close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОПЕРАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Константинова Галина Александровна Шифр научной специальности: 14.01.20 - анестезиология и реаниматология Шифр диссертационного совета: Д 208.082.05 Название организации: Ростовский государственный медицинский университет Адрес орган
 На правах рукописи
КОНСТАНТИНОВА Галина Александровна
КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОПЕРАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
14.01.20 - анестезиология и реаниматология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону
2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессор
Женило Владимир Михайлович
Официальные оппоненты:Эстрин Владимир Владимирович
доктор медицинских наук, профессор,
ФГБУ РНИИАП Минздравсоцразвития России, руководитель отдела анестезиологии и реанимации
Ушакова Наталья Дмитриевна
доктор медицинских наук, профессор, ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом токсикологии
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится "__"________2012 г. в "__" часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан "__"____________2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доцент В.А. Шовкун
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Венозные тромбоэмболии являются одними из наиболее значимых нехирургических осложнений крупных урологических вмешательств (Geerts W.H., 2008; Rice K.R., 2010). Клинические проявления тромботических осложнений выявляются у 1 - 5% прооперированных пациентов, а тромбоэмболия легочной артерии становится причиной большинства летальных исходов в послеоперационном периоде. Высокая частота развития осложнений, связанных с усилением коагуляционного потенциала крови, определяет необходимость проведения адекватной тромбопрофилактики у этой категории пациентов. В то же время отмечается, что урологические вмешательства сопряжены с повышенным риском геморрагических осложнений в случае периоперационного приема пациентом антитромботических препаратов (Douketis J.D. et al., 2012). Большинство исследователей сходится во мнении, что патологическая активация фибринолиза является основной причиной геморрагических осложнений при урологических вмешательствах (Шиффман Ф. Дж., 2000; Okajima K. et al., 1992; Bern M.M., 2005; Albiges L., 2007; Ziegler S., 2009). Основной причиной усиления активности плазминовой системы считается выброс активаторов плазминогена из тканей мочевыделительного тракта. Существуют также сообщения, объясняющие кровотечения ДВС-синдромом, развивающимся вследствие патологического ответа фибринолиза на предшествующее усиление коагуляционного потенциала крови, гемодилюционной коагулопатией, проявлению которой способствует повышенное артериальное давление, резорбция промывной жидкости, дефекты хирургического гемостаза, а также исходным дефицитом факторов свертывания. Решение данного вопроса необходимо для обоснования патогенетической профилактики и терапии в периоперационном периоде. Введение антифибринолитических препаратов при вторичном (компенсаторном) фибринолизе теоретически не вполне обосновано, так как блокирует естественный ответ организма на повышенное тромбообразование. Развитие же первичного гиперфибринолиза является основным показанием к назначению этой группы препаратов.
Существенно осложняет исследование системы гемостаза отсутствие информативных лабораторных тестов. Широко используемые в России "скрининговые" тесты не информативны в оценке коагуляционного и фибринолитического звеньев, патология которых является ведущей у пациентов в периоперационном периоде (Папаян Л.П., 1998; Долгов В.В., 2005; Момот А.П., 2006; Levy J.H., 2010). Диагностика нарушений гемостаза с помощью тромбоэластографии дает более ценные результаты, но, к сожалению, пока недоступна в большинстве лечебных учреждений (Вавилова Т.В., 2004; Щербакова О.В., 2005; Момот А.П., 2006; Chen A., 2009). Оценка системы гемостаза путем количественного определения пептидов, отделяющихся от основных белков свертывающей и фибринолитической систем крови при их активации и их стабильных комплексов с белками, обладает рядом преимуществ (Папаян Л.П., 2002; Долгов В.В., 2005; Amiral J., 1997):
1. методика позволяет выявить активацию коагуляционного и фибринолитического звеньев;
2. с ее помощью возможна косвенная оценка естественных антикоагулянтов и антифибринолитиков;
3. длительность циркуляции большинства этих компонентов достаточна для плановой оценки лабораторными методами, но в тоже время позволяет провести динамическое наблюдение за системой гемостаза при лечении, оперативном вмешательстве и т.д.
Ограничениями в использовании этой методики является ее высокая стоимость и недоступность в широком использовании.
Исходя из вышеизложенного, исследование системы гемостаза при оперативных вмешательствах на органах мочевыделительной системы с помощью информативных лабораторных тестов необходимо для составления схем профилактики и лечения тромботических и геморрагических осложнений.
Цель исследования. Оптимизация терапии нарушений гемостаза при оперативном лечении злокачественных новообразований мочевого пузыря и предстательной железы.
Задачи исследования.
1.Изучить периоперационное состояние системы гемостаза у больных раком предстательной железы и мочевого пузыря с помощью информативных методик.
2.Обосновать возможные пути коррекции выявленных нарушений.
3.Сравнить состояние системы гемостаза в послеоперационном периоде после коррекции сдвигов и в контрольной группе. 4.Оценить частоту тромботических (тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) и геморрагических осложнений в группах с коррекцией нарушений гемостаза и без нее.
Научная новизна работы.
Впервые выполнено комплексное исследование системы гемостаза во время оперативного вмешательства у пациентов с различными стадиями рака предстательной железы и мочевого пузыря. Выявлены различные механизмы нарушений в свертывающей и фибринолитической системе в зависимости от техники оперативного вмешательства и распространенности процесса.
Установлено, что при оперативных вмешательствах, в ходе которых производится интракапсулярное удаление опухоли, т.е. при лечении локализованного рака предстательной железы и мочевого пузыря, не происходит выброса урокиназного активатора плазминогена, активация фибринолиза вторична по отношению к предшествующему гиперкоагуляционному состоянию. Доказано, что при трансуретральной резекции (ТУР) предстательной железы, техника которой подразумевает длительное воздействие непосредственно на опухолевую ткань, повышается плазменная концентрация урокиназного активатора плазминогена с последующим развитием первичного гиперфибринолиза.
Установлена целесообразность интраоперационного введения антифибринолитических препаратов при ТУР простаты на основании улучшения результатов лечения по клиническим данным (уменьшение кровопотери и необходимости гемотрансфузий в послеоперационном периоде).
Практическая значимость
Выявленные различные нарушения гемостаза позволяют более дифференцированно подходить к вопросу интраоперационной его коррекции. Зафиксированная вторичная (реактивная или компенсаторная) активация фибринолиза в случае локализованного злокачественного процесса позволяет говорить о противопоказании к введению антифибринолитических препаратов, т.к. подавление этой реакции может увеличить риск тромботических осложнений. Обоснованным методом коррекции в данном случае является адекватная антикоагулянтная терапия, способная снизить коагуляционный потенциал и опосредованно компенсаторный ответ фибринолитического звена. Подавление же первичного гиперфибринолиза, развивающегося при ТУР предстательной железы, патофизиологически обосновано и клинически целесообразно вследствие уменьшения кровопотери и необходимости проведения гемотрансфузий.
Положения, выносимые на защиту
1.Радикальные вмешательства (цистэктомия и простатэктомия) сопровождаются интраоперационным усилением коагуляции. Активация фибринолиза вторична по отношению к предшествующему гиперкоагуляционному состоянию.
2.Оптимальным сроком начала антикоагулянтной терапии является предоперационный период для радикальной цистэктомии и послеоперационный при выполнении радикальной простатэктомии.
3.При трансуретральной резекции предстательной железы происходит выброс урокиназного активатора плазминогена, приводящий к развитию первичного гиперфибринолиза.
4.Интраоперационное введение антифибринолитических препаратов (транексамовой кислоты) уменьшает выраженность патологической активации фибринолиза.
5.Использование транексамовой кислоты достоверно уменьшает объем кровопотери и потребность в переливании компонентов крови.
Апробация работы
Результаты исследования и основные положения работы представлены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-методической конференции "Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии" (Геленджик, 20-21 мая 2011 года), на Межрегиональной научно-практической конференции "Современные проблемы организации анестезиолого-реанимационной помощи в Южном федеральном округе" (11 ноября 2011 года), на заседании Федерации анестезиологов-реаниматологов Ростовской области (Ростов-на-Дону, 4 февраля 2012 года), совместном заседании кафедр анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППС РостГМУ (Ростов-на-Дону, 26 марта 2012 г.).
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК, три.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры анестезиологии и реаниматологии и отделений анестезиологии-реанимации №1 и 2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий с учебными ординаторами и интернами кафедры анестезиологии и реаниматологии.
Личный вклад автора в получение научных результатов.
Автор непосредственно участвовала в составлении плана исследования, в отборе пациентов, в операциях в качестве анестезиолога. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 111 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", двух глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Работа иллюстрирована 8 рисунками, содержит 12 таблиц. Список литературы включает 222 источника, в том числе 43 работы отечественных авторов и 179 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования.
Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 105 мужчин в возрасте от 49 до 86 лет. Все пациенты, вошедшие в исследование, находились на стационарном лечении в ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития в период с января 2010 по декабрь 2011 гг. и были прооперированы в плановом порядке. Включенные в исследование больные были разделены на несколько групп. Общими критериями включения в группы явились следующие признаки: отсутствие системного воспалительного процесса, сахарного диабета, отсутствие приема препаратов, влияющих на свертывающую систему крови.
В контрольную группу (группа 1) вошли 15 практически здоровых мужчин, средний возраст которых составил 53 года. Цель создания этой группы - определение диапазона нормальных значений для показателей гемостаза.
Вторую группу (группа 2) составили 15 пациентов с гистологически подтвержденным раком предстательной железы, при этом тщательное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование не выявило признаков распространенности процесса. Объем оперативного вмешательства у этого контингента больных - радикальная простатэктомия, при которой производилось удаление предстательной железы с семенными пузырьками и участком мочеиспускательного канала. Анестезиологическое обеспечение в этой группе: комбинированная спинально-эпидуральная анестезия с внутривенной седацией.
К третьей группе (группа 3) отнесены 15 пациентов по следующим признакам: гистологически подтвержденный рак мочевого пузыря и отсутствие признаков распространенного процесса. Им была выполнена радикальная цистэктомия, при которой единым блоком удалялся мочевой пузырь с покрывающей его брюшиной и паравезикальной клетчаткой, предстательная железа с семенными пузырьками, производилась двусторонняя тазовая лимфаденэктомия с последующей ортотопической пластикой мочевого пузыря по Studer. Анестезиологическое пособие было выполнено в виде комбинированной эпидуральной аналгезии и ингаляционной анестезии. В четвертую группу (группа 4) включены 20 пациентов с верифицированным раком предстательной железы и признаками отдаленного метастазирования, трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы которым выполнялась как паллиативная операция для восстановления оттока мочи. Операция выполнялась в условиях спинномозговой анестезии (СМА).
Пятую группу (группа 5) составили 40 пациентов, у которых был диагностирован метастатический рак предстательной железы. В условиях спинномозговой анестезии им выполнялась ТУР предстательной железы и, в отличие от больных 4 группы, им интраоперационно проводилась коррекция гемостаза.
Инфузионная терапия включала кристаллоидные растворы (хлорид натрия 0,9% и глюкозы 5% в соотношении 1:1) из расчета 8-10 мл/кг/час, при необходимости вводился Гелофузин, B|Braun. Трансфузий эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы у пациентов, включенных в исследование, во время операции не было.
Рисунок 1
Выраженность сопутствующей патологии у пациентов разных групп.
Пациенты 1-й группы не имели сопутствующих заболеваний по условию включения их в исследование. В 3-ей группе по сравнению со 2-й сопутствующие заболевания встречались чаще. Пациенты 4-й и 5-й групп имели самый тяжелый соматический статус, при этом качественных и количественных различий в сопутствующей патологии между ними выявлено не было (критерий Пирсона, χ2 =18,467, p<0,001).
Для комплексной оценки гемостаза определялись скрининговые показатели: активированное парциальное тромбиновое время (АПТВ) и протромбиновое время (ПВ) на автоматическом анализаторе гемостаза ACL 7000, Instrumentation Laboratory, USA. Состояние коагуляционного звена контролировалось по уровню комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) (набор реактивов AssayMaxHuman Thrombin-antithrombin Complexes ELISA, AssayPro, США), диапазон нормальных значений от 1,0 до 4,1 нг/мл; фибринолитической системы - по изменению концентрации комплекса плазмин-антиплазмин (ПАП) (PAP Complex ELISA, Technoclone, Vienna, Austria) в норме 0-514 нг/мл. Регистрировался D-димер показатель - отражающий состояние как свертывающей, так и фибринолитической системы (TECHNOZYM(r)D-Dimer ELISE, Technoclone, Vienna, Austria), нормальный уровень 0-250 нг/мл. Концентрация урокиназного активатора плазминогена исследовалась с целью проведения дифференциальной диагностики первичного и вторичного фибринолиза (u-PA) (Technoclone, Vienna, Austria), физиологические показатели 0,2-0,33 нг/мл.
Забор материала производился непосредственно перед разрезом кожи (I этап), в момент максимального хирургического воздействия на ткань мочевого пузыря или предстательной железы (II этап) и сразу после ушивания раны кожи (III этап).
Для оценки кровопотери определялись показатели гемоглобина и гематокрита до оперативного вмешательства, непосредственно после его окончания и на следующие сутки.
Клиническая оценка эффективности проводимых мероприятий проводилась ретроспективно на основании учета количества тромботических (тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) и геморрагических осложнений (кровотечения с тампонадой мочевого пузыря, необходимость гемотрансфузий и повторных вмешательств) по данным историй болезни.
Статистическая обработка материала произведена с использованием программного обеспечения Microsoft Excel и STATISTICA 7.0. Производили вычисление медианы (Ме), 25 и 75 процентилей (P25 и P75). Для оценки достоверности различий в полученных данных использовались непараметрические критерии. Для сравнения показателей между группами применялся U-критерий Манна-Уитни, для оценки внутригрупповых изменений использовались критерий Ньюмена-Кейсла. Для сравнения дискретных переменных применяли критерий Пирсона (χ2) и Фишера.
Результаты исследования и их обсуждение.
Периоперационные сдвиги в системе гемостаза.
Полученные результаты показывают, что механизмы нарушений гемостаза у пациентов разных групп различны (таблица 1).
У пациентов с локализованным процессом (рак предстательной железы или мочевого пузыря) исходно скомпрометированный гемостатический баланс оперативное вмешательство еще больше сдвигает в сторону усиления тромбообразования (увеличение концентрации комплекса ТАТ). В ответ на гиперкоагуляцию происходит плавное реактивное усиление фибринолиза (возрастание ПАП комплекса). Это предположение подтверждается синхронным увеличением уровня D-димера (продукта лизиса плазмином поперечносшитого фибрина). Об отсутствии прямой стимуляции фибринолиза свидетельствует стабильный уровень урокиназного активатора плазминогена. Различия в свертывающей системе между этими группами пациентов носят только количественный характер и обусловлены наличием более выраженной сопутствующей патологии, большей продолжительностью оперативного вмешательства и видом анестезии в 3-ей группе.
Интраоперационные сдвиги гемостаза в 4-й группе (метастатический рак предстательной железы) нам представляются качественно отличающимися от других групп. Во время операции происходит закономерное усиление коагуляционного потенциала, при этом отмечается резкая активация фибринолиза (увеличение концентрации ПАП), вероятнее всего, вследствие выброса урокиназного активатора плазминогена (статистически значимое повышение его уровня в послеоперационном периоде). Уровень D-димера увеличивался синхронно изменению тромбогенного потенциала (комплекса ТАТ), что нам кажется закономерным. Таблица 1
Показатели системы гемостаза у больных, включенных в исследование
Мe (P25-P75).
ПоказателиэтапГруппы1
(n=15)2
(n=15)3
(n=15)4
(n=20)АПТВ, секунды I29,5 (26-34)29 (26-31)31 (28-33,5)29,5 (27-32,25)II29 (26-31)31 (29-33,5)29,5 (27,75-31)III29 (27,5-30,5)30 (29-32)27,5(24,8-32,5)ПВ,
секунды I13,5 (12-14)13 (11,5-14)12,5 (12-14)13 (11,5-14,5)II13 (11,5-14)14 (12-16)12,5 (11-13,5)III14 (11,5-15)13 (12-14,5)13,5 (11,5-15)ТАТ,
нг/мл
I1,6
(1,25-2,2)3,1
(2,1-4,15)13,9
(2,65-4,75)19,6
(8,55-11,95)1II3,2
(2,3-4,3)39,6
(8,05-10,15)39,8
(8,75-12,13)3III4,2
(3,85-5,05)419,7
(16,3-25,7)411,2
(9,4-13,6)4ПАП, нг/мл
I183,75
(113,3-259,7)169,25
(118,29-261,9)139,85
(106,73-186,66)308,62
(256,29-397,19)1II230,21
(163,88-337,06)216,5
(171,19-290,73)3261,34
(179,4-321,78)III298,36
(231,86-425,71)469,35
(408,22-504,86)4626,37
(500,57-742,69)4D-димер, нг/мл
I98,5 (78,6-143,92)100,8
(76,97-203,2)271,44
(150,2-500,1)1365,5
(244,06-480,25)1II182,1
(117,93-249,1)3598,2
(408,51-1092,3)3370,15
(247,5-485,6)III308,2
(254,35-409,87)41142
(785,7-1228)4729,8
(583,08-943,47)4U-PA, нг/млI0,27 (0,2-0,33)0,39
(0,205-0,55)20,54
(0,385-0,66)10,6
(0,52-0,86)1II0,41
(0,38-0,57)0,6
(0,51-0,74)0,57
(0,52-0,8)III0,38
(0,305-0,49)0,47
(0,43-0,58)0,98
(0,72-1,25)41 - p≤0,01 при сравнении с контрольной группой (критерий U Манна-Уитни)
2 - p≤0,05 при сравнении с контрольной группой (критерий U Манна-Уитни)
3 - p≤0,05 при сравнении с I этапом (критерий Ньюмена-Кейсла)
4 - p≤0,05 при сравнении со II этапом (критерий Ньюмена-Кейсла)
Графически интраоперационная динамика показателей гемостаза при радикальной цистэктомии и трансуретральной резекции предстательной железы представлена на рисунках 2 и 3.
Рисунок 2. Интраоперационная динамика показателей гемостаза при радикальной цистэктомии.
Рисунок 3. Интраоперационная динамика показателей гемостаза при ТУР предстательной железы
Полученные лабораторные данные свидетельствуют об увеличении тромботического потенциала у пациентов со злокачественными новообразованиями предстательной железы и мочевого пузыря. Оперативное вмешательство приводит к закономерному усилению коагуляционного потенциала. Выраженность протромботических сдвигов в системе гемостаза напрямую зависит от распространенности онкологического процесса (изменения существеннее в случае наличия метастазов), травматичности операции (максимальная интраоперационная активация коагуляционного звена была зарегистрирована при радикальной цистэктомии), наличия и выраженности сопутствующей патологии. Результаты нашего исследования подтверждают необходимость проведения антикоагулянтной терапии, особенно при "больших" онкологических операциях. О существенном влиянии техники оперативного вмешательства и ткани, на которой производятся манипуляции, свидетельствует выявленная первичная активация фибринолиза при трансуретральной резекции предстательной железы. Наличие серьезной сопутствующей патологии и распространенность онкологического процесса являются причиной усиления коагуляции. Сочетанная активация как коагуляционного, так и фибринолитического звена обусловливает необходимость воздействия на обе системы.
Необходимо отметить, что указанные выше изменения в свертывающем и фибринолитическом звеньях гемостаза никак не отражались на "скрининговых" показателях, что подтверждает их неинформативность в диагностике гиперкоагуляции и патологии фибринолиза.
Коррекция нарушений гемостаза в исследуемых группах.
Полученные сведения о состоянии системы гемостаза при различных вмешательствах позволили сформулировать основные пути фармакологической коррекции возникающих нарушений.
Результаты нашего исследования подтверждают необходимость проведения антикоагулянтной терапии при "больших" онкологических операциях (в нашем исследовании такими являются радикальная простатэктомия и цистэктомия), однако, позволяют подходить к этому вопросу более дифференцированно.
Исследование системы гемостаза при радикальной цистэктомии выявляет ее декомпенсацию уже на этапе оперативного вмешательства. Закономерное дальнейшее усугубление коагуляционных нарушений в послеоперационном периоде может привести к клинически значимым осложнениям. Уже отмечалось, что у этой категории пациентов первично возникает выраженное усиление коагуляционного потенциала, фибринолитическая система активируется компенсаторно, т.е. медикаментозная коррекция должна быть направлена на устранение гиперкоагуляционного состояния. В отличие от пациентов 2-й группы (радикальная простатэктомия), тромбопрофилактику при радикальной цистэктомии целесообразнее начинать в предоперационном периоде. В связи с компенсированным состоянием системы гемостаза при радикальной простатэктомии возможно назначение антикоагулянтной терапии после оперативного вмешательства. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений 2010 года не дают строгих инструкций о времени начала антикоагулянтной терапии в зависимости от конкретной патологии, оставляя этот выбор врачу.
Необходимо также отметить, что интраоперационная тактика ведения пациентов, которым выполняются крупные урологические вмешательства, должна быть направлена на уменьшение тромбогенного потенциала всеми возможными способами. В частности, предпочтительно использование регионарных методов анестезии по сравнению с общими, адекватная компенсация водно-электролитных и кислотно-основных нарушений и т.д. Полученные нами данные о состоянии системы гемостаза в периоперационном периоде позволяют более дифференцированно подходить к вопросу антикоагулянтной терапии. При исследовании системы гемостаза при ТУР предстательной железы были получены данные, свидетельствующие о развитии гиперфибринолиза вследствие выброса урокиназного активатора плазминогена во время манипуляций на предстательной железе, и предполагающие целесообразность медикаментозного снижения активности плазминовой системы. С этой целью нами применялась транексамовая кислота. Причиной выбора именно этого препарата явилось его адресное воздействие на фибринолитическую систему (при сравнении с апротинином), более высокая эффективность (отличие от аминокапроновой кислоты). Кроме того, исследования последних лет выявили достоверное увеличение частоты развития почечной дисфункции и смертности при использовании апротининов (Mangano D.T., 2006; Brown J.R., 2007; Kristeller J.L., 2008; Grant M.C., 2008; Olenchock S.A., 2008; Kluth M., 2008; Schneeweiss S., 2008; Henry D., 2009). Несмотря на некоторые спорные моменты планирования вышеуказанных исследований, в ноябре 2007 года было предложено в добровольном порядке отказаться от широкого использования апротинина, применение разрешено было только в исключительных случаях (DeSantis S.M., 2011).
Нами была предложена методика интраоперационного введения транексамовой кислоты по следующей схеме. В дополнении к стандартной инфузионной терапии внутривенно вводился раствор транексамовой кислоты, разведенный в 200 мл 0,9% NaCl, в дозе 15 мг/кг массы пациента. Инфузия начиналась после выполнения СМА до первых манипуляций на предстательной железе и продолжалась в течение 1 часа. Оценка состояния системы гемостаза (коагуляционного и фибринолитического звеньев) проводилась в пред-, интра- и послеоперационном периоде.
В течение первых суток послеоперационного периода при необходимости проводились трансфузии свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы. В остальном гемостатическая терапия была максимально унифицирована. Все пациенты получали раствор этамзилата 12,5% 15 мг/кг в сутки (доза была разделена на четыре инъекции) и раствор транексамовой кислоты в две капельные инфузии по 15 мг/кг массы тела пациента каждая. Гемостатический баланс - это сложная динамическая система, воздействие на любое звено которой обязательно отражается на других. Именно поэтому при любом медикаментозном вмешательстве необходима тщательная лабораторная и клиническая оценка его эффективности. Изменения тромботического потенциала в исследуемых группах оценивались по лабораторным показателям (концентрация комплекса ТАТ) и клинически (ретроспективно по данным историй болезни) учитывалось количество тромбозов глубоких вен (ТГВ), тромбофлебитов, тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА). Оценка кровопотери проводилась по динамике снижения уровня гемоглобина и гематокрита, подсчета количества случаев, потребовавших переливания компонентов крови, повторного оперативного вмешательства в связи с продолжавшимся кровотечением или развитием тампонады мочевого пузыря. Устанавливалась зависимость между лабораторными показателями активации системы гемостаза и геморрагическими осложнениями.
Лабораторная оценка активации коагуляционного звена гемостаза в контрольной (группа 4) и исследуемой (группа 5) группе представлена на рисунке 4.
Статистически значимых различий в уровне комплекса ТАТ между исследуемыми группами на соответствующих этапах оперативного вмешательства нами выявлено не было.
Рисунок 4. Лабораторная оценка активации коагуляционного звена
при ТУР предстательной железы.
В соответствие с Российскими рекомендациями все пациенты, включенные в 4-ю и 5-ю исследуемые группы, подвергались максимально ранней послеоперационной активизации (в пределах 4-5 часов после перевода в палату профильного отделения). Тем больным, в анамнезе которых были указания на предшествующие эпизоды ВТЭО, варикозную болезнь нижних конечностей, в дополнение к этому использовали механические способы тромбопрофилактики (компрессионный трикотаж либо эластическое бинтование нижних конечностей). Начиналась профилактика непосредственно перед поступлением в операционную, а заканчивалась при полной активизации (т.е. на следующий день после вмешательства) у пациентов с низким риском осложнений и продолжалась до выписки у пациентов с умеренным и высоким риском. В связи с высоким риском кровотечений фармакопрофилактика ВТЭО у пациентов 4-й и 5-й групп не проводилась.
Таблица 2
Частота тромботических осложнений в исследуемых группах.
Группа 4Группа 5Количество пациентов2040Тромбофлебит3 (15%)8 (20%)ТЭЛА--ТГВ2 (10%)1 (2,5%) Статистически значимых различий по частоте различных ВТЭО в двух группах выявлено не было (критерий Фишера, p<0,05).
Лабораторные показатели активации фибринолитического звена гемостаза представлены на рисунках 4 и 5.
* - критерий U Манна-Уитни при ** - критерий U Манна-Уитни при
сравнении с аналогичным этапом сравнении с аналогичным этапом
4-й группы, p≤0,01. 4-й группы, p≤0,01.
Рисунок 5. Динамика концентрации Рисунок 6. Динамика уровня комплекса ПАП при ТУР D-димеров при ТУР
предстательной железы. предстательной железы.
Выявленные лабораторные признаки активации фибринолитического звена гемостаза при ТУР предстательной железы позволяют только теоретически предположить увеличение кровопотери и связанные с ней осложнения. Для обоснованного суждения о связи первичного гиперфибринолиза и возникающих геморрагических осложнений необходимо тщательное сопоставление лабораторных признаков активации системы гемостаза, динамики показателей "красной" крови и, что более важно, клинических данных, характеризующих последствия повышенной кровопотери. Лабораторная оценка кровопотери при ТУР предстательной железы достаточно проблематична. С этой целью в нашем исследовании определялась динамика гемоглобина и гематокрита. Так как оба эти показателя могут существенно изменяться в зависимости от степени гемодилюции, были максимально унифицированы протоколы инфузионной терапии во время операции, а также в 1-е сутки после вмешательства.
Полученные результаты представлены в таблице 3. Исходные уровни гемоглобина и гематокрита были примерно одинаковыми в обеих группах. Динамика этих показателей носила синхронный характер во время оперативного вмешательства; через сутки в группе фармакологической коррекции отчетливо видна положительная динамика в виде повышения уровня гемоглобина по сравнению с контрольной группой и с предоперационным периодом. Нам не удалось выявить достоверных различий в этих показателях между исследуемыми группами сразу после окончания операции. Причиной данных результатов, вероятнее всего, явилась примерно одинаковая продолжительность оперативного вмешательства и, соответственно, объем удаляемой ткани железы, а также максимально унифицированная инфузионная терапия.
Таблица 3
Лабораторная оценка кровопотери в 4-й и 5-й группах, Me (P25-P75)
КонцентрацияГруппа 4
(n=20)Группа 5
(n=40)Hb до вмешательства, г/л136 (121-149)129 (121-144)Hb сразу после вмешательства, г/л125 (113-139)123 (109-141)Hb через сутки, г/л121 (106-139)132 (115-138)*Ht до вмешательства, %45 (38-52)42 (36-47)Ht сразу после вмешательства, %36 (32-44)34 (31-43)Ht через сутки, %38 (36-45)40 (35-49) * - критерий U Манна-Уитни при сравнении с аналогичным этапом 4-й группы, различия значимы, p≤0,05.
При анализе клинических проявлений геморрагического синдрома нами были получены следующие результаты (таблица 4).
Таблица 4
Осложнения, возникшие в раннем послеоперационном периоде.
ОсложненияГруппа 4
(n=20)Группа 5
(n=40)Кровотечение с тампонадой мочевого пузыря1 (5%)-Кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии1, из них
- эритроцитарной массы
- свежезамороженной плазмы
7 (35%)
3
4
5 (12,5%)2
12
4Кровотечение, потребовавшее повторного оперативного вмешательства-1 (2,5%)1 - Показания к переливанию компонентов крови (свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы) определялись в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 25 ноября 2002 г. № 363 "Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови".
2 - критерий Фишера при сравнении с аналогичным показателем 4-й группы, различия значимы, p≤0,05.
Статистический анализ полученных данных выявил достоверное снижение общего количества гемотрансфузий и частоты переливания эритроцитарной массы в исследуемой группе. Возможно, отсутствие различий в частоте других осложнений послеоперационного периода связано с небольшим количеством пациентов, включенных в исследование.
В последние годы все больше появляется в литературе сообщений об успешном использовании молекулярных маркеров в диагностике патологии гемостаза и профилактике серьезных осложнений, ею обусловленных, оценке адекватности проводимой противотромботической терапии (Рябов Г.А., 2004; Самбурова Н.В., 2008; Кузник Б.И., 2010; Кобалава Ж.Д., 2010; Макацария А.Д., 2005, 2011; Kohli M. et al., 2002; Wang T.L., 2004; Bouman C.S., 2006; Shahrokh F. et al., 2007; de la Fuente Tornero E., 2010; Kiudelis M. et al., 2010; Su E.P., 2011; Su E.P. et al., 2011). В нашем исследовании оценка свертывающей системы проводилась при вмешательствах на предстательной железе и мочевом пузыре в связи со злокачественными новообразованиями. Выбор патологии был обусловлен имеющимися противоречивыми литературными данными о системе гемостаза при данных заболеваниях и, соответственно, неоднозначными подходами к лечению его нарушений (Баркаган З.С., 1988; Лычев В.Г., 1998; Шиффман Ф. Дж., 2000; Александров В. П., 2007; Sallah S., 2001; de la Fouchardière C., 2003, Duran I., 2006; Lippi G., 2009; Lim H.Y., 2009; Ziegler S., 2009).
В литературе описаны неоднократные попытки введения антифибринолитических препаратов при операциях на предстательной железе и мочевом пузыре (Smith R.B., 1984; Flanigan R.C., 1985; Sharifi R., 1986; Cooper D.L., 1992; Rannikko A., 2004; Kaye J.D., 2010; Al'-Shukri S.Kh., 2011). Анализ описанных случаев выявляет, что подавлялся в основном вторичный (компенсаторный) фибринолиз. Теоретически подобное вмешательство не вполне обосновано, так как блокирует естественный ответ организма на повышенное тромбообразование.
В инструкциях по применению антифибринолитических препаратов (транексамовая и аминокапроновая кислоты) среди показаний к использованию значатся как профилактическое, так и лечебное введение при любых операциях на предстательной железе и мочевом пузыре. В нашем исследовании было впервые показано, что не всякое вмешательство на органах мочевыделительной системы сопровождается выбросом урокиназного активатора плазминогена и развитием первичного гиперфибринолиза, развитие которого является основным показанием к назначению этой группы препаратов.
Предложенный нами метод снижения активности фибринолитической системы позволил уменьшить кровопотерю и потребность в гемотрансфузиях. Тщательный лабораторный и клинический анализ не выявил при этом усиления тромбогенного потенциала.
Выводы
1. У пациентов с раком мочевого пузыря и предстательной железы гемостатический баланс сдвинут в сторону коагуляции. Тромботический потенциал выше при наличии сопутствующей патологии и большей распространенности процесса. При радикальных вмешательствах (цистэктомия и простатэктомия) первично происходит активация коагуляционного звена гемостаза, фибринолиз активируется компенсаторно вторично. При трансуретральной резекции предстательной железы выявляется прямая стимуляция свертывающей и плазминовой систем (за счет выброса урокиназного активатора плазминогена).
2. Патогенетически обосновано начало антикоагулянтной терапии перед операцией радикальной цистэктомии и в послеоперационном периоде радикальной простатэктомии. Подавление активности фибринолитической системы показано только при ее первичной избыточной активации, то есть при ТУР предстательной железы.
3. Гиперактивация фибринолитического звена гемостаза после ТУР предстательной железы регистрируется реже на 47% при интраоперационном введении транексамовой кислоты в дозе 15 мг/кг массы тела пациента, растворенной в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
4. Медикаментозное подавление активации фибринолитической системы при ТУР предстательной железы не приводит к статистически значимому увеличению частоты тромботических осложнений, при этом снижает количество случаев, потребовавших переливания эритроцитарной массы, с 15% до 2,5% в 1-е сутки послеоперационного периода.
Практические рекомендации
1. Нецелесообразно ориентироваться на показатели скрининговых тестов при оценке свертывающего и фибринолитического звена системы гемостаза.
2. Антикоагулянтная терапия должна проводиться всем пациентам, которым выполняется радикальная простатэктомия в послеоперационном периоде. При радикальной цистэктомии обязательно использование фармакологической тромбопрофилактики в предоперационном периоде.
3. Пациенты с раком предстательной железы после выполнения ТУР должны подвергаться максимально ранней активизации с использованием механических способов тромбопрофилактики.
4. При ТУР предстательной железы интраоперационное применение транексамовой кислоты в дозе 15 мг/кг массы тела пациента, растворенной в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида, позволяет снизить кровопотерю во время вмешательства и в 1-е сутки послеоперационного периода, а также снизить количество переливаемых компонентов крови. 5. Уровень гемоглобина более точно коррелирует с величиной кровопотери при ТУР предстательной железы по сравнению с показателем гематокрита.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Женило В.М., Константинова Г.А., Малыгин В.Н. Диагностика гиперкоагуляционного синдрома при оперативном лечении злокачественных новообразований мочевого пузыря с помощью молекулярных маркеров системы гемостаза // Научные тезисы Пленума Правления Федерации анестезиологов и реаниматологов России. - Геленджик. - 2011. - С. 64-65.
2. Константинова Г.А., Бычков А.А. Состояние системы гемостаза при трансуретральной резекции предстательной железы по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Научные тезисы Пленума Правления Федерации анестезиологов и реаниматологов России. - Геленджик. - 2011. - С. 79-80.
3. Константинова Г.А. Нарушения гемостаза при раке предстательной железы и мочевого пузыря // Медицинский вестник Юга России. - 2011. - №4. - С. 8-11. 4. Женило В.М., Константинова Г.А., Малыгин В.Н. Диагностика нарушений гемостаза при оперативном лечении рака предстательной железы // Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Современные проблемы организации анестезиолого-реанимационной помощи в Южном федеральном округе". - Ростов-на-Дону. - 2011. - С. 44-47.
5. Константинова Г.А., Бычков А.А., Мартынов Д.В. Лечение нарушений гемостаза при трансуретральной резекции предстательной железы // Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Современные проблемы организации анестезиолого-реанимационной помощи в Южном федеральном округе". - Ростов-на-Дону. - 2011. - С. 59-62.
6. Женило В.М., Константинова Г.А., Бычков А.А. Исследование системы гемостаза при оперативном лечении злокачественных новообразований предстательной железы и мочевого пузыря // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2011. - Т.XIII. - №20. - С. 26-30.
7. Константинова Г.А. Диагностика и коррекция нарушений гемостаза при трансуретральной резекции предстательной железы // Врач - аспирант. - 2012. - №1(50). - С. 54-59. 8. Женило В.М., Константинова Г.А., Малыгин В.Н. Состояние системы гемостаза при злокачественных новообразованиях предстательной железы и мочевого пузыря // Новые технологии. - 2012. - вып.1. - С.226-229.
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
141
Размер файла
344 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа