Амплитуда колебания стенки ПА (Аm, н.е.)
Рис. 5в. Показатель Вар САД (мм рт.ст.)
Рис. 5г. Показатель СУП САД (мм рт.ст.)
Рис. 5д. Показатель Ve/Va (усл.ед.)
Рис. 5е. Показатель ФВ (%)
Рис. 5. Влияние комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" на показатели пробы с ЭЗВД, СМАД, ЭхоКГ (рис. 5а - Коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига; рис. 5б - Амплитуда колебания стенки ПА; рис. 5в - Показатель Вар САД; рис. 5г - Показатель СУП САД; рис. 5д - Показатель Ve/Va; рис. 5е - Показатель ФВ).
Примечание. * - p<0,05 в сравнении с исходными данными, Y - p<0,05 в сравнении с комбинацией "милдронат+эналаприл", Z - p<0,0001 в сравнении с комбинацией "милдронат+эналаприл"; Условные обозначения: М - милдронат, Л - лозартан, Э - эналаприл.
Обращало на себя внимание значительное увеличение степени сжатия ПА у больных группы "милдронат+лозартан" после курса терапии. Сравнение амплитуды (Am) колебания стенки ПА выявило увеличение Аm во 2 группе (5,11 н.е.), по сравнению с 1 группой (2,25 н.е.) (р<0,05), что свидетельствовало о лучшем влиянии комбинации "милдронат+лозартан" на эластические свойства сосудистой стенки (рис. 5б). Результаты СМАД продемонстрировали равное влияние комбинаций на среднеинтегральные ночные, дневные и суточные цифры САД и ДАД, цифры нагрузочных индексов. Различия выявлены по вариабельности АД (ВарСАД), значениям скорости утреннего подъёма САД (СУП САД), с достоверно лучшим результатом в группе "милдронат+лозартан". Так, снижение ВарСАД в 1 группе произошло на 16,9±6,4%, во 2-й на 29,7±6,6% (р<0,0001). (рис. 5в). СУП САД увеличилась во 2 группе на 56,9±14,8%, в 1 группе на 48,9±14,1% (р<0,05) (рис. 5г).
Изучение функционального состояния миокарда по данным ЭхоКГ обнаружило кардиопротективное действие исследуемых комбинаций, выражающееся в уменьшении диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ, за счёт их влияния на скорость потоков раннего и позднего диастолического наполнения (Ve и Va), увеличения отношения Ve/Va, уменьшения времени изоволюметрического расслабления (IVRT) и замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DT) (р<0,05). По показателю Ve и отношению Ve/Va достоверно лучший результат был получен во 2 группе (р<0,05), что свидетельствует о большем уменьшении ДД ЛЖ (рис. 5д).
Оценка систолической функции ЛЖ выявила способность комбинаций уменьшать КСО (на 9,63±0,94% в 1 группе и на 10,90±1,45% во второй). Снижение КДО не носило достоверный характер. В 1 группе его значение уменьшилось на 1,98±1,94%, во 2 группе - на 1,92±1,98%. Отмечалась тенденция к увеличению УO в 1 группе (3,56±4,98%). Во 2 группе прирост его был достоверным (4,42±5,63%). Значимое повышение ФВ происходило в обеих группах: с увеличением на 6,16±5,18% в 1 группе и на 5,47±4,20% во 2-й (р<0,001) (рис. 5е). Несмотря на тенденцию к лучшим результатам комбинации с лозартаном, достоверных различий между группами по показателям систолической функции ЛЖ не выявлено.ТШХ показал равную способность комбинаций увеличивать количество пройденных пациентами метров. Так, после курса терапии пройденное расстояние в 1группе увеличилось на 62,53±4,30 м, во 2-й на 67,03±3,74 м (рис. 6а). Суммарно в обеих группах произошло уменьшение функционального класса ХСН у 34,9±7,9% больных (22 человека), что свидетельствует о способности милдроната увеличивать переносимость физических нагрузок. Наблюдалось значительное снижение МАУ в обеих сравниваемых группах. Количество пациентов, перешедших на уровень МАУ, соответствующий физиологической норме, в 1 группе составило 18,8±6,8% , во 2 группе 45,1±8,9% (рис.6б). Значимое повышение уровня NOx произошло в обеих группах (р<0,05). Так, в 1 группе прирост составил 57,73±5,76%, во 2 группе 98,04±6,18%, что демонстрирует явное преимущество комбинации "милдронат+лозартан" (р<0,05) (рис. 6в).
Рис. 6. Влияние комбинаций "милдронат+эналаприл", "милдронат+лозартан" на результаты ТШХ, уровень МАУ, NOx, СРБ у больных АГ II степени, осложнённой ХСН (рис. 6а − Тест с 6-минутной ходьбой; рис. 6б − Процент больных, перешедших на уровень физиологической нормы МАУ; рис. 6в − Концентрация NOх; рис. 6г − Уровень СРБ.
Примечание. * - p<0,05 в сравнении с исходными данными, Y - p<0,05 в сравнении с комбинацией "милдронат+эналаприл".
Условные обозначения: М - милдронат, Л - лозартан, Э - эналаприл.
Исследование показателей ОАОС продемонстрировало равную способность изучаемых комбинаций снижать уровень ДК, МДА, оЛПНП, повышать степень антиоксидантной защиты (СОД, ОАА), максимально приближая цифры данных показателей к значениям здоровых добровольцев. Определение концентрации СРБ показало, что у больных исходно происходило значительное повышение данного маркера (>3,0 мг/л). Проведенный двухмесячный курс терапии позволил уменьшить уровень СРБ на 48,01±3,49% в 1 группе и на 78,21±1,35% во 2-й, что отличалось не только от 1 группы, но и от группы контроля (р<0,05). Произошло уменьшение доли лиц высокого риска в 1 группе на 96,2±3,7%, во 2 группе на 100% (табл. 3).
Таблица 3
Распределение больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, в зависимости от уровня СРБ
Уровень
СРБ Количество пациентовЗдоровые 1
группа
исходно 1 группа через
8 недель 2
группа
исходно 2 группа через 8 недель≤ 1 мг/л6060191,1−2,9 мг/л226254123,0−10 мг/л0261270Примечание. 1 группа - больные, получавшие "милдронат+эналаприл"; 2 группа - больные, получавшие "милдронат+лозартан". Анализ совокупности площадей векторных диаграмм эндотелиопротективной, кардиопротективной активности, коррекции ОАОС и неспецифического воспаления изучаемыми комбинациями позволил сделать вывод о преимуществе комбинации "милдронат+лозартан" по сравнению с комбинацией "милдронат+эналаприл".
ВЫВОДЫ
1. Введение эналаприла (1,7 мг/кг), лозартана (8,6 мг/кг), милдроната (90 мг/кг) в течение 10 суток на модели L−NAME−индуцированной эндотелиальной дисфункции оказывает выраженное эндотелиопротективное действие: значимо уменьшает коэффициент эндотелиальной дисфункции, повышает уровень конечных стабильных метаболитов оксида азота; оказывает кардиопротективное действие: предотвращает повышение адренореактивности миокарда и исчерпание миокардиального резерва; нормализует оксидантно−антиоксидантный статус, снижает уровень С−реактивного белка. 2. Сочетанное применение милдроната с эналаприлом или лозартаном в эксперименте оказывает более выраженное эндотелио− и кардиопротективное действие, лучше корригирует показатели оксидантно−антиоксидантного статуса и снижает уровень С−реактивного белка по сравнению с монотерапией. Комбинация милдроната с лозартаном является эффективнее комбинации милдроната с эналаприлом.
3. Включение в терапию эналаприлом или лозартаном милдроната у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, улучшает показатели суточного профиля артериального давления, параметры систолической и диастолической функции левого желудочка, увеличивает переносимость физической нагрузки, снижая функциональный класс ХСН.
4. Комбинация "милдронат+лозартан" у пациентов с АГ II степени, осложнённой ХСН, в большей степени уменьшает эндотелиальную дисфункцию, увеличивает содержание конечных стабильных метаболитов оксида азота, снижает уровень микроальбуминурии по сравнению с комбинацией "милдронат+эналаприл". 5. Применение милдроната в дополнение к стандартной гипотензивной терапии эналаприлом или лозартаном способствует лучшей коррекции показателей оксидантно−антиоксидантного статуса и снижению уровня С−реактивного белка у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН.
Практические рекомендации
1. При проведении антигипертензивной терапии у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, для эффективной коррекции повышенного артериального давления и снижения функционального класса ХСН, целесообразно использовать терапию эналаприлом или лозартаном с добавлением милдроната в дозе 1000 мг/сут (с первого дня заболевания 10 дней по 10 мл 0,5% раствора внутривенно, затем по 500 мг 2 раза в сутки, общей продолжительностью курса 2 месяца).
2. При выявлении повышенного уровня СРБ, микроальбуминурии, высокой вариабельности САД, высокой скорости утреннего подъёма САД у больных с АГ II степени, осложнённой ХСН, наиболее рационально применять комбинацию "милдронат+лозартан" по сравнению с комбинацией "милдронат+эналаприл".
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Корокин, М.В. Применение эналаприла, милдроната и их комбинации для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Н.В. Юдина // III Международная дистанционная научная конференция "Инновации в медицине". - Курск, 2010. - С. 94−97.
2. Юдина, Н.В. Влияние милдроната, эналаприла, лозартана и их комбинаций на эндотелиальную дисфункцию / Н.В. Юдина // IV Всероссийская научно−практическая конференция с международным участием "Биомедицинская инженерия и биотехнология". - Курск, 2011. - С. 152−157.
3. Юдина, Н.В. Эндотелиопротективные эффекты лозартана, милдроната и их комбинации / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, М.В. Корокин, Е.Б. Артюшкова // III Всероссийский научно−практический семинар для молодых учёных "Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии" (19−22 сентября 2011 г., г. Волгоград). - Волгоград: ВолГМУ, 2011. - С. 88−90.
4. Юдина, Н.В. Сравнительное исследование эндотелиопротективных эффектов комбинаций эналаприла и лозартана с милдронатом / Н.В. Юдина // 76−я Всероссийская научная конференция студентов и молодых учёных с международным участием "Молодёжная наука и современность" (19−20 апреля 2011 г., Курск). - Курск, 2011. - С. 300.
5. Корокин, М.В. Эндотелиопротективное действие эналаприла и милдроната / М.В. Корокин, Н.В. Юдина, М.В. Покровский [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. − № 4 (99), вып. 13/2. - С. 57-61.
6. Юдина, Н.В. Влияние эналаприла, лозартана и милдроната на фунциональные возможности эндотелия и миокарда при моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, М.В. Корокин [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 5 (128). - С. 193−199. 7. Юдина, Н.В. Коррекция оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии (экспериментально−клиническая работа) / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, Т.А. Дронова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 6 (129). - С. 184−191.
8. Прибылов, С.А. Эндотелиопротективные и гемодинамические эффекты сартанов при сочетании артериальной гипертензии, ИБС и ХОБЛ / С.А. Прибылов, Е.А. Шабанов, Р.В. Алиуллин, Л.В. Самосудова, Н.В. Юдина // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. − № 16 (111), вып. 15. - С. 125-131.
9. Юдина, Н.В. Изучение эффектов сочетанного применения эналаприла и лозартана с милдронатом при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский, Т.А. Дронова [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. − № 22 (117), вып. 16/2. - С. 46-53.
10. Дронова, Т.А. Эндотелиальная дисфункция, перекисное окисление липидов и уровень С-реактивного белка у больных с артериальной гипертензией / Т.А. Дронова, Н.В. Юдина, В.Г. Козицкая [и др.] // Курский научно−практический вестник "Человек и его здоровье". - 2012. − № 1. - С. 82-88.
11. Юдина, Н.В. Влияние милдроната на показатели оксидативного стресса у больных с артериальной гипертензией / Н.В. Юдина, Т.А. Дронова, Т.А. Бобровская, В. Г. Козицкая // Сб. материалов XIX Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (23-27 апреля 2012 г., г. Москва). - М., 2012. − С. 241−242.
12. Юдина, Н.В. Показатели оксидативного стресса и уровень С−реактивного белка в экспериментальной модели эндотелиальной дисфункции / Н.В. Юдина, М.В. Покровский // Сб. материалов XIX Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (23-27 апреля 2012 г., г. Москва). - М., 2012. − С. 601−602.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензияСУП САД - скорость утреннего подъёмаАД - артериальное давление
ВарДАД - вариабельность диастолического АДсистолического артериального давления
ТШХ - тест с 6-минутной ходьбойВарСАД - вариабельность систолического АД УО - ударный объём
ФВ - фракция выбросаДАД - диастолическое артериальное давление ДД - диастолическая дисфункция ДК - диеновые конъюгатыХСН - хроническая сердечная недоста-
точностьКДО - конечный систолический объёмЭД - эндотелиальная дисфункцияКСО - конечный диастолический объём
КМЦ - кардиомиоцит
КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункцииЭЗВД-эндотелий-зависимая вазодилатация
ЭНВД -эндотелийнезависимая вазодилатацияЛЖ - левый желудочек
ЛЖД - левожелудочковое давление
МАУ - микроальбуминурия
МДА - малоновый диальдегид
МРС - миокардиальный резерв сократимости
ОАА - общая антиокислительная активность
ОАОС - оксидантно−антиоксидантный статусAm - амплитуда
Dкмц − поперечный диаметр кардиомио-
цитов
DT − время замедления кровотока раннего
диастолического наполнения
IVRT − время раннего изоволюметричес-
кого расслабленияоЛПНП - окисленные липопротеиды низкой К - коэффициент чувствительности эндо-
телия к напряжению сдвигаплотностиОС - оксидативный стрессNO -оксид азота
NOx - уровень конечных стабильных ме-ПА - плечевая артерияПОЛ - перекисное окисление липидовметаболитов оксида азота
L-NAME- N-нитро-L-аргинин метиловыйСАД - систолическое артериальное давлениеСМАД - суточное мониторирование артериаль-эфир
S- площадьного давленияСОД - супероксиддисмутаза+dp/dt max - максимальная скорость СРБ - С−реактивный белоксокращения
−dp/dt max - максимальная скорость
расслабления
Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.
Сдано в набор 16.05.2012 г. Подписано в печать 18.05.2012 г.
Формат 30х421/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom.
Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0.
Тираж 100 экз. Заказ № 195"А".
Издательство Курского государственного медицинского университета
305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
69
Размер файла
5 416 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа